FR2532934A1 - Derives de la phtalazone, leur preparation et medicament contenant ces substances - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE LA PHTALAZONE. ILS SONT REPRESENTES PAR LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ALKYLE EN C-C OU UN GROUPE -OR, R ETANT UN ALKYLE INFERIEUR; A REPRESENTE LE GROUPE-C- OU -C(CH)-C-N ETANT UN ENTIER DE 0

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la phtalazone, un

procédé pour leur préparation et leur emploi, plus particulièrement des dérivés qui sont

intéres ants comme promédicaments pour le phtalazinol, pro-

duit pharmaceutique connu, qui n'ont pas les inconvénients de celui-ci, à savoir solubilité insuffisante, vitesse d'absorption dans l'organisme relativement lente et

métabolisme in vivo.

Plus précisément, cette invention concerne les dérivés de la phtalazone de formule I ci-après

CH 20-A-R

H 5 C 200 C

CH 3 O

dans laquelle R 1 représente un alkyle en Cl-C 12 ou un groupe -OR, R étant un alkyle inférieur; O A représente le groupe -C ou

O 0

l -Ci CH 2 -C-, n étant un entier de O à 14; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe O

la'B3 3 -

-C-R, R étant un alkyle en C -C avec les conditions que si R est le groupe o O "l 3 1 -C-R, R soit u 8 alkyle en Cl-C 2 et

" 2

A le groupe -C-, et que si R est un atome

d'hydrogène, R soit un groupe -OR.

L'invention comprend aussi un agent pour

le traitement de troubles vasculaires, comprenant un compo-

sé de formule (I) comme ingrédient actif, ainsi qu'un procédé de production des composés de formule I. On connaît actuellement un produit doué d'efficacité pharmaceutique, à savoir le phtalazinol

(ou 7 éthoxycarbonyl-4-hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-1-phta-

lazone), de formule CH OH

H 3 <

2 NH

H 5 C 200 C /Il >

CH 3 O

ainsi qu'un procédé de production de ce composé et ses activitspharmacologiques (voir par exemple le brevet

US 3 963 716, le brevet canadien 1 029 377, le brevet bri-

tannique 1 459 606, le brevet de la R F A 2 451 417

et le brevet japonais N 68609/1981).

Par exemple, le brevet U S ci-dessus donne

une description détaillée du phtalazinol, de sa préparation

et de ses essais pharmacologiques, indiquant qu'il se montre

intéressant pour le traitement de divers états comme le dia-

bête sucré (diabetes mellitus) et la rétinopathie du diabète sucré Une publication en langue japonaise, "Advance in

Medicine", Vol 102, signale par ailleurs l'effet thérapeuti-

que du phtalazinol sur l'ataxie cérébelleuse, tandis qu'une autre publication en langue japonaise, "Modern Medical Therapy", Vol 13, signale son effet thérapeutique sur la rétinopathiedu diabète sucré En outre, un journal en langue

japonaise, "Clinic and Study"; Vol 59, décrit l'effet cli-

nique du phtalazinol sur les symptômes subjectifs, les symp-

tomes mentaux et la douleur centrale de séquelles de troubles cérébrovasculaires. Ainsiqu'il est dit dans le brevet japonais

ci-dessus N 68609/1981, le phtalazinol présente les incon-

vénients que dans son emploi pour le traitement de troubles

vasculaires, il est relativement peu hydrophile et oléo-

phile et insuffisamment soluble, sa vitesse d'absorption

dans l'organisme est relativement lente et il est suscep-

tible d'être métabolisé in vivo, et qu'à des doses appro-

priées il est difficile de maintenir la concentration san-

guine voulue Pour remédier à ces inconvénients du point de vue pharmaceutique, le brevet japonais ci-dessus N 68609/1981 a proposé une préparation de phtalazinol comprenant, avec ce composé, un éther de cellulose hydrosoluble, de préférence

un ester cellulosique hydrosoluble, et un polyol.

La présente Demanderesse a entrepris des études d'un point de vue différent de-cette proposition en vue de trouver un composé chimiquement modifié, c'est-à-dire un "promédicament", pour le phtalazinol, qui ne montre pas par lui-même d'activité biologique, mais qui soit transformé

in vivo en phtalazinol,'ce qui redonne l'activité biologique.

Ces recherches l'ontconduite à trouver que les composés de formule I cidessusqui sont des dérivés du

phtalazinol de formule II connu pour son efficacité pharma-

ceutique, peuvent être facilement produits, que ces compo-

sés sont nouveau:,ngétant pas décrits dans la littérature

antérieure, et qu'ils sont transformés in vivo en phtala-

zinol de formule II, étant ainsi intéressants comme pro-

médicaments pour le phtalazinol, montrant alors de meilleures

propriétés en ce qui concerne solubilité, aptitude à l'ab-

sorption dans l'organisme, aptitude au métabolisme etc- 0.

La présente invention a ainsi pour objets les composés de formule I, intéressants comme promédicaments pour le phtalazinol-, ainsi qu'un procédé de fabrication de

ces composés et un agent pour le traitement de divers trou-

bles vasculaires des types précédemment indiqués comme exemples, agent qui comprend un composé de formule I comme

ingrédient actif.

Les dérivés de phtalazone de formule I selon cette invention peuvent être obtenus facilement, par exemple par réaction du phtalazinol de formule II, lequel est un

composé actif connu pour le traitement de troubles vascuiai-

res, avec un acide carboxylique permettant de former les

composés de formule I ou leurs dérivés fonctionnels.

- Cette réaction peut se faire suivant divers modes d'exécution, par des méthodes en elles-mêmes connues,

modes d'exécution qui sont décrits en détail ci-après.

Mode d'exécution 1: Emploi d'un anhydride d'acide dicar-

boxylique aliphatique saturé comme dérivé fonctionnel ci-dessus En mettant le phtalazinol de formule II en contact avec un anhydride d'acide dicarboxylique aliphatique saturé en C 2 à C 16, le groupe -CH 2 OH à la position 4 du phtalazinol est estérifié en un groupe -CH 20-A'-OH, A'

O O

étant le groupe -Ct CH 2 Yn-C représenté par A, ce qui donne un composé de formule I dans lequel A est A' et R'

le groupe -OR, R étant un atome d'hydrogène.

Cette réaction est de préférence exécutée dans un solvant approprié, la température et le temps de réaction pouvant être choisis à volonté Elle peut même se faire à la température ordinaire, et aucun chauffage ou refroidissement particulier ne sont nécessaires On peut par exemple opérer à une température d'environ O à 1500 C pendant une durée de l'ordre de 1 à 8 heures Le rapport molaire entre les réactifs peut être égalemient choisi à volonté, par exemple d'environ 1 à 3 moles de

l'anhydride par mole de phtalazinol.

Après la réaction, le produit cherché peut être isolé à l'état cristallisé du mélange réactionnel, par exemple par élimination du solvant par distillation, éventuellement lavage à l'eau de la matière restante et cristallisation de celle-ci, par exemple par traitement

avec de l'acide chlorhydrique, et si l'on veut on peut en-

core purifier le produit par divers moyens, par exemple en

le recristallisant.

Des exemples de solvants appropriés sont des amines comme la pyridine et la triéthylamine, un amide tel que le diméthylformamide ou le diéthylformamide, des

acides carboxyliques comme l'acide acétique ou propioni-

que, des hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane,

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des cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone,

ainsi que des éthers comme le dioxanne et le tétrahydro-

furanne Aucune limite particulière n'est imposée à la

quantité de solvant, qui peut être toute quantité appro-

priée.

Des exemples d'anhydrides d'acides dicarboxy-

liques aliphatiques saturés en C 2-C 16 employés dans ce mode

d'exécution comprennent ceux des acides oxalique, maloni-

que, succinique, glutarique, adipique, pimélique, subéri-

que, azélalque et sabacique.

Les composés de formule I ainsi obtenus, dans

O O

lesquels A est le groupe -Ct CH 2 n-C N étant un entier

de O à 14, et R le groupe -OR dont R est un atome d'hydro-

gène, peuvent être aisément transformés en composés I dans lesquels R 1 est un groupe OR dont R est un alkyle inférieur, par réaction avec un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle pour halogéner l'hydroxyle terminal, et mise en contact du produit formé avec un alcool inférieur, de préférence en présence d'un accepteur d'acide approprié

comme la triéthylamine.

La réaction peut se faire par exemple par

mise en contact du composé I, obtenu dans la mode d'éxécu-

tion ( 1), avec l'agent-d'halogénation, en présence ou non d'un solvant tel que le chloroforme ou le benzène, tout en

refroidissant ou bien à une température pouvant être com-

prise entre la température ordinaire et 80 C environ, pen-

dant une durée pouvant être par ekemple de l'ordre d'une demi-heure à 8 heures, puis dissolution du produit formé dans un alcool inférieur et addition d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine, et on abandonne alors le mélange au

repos, par exemple à la température ordinairependant envi-

ron une demi-heure à trois heures La proportion de l'agent halogénant peut être choisie à volonté, pouvant être par exemple de l'ordre de 1 à 10 moles par mole du composé de

formule I obtenu dans le mode d'exécution 1, et la propor-

tion de l'alcool inférieur peut être également choisie à volonté, pouvant être par exemple de l'ordre de 1 à 20 moles

par mole du produit de l'halogénation.

Après la réaction on recueille les cristaux formés, ce qui donne un composé I correspondant dont l'atome d'hydrogène du groupe -OR (R étant l'hydrogène) a été remplacé par un alkyle, à savoir l'alkyle de l'al-

cool inférieur employé dans la réaction.

Un exemple du mode d'exécution 1 est schéma-

tiquement représenté ci-après dans le cas o l'on utilise l'anhydride glutarique et o l'atome d'hydrogène du groupe -OR est remplacé par un groupe éthyle:

CH 2 OH

3 T 4

H 5 C 200 C il

CH 3 O

Composé d formule (II) -0

CH 2 C

O

H 2 C O

Cf 2 C\ Anhydride glutaiqu 2 Ce Anhydride glutarique

O O

HC | CH 2 O-C+CH 2 +t C 3 C-OH H 3 C esterification > H NH

H 5 C 2 OOC

3 CH O

-7

O O

h II

CH 20-C+CH 2 CC

ha 1 ognation H 3 C 2 C{C 2-)-1 C-C 1 halogenation

SOC 12

soi 2 H 5 C 200 C H

CH 3 O

C 2 H 5 OH

0 0

>,l go.

accepteur d'acide H C CH 20-C(CH 2)3 C-OC 2 H 5

H 5 C 200 C H

2 f

CH 3 O

Composé de formule (I) Mode d'exécution 2 On utilise comme dérivé fonctionnel

d'acide carboxylique un ester mono-

alkylique d'un monohalogénure d'acide dicarboxylique aliphatique saturé:

On peut facilement obtenir un composé de for-

mule I dans lequel A est A' et R 1 le groupe -OR (R étant un alkyle inférieur) en mettant le phtalazinol de formule II

en contact avec un ester monoalkylique inférieur d'un mono-

halogénure d'acide dicarboxylique aliphatique saturé en C 2 C 16 pour estérifier le groupe -CH 2 OH à la position 4 du phtalazinol en un groupe -CH 20-A'-OR, A' étant le groupe

O O

-CîCH 2 n-C correspondant à A, réaction qui est de préférence

effectuée en présence d'accepteursd'acide.

Cette réaction se fait de préférence dans un

solvant approprié comme la pyridine ou le diméthylforma-

mide, la température et la durée pouvant être choisies à

volonté, et comme elle se fait même à la température ordi-

naire, aucun chauffage ou refroidissement particuliers ne sont nécessaires, la température pouvant être comprise par exemple entre O et 150 C environ et la durée de l'ordre

de 1 à 8 heures.

Le rapport molaire entre les réactifs peut être également choisi à volonté, la proportion de l'ester alkyli& que du monohalogén Ure d'acide dicarboxylique pouvant être par exemple d'environ 1 à 3 moles par mole du phtalazinol Apres

la réaction on peut traiter le mélange par exemple en distil-

lant le solvant, éventuellement en lavant la matière res-

tante à l'eau, en la séchant et si cela est nécessaire en

la purifiant par recristallisation ou par un autre moyen.

Des exemples d'accepteurs d'acides utilisables sont la pyridine, la diméthylaniline et la triéthylamine, et aucune limite particulière n'est imposée à la proportion de l'accepteur, qui peut être par exemple de l'ordre de

1 à 20 moles par mole du phtalazinol.

Les esters monoalkyliques inférieurs des mono-

halogénures d'acides dicarboxyliques aliphatiques saturés qui sont employés dans ce mode d'exécution peuvent être des esters de monohalogénures, de préférence d monochlorures, des acides dicarboxyliques aliphatiques saturés en C 2 à C 16 indiqués à titre d'exemples dans le mode d'exécution ( 1) précédent.

Un exemple de ce mode d'exécution ( 2) est sché-

matiquement représenté ci-dessous avec l'ester éthylique du monochlorure d'adipoyle: CH OH

H C 2

I 520 H + Cl OC(CH 2)4-

H 5 C 2 OOC COOC 2 H 5

CH 3 O

Composé de formule (II)

0 O'

esterification O O

> 3 C CH 20-C+CHA-) -OC 25

H C 2 o 2 4 -oc 2 H 5

H 5 C 200 C

CH O

Composé de formule (I) Mode-d'exécution 3: On utilise comme dérivé fonctionnel d'acide carboxylique un halogénure d'un ester alkylique inférieur d'un acide monocarboxylique aliphatique (ou un haloformiate d'alkyle inférieur): On peut facilement obtenir un composé de formule i (I) dans lequel A est A", R le groupe -OR et R un alkyle inférieur, en mettant le phtalazinol de formule (II) en contact avec un halogénure d'un ester alkylique inférieur d'un acide monocarboxylique aliphatique, XCOOR, X étant un atome d'halogène, de préférence de chlore, et R-un alkyle inférieur, pour estérifier le groupe -CH 2 OH à la position 4 du phtalazinol en un groupe CH 20-A"-OR, A" représentant le O

groupe -C-.

Cette réaction se fait de préférence dans un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle, la pyridine ou le chloroforme, la température et la durée pouvant être choisies à volonté, par exemple la température entre O et 1000 C environ, de préférence entre la température ordinaire

et 80 C environ, et la durée entre 1 et 8 heures environ.

Après la réaction on traite le mélange en distillant le solvant, éventuellement on lave la matière restante à l'eau et on la sèche, et si l'on veut on peut purifier le

produit par recristallisation ou par un autre moyen.

Un exemple de ce mode d'exécution ( 3) est

représenté schématiquement ci-après dans le cas du chloro-

formiate d'éthyle: CH OH

H 3 C CH 2 H

CH H 5 C 200 C, 'e

CH 3 O

+ C 1 COOC 2 H 5

Composé de formule (II) estérification O tg O

CH O O-C-OC 2 H

H 5 C OOC,H

CH 3 O

Composé de formule (I) 1 1

Mode d'exécution 4: On utilise ici comme acide carboxy-

lique ou comme dérivé fonctionnel de

cet acide un acide dicarboxylique ali-

phatique saturé ou un ester monoalky-

lique de cet acide On peut facilement obtenir un composé de formule (I) dans lequel A est A', R le groupe -OR et R un alkyle inférieur, en mettant le phtalazinol de formule (II) en contact avec un acide dicarboxylique-aliphatique saturé

en C 2 à C 16 ou un ester monoalkylique de celui-ci, pour esté-

rifie le groupe -CH 2 OH à la position 4 du phtalazinol en

O O

t I Il un groupe -CH 20-A'-OR, A' étant le groupe -C-CH 2-n-C o 22 n Si l'on veut, cette réaction peut se faire en présence de l'un des solvants qui ont été indiqués en

exemples dans le mode d'exécution ( 1) précédent, à lexcep-

tion des amines et des acides carboxyliques, et on l'exécu-

tera de préférence en présence d'un catalyseur acides par exemple d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique

ou sulfurique ou un acide sulfonique comme l'acide p-toluène-

sulfonique Elle peut se faire suivant le mode d'exécution ( 1) dans lequel on emploie des anhydrides d'acideso

Mode d'exécution 5 g On utilise ici comme dérivé fonction-

nel d'acide carboxylique un anhydride

ou un monohalogénure d'acide monocar-

boxylique aliphatiqueo

On peut facilement obtenir un composé de for-

mule (I) dans lequel A est A"' R 1 un alkyle en C-C 12 et

2 "

R un groupe -C-R 3 en mettant le phtalazinol de formule (II) en contact avec un anhydride ou un monohalogénure d'un acide monocarboxylique aliphatique en C 1 'à C 12 pour estérifier le groupe -CH OH à la position 4 du phtalazinol en un groupe -CH 20-A"-R, A" représentant le-groupe -C-R suivant la définition de A de la formule (I), et acyler en même temps

l'atome d'azote la position 2 du phtalazinol.

La réaction est de préférence effectuée dans un solvant approprié, à une température et pendant une durée pouvant être choisies à volonté, et comme elle se fait même

à la température ordinaire, aucun chauffage ou refroidisse-

ment particulier ne sont nécessaires, la température pouvant

être par exemple de l'ordre de O à 1500 C et le temps de réac-

tion d'environ 1 à 8 heures.

Le rapport molaire entre les réactifspeut être également choisi à volonté, la proportion de l'anhydride ou du monohalogénure pouvant être par exemple d'environ 2 à 6 moles par mole du phtalazinol Après la réaction on traite

le mélange par exemple en distillant le solvant, éventuelle-

ment en lavant la matière restante à l'eau et en la cris-

talisant par traitement avec de l'acide chlorhydrique, ce qui donne le produit final à l'état cristallisé, et si l'on veut on peut encore purifier le produit ainsi obtenu en le

recristallisant ou par un autre moyen.

Les solvants employés peuvent être les mêmes que dans le mode d'exécution () et il n'y a pas de limite

particulière à leur quantité.

La réaction avec l'halogénure d'acide est de préférence effectuée en présence d'un accepteur d'acide

tel que la pyridine, la diméthylaniline ou la triéthyl-

amine, dans une proportion qui n'est pas non plus particu-

Fièrement limitée, par exemple de l'ordre de 2 à 20 moles

de l'accepteur par mole du phtalazinol.

Ainsi qu'il a été dit au début, les dérivés

de phtalazone selon cette invention, qui peuvent être pro-

duits de la manière que l'on vient de décrire, sont repré-

sentés par la formule (I) ci-dessous

CH 0-A-R 1

H 3 N

*/2 ()

H COOC

-CH 3 O

dans laquelle R 1 représente un alkyle en C 1-C 12 ou un groupe 1 12 N g o p -OR, R étant un alkyle inférieur;

0 O.

tl II A représente le groupe -C ou -C-CH 2 n-C-, n étant un entier de O à 14; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe O g'3 3 -C-R, R 3 étant un alkyle en C -C 12 avec les conditions que si R est le groupe O Il 3 i -C-R 3, R soit un alkyle en C 1-C 12 et O Il 2 A le groupe -C-, et que si R est un atome d'hydrogène, R soit un groupe -O Ro Des exemples d'alkyles en C 1-C 12 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, néopentyle, 2-méthylbutyleg 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, 2 mméthylpentyle, 3-méthylpentyle, 2-étbylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyleo, Mais sont préférables les alkyles en C 1-C 8, notamment en C 1-C 6 o Si R 1 est un groupe -OR, des exemples d'alkyles inférieurs R sont des alkyles en C 1 à C 4 tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle,

les alkyles en C 1 ou C 2 étant préférables.

O o Si A est un groupe Il TI -CCH 2 n-C-, N est un entier de O à 14, de préférence de

2 N 2

O à 10 et mieux encore de O à 8, et si R est un groupe le 3 3 -C-R 3, R sera un alkyle en C 1 à C 12, dont des exemples l 12 ' d o t d S e e p e sont les mêmes que'ceux indiqués ci-dessus pour R g de tels groupes alkyles ayant de préférence 1 à 8 atomes de

carbone, et mieux encore 1 à 6.

Les présents dérivés de la phtalazone de for-

mule (I) sont des produits intéressants comme promédicaments %. pour le phtalazinol, qui est une substance pharmaceutique

connue, c'est-à-dire qu'ils sont transformés in vivo en -

phtalazinol, présentant ainsi les effets pharmacologiques

connus de celui-ci.

Ainsi, cette invention apporte également un

agent pour le traitement de troubles vasculaires, compre-

nant un dérivé de phtalazone de formule r) comme ingrédient

actif, et une composition pharmaceutique pour le traite-

ment de troubles vasculaires, formée d'une proportion 1 o appropriée d'un dérivé de phtalazone de formule (I) avec

un diluant ou véhicule pour usag O pharmaceutiques.

Cet agent de traitement ou cette composition peuvent être sous diverses formes de dosage telles que poudres, granules, comprimés, capsules, dragées et autres formes administrables par la voie orale, et l'on peut employer pour leur formulation divers diluants ou véhicules pour usages pharmaceutiques, par exemple des véhicules ou diluants solides ou liquides comme le polyéthylène-glycol, le propylène-glycol, le glycérol, des huiles végétales, le glucose, le lactose, l'amidon, le saccharose, l'alcool

cétylique et le beurre de cacao, les moyens de formula-

tion applicables étant bien connus.

L'agent ou la composition selon cette invention contiennent une quantité appropriée de l'ingrédient actif de formule (I), quantité qui peut être par exemple d'environ 0,1 à 80 % du poids total de l'agent ou de la composition. Le présent agent peut être administré par diverses

voies, mais l'administration orale est cependant préfé-

rable.

La dose quotidienne du composé de formule (I).

peut être par exemple de l'ordre de 1 à 80 mg par kg de

poids corporel.

Les composés de formule (I) sont convertis in vivo

en phtalo Einol, substance connue, mais ils n'ont pas en eux-

mêmes de propriétés pharmacologiques.

On a procédé à un essai pour déterminer la conver-

sion en phtalazinol in vivo des composés de formule (I) em-

ployés comme promédicaments pour le phtalazinol.

Méthode d'essai.

Les animaux d'expérience sont trois chiens Beagle mâles adultes, auxquels on donne par la voie orale chacun des-composés de formule (I) selon l'invention et du phtalazinol comme témoin, dans des capsules, à la dose de 30 mg (en phtalazinol) par kg de chaque animal L'essai

pour l'administration des composés de formule (I) est effec-

tué environ deux semaines après l'essai d'administration du phtalazinolo Une demi-heure, une heure, deux heures, quatre heures et huit heures apres l'adminsitration, on prélève du sang de la veine d'une pâte antérieure des animaux, que l'on centrifuge à 3000 tours/minute pendant 20 minutes pour préparer des échantillons de sérum On soumet un millilitre dé chaque échantillon de sérum à une extraction avec trois portions, chacune de 2 ml, d'acétate d'éthyle, on réunit les extraits et on les deshydrate sur du sulfate de sodium

anhydre, puis on élimine l'acétate d'éthyle par distilla-

tion sous pression réduite A la matière restante on ajoute

0,5 ml d'une solution aqueuse à 50 % de méthanol, et on dé-

termine la teneur du sérum en phtalazinol par chromatogra-

phie en phase liquide à haute efficacité dans les conditions suivantes Colonne: Shodex ODS, F 411 (gel de silice à phase inversée) Eluant: Acétonitrile/méthanol/tampon-de phosphate O,01 M (p H 7,4) /To:22,5:67,57

Longueur d'onde * 220 nm.

Résultats de l'essai.

Avec les résultats obtenus on établit une courbe temps-concentration, et on calcule le rapport de la surfacesous la courbe (SSC) du phtalazinol dans le sérum dans le cas de l'administration du composé de formule (I), à la surface sous la courbe du phtalazinol dans le sérum dans le cas de l'administration du phtalazinol servant de témoin Pour chaque composé étudié on calcule la valeur moyenne du rapport des surfaces sous les courbes (rapport

des SSC) obtenue d'après les résultats sur les trois chiens.

Les résultats trouvés sont groupés dans le tableau 1, dans lequel les numéros des composés correspondent aux numéros

des exemples qui sont donnés ci-après.

Les résultats sont évalués d'après l'échelle suivante: - Rapport des SSC (moyenne) Evaluation

' 7

1 o mais t_ 300 et jusqu'à 200

T A B L E AU

Composé No. Evaluation C A B A C B B A C B A A A B

B

A B C

Ces résultats montrent que les com-

posés de formule (I) selon l'invention constituent d'inté-

ressants promédicaments pour le phtalazinol, substance phar-

maceutique connue, et qu'ils donnent de plus forte con-

centrationsdans le sang que le phtalazinol. Les composés selon cette invention

produisent des effets pharmacologiques quand ils sont transfor-

més in vivo en phtalazinol, et ils sont donc intéressants pour le traitement de troubles vasculaires concernés par le phtalazinol, les mêmes exemples de troubles concernés par le phtalazinol pouvant être indiqués comme troubles

à traiter.

Les exemples qui suivent illustrent

les présents composés et leur préparation.

EXEMPLE 1

A 5 ml de Penzène on ajoute 1,95 g

( 0,05 mole) de monoglutarate de 7-éthoxycarbonyl-6,8 dimé-

thyl-1 ( 2 H)-phtalazinon-4-yl méthyle, puis on ajoute environ

1 ml de chlorure de thionyle tout en refroidissant, on lais-

se le mélange au repos pendant une nuit à la température

ordinaire puis on élimine le chlorure de thionyle par dis-

tillationo On dissout ensuite la matière restante dans de

l'éthanol anhydre, on ajoute à la solution 0,5 g ( 0,05 mole) -

de triéthylamine et on laisse le mélange au repos pendant 2 heures à la température ordinaire, puis on recueille par filtration les cristaux formes et en les recristallisant dans de l'éthanol on obtient 0,54 g (rendement 26 %) de glutarate d'éthyle et de 7 éthoxycarbonyl-6,8diméthyl-1 ( 2 H)-phtalazinon-4-yl méthyle, dont les propriétés sont

données au tableau 2 ci-après.

EXEMPLE 2:

On dissout 2,76 g ( 0,01 mole de phta-

lazinol dans 30 ml de pyridine, on ajoute peu à peu à la

solution, tout en agitant, 2,3 g ( 0,012 mole) du mono-

ester éthylique du monochlorure d'adipoyle, et on laisse le

mélange au repos pendant 1 nuit à la température ordinaire.

Après la réaction on élimine la pyridine par distillation sous pression réduite, on dissout la matière restante dans

du chloroforme et on lave la solution deux fois à l'eau.

On recueille la couche chloroformique que l'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on élimine le chloroforme par distillation sous pression réduite et on recristallise la matière restante dans de l'éthanol, ce qui donne 3,7 g

(rendement 86 %) d'adipate d'éthyle et de 7 éthoxycarbonyl-

6,8-diméthyl-1 ( 2 H)-phtalazinone-4-yl méthyle, dont les pro-

priétés sont également indiquées au tableau 2.

EXEMPLE 3:

On dissout 2,76 g ( 0,01 mole) de phtalazinol dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute ml de pyridine, à la solution on ajoute 1,4 g ( 0, 013 mole) de chloroformiate d'éthyle tout en agitant et on laisse se faire la réaction aux environs de 50 60 C pendant environ 4 à 5 heures On élimine ensuite la pyridine et l'acétate d'éthyle par distillation souspression réduite, on dissout la matière restante dans du chloroforme et on ajoute de l'acide chlorhydrique à 1 %, puis on secoue le mélange et on recueille la couche chloroformique que l'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre Apres avoir éliminé le chloroforme par distillation on recristallise la matière restante dans de l'éthanol, ce qui donne 1,4 g (rendement

40 %) de carbonate d'éthyle et de 7-éthoxycarbonyl-6,8-

diméthyl-1 ( 2 H)phtalazinon-4-yl méthyle, dont les propriétés

sont indiquées au tableau 2.

EXEMPLES 4 à 10:

On répète plusieurs fois l'exemple 2 mais en employant respectivement, à la place du monoester éthylique du monochlorure d'adipoyle, dans les proportions molaires correspondantes, successivement l'ester éthylique du chlorure d'oxalyle (exemple 4),l'ester éthylique du

chlorure de malonyle (exemple 5),l'ester méthylique du chlo-

rure de glutaryle (exemple 6), ester méthylique du chlorure de succinyle (exemple 7), l'ester éthylique du chlorure de piméroyle (exemple 8), l'ester méthylique du chlorure de sébaçoyle (exemple 9) et l'ester éthylique du chlorure de subéroyle (ex 10) Les composés de formule I ainsi obtenus

sont également groupés dans le tableau 2.

T A B L E A U 2

Exem Composé obtenu Formule (I) Point Spectre de ple de'fusion masse Spectre RMN Groupe A Groupe R oc) (M/e)

1 7-Ethoxycarbonyl-6,8-diméthyl O 418 (M') 1514 ' (t, H),.

1 ( 2 H)phtalazinon-4-yl le le 389, 373, l 133 (t, 3 H), méthyl éthyl glutamate _C(CH 2)3 C_ -C 2 H 5 82-83 276, 269, 2 ro (m, 64), 268 2140 (s 3 H), 2577 (s, 3 H), 4103 (q, 2 H), 4340 (q, 2 H), ; 30 (s,, 2 H), 7 > 68 (s, IH) (C;

2 7-Ethox carbonyl-6,8-dimé"thyl-

1 ( 2 H)phil-alazinon-4-yl 432 (M'), 1126 (t, 3 H), 403, 387, 1; 46 t, 3 H), méthyl a"thyl adipate _c(ci 1124 C C 2 H 5 43-44 276, 258 1 > 7 '(m, 4 H), 2; 3 (m, 4 H), 2 52 (s, 3 H), 2 93 (s, 3 H), 4 j 2 O (q, 2 H), 4 j 58 (q, 2 H), 43 (s, ZH), 7; 67 (s, IH), (c) _ 1 "O Ln (-Y 1 r.%) %. O, LM' 4- T A BL EAU 2 (suite) Formule ( 1) Po*int Spectre Exemple Composé obtenu de fusion de masse Spectre RMN Groupe A Groupe R (OC) (M/e) 3 7-Ethoxycarbonyl-6,8-diméthyl 3148 303, 1,33 (t, 3 H), 1 ( 2 H) phtalazinon4-yl i 1,33 13 (,3) méthyl éthyl carbonate -C C H 5 142-143 275, 259, 2740 (s, 3 H), 2 5 247 2 > 76 (s, 3 H), 4116 (q, 2 H), 4142 (q, 2 H), ,35 (s, 2 H), 7 > 70 (s, 1 H), (C) 4 7 Ethoxycarbonyl 6,8-diméthyl t, 3476 3 1 236 (t, 3 H), 1 ( 2 H)phtalazinorn-4-yl li 34,31 1 P 6 t H) mèthyi éthyl oxalate C-C C 2 H 5 162-163 275, 259 2139 <S, 3 H), 2 e 75 (s, 3 H), 4 > 25 (q, 2 H), 4; 40 (q, 2 H), ,45 (s, 2 H),

7)76 (S, 1 H),

12,#58 (s, 1 H), (c) A 6 LN p T A BL EAU 2 (suite> Exemple Comnposé obtenu Formule C> Point Spectre de de fusion masse Spectre RMN Ge Oupe A Groupe-R (OC) (ni/e) 7-Ethoxycarbonyl-6,8-dime/thyl 390 (M'), 1719 (t, 3 H), 1 ( 2 H>phtalaziflof-4-yl O O 361, 345, 1,4 t,3) méthyl éthyl malonate -C CH 2 C C 2 H 5127/5-128 276, 259, 2)46 (s, 3 H),

247 2; 88 (S, 3 H),

3,41 (se, 2 H), 4313 (q, 2 H'), 4,45 (q, 2 H), ,35 (s, 2 H), 7,46 (se, 1 H), 6 7-Ethoxycarbony 1-6,8-dimethyl o o 404 M), i 40 (t, 3 H), 1 ( 2 H) phtalazihon-4-y 1 l, 375, 359, 21, n,6) m 6thyl m 6thyl glutarate -C(CH 2) 3 C_ CH 3 81,5-82 276, 259 2145 (s, 3 H), 288 (s, 3 H), 3 > 64 (s, 3 H), 4145 (q, 2) 5131 (s, 2 H), 7,42 (s, 1 H), (B) Ln

L 4 1

r%) % O,

#-Y 1

J>. T A BL EAU 2 (suite) e Pfuiont Spectre Spectre RMN Exemple Composé obtenu Formule Pofuiont d as Groupe A Groupe R (OC) (Mf e) 7 7Ethoxycarbonyl-6,8-dime"thyl O 120-121 390 (M+), 1,42 (t, 3 H), 1 ( 2 H) phtalazinon-4-yl Il i 361, 345, 2,50 (s, 3 H), mètyleetylsuccinate -(H)C CH 276, 259, 2 68 (s, 4 H), mthyl mthyl -C(C 112)2 C 247 2,90 (s, 3 H), 3, 17 (s, 3 H), 4,48 (q, 2 H), )35 (s, 2 H), (B) 8 7-Ethoxycarbonyl-6,8'dimd'thyl 72-74 446 (), 1,23 (t, 3 H), 1 <,2 H) ph talazinon-4-y i l i 417, 401, 1,42 (t, 3 H), ne'thyl éthyl pimérate -C(CH C -H 276, 258 1,5 (m, 6 H), 2 -C 2 H 5 2,3 (mi, 4 H), 2 46 (s, 3 H), 2 > 90 (s, 3 H), 4,12 (q, 2 H), 4 > 48 (q, 2 H), ,33 (s, 2 H), 7,42 (s, 1 H), _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ( B IloS,11 %j, Li' Formule (I) Point Spectre de Exemple Composé obtenu de fusion masse Spectre RMN Groupe A Groupe R (OC) (m/e) 9 7Ethoxycarbonyl-6 8-dimethyl O O 474 ( 14 +), 114 (m, i 2 H), 1 ( 2 H) Phtalazinon-1-yl il il 445, 429, 1143 (t, 3 H),

01 (CH)8

methyl méthyl se/baîate C 2 C_ -CH 3 70-71 413, 401, 213 (m, 4 H), 276, 258 2147 (s, 3 H), 2; 90 (s, 3 H), 3166 (s, 3 H), 4 y 48 (q, 2 H), ,33 (s, 2 H), 7,43 (s, 1 H)v

11,09 (S, IH),

(B) 7-,Ethoxycarbonyl-6 8-dimethyl O O 460 (M l 23 (t, 3 H), 1 ( 2 H) phtalazinon-1-yl il (CR îO 431, 415, l 4 l (t, 3 H), mêthyl e 'thyl subérate C 2 6 C _C 2 H 5 69-70 276, 258 le 5 (m, 8 H), 2 î 3 (m, 4 H) P' 2; 45 (s, 3 H), 2189 (s, 3 H), 4 12 (q, 2 H), 4247 (q, 2 H), ; 32 (s, 2 H), 7142 (s,' IH), )86 (s, 1 T A B L E A U (suite et fin 5 ra vi t" r 1 o \ O ui

EXEMPLE 11:

Tout en refroidissant avec de la glace, on ajoute 1,9 g de chlorure d'acétyle à une solution de

2,8 g de 7-éthoxycarbonyl-4-hydroxyméthyl-6,8 diméthyl-

1 ( 2 H)phtalazone dans 30 ml de pyridine, puis on chauffe le mélange à 60 C pendant 4 heures, on en élimine ensuite la

pyridine par distillation sous pression réduite, on dis-

sout la matière restante dans du chloroforme et on lave la solution deux fois à l'eau, et après avoir séché la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et élimine le chloroforme par distillation on recristallise la matière restante dans de l'éthanol, ce qui donne 2,0 g (rendement 56 %)

de 4-acétoxyméthyl-2-acétyl-7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-

1 ( 2 H)phtalazone.

Point de fusion: 134 135 C Spectre de masse: m/e 360 (M), 331, 318, 315,

289, 276.

Spectre de RMN, & (ppm, mesures dans CDC 13): 1,42 ( 3 H, t), 2,13 ( 3 H, s), 2,47 ( 3 H, s), 2,69 ( 3 H, s), 2,82 ( 3 H, s) 4,47 ( 2 H, q), 5,34 ( 2 H, s),

et 7,40 ( 1 H, s).

EXEMPLE 12:

On ajoute 3 g d'anhydride acétique à

une solution de 2,2 g de 7-éthoxycarbonyl-4-hydroxyméthyl-

6,8-diméthyl-1 ( 2 H)phtalazone dans 30 ml de pyridine et on

chauffe le mélange pendant 3 heures à 70 C En opérant en-

suite comme dans l'exemple 11 on obtient 2,2 g (rendement

76 %) de 4-acétoxyméthyl-2-acétyl-7-éthoxycarbonyl-6,8-

diméthyl-1 ( 2 H)phtalazone.

EXEMPLE 13:

En traitant de la même manière qu'à

l'exemple 11 une solution de 2,8 g de 7-éthoxycarbonyl-4-

hydroxyméthyl-6,8-diméthyl-1 ( 2 H)phtalazone dans de la pyri-

dine, mais en employant 2,5 g de chlorure de propionyle à la place du chlorure d'acétyie, on obtient 2,0 g (rendement

52 %) de 7-ethoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-propionyl-4-propio-

nyloxyméthyl-1 ( 2 H)phtalazone.

Point de fusion: 92 94 C Spectre de masse: m/e 338 (M) 359, 343,

332, 303, 276.

Spectre RMN, c C (ppm, mesures dans CD C 13): 1,14 ( 3 H, t), 1,25 ( 3 H, t), 1,40 ( 3 H, t) 2,38 ( 2 H, q), 2,44 ( 3 H, s), 2,81 ( 3 H, s), 3,05 ( 2 H, q), 4,45 ( 2 H, q), 5,32 ( 2 H, s),

7,39 ( 1 H,s).

EXEMPLE 14:

En traitant comme dans l'exemple 13 une

solution de 2,2 g de 7-éthoxycarbonyl-4-hydroxyméthyl-6,8-

diméthyl-1 ( 2 H)phtalazone dans de la pyridine, mais en employant

3,0 g de chlorure d'oenanthoyle à la place du chlorure d'acé-

tyle, on obtient 1,8 g (rendement 45 %) de 2-oenanthoyl-4-

oenanthoyloxyméthyl-7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-1 ( 2 H)phta-

lazone. Point de fusion: 56 à 58 C Spectre de masse: m/e 500 (M), 455, 430, 388, 359, 343, 276 e Spectre RMN, c (ppm, mesures dans CD C 13): 0,8 2,0 ( 22 h, m), 1,41 ( 3 H, t), 2,32 ( 2 H, q), 2,45 ( 3 H, s), 2,82 ( 3 H, s), 2,98 ( 2 H, q), 4,46 ( 2 H, q), 5,34 ( 2 H, s),

7,40 ( 1 H,s).

EXEMPLE 15:

On fait réagir une solution de 1,0 g de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4propionyloxyméthyl-1 ( 2 H) phtalazone dans 10 ml de pyridine avec 0,4 g de chlorure d'acétyle de la même manière que dans l'exemple 11, ce qui

donne 0,7 g (rendement 63 %) de 2-acétyl-7-éthoxycarbonyl-

6,8-diméthyl-6,8-diméthyl-4-propionyloxyméthyl-1 ( 2 H)phtalazone.

Point de fusion: 113 115 C Spectre de masse: m/e 374 (M), 345, 332,

329, 303, 287, 276.

Spectre RMN, J (ppm, mesures dans CDC 13): À 1,15 ( 3 H, t), 1,41 ( 3 H, t), 2,39 ( 2 H, q) 2,45 ( 3 H, s), 2,68 ( 3 H, s), 2,82 ( 3 H, s),

4,46 ( 2 H, q), 5,33 ( 2 H, s), 7,40 ( 1 H, s).

2532934 '

Claims (5)

REVENDICATIONS

1. Les dérivés de ia phtalazone représen-

tés par la formule (I)

CH 20-A-R 1

3 N

H 3 C- 3

-LR 2

H 5 C 200 C

52 CH O

dans laquelle R 1 représente un alkyle en C 1-C 12 ou un groupe -OR, R étant un alkyle inférieur; l A représente le groupe -C ou

O O

t, II -Ct CH 2 tn-C, n étant un entier de O à 14; et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe O Il3 3 -C-R, R étant un alkyle en C 1-C; avec les conditions que si R est le groupe O I 3 ii -C-R 3, R 1 soit un alkyle en C -C 2 et

Q 12

A le groupe -C-, et que si R est un atome

d'hydrogène, R 1 soit un groupe -OR.

2. Composition pharmaceutique comprenant une proportion appropriée pour le traitement d'un trouble

vasculaire d'un dérivé de phtalazone de formule (I) défi-

nie à la revendication 1, avec un diluant ou un véhicule

pour usagespharmaceutiques.

3. Un procédé de préparation des déri-

vés de phtalazone de formule (I) définie à la revendica-

tion 1, procédé selon lequel on fait réagir le phtalazinol de formule (II) q

CH 2 OH

H 3 6 i (II) NH H C Ooc, "

H 5 C 2 OC,

CH O

avec un acide carboxylique pouvant former le composé de formule ( 1) cherché ou un dérivé fonctionnel de cet acide

carboxylique.

4. Procédé selon la revendication 3, dans lequel l'acide carboxylique ou son dérivé fonctionnel est choisi parmi les anhydrides d'acides dicarboxyliques aliphatiques saturés en C 2 à C 16, des esters monoalkyliques inférieurs de monohalogénures d'acide dicarboxyliques aliphatiques saturés en C 2 à C 16, des halognéures d'esters alkyliques 2 16 inférieurs d'acides monocarboxyliques aliphatiques de formule XCOOR, X représentant un atome d'halogène et R un alkyle inférieur, des acides dicarboxyliques aliphatiques saturés en C 2 à C 16, des esters monoalkyliques d'acide B

dicarboxyliques aliphatiques saturés en C 2 à C 12 ' les anhy-

drides d'acides monocarboxyliques aliphatiques en C 1 à C 12

et des monohalogénures d'acides monocarboxyliques alipha-

tiques en C 1 à C 12.

5 Les dérivés de la phtalazone de formule (I) définie à la revendication 1, 'qui ont été préparés par réaction du phtalazinol avec un acide carboxylique pouvant former le composé cherché ou un dérivé fonctionnel de cet acide.