FR2535319A2 - Derives methyles benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
DERIVES BENZYLIDENIQUES REPONDANT A LA FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: N REPRESENTE UN NOMBRE ENTIER DE 5 A 12; R REPRESENTE UN RADICAL NH, OH, OM (M METAL ALCALIN OU ALCALINOTERREUX); X, X ET X REPRESENTENT CHACUN INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE UN ATOME D'HYDROGENE, UN ATOME D'HALOGENE, LE RADICAL METHOXY OU UN RADICAL (C1-4) ALKYLE DROIT OU RAMIFIE. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés décrits dans la demande de brevet principal répondent à la formule
dans laquelle n est égal à 1,2,3 ou 4,
R represente un radical NH2, OH, OM (m=metal alcalin ou alcalinoterreux), X1,X2 et X3 représentent chacun, indépendamment 1'un de l'au- tre un atome dthydrogene, un atome d'halogene ou le radical méthyle.
dans laquelle n est égal à 1,2,3 ou 4,
R represente un radical NH2, OH, OM (m=metal alcalin ou alcalinoterreux), X1,X2 et X3 représentent chacun, indépendamment 1'un de l'au- tre un atome dthydrogene, un atome d'halogene ou le radical méthyle.
Les composés de la présente demande répondent à la formule
dans laquelle n' représente un nombre entier de 5 à 12,
R représente un radical NE2,OH,OM (m=métal alcalin ou aicalinoterreux), X'1,X'2 et X'3 representent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C1 4)alkyle droit ou ramifié.
dans laquelle n' représente un nombre entier de 5 à 12,
R représente un radical NE2,OH,OM (m=métal alcalin ou aicalinoterreux), X'1,X'2 et X'3 representent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C1 4)alkyle droit ou ramifié.
Les composées préférées de l'in'ïention sont ceux qui répondent à la formule
dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus, et plus particulièrement les composés dans lesquels
X'1 est un atome de chlore,
X'2 est un atome de chlore et
X13 est un atome d'hydrogène.
dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus, et plus particulièrement les composés dans lesquels
X'1 est un atome de chlore,
X'2 est un atome de chlore et
X13 est un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'invention de la manière suivante on fait reagir une benzophénone de formule (II)
avec un composé de formule (III)
H2N-(CH2)n'-COR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate à une température de 20 à 1200C, dans un solvant tel que le méthanol, l'méthanol ou le mélange methanol/toluène, en présence d'une base, telle que le méthylate ou éthylate de sodium.
avec un composé de formule (III)
H2N-(CH2)n'-COR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate à une température de 20 à 1200C, dans un solvant tel que le méthanol, l'méthanol ou le mélange methanol/toluène, en présence d'une base, telle que le méthylate ou éthylate de sodium.
Les amides (I,R=NH2) peuvent également être préparés à partir des acides (I, R=OH) par amidification avec de l'ammoniac, en présence de carbonyldiimidazole
Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparés selon le-schema réactionnel suivant
Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparés selon le-schema réactionnel suivant
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composes.
EXEMPLE 1 Acide[[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)
(chloro-4 phényl) méthylène]amino]-6 hexanoïque.
(chloro-4 phényl) méthylène]amino]-6 hexanoïque.
(x'1-=5-cl X'2=4-Cl X'3=H R=OH n'=5)
Dans un ballon de 1 litre, on introduit 42,17 g (0,15 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone (décrite dans le brevet principal), de 8,1 g (0,15 mole) de méthylate de sodium et 19,68 g (0,15 mole) d'acide amino-6 hexanolque.
Dans un ballon de 1 litre, on introduit 42,17 g (0,15 mole) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthanone (décrite dans le brevet principal), de 8,1 g (0,15 mole) de méthylate de sodium et 19,68 g (0,15 mole) d'acide amino-6 hexanolque.
On ajoute 400 ml de toluène et 100 ml de méthanol, on chauf- fe progressivement et distille l'azéotropeformé puis chauffe à la température de reflux du toluène en utilisant un appareil
Dean-Stark pendant 6 heures.
Dean-Stark pendant 6 heures.
On évapore à sec, triture dans de l'éther et filtre le solide.
On introduit le solide dans de l'eau et acidifie à pH=4 avec de l'acide citrique. On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise le composé dans un mélange cyclohexane/benzène.
On dissout à nouveau le solide dans du chlorure de méthylène et passe la solution sur une colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de mé
thylène/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation, on obtient un solide que l'on sèche.
thylène/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation, on obtient un solide que l'on sèche.
F = 102,5 -1030C.
EXEMPLE 2 C (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) méthylène] aminoJ-6 hexanamide.
(X'1=5-C1 X'2=4-C1 X'3=H R=NH2 nul=5)
Dans un erlenmeyer, on introduit 17,7 g (0,045 mole) de l'acide obtenu dans l'exemple 1 dans 200 ml de tétrahydrofuranne.
Dans un erlenmeyer, on introduit 17,7 g (0,045 mole) de l'acide obtenu dans l'exemple 1 dans 200 ml de tétrahydrofuranne.
On ajoute par petites quantités 8 g (0,0495 mole) de carbonyl-diimidazole et on agite quatre heures à la température ambiante.
Tout en refroidissant, on sature la solution avec de l'ammoniac et agite deux heures. On évapore à sec, reprend par un mélange eau et chloroforme, décante la phase organique, lave
à l'eau bicarbonatée,sèche sur sulfate de magnésium et évapo
re. On recristallise le composé obtenu dans un mélange étheriso propylique/acétate d' éthyle.
à l'eau bicarbonatée,sèche sur sulfate de magnésium et évapo
re. On recristallise le composé obtenu dans un mélange étheriso propylique/acétate d' éthyle.
F = 160-1610C.
EXEMPLE 3 Acide [c (chloro-5 hydroxy72 méthyl-3 phényl)
(chloro-4 phényl)méthylène]amini undécanoique
et son sel de sodium.
(chloro-4 phényl)méthylène]amini undécanoique
et son sel de sodium.
(X'1=5-C1 X'2=4-C1 X'3=H R=OH et ONa nn=lO) Dans un erlenmeyer de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique
et d'une tête de distillation, (ou Dean Stark) on introduit
3
0,83 g (36 mmol) de sodium et 500 cm d'éthanol absolu
Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 7,17 g (35,6 mmol)
d'acide amino-11 undécanoïque et 10 g (35,6 mmol) de (chloro-5
hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 4 phényl) méthanone.
et d'une tête de distillation, (ou Dean Stark) on introduit
3
0,83 g (36 mmol) de sodium et 500 cm d'éthanol absolu
Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 7,17 g (35,6 mmol)
d'acide amino-11 undécanoïque et 10 g (35,6 mmol) de (chloro-5
hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 4 phényl) méthanone.
On distille lentement 300 cm3 d'éthanol et ajoute le même
volume d'éthanol absolu, et renouvelle cette opération.
volume d'éthanol absolu, et renouvelle cette opération.
Après évaporation à see, le résidu est mis en solution dans
200 cm3 d'eau, et on ajoute de l'acide citrique jusqu a pH=4,
puis on extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait, la
vé à l'eau et séché sur MgS04, donne,à l'évaporation, une
huile incristallisable. ie produit est purifié sur une colon-
ne de Kieselgel 40 Merck avec comme éluant un mélange chlo-
rure de méthylène/éther : 9/1 et recristallisé dans du cyclo-
hexane.
200 cm3 d'eau, et on ajoute de l'acide citrique jusqu a pH=4,
puis on extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait, la
vé à l'eau et séché sur MgS04, donne,à l'évaporation, une
huile incristallisable. ie produit est purifié sur une colon-
ne de Kieselgel 40 Merck avec comme éluant un mélange chlo-
rure de méthylène/éther : 9/1 et recristallisé dans du cyclo-
hexane.
F = 98-99 C.
.On prépare une- solution de méthylate de sodium par action de
0,347g(15,07 mmol) de sodium sur 50 cm3 de méthanol pur. On
ajoute cette solution à une solution de 7 g (15,07 mmol) de
l'acide obtenu précédemment dans 100 cm de méthanol pur.
0,347g(15,07 mmol) de sodium sur 50 cm3 de méthanol pur. On
ajoute cette solution à une solution de 7 g (15,07 mmol) de
l'acide obtenu précédemment dans 100 cm de méthanol pur.
Après évaporation du méthanol, le sel de sodium résiduel est
recristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol 9/1. Après
lavage a l'éther et séchage 8 heures à 1000C sous vide, on
obtient le composé.
recristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol 9/1. Après
lavage a l'éther et séchage 8 heures à 1000C sous vide, on
obtient le composé.
F = 255-2600C. (déc.)
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in
vention préparés à titre d'exemples-.
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in
vention préparés à titre d'exemples-.
TABLEAU
<tb> Composé <SEP> n' <SEP> X'1 <SEP> X'2 <SEP> X'3 <SEP> R <SEP> F( C) <SEP>
<tb> <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 255-260
<tb> <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 223-225
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 245-250
<tb> <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 255-260
<tb> <SEP> 5 <SEP> 9 <SEP> 5-CI <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 235-240
<tb> <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 120,5-121
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 160-161
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> OH <SEP> 102,5-103
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 230-232
<tb> <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 98-99
<tb> <SEP> 11 <SEP> 7 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 108,5-109
<tb> <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 91-92
<tb> <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 69,5-70,5
<tb> <SEP> 14 <SEP> 9 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 69-70
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais priar- macologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
<tb> <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> 5-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 255-260
<tb> <SEP> 2 <SEP> 7 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 223-225
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 245-250
<tb> <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 255-260
<tb> <SEP> 5 <SEP> 9 <SEP> 5-CI <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 235-240
<tb> <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 120,5-121
<tb> <SEP> 7 <SEP> 5 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> NH2 <SEP> 160-161
<tb> <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> OH <SEP> 102,5-103
<tb> <SEP> 9 <SEP> 5 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> ONa <SEP> 230-232
<tb> <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 98-99
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<tb> <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 91-92
<tb> <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 69,5-70,5
<tb> <SEP> 14 <SEP> 9 <SEP> 5-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> OH <SEP> 69-70
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais priar- macologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50% > 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 à > 1000 mg/kg.
L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ébrouements de la tête) provoques par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris.
Les souris (mâles CD1, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, Dendant une minute.
Pour chaque traitement, a moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin, sont calculés.
Apartir de la courbe eff et-dose, on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Niller et Tainter
(1944).
(1944).
La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale.
L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA- mimétique.
On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant 50% des animaux contre lteffet de la bicuculline, des substances étudiées.
La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possedent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. I1 sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du systène nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l1épilespie, la spasticité, la diskynésie. e
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous escipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous escipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.
Claims (6)
1. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule
n' représente un nombre entier de 5 à 12,
R représente un radical NH21 OH, ON M=métal alcalin ou alcalinoterreux),
X'1, X'2 et X'3 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (C1 4) alkyle droit ou ramifié
2. Dérivés selon la revendication 1 répondant à la formule
les substituants ont les significations données dans la revendication 1.
3. Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels
X'1 est un atome de chlore,
X'2 est un atome de chlore et
X'3 est un atome d'hydrogène.
4. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone de formule (II) avec un
H2N-(CH2)n'-COR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate à une température de 20 à 1200C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence d'une basez telle que le méthylate ou l'éthylate de sodium.
<tb>
<tb> composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> (III)
<tb> <SEP> 9 <SEP> J <SEP> 3
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> XI <SEP> rop,(Is)(Il)
<tb> <SEP> CH,
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
6 -Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8218194A FR2535319B2 (fr) | 1981-11-18 | 1982-10-29 | Derives methyles benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR818121559A FR2516509B1 (fr) | 1981-11-18 | 1981-11-18 | Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8218194A FR2535319B2 (fr) | 1981-11-18 | 1982-10-29 | Derives methyles benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2535319A2 true FR2535319A2 (fr) | 1984-05-04 |
| FR2535319B2 FR2535319B2 (fr) | 1985-10-31 |
Family
ID=26222627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8218194A Expired FR2535319B2 (fr) | 1981-11-18 | 1982-10-29 | Derives methyles benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2535319B2 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
-
1982
- 1982-10-29 FR FR8218194A patent/FR2535319B2/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2535319B2 (fr) | 1985-10-31 |
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