CH653011A5

CH653011A5 - Derives benzylideniques, leur preparation et les medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.

Info

Publication number: CH653011A5
Application number: CH6711/82A
Authority: CH
Inventors: Jean-Pierre Kaplan
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1981-11-18
Filing date: 1982-11-17
Publication date: 1985-12-13
Also published as: ZA828470B; GR77036B; JPS5892646A; HU187429B; FI823925A7; SE8206548D0; US4588748A; IT1153062B; FR2516509A1; LU84473A1; FI823925A0; ES517428A0; SE8206548L; FI823925L; GB2111051A; NZ202519A; ES8308306A1; BE895042A; GB2111051B; IT8224306A0

Description

La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et les médicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant.

Les composés de l'invention répondent à la formule (I) :

CH

OH

C=H-(CH

dans laquelle:

n est un nombre entier allant de 1 à 12,

R représente un radical NH2, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalino-terreux),

Xl5 X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (Cm) alkyle droit ou ramifié.

Les composés préférés de l'invention sont ceux qui répondent à la formule:

CH

■OH

'C=N-(CH,) -COR

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

653 Oli dans laquelle les substituants ont les significations données ci-dessus, et plus particulièrement les composés dans lesquels :

X j est un atome de chlore ou le radical méthyle,

X2 est un atome de chlore, le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle, ou le radical méthoxy, et X3 est un atome d'hydrogène.

Parmi ces composés, les composés de choix sont ceux dans lesquels n est égal à 3,

R a la signification donnée ci-dessus,

Xj est un atome de chlore ou le radical CH3,

X2 est un atome de chlore ou le radical CH3, et X3 est un atome d'hydrogène.

Selon l'invention, on prépare les composés de l'invention de la manière suivante. On fait réagir une benzophénone de formule (II) :

avec un composé de formule (III):

H2N-(CH2)„-COR

(III)

éventuellement sous forme de sel, tel que le chlorhydrate. On opère de préférence à une température de 20 à 120° C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence d'une base.

Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées selon le schéma réactionnel suivant:

coci

Et^N

CH2C12

-» x

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1:

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mé-thylène ] amino ]-3 propanoïque

[X!= 5-C1, X2 = 4-C1, X3=H, R = OH, n = 2]

A. (Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl) métha-none

On fait réagir 13,6 g de chloro-4 méthyl-2 phénol et 15 g du chlorure de l'acide chloro-4 benzoïque, en présence de 13 ml de triéthyl-amine dans 800 ml de dichlorométhane.

On obtient le composé intermédiaire:

(II)

cl'

qui fond à 98-99° C.

15 On fait réagir ce dernier avec 20 g de chlorure d'aluminium à une température de 160° C.

On obtient le composé cétonique cherché qui fond à 41,2° C. B. De la (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mé-thanone (98,4 g, 0,35 mol), du méthylate de sodium (19 g, 0,35 mol) 20 et de la ß-alanine (31,2 g, 0,35 mol) sont ajoutés à 21 de toluène et 0,51 de méthanol. Le mélange est chauffé progressivement et le ternaire (62° C) est distillé. Après avoir adapté un Dean-Stark, on porte à la température du reflux du toluène pendant 6 h. Le mélange est évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu solide est trituré par de 25 l'éther et filtré. Le solide est dissous dans 1,5 1 d'eau. La solution aqueuse est acidifiée par addition d'acide citrique jusqu'à pH 4. Le solide obtenu est filtré puis dissous dans CHC13. La solution chloro-formique est séchée (MgS04) puis évaporée sous vide. Le solide obtenu est trituré dans de l'éther de pétrole, filtré et séché. On 30 obtient ainsi l'acide cherché.

F = 137,5-138° C.

Exemple 2:

[[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényljméthylé-

35

ne ]amino ]-3 propanamide

[Xx = 5-C1, X2 = 4-C1, X3=H, R=NH2, n=2]

Sous une hotte, du carbonyldiimidazole (5,56 g, 0,0312 mol) est 4o ajouté peu à peu à une solution agitée de l'acide obtenu dans l'exemple 1 (11 g, 0,0312 mol) dans 150 ml de THF sec. L'agitation est continuée pendant l!4 h à température ambiante, puis cette solution est versée dans 100 ml de NH3 liquide et le tout est agité jusqu'à la fin de l'évaporation de l'ammoniac (environ 3 h). Le résidu est 45 évaporé sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans CH2C12, lavé à l'eau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur MgS04. Par évaporation, on obtient un solide qui est chromatographié sur colonne (Si02, AcOEt). Le solide obtenu est recristallisé dans AcOEt pour donner un solide jaune. 50 F = 162-163° C.

Exemple 3:

[[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène ]aminoJ-4 butanamide

55 [Xj = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = H, R=NH2, n = 3]

A une solution de chlorhydrate d'amino-4 butanamide (1,97 g, 0,0142 mol) et de méthylate de sodium (0,79 g, 0,0146 mol) dans 500 ml de MeOH, on ajoute de la (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 so phényl) (chloro-4 phényl)méthanone (4 g, 0,0142 mol) puis 200 ml d'éthanol. On évapore à sec. 600 ml d'éthanol sont ajoutés au résidu puis on reévapore à sec. Cette dernière opération est recommencée 5 fois. Le solide est dissous dans CH2C12. La solution est lavée à l'eau, séchée (MgS04), filtrée et évaporée sous vide. L'huile obtenue 65 est cristallisée dans de l'éther de pétrole. Les cristaux jaunes sont filtrés, lavés à l'éther et recristallisés dans l'acétate d'éthyle après traitement au noir de charbon.

F = 155-156° C.

653 Oli

4

Exemple 4:

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène ]amino]-4 butanoïque

[Xj = 5-C1, X2=4-C1, X3 = H, R=OH, n=3]

Dans un mélange de 200 mi d'éthanol et 400 mi de méthanol, on introduit de l'acide amino-4 butanoïque (2,2 g, 0,0213 mol), du méthylate de sodium (1,16 g, 0,0213 mol) et de la (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthanone (6 g, 0,0213 mol),

puis on évapore à siccité. De l'éthanol (500 ml) est rajouté au résidu, puis le mélange est évaporé à siccité. Cette dernière opération est répétée 4 fois. Le résidu est dissous dans 11 d'eau et le pH est acidifié jusqu'à pH 4 par addition d'açide citrique. Le précipité est filtré, lavé à l'eau puis dissous dans CH2C12. La solution organique est lavée par de l'eau, séchée (MgS04), filtrée et évaporée pour donner une huile qui est cristallisée une fois dans l'éther de pétrole et recristallisée deux fois dans AcOEt.

F = 131-132°C.

Exemple 5:

[[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène] amino]-4 butanoate de sodium

[Xj = 5-C1, X2=4-C1, X3 = H, R=ONa, n = 3]

A une solution de l'acide (exemple 4, 3,2 g, 0,0087 mol) dans du méthanol (200 ml) est ajoutée une solution de méthylate de sodium (11,68 ml, 0,748N, 0,0087 mol). Le mélange est évaporé sous vide, à 30° C, jusqu'à siccité et on rajoute 150 ml d'éther et on évapore de nouveau à siccité. Le résidu est repris par de l'éther et filtré. Le solide jaune est séché au dessiccateur sous vide en présence de P,Os. F = > 240° C.

Exemple 6:

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl)mé-thylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium

(Xj = 5-C1, X2 =4-C2H5, X3 =H, n=3, R=OH et ONa)

1. (Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phénylJméthanone A 500 cm3 de chlorure de thionyle, on ajoute rapidement tout en agitant 200 g (1,22 mmol) d'acide éthyl-4 benzoïque. On porte le mélange à la température du reflux pendant 4 h. Après évaporation de SOCl2 et distillation, on obtient le chlorure d'éthyl-4 benzoyle.

A une solution de 42,8 g (0,3 mol) de chloro-4 méthyl-2 phénol et de 30,4 g (0,3 mol) de triéthylamine dans 11 d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 50,6 g (0,3 mol) de chlorure d'éthyl-4 benzoyle dans 200 cm3 d'éther. «.

Après 4 h d'agitation à la température ambiante et une nuit au repos, on ajoute 500 cm3 d'eau au mélange réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec de l'eau carbonatée,

puis à l'eau et séchée sur MgS04.

Après évaporation, on obtient une huile brune de formule:

o-oc—^ y CH2CH3

ci

Dans un erlenmeyer de 500 cm3, on introduit 82 g (0,3 mol) de l'ester précédent et on chauffe à 100° C tout en agitant. On ajoute par portions 82 g (0,615 mol) de chlorure d'aluminium, puis on élève progressivement la température à 180-185° C, température que l'on maintient 10 min.

Sur le résidu refroidi, on verse de l'azote liquide, pour concasser le produit.

Ce résidu broyé est introduit dans un mélange agité à 200 cm3 d'eau, 200 g de glace et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène, le lave à l'eau et le sèche sur MgS04. L'extrait évaporé est purifié sur colonne de Kie-selgel 40 Merck avec comme éluant un mélange éther de pétrole/chlorure de méthylène 8/2. Le produit obtenu fond à 152-155° C.

5

2. Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl)mé-

thylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium

Dans 500 cm3 d'éthanol absolu, on introduit 0,84 g (0,0365 mol) de sodium. On ajoute 3,75 g (0,0364 mol) d'acide y-aminobutyrique io et 10 g (0,0364 mol) de la benzophénone obtenue précédemment à la solution d'éthylate de sodium. On distille lentement 300 cm3 d'éthanol, puis ajoute 300 cm3 d'éthanol absolu et redistille le même volume d'éthanol.

Après évaporation, le résidu est recristallisé dans un mélange iso-15 propanol/éthanol 8/2.

Après lavage à l'éther et séchage 8 h à 100° C sous vide, on obtient le sel de sodium.

F = ^250°C(déc.).

Un échantillon de sel de sodium est dissous dans de l'eau. On 2o acidifie à pH=4 avec de l'acide citrique, puis extrait par du chlorure de méthylène.

Après lavage à l'eau, séchage sur MgS04 et évaporation, l'acide cristallise par trituration dans du pentane.

F = 121-122° C.

25

Exemple 7:

[[ ( Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl) méthylène] amino]-4 butanamide 30 (Xx = 5-C1, X2=4-C2H5, X3=H, n=3, R=NH2)

Dans un erlenmeyer de 1000 cm3, on introduit 0,84 g (36,5 mmol) de sodium et 500 cm3 d'éthanol absolu.

Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 5,05 g (36,4 mmol) de chlorhydrate de gabamide, puis 10 g (36,4 mmol) de (chloro-5 35 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(éthyl-4 phényl)méthanone.

On distille lentement 300 cm3 d'éthanol, puis ajoute 300 cm3 d'alcool absolu et redistille le même volume.

Après évaporation à sec, on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène et lave la phase organique à l'eau, puis la sèche sur « MgS04.

Après évaporation, le résidu est recristallisé dans du méthanol. Après lavage à l'éther et séchage 8 h à 80° C sous vide, on obtient l'amide.

45 Exemple 8:

[[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényl)méthy-lène]amino]-4 butanamide

(Xj= 5-C1, X2=4-iC3H7, X3 = H, n = 3, R=NH2)

50 1. (Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényljmétha-

none

Dans un ballon à fond plat de 250 ml, on introduit 15,61 g (0,109 mol) de chloro-4 méthyl-2 phénol, 15,37 ml (0,109 mol) de triéthylamine et 150 ml de CH2C12.

55 On porte ce mélange à 40° C et ajoute goutte à goutte 20 g (0,109 mol) du chlorure de l'acide isopropyl-4 benzoïque. On poursuit l'ébullition pendant 8 h. On évapore à sec, extrait au CH2C12, lave à l'eau, sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans du pentane. On obtient des cristaux blancs.

60 F = 61-62° C.

Dans un erlenmeyer à col large, on introduit 30 g (0,103 mol) du composé de formule:

5

653 Oli

Tout en agitant, on porte le mélange réactionnel à 90" C et ajoute peu à peu 30 g (0,224 mol) A1C13 puis on porte à 180e C et l'y laisse 10 min. On laisse refroidir à 50r C, ajoute 100 ml d'azote liquide et agite 10 min. On obtient une poudre que l'on fait précipiter dans un mélange de 200 g de glace et 100 ml de HCl concentré. On extrait avec du CH2C12, lave à l'eau, sèche et évapore. On filtre l'huile sur silice pour la purifier. On obtient une huile jaune (njr5 = 1,619).

2. [[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phènyl)më-

thylètte]amino]-4 butanamide

Dans un ballon de 500 ml, on introduit 6 g (0,02 mol) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(isopropyl-4 phényl)méthanone, 3,86 g (0,031 mol) de chlorhydrate de gabamide, 5,61 ml de MeONa à 30% dans MeOH, 100 ml de méthanol et 200 ml d'éthanol.

On porte ce mélange à 60° C et évapore sous vide, On ajoute alors 300 ml d'isopropanol, porte le mélange à la température d'ébullition pendant 4 h, puis évapore à sec, lave à l'eau, extrait au CH2C12, lave à l'eau, sèche et évapore. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle.

F = 168-169° C. .

Exemple 9:

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mé-thylène] amino J-6 hexanoïque

(X! = 5-C1, X2 =4-Cl, X3 = H, R=OH, n = 5)

Dans un ballon de 11, on introduit 42,17 g (0,15 mol) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone, 8,1 g (0,15 mol) de méthylate de sodium et 19,68 g (0,15 mol) d'acide amino-6 hexanoïque.

On ajoute 400 ml de toluène et 100 ml de méthanol, on chauffe progressivement et distille l'azéotrope formé, puis chauffe à la température de reflux du toluène en utilisant un appareil Dean-Stark pendant 6 h.

On évapore à sec, triture dans de l'éther et filtre le solide. On introduit le solide dans de l'eau et acidifie à pH=4 avec de l'acide citrique. On filtre le solide, le dissout dans du chloroforme, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise le composé dans un mélange cyclohexane/benzène. On dissout à nouveau le solide dans du chlorure de méthylène et passe la solution sur une colonne de silice en éluant avec du chlorure de méthylène, puis avec un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle 80/20. Après évaporation, on obtient un solide que l'on sèche.

F = 102,5-103° C.

Exemple 10:

[[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène] amino]-6 hexanamide

(Xi = 5-C1, X2=4-C1, X3 = H, R=NH2, n = 5)

Dans un erlenmeyer, on introduit 17,7 g (0,045 mol) de l'acide obtenu dans l'exemple 1 dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute par petites quantités 8 g (0,0495 mol) de carbonyldiimidazole et on agite 4 h à la température ambiante.

Tout en refroidissant, on sature la solution avec de l'ammoniac et agite 2 h. On évapore à sec, reprend par un mélange eau et chloroforme, décante la phase organique, lave à l'eau bicarbonatée, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise le composé obtenu dans un mélange éther isopropylique/acétate d'éthyle.

F = 160-161° C.

Exemple 11 :

Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)mé-thylène]amino]-11 undècanoïque et son sel de sodium

(X, = 5-C1, X2 = 4-C1, X3 = H, R = OH et ONa, n = 10)

1. Dans un erlenmeyer de 1000 ml muni d'un agitateur magnétique et d'une tête de distillation (ou Dean Stark), on introduit 0,83 g

(36 mmol) de sodium et 500 cm3 d'éthanol absolu. Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 7,17 g (35,6 mmol) d'acide amino-11 undècanoïque et 10 g (35,6 mmol) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl)(chloro-4 phényl)méthanone. On distille lentement 300 cm3 d'éthanol et ajoute le même volume d'éthanol absolu, et renouvelle cette opération. Après évaporation à sec, le résidu est mis en solution dans 200 cm3 d'eau, et on ajoute de l'acide citrique jusqu'à pH = 4, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait, lavé à l'eau et séché sur MgS04, donne, à l'évaporation, une huile incris-tallisable. Le produit est purifié sur une colonne de Kieselgel 40 Merck avec comme éluant un mélange chlorure de méthylène/ éther 9/1 et recristallisé dans du cyclohexane.

F = 98-99° C.

2. On prépare une solution de méthylate de sodium par action de 0,347 g (15,07 mmol) de sodium sur 50 cm3 de méthanol pur. On ajoute cette solution à une solution de 7 g (15,07 mmol) de l'acide obtenu précédemment dans 100 cm3 de méthanol pur.

Après évaporation du méthanol, le sel de sodium résiduel est recristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol 9/1. Après lavage à l'éther et séchage 8 h à 100° C sous vide, on obtient le composé.

F = 255-260° C(déc.).

Dans le tableau I sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples.

Tableau I

CH

OH

X

~C=N- (CH

Composé

n

X,

x2

x3

R

F (»c)

1

3

5-c1

h

2-ch3

nh2

140,6

2

3

5-c1

h

2-ch3

oh

130,5

3

5-ch3

2-ch3

oh

134,2

4

3

5-ch3

h

2-ch3

nh2

160,3

5

3

5-ch3

h

2-CH3

oh

128,7

6

3

5-CH3

4-ch3

2-CH3

nh2

137,7

7

3

5-ch3

2-CH3

nh2

112,7

8

3

5-ch3

h

2-Br oh

105,2

9

3

5-ch3

h

2-Br nh2

142

10

3

5-ch3

4-ch3

2-CH3

ONa

165,4

11

3

5-c1

4-c1

h nh2

155-156

12

3

5-c1

4-c1

h

ONa

>240

13

3

5-c1

4-c1

h oh

131-132

14

1

5-c1

4-c1

h nh2

191-192

15

3

5-c1

h

2-c1

oh

102-103

16

3

5-c1

h

2-c1

nh2

135-136

17

3

5-c1

4-c1

2-CH3

nh2

135-136

18

3

5-c1

h

2-c1

ONa

>230

19

3

5-c1

4-c1

2-ch3

oh

64-65

20

4

5-c1

4-c1

h oh

110-111

21

2

5-c1

4-c1

h oh

138-139

22

4

5-c1

4-c1

h nh2

160-161

23

2

5-c1

4-c1

h nh2

162-163

24

3

5-ch3

4-c1

h nh2

150,5-152,5

25

3

5-ch3

4-ch3

h nh2

161-162

26

3

5-c1

4-ch3

h nh2

165-166

27

3

5-c1

h

3-c1

nh2

128-129

28

3

5-c1

h h

nh2

160-161

29

3

5-ch3

4-ch3

3-ch3

nh2

142

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

653 Oli

Tableau I (suite)

Composé

n x!

x2

x3

r fcc)

30

3

5-c1

4-ch3

3-ch3

nh2

151

31

1

5-c1

4-c1

h

ONa

258-259

32

1

5-c1

4-c1

» h oh

178-179

33

3

5-c1

h

3-ch3

nh2

132-133

34

3

5-f

4-c1

h nh2

161-163

35

3

5-c1

4-ch3

h

OCa/2

>245

36

3

5-c1

4-ch3

h

OMg/2

166-168

37

3

5-c1

4-ch3

h

ONa

218-220

38

3

5-ch3

4-ch3

h

OCa/2

>240 (déc.)

39

3

5-ch3

4-CH3

h

ONa

218-220

40

3

5-ch3

4-c1

2-CH3

oh

122-123

41

3

5-c1

4-ch3

2-CH3

oh

109-110

42

3

5-c1

4-och3

h nh2

178-179

43

3

5-c1

4-C2Hs h

ONa

250 (déc.)

44

3

5-c1

4-c2h5

h nh2

156-157

45

3

5-c1

4-nC4H9

h

ONa

241-243

46

3

5-c1

4-nC4Hg h

nh2

128-128,5

47

3

5-c1

4-iC3H7

h

ONa

>260

48

3

5-c1

4-iC3H7

h nh2

168-169

49

10

5-c1

4-c1

h

ONa

255-260

50

7

5-c1

4-c1

h

ONa

223-225

51

6

5-c1

4-c1

h

ONa

245-250

52

8

5-c1

4-c1

h

ONa

255-260

53

9

5-c1

4-c1

h

ONa

235-240

54

7

5-c1

4-c1

h nh2

120,5-121

55

5

5-c1

4-c1

h nh2

160-161

56

5

5-c1

4-c1

h oh

102,5-103

57

5

5-c1

4-c1

h

ONa

230-232

58

3

5-c1

4-ch3

2-ch3

nh2

153-154

59

2

5-ch3

4-ch3

3-ch3

nh2

179-180

60

2

5-c1

4-ch3

3-ch3

nh2

159-160

61

3

5-c1

4-c1

h

OCa/2

255-257

62

3

5-c1

4-c1

h

OMg/2

175

63

3

5-c1

4-ch3

h oh

135-136

64

3

5-ch3

4-CH3

h oh

115-116

65

3

5-c1

4-C2Hs h

oh

121-122

66

3

5-c1

4-nC4H9

h oh

112,5-113

67

3

5-c1

4-iC3H7

h oh

108-109

68

10

5-c1

4-c1

h oh

98-99

69

7

5-c1

4-c1

h oh

108,5-109

70

6

5-c1

4-c1

h oh

91-92

71

8

5-c1

4-c1

h oh

69,5-70,5

72

9

5-c1

4-c1

h oh'

69-70

73

4

5-c1

4-c1

h

ONa

200

74

2

5-c1

4-c1

h

ONa

250

Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.

La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapé-ritonéale. La DL50 (dose létale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 à > 1000 mg/kg.

L'activité antidépressive des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis des head-twitches (ébrouements de la tête) provoqués par le L-5-hydroxytryptophane chez la souris.

Les souris (mâles CD1, Charles River France; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits à étudier, à doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose de 250 mg/kg, par voie sous-cutanée. 45 min après cette injection de 5-HTP, le nombre de head-twitches est compté, pour chaque souris, pendant 1 min.

Tableau II

Benzophénones de départ

CH

.OH

C=0

Composé

Xx x2

x3

FCC)

1

5-C1

H

2-CH3

38

2

5-CH3

2-CH3

liq.

3

5-CH3

H

2-CH3

liq.

4

5-CH3

4-CH3

2-CH3

liq.

5

5-CH3

H

2-Br

86,9

6

5-C1

H

4-C1

41-42

7

5-C1

H

2-C1

87-88

8

5-C1

4-C1

2-CH3

53-54

9

5-CH3

H

4-C1

45-46

10

5-CH3

H

4-CH3

55-56

11

5-C1

H

4-CH3

76-77

12

5-C1

H

3-C1

130-131

13

5-CH3

4-CH3

3-CH3

68

14

5-C1

4-CH3

3-CH3

108

15

5-C1

H

3-CH3

108-109

Pour chaque traitement, la moyenne des head-twitches ainsi que le pourcentage de variation par rapport au lot témoin sont calculés.

A partir de la courbe effet-dose, on détermine la DA50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de head-twitches), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944).

La DAS0 des composés de l'invention varie de 40 à 60 mg/kg par voie intrapéritonéale.

L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.

La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques postsynaptiques et ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.

On a évalué la dose active 50% (DA50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des subsrances étudiées.

La DAS0 des composés de l'invention varie de 10 à 100 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et anti-inflammatoires. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie, la spasticité, la diskynésie.

L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.

La posologie quotidienne peut aller de 100 à 3000 mg.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R

Claims

653 Oli
2. Dérivés benzylidéniques selon la revendication 1, répondant à la formule (Ibis)

CH.

■OH

Ç=N-(CH.) -COR

dans laquelle:

N est un nombre entier allant de 1 à 12,

R représente un radical NH2, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalino-terreux).

Xj, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle.

2

REVENDICATIONS 1. Dérivés benzylidéniques répondant à la formule (I):

OH

>:

dans laquelle:

n est un nombre entier allant de 1 à 12,

R représente un radical NH2, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalino-terreux),

Xj, X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical méthoxy ou un radical (Cu) alkyle droit ou ramifié.
3. Dérivés benzylidéniques selon la revendication 2, dans lesquels:

n est égal à 1, 2, 3 ou 4,

R représente un radical NH2, OH, OM (M = métal alcalin ou alcalino-terreux), et

Xj est un atome de chlore ou le radical méthyle,

X2 est un atome de chlore, le radical méthoxy ou le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou butyle, et X3 est un atome d'hydrogène.
4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels:

n est égal à 3,

R représente un radical NH2, OH ou OM (M = métal alcalin ou alcalino-terreux),

Xj est un atome de chlore ou le radical méthyle,

X2 est un atome de chlore ou le radical méthyle, et X3 est un atome d'hydrogène.
5. Dérivés selon la revendication 3, qui sont l'acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène]amino]-4 butanoïque et ses sels alcalins et alcalino-terreux.
6. Dérivé selon la revendication 3, qui est le [[(chloro-5 hydroxy-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène]amino]-4 butanamide.
7. Dérivés selon la revendication 3, qui sont l'acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthyl]amino]-3 pro-panoïque et ses sels alcalins et alcalino-terreux.
8. Dérivé selon la revendication 3, qui est le [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (chloro-4 phényl)méthylène]amino]-3 propan-amide.
9. Dérivé selon la revendication 3, qui est le [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (méthyl-4 phényl)méthylène]amino]-4 butanamide.
10. Dérivés selon la revendication 3, qui sont l'acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (méthyl-4 phényl)méthylène]amino]-4 butanoïque et ses sels alcalins et alcalino-terreux.
11. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzophénone de formule (II):

CH

.OH

X

C=0

avec un composé de formule (III) :

H2N-(CH2)„-COR (III)

sous forme de base libre ou sous la forme d'un sel.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins un composé tel que spécifié dans l'une des revendications 1 à 10.
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient i;n composé tel que spécifié dans l'une des revendications 1 à 10 en association avec tout excipient approprié.