FR2562540A1 - Nouvelles dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application notamment a l'obtention de pyridines - Google Patents
Nouvelles dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application notamment a l'obtention de pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- FR2562540A1 FR2562540A1 FR8405491A FR8405491A FR2562540A1 FR 2562540 A1 FR2562540 A1 FR 2562540A1 FR 8405491 A FR8405491 A FR 8405491A FR 8405491 A FR8405491 A FR 8405491A FR 2562540 A1 FR2562540 A1 FR 2562540A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- dihydro
- general formula
- lower alkyl
- acid
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- KSCQAMDIIGXUJF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,3,4-tricarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1C=CNC(C(O)=O)=C1C(O)=O KSCQAMDIIGXUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VNMYJQLHGRXSBH-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-pyridine-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C(O)=O)=CC1 VNMYJQLHGRXSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ASVRZUOBVUEPHE-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC=C(C(O)=O)N1 ASVRZUOBVUEPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 ABWVLWHPVBHFLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCLSSIUDTNSANT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonitrile Chemical class N#CC1=CNC=C(C#N)C1 VCLSSIUDTNSANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenyl-4h-1,3-oxazol-5-one Chemical class O=C1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC1C1=CC=CC=C1 IEJPPSMHUUQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-5-oxo-4-(propan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- VCJOMHSIIOWCPQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 VCJOMHSIIOWCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDZSNZOQPGZZTG-UHFFFAOYSA-N 3,5-diphenylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=C1 IDZSNZOQPGZZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUKXZLDSEIZCGT-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)C2C=CNC(=C2C(=O)O)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C2C=CNC(=C2C(=O)O)C(=O)O UUKXZLDSEIZCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000004705 aldimines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IVLSEFOVPQFJBB-UHFFFAOYSA-L disodium;5-[3-pyridin-2-yl-6-(5-sulfonatofuran-2-yl)-1,2,4-triazin-5-yl]furan-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1C1=NN=C(C=2N=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)O1 IVLSEFOVPQFJBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- MQGYVGKMCRDEAF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 MQGYVGKMCRDEAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
CES NOUVELLES DIHYDROPYRIDINES REPONDENT A LA FORMULE GENERALE 1 : (CF DESSIN DANS BOPI) OU R CARBOXYLE, ALKYLE INFERIEUR OU PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN OU PLUSIEURS RADICAUX TELS QUE HYDROXYLE, ALKYLE INFERIEUR, ALCOXYLE INFERIEUR OU HALOGENO; R H, ALKYLE INFERIEUR, PHENYLE OU HETEROCYCLIQUE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, LES SUBSTITUANTS DE L'ALKYLE INFERIEUR ETANT CHOISIS PARMI LES RADICAUX PHENYLE OU HETEROCYCLIQUE ET LES SUBSTITUANTS DU GROUPE PHENYLE OU HETEROCYCLIQUE ETANT CHOISIS PARMI LES RADICAUX HYDROXYLE, ALKYLE INFERIEUR, ALCOXYLE INFERIEUR OU HALOGENO; R H, OU ALKYLE INFERIEUR, AINSI QUE LES SELS DE METAL ALCALIN, ALCALINO-TERREUX OU D'AMINE DE FORMULE GENERALE 1 OU R H. LEUR PROCEDE DE PREPARATION CONSISTE A FAIRE REAGIR UN ALDEHYDE, DE L'AMMONIAQUE ET UN ACIDE ALPHACETOCARBOXYLIQUE POUR OBTENIR LE PRODUIT CORRESPONDANT QUE L'ON ACIDIFIE EVENTUELLEMENT POUR OBTENIR UN ACIDE DIHYDRO-1,4 PYRIDINEDICARBOXYLIQUE-2,6 QUE L'ON SALIFIE OU ESTERIFIE A SON TOUR. LES DIHYDRO-1,4 PYRIDINES SERVENT A LA PREPARATION DES PYRIDINES CORRESPONDANTES.
Description
La présente invention concerne de nouvelles dihydropyridines, leur proe6(le de préparation et leur application notamment à l'obtention de pyridines
Les composes de l'invention sont les dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I)
Les composes de l'invention sont les dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I)
dans laquelle
R représente un groupement carboxyle ou alkyle inférieur ou un groupement phényle eventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, halogdno,
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants du groupement alkyle inférieur consistant en un ou plusieurs radicaux (de prd;fErence un ou deux) choisis parmi les radicaux phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et lessubstituants du groupement phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur1 alcoxyle inférieur, halogène1
R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
ainsi que les sels de matai alcalin, alcalino-terreux OU d'amine des produits de formule (I) dans laquelle h représente un atome d'hydrogène.
R représente un groupement carboxyle ou alkyle inférieur ou un groupement phényle eventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, halogdno,
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants du groupement alkyle inférieur consistant en un ou plusieurs radicaux (de prd;fErence un ou deux) choisis parmi les radicaux phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et lessubstituants du groupement phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur1 alcoxyle inférieur, halogène1
R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur,
ainsi que les sels de matai alcalin, alcalino-terreux OU d'amine des produits de formule (I) dans laquelle h représente un atome d'hydrogène.
Les groupes substituants décrits ci-dessus pour les sommets carbonés du squelette dihydro-1,4 pyridine des produits de formule (I) peuvent en outre etre définis comme suit
(a) un radical halogeno comprend le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Les substituants halogéno preférés sont le chlore et le fluor,
(b) un radical alkyle inférieur comprend les radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant d'un à six atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc...
(a) un radical halogeno comprend le chlore, le brome, le fluor et l'iode. Les substituants halogéno preférés sont le chlore et le fluor,
(b) un radical alkyle inférieur comprend les radicaux hydrocarbonés aliphatiques saturés à chaine droite et à chaîne ramifiée ayant d'un à six atomes de carbone, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, etc...
Des substituants alkyles inférieurs appréciés ont de 9 9 4 atomes de carbone,
(c) un radical alcoxyle inferieur est choisi parmi les radicaux alcoxyles en C1-C6 dont la partie alkyle répond a la définition donnée en (b), On mentionne, a titre d'exemple, les radicaux méthoxyle, éthoxyle, n-propoxyle, isopropoxyle, etc...On préfère les radicaux al- coxyles de C1 a C4 et notamment les radicaux alcoxyles en C1 et C2,
(d) le terme hétérocyclique utilisé dans la présente description désigne des groupes hétéromonocycliques et hétérobicycliques de caractère aromatique ainsi que les groupes appropriés partiellement ou totalement saturés; ces groupes hétérocycliques renferment au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et sont liés au cycle dihydropyridine par un atome de carbone cyclique. Les groupes hétérocycliques que l'on préfère sont des radicaux monocycliques pentagonaux ou hexagonaux ou des radicaux bicycliques condenses.
(c) un radical alcoxyle inferieur est choisi parmi les radicaux alcoxyles en C1-C6 dont la partie alkyle répond a la définition donnée en (b), On mentionne, a titre d'exemple, les radicaux méthoxyle, éthoxyle, n-propoxyle, isopropoxyle, etc...On préfère les radicaux al- coxyles de C1 a C4 et notamment les radicaux alcoxyles en C1 et C2,
(d) le terme hétérocyclique utilisé dans la présente description désigne des groupes hétéromonocycliques et hétérobicycliques de caractère aromatique ainsi que les groupes appropriés partiellement ou totalement saturés; ces groupes hétérocycliques renferment au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, le soufre et l'azote et sont liés au cycle dihydropyridine par un atome de carbone cyclique. Les groupes hétérocycliques que l'on préfère sont des radicaux monocycliques pentagonaux ou hexagonaux ou des radicaux bicycliques condenses.
Des exemples de radicaux hétérocycliques convenables comprennent les radicaux : thienyle-2 ou 3, furyle-2 ou 3, pyridyle-3, indolyle-3.
Une forme de réalisation appréciée de la présente invention réside dans les cc,oosés de formule (I) dans laquelle les substituants
R et R1, identiques ou différents, sont des groupes phényles éventuellement substitués.
R et R1, identiques ou différents, sont des groupes phényles éventuellement substitués.
Une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention consiste dans les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R2 sont des atomes d'hydrogène, les substituants R1 étant un radical phényle eventuellement substitué et le substituant R étant un groupement carboxyle.
L'invention a tout spécialement pour objet, titre de produits industriels nouveaux, les composés suivants
- acide triphényl-3,4,5 dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6
- acide diphényl-3,5 paramethoxyphenyl-4 dihydro-1,4 pyridine dicarboxylique-2, ;
- acide carboxy-4 diphényl-3,5 dlhydro-1 ,4 pyridinedicarboxy lique-2 ,6.
- acide triphényl-3,4,5 dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6
- acide diphényl-3,5 paramethoxyphenyl-4 dihydro-1,4 pyridine dicarboxylique-2, ;
- acide carboxy-4 diphényl-3,5 dlhydro-1 ,4 pyridinedicarboxy lique-2 ,6.
A la connaissance de la demanderesse, aucun produit de formule générale (I) n'est décrit dans la littérature. Toutefois, dans l'arrière- plan technologique, le squelette de quelques substances physiologiquement actives telles que la nifédipine (brevet français spécial de médicament NO 7.849 M) estroonstitué par une structure dihydro-1,4 pyridine (voir aussi les demandes de brevet européen Nb 0.095.450 et 0.095.451).
Selon U. EISNER et J. KUTHAN, chez. Rev. 1972, 72,1 on connait peu de méthodes pour accéder aux dihydropyridines. La réaction de
HANTZCH, Ber., 1886, 19, 289 fournit des dihydro-1,4 pyridinedicarboxyliques-3,5 substituées.
HANTZCH, Ber., 1886, 19, 289 fournit des dihydro-1,4 pyridinedicarboxyliques-3,5 substituées.
Les réactions de E. von MEYER, J. prakt. chem., 1915, 92, 174 et A. COURTS et al., J. Chem. Soc., 1952, 1 conduisent respectivement à des dihydro-1,4 dicyano-3,5 pyridines et à des dihydro-1,4 acyl-5 alcoxycarbonyl-3 pyridines.
On ne dispose donc pas actuellement de procedes pour obtenir des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne également un procéde de prepa- ration des composés de formule générale (I).
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) et leurs sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine peuvent être préparés par un procédé caractérise en ce que l'on fait réagir ensemble
(a) un aldéhyde de formule génerale (II) RCHO (Il) dans laquelle R a la signification donnée précédemment,
(b) de l'ammoniac,
(c) un acide aiphacétocarboxylique ou un de ses esters ou un de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine de formule génerale (III)
R1-CH2-CO-COOM (III) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et M représente
R2 dont la valeur a été donnée précédemment, un métal alcalin ou alcalinoterreux ou un cation ammonium, pour obtenir un produit de formule générale (IV) correspondant
dans laquelle R, R1 et M ont la signification donnée ci-avant, que, si nécessaire, l'on acidifie à pH = 2 pour obtenir un acide dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 de formule générale (V)
dans laquelle R et R1 ont la signification donnee ci-avant, et que, si désiré, l'on salifie ou esterifie selon des méthodes usuelles.
(a) un aldéhyde de formule génerale (II) RCHO (Il) dans laquelle R a la signification donnée précédemment,
(b) de l'ammoniac,
(c) un acide aiphacétocarboxylique ou un de ses esters ou un de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine de formule génerale (III)
R1-CH2-CO-COOM (III) dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et M représente
R2 dont la valeur a été donnée précédemment, un métal alcalin ou alcalinoterreux ou un cation ammonium, pour obtenir un produit de formule générale (IV) correspondant
dans laquelle R, R1 et M ont la signification donnée ci-avant, que, si nécessaire, l'on acidifie à pH = 2 pour obtenir un acide dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 de formule générale (V)
dans laquelle R et R1 ont la signification donnee ci-avant, et que, si désiré, l'on salifie ou esterifie selon des méthodes usuelles.
Cette hétérocyclisation tétramoleculaire mixte peut être sché matisée par l'équation 1
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'in vention, le procéde décrit ci-avant est réalisé de la manière suivante
- on l'effectue à pH alcalin, en atmosphère inerte et à une température comprise entre 600 C et 1200 C, avantageusement à 1000 C
- on l'exécute en milieu aqueux mais on peut également l'executer en presence d'un solvant ou d'un melange de solvants miscibles à l'eau compatibles tels que l'éthanol ; ;
- on utilise un excès d'ammoniac
- on emploie 2 + 0,3 moles du composé de formule générale tIII) par mole d'aldéhyde de formule génerale (II) engagé
- on peut également l'exécuter avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, par exemple).
- on l'effectue à pH alcalin, en atmosphère inerte et à une température comprise entre 600 C et 1200 C, avantageusement à 1000 C
- on l'exécute en milieu aqueux mais on peut également l'executer en presence d'un solvant ou d'un melange de solvants miscibles à l'eau compatibles tels que l'éthanol ; ;
- on utilise un excès d'ammoniac
- on emploie 2 + 0,3 moles du composé de formule générale tIII) par mole d'aldéhyde de formule génerale (II) engagé
- on peut également l'exécuter avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, par exemple).
Selon une variante du procédé ci-dessus, on peut remplacer, en tout ou partie, l'aldéhyde de formule générale (II) ainsi qu'une partie equivalente d'ammoniac par une quantité équivalente de l'aldimine correspondante de formule génerale (VI)
R-CH=NH (vI) dans laquelle R a la signification donnée précédemment.
R-CH=NH (vI) dans laquelle R a la signification donnée précédemment.
Selon une deuxième variante du procédé ci-dessus, on peut remplacer, en tout ou partie, le composé de formule genérale (III), ainsi qu'une partie équivalente d'ammoniac par une quantité équivalente de la cétimine correspondante de formule générale (VII)
ou de son composé tautomere de formule générale (VIII)
dans lesquelles R1 et M conservent la signification donnée précédem- ment.
ou de son composé tautomere de formule générale (VIII)
dans lesquelles R1 et M conservent la signification donnée précédem- ment.
Selon une troisième variante du procédé ci-dessus, on peut remplacer, en tout ou partie, l'aldéhyde de formule génerale (Il) ainsi qu'une partie équivalente du composé de formule générale (III) par une quantité équivalente d'un des produits de condensation entre cet aldéhyde de formule générale (II) et le méthylène active du produit de formule génerale (III) répondant aux formules (IX) à (XI)
dans lesquelles R, R1 et M ont la signification donnée précédemment.
dans lesquelles R, R1 et M ont la signification donnée précédemment.
Enfin, selon une quatrième variante du procédé ci-dessus, le composé de formule générale (VIII) peut être remplace par une quantite équivalente d'un de ses dérivés monoacylés sur l'atome d'azote tels que par exemple son derivé N-acétyle ou N-benzoyle.
Les sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine des produits de formule générale (V) ci-dessus peuvent être prépares par un procédé classique tel que, par exemple, par action sur lesdits produits de formule générale (V) des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce type d'acides dihydropyridinedicarboxyliques. La réaction de salification est avantageusement effectuée dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'oxyde de diéthyle, l'acétone, le dioxanne, le tétra hydrofuranne.
Les esters des produits de formule (V) ci-dessus peuvent être obtenus de façon habituelle par action sur lesdits produits de formule (V) d'un alcool de formule générale (XII) R2OTj dans laquelle
R2 a la signification donnée précédemment, de préférence en milieu acide1 en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, 1' acide orthophosphorique.
R2 a la signification donnée précédemment, de préférence en milieu acide1 en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, 1' acide orthophosphorique.
Le procédé selon l'invention est très général. Il peut etre effectué au départ d'un aldéhyde aliphatique, aromatique ou hétérocyclique. L'acide glyoxylique et les aldéhydes alpha-beta insaturés peuvent également être utilisés.
Les composés de formule générale (III) sont d'un accès facile.
Ils peuvent être obtenus, par exemple, soit par hydrolyse d'une azlactone insaturée ou d'un alphacétonitrile, soit par dégradation d'esters éthoxyalylacetiqueS ou de dérives maloniques.
Il est connu d'une part que les dihydro-1,4 pyridines sroxy- dent aisément en pyridines correspondantes et d'autre part que les acides pyridinecarboxyliques se décarboxylent facilement. En conséquence, les produits de formule générale (I) constituent des matières premières intéressantes pour acceder à des acides pyridinedicarboxylique-2,6, susceptibles d'être décarboxylés en pyridines substituées correspondantes.
Cette application des produits de formule générale (I) a la préparation de pyridines substituées constitue un autre objet de l'in- vention.
Selon l'invention, les dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I), ainsi que les sels de métal alcalin, alcalina-terreux ou d'amine des produits de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, à l'exception des produits- de formule génerale (I) ou R représente un groupement carboxyle, peuvent etre oxyde -en pyridines correspondantes de formule génerale (XIII):
dans laquelle R1 et M conservent la signification donnée précédemment et R4 represente R à l'exception d'un groupement carboxyle.
dans laquelle R1 et M conservent la signification donnée précédemment et R4 represente R à l'exception d'un groupement carboxyle.
Cette oxydation est réalisée par des moyens classiques tels que, par exemple, déshydrogénation, dismutation, transrert enzymatique d'hydrogène (P.M. CARBATEAS et al., J. Heterocyclic Chem., 1974, 11, 819-821 ; U. EISNER et al., Chem. Rev., 1972, 72, 31-34).
Les produits de formule générale (XIII) ci-dessus dans laquelle
M représente un atome d'hydrogène et R1 et R4 ont la valeur précédemment donnée, peuvent être décarboxylés très facilement en produit de formule générale (XIV)
dans laquelle R1 et R conservent la signification donnée précédemment.
M représente un atome d'hydrogène et R1 et R4 ont la valeur précédemment donnée, peuvent être décarboxylés très facilement en produit de formule générale (XIV)
dans laquelle R1 et R conservent la signification donnée précédemment.
Cette scission des acides pyridinedicarboxylique-216 éventuellement substitues, de formule générale (XIII) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène est d'autant plus facile que les groupements carboxyles sont soumis à l'effet négatif de l'atome d'azote hétbrocy- clique et, de ce fait, elle est effectuée par simple chauffage.
Les acides dihydro-1,4 pyridinecarboxylique -4 de formule génerale (I) dans laquelle R represente un groupement carboxyle, soumis à une oxydation telle que décrite ci-dessus, se décarboxylent simultanément sur le sommet 4 pour conduire directement aux pyridines de formule générale (XV)
dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée précédemment.
dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée précédemment.
Les exemples donnés ci- près illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
Acide dihydro-1 ,4 triphényl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2,6
On chauffe au reflux durant 30 minutes, en atmosphère inerte
- 40,8 g (0,2 mole) de phénylpyruvate de sodium momohydraté,
- 10,6 g (0,1 mole) de benzaldéhyde,
- 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque a 33 %,
3 dans 200 cm (0,8 mole) de soude 4N.
Acide dihydro-1 ,4 triphényl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2,6
On chauffe au reflux durant 30 minutes, en atmosphère inerte
- 40,8 g (0,2 mole) de phénylpyruvate de sodium momohydraté,
- 10,6 g (0,1 mole) de benzaldéhyde,
- 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque a 33 %,
3 dans 200 cm (0,8 mole) de soude 4N.
Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, le précipité formé est filtré puis il est dissous dans 400 g d'eau. Cette solution est ensuite acidifiée a pH = 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on filtre le précipité formé.- On le lave a l'eau puis on le sèche à poids constant sous vide à 400 C. On obtient ainsi 27 g (68mamles)d'acide dihydro-1,4 triphényl-3,4,5 pyridinedicar boxylique-2,6 présentant un point de fusion de 1680 C avec décomposition et caractérisé par son spectre RMNIH (DMSOd6) : 4,25 ppm, s, 1H 7,1 ppm, m, 15H ; + 3 protons mobiles.
Cet acide recristallise par chaud et froid dans l'acide acétique, le tétrachlorure de carbone, en donnant un solvat cristallisé avec une mole soit d'acide acétique, soit de tétrachlorure de carbone.
Microanalyse
C 8 H % N % Cl %
C25H19NO41CC14
P.M. 551,25 Calculés 56,64 3,47 2,54 25,73
Trouvés 56,4 3,4 2,4 25,4
Dosage fonctionnel : acidimétrie 3,59+ 0,03 méq/g, soit 99,2 + 0,5 % de la théorie.
C 8 H % N % Cl %
C25H19NO41CC14
P.M. 551,25 Calculés 56,64 3,47 2,54 25,73
Trouvés 56,4 3,4 2,4 25,4
Dosage fonctionnel : acidimétrie 3,59+ 0,03 méq/g, soit 99,2 + 0,5 % de la théorie.
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 2
Acide triphenyl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2 ,6
On dissout 11,9 g cao mmoles) d'acide triphényl-3,4,5 dihydro
3 1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 dans 100 cm (140 mmoles) de soude 1,4 N.
Acide triphenyl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2 ,6
On dissout 11,9 g cao mmoles) d'acide triphényl-3,4,5 dihydro
3 1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 dans 100 cm (140 mmoles) de soude 1,4 N.
On introduit ensuite dans cette solution, sous agitation 17 g (14 cm ) d'une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium a 480 chlorométrique français. Un précipité se forme instantanément ; on le filtre puis on le redissout dans le minimum d'eau a 200 C.
La solution obtenue est ensuite acidifiée a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On obtient un nouveau précipité que l'on filtre, lave à l'eau et enfin sèche a poids constant sous vide à 600 C. On isole ainsi 7,2 g (18,2mmoles) d'acide triphényl-3,4,5 pyridinedicarboxylique-2,6 présentant un point de fusion avec décomposition de 190 t 20 C.
Microanalyse
C% H8 N%
C25H17NO4
P.M. 395,40 calculés 75,93' 4,33 3,54
trouvés 75,6 4,2 3,4
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
C% H8 N%
C25H17NO4
P.M. 395,40 calculés 75,93' 4,33 3,54
trouvés 75,6 4,2 3,4
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 3
Acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 paramXthoxyphenyl-4 pyri dinedicarboxylique-2 , 6
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en atmosphère inerte,
- 40,8 g (0,2 mole) de phénylpyruvate de sodium monohydraté,
- 13,6 g (0,1 mole) de paraanisaldéhyde,
- 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque à 33 %
3 dans 200 cm (0,8 mole) de soude 4N.
Acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 paramXthoxyphenyl-4 pyri dinedicarboxylique-2 , 6
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en atmosphère inerte,
- 40,8 g (0,2 mole) de phénylpyruvate de sodium monohydraté,
- 13,6 g (0,1 mole) de paraanisaldéhyde,
- 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque à 33 %
3 dans 200 cm (0,8 mole) de soude 4N.
Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, le précipité formé est filtré, puis il est traité comme dans l'exemple 1. On isole ainsi 28,2 g (66 mmoles) d'acide dihydro-1,4 di phényle3,5 paramethoxyphényl-4 pyridinedicarboxylique-2 , 6 cristallisé présentant un point de fusion de 1910 C avec décomposition et caractérisé par son spectre RMN H (acétone d6) : 3,6 ppm, s, 3H ; 4,05 ppm, s, 1H ; 6,6 ppm, d, J = 9 Hz, 2H ; 6,9 ppm, d, J = 2 Hz, 2 H ; 6,95 ppm, m, 10H ; + 3 protons mobiles.
Microanalyse
C% H$ N%
C26H21NO5
P.M. 427,44 calculés 73,06 4,95 3,28
trouvés 72,7 4,9 3,4
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
C% H$ N%
C26H21NO5
P.M. 427,44 calculés 73,06 4,95 3,28
trouvés 72,7 4,9 3,4
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 4
Acide dihydro-1,4 phenyl-4 pyridinedicarboxylique-2 ,6
On chauffe 30 minutes au reflux en atmosphere inerte
- 17,6 g (0,2 mole) d'acide pyruvique,
- 10,6 g (0,1 mole) de benzaldéhyde,
- 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque à 33 8,
3 dans 280 cm (1,12 mole) de soude 4N.
Acide dihydro-1,4 phenyl-4 pyridinedicarboxylique-2 ,6
On chauffe 30 minutes au reflux en atmosphere inerte
- 17,6 g (0,2 mole) d'acide pyruvique,
- 10,6 g (0,1 mole) de benzaldéhyde,
- 10,3 g (0,2 mole) d'ammoniaque à 33 8,
3 dans 280 cm (1,12 mole) de soude 4N.
Après refroidissement du milieu réactionnel à la température ambiante, le precipite formé est filtré puis il est traité comme dans l'exemple 1. On isole ainsi 13 g (53 mmoles) d'acide dihydro-1,4 phényl4 pyridinedicarboxylique-2,6 cristallisé, soit un rendement de 53 8 de la théorie calculé par rapport au benzaldéhyde mis en oeuvre.
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 5
Acide phényl-4-pyridinedicarboxylique-2, 6
En traitant l'acide dihydro-1,4 phényl-4 pyridinedicarboxylique-2,6 comme décrit dans l'exemple 2, on obtient l'acide phényl-4pyridinedicarboxylique-2,6 présentant un point de fusion de 2130 e (D.D. WELTER et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4803-6, F = 2130 C).
Acide phényl-4-pyridinedicarboxylique-2, 6
En traitant l'acide dihydro-1,4 phényl-4 pyridinedicarboxylique-2,6 comme décrit dans l'exemple 2, on obtient l'acide phényl-4pyridinedicarboxylique-2,6 présentant un point de fusion de 2130 e (D.D. WELTER et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4803-6, F = 2130 C).
Exemple 6
Acide dihydro-1 , 4 diphényl-3 , 5 pyridinetricarboxylique-2 ,4, 6
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en atmosphère inerte
- 20,5 g (0,1 mole) de phénylpyruvate de sodium monohydraté,
- 7,4 g (50 mmoles) d'acide glyoxylique en solution aqueuse a 50 % en poids,
- 5,1 g (0,1 mole) d'ammoniaque a 33 ,
3 dans 143 cm (0,5 mole) de soude 3,5N.
Acide dihydro-1 , 4 diphényl-3 , 5 pyridinetricarboxylique-2 ,4, 6
On chauffe au reflux pendant 30 minutes, en atmosphère inerte
- 20,5 g (0,1 mole) de phénylpyruvate de sodium monohydraté,
- 7,4 g (50 mmoles) d'acide glyoxylique en solution aqueuse a 50 % en poids,
- 5,1 g (0,1 mole) d'ammoniaque a 33 ,
3 dans 143 cm (0,5 mole) de soude 3,5N.
La solution réactionnelle est ensuite refroidie a la température ambiante, puis elle est acidifiee a pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est essoré, lavé a l'eau puis séche sous vide à poids constant a 600 C. On isole ainsi 7,6 g (20,8 mmoles) d'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarboxylique-2,4,6, soit un rendement de 41,5 % de la théorie calculée par rapport a l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
Exemple 7
Acide diphényl-3 , S pyridinedicarboxylique-2 ,4
On traite a 200 C une solution de 7,6 g (20,8 mmoles) d'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarhoxylique-2,4,6 dans 40 cm
3 (0,14 mole) de soude 3,5 N, avec 8 cm d'une solution aqueuse d'hypo- chlorite de sodium à 480 chlorométrique français.
Acide diphényl-3 , S pyridinedicarboxylique-2 ,4
On traite a 200 C une solution de 7,6 g (20,8 mmoles) d'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarhoxylique-2,4,6 dans 40 cm
3 (0,14 mole) de soude 3,5 N, avec 8 cm d'une solution aqueuse d'hypo- chlorite de sodium à 480 chlorométrique français.
I1 se forme instantanément un précipité que l'on essore puis que l'on redissout dans le minimum d'eau à 200 C. Cette solution est ensuite acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. La suspension obtenue est ensuite extraite avec de l'oxyde de diéthyle puis par chasse sous vide du solvant d'extraction, on obtient l'acide cherché.
On isole ainsi 4,7 g (15 mmoles) d'acide diphényl-3,5 pyridine dicarboxylique-2,4 cristallisé, presentant après recristallisation dans l'acide acétique un point de fusion de 1710 C avec decomposition et caractérisé par son spectre RMN 1H (acétone d6) : 8 ppm, s, 1H ; 7,6 ppm, m, 10 H, + 2 protons mobiles.
Microanalyse
C% t R z N % C19H13NO4
P.M. 319,30 calculés 71,46 4,1 4,39
trouvés 71,4 4,0 4,2
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
C% t R z N % C19H13NO4
P.M. 319,30 calculés 71,46 4,1 4,39
trouvés 71,4 4,0 4,2
A la connaissance de la demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Cet acide soumis à une décarboxylation dans des conditions identiques à celles employées par C.P. FARLEY et E.L. ELIEL, J. Amer.
Chem. Soc. 1956, 78, 3482 pour décarboxyler l'acide diphényl-3,5 picolinique, conduit à la diphényl-3,5 pyridine présentant un point de fusion de 135-1390 C (littérature F = 135-139 C).
Il est bien entendu que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif mais nullement limitatif et qu'on pourra y apporter toute modification utile, notamment dans le domaine des équivalences techniques, sans sortir de son cadre.
Claims (14)
1. Dihydro-1,4 pyridine de formule générale (I)
dans laquelle
R représente un groupement carboxyle ou alkyle inférieur ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs (de préférence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur, halogéno
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle in férieur, phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué, les substituants du groupement alkyle inférieur consistant en un ou plusieurs radicaux (de préférence un ou deux) choisis parmi les radicaux phényle ou hétérocyclique éventuellement substitué et les substituants du groupement phényle ou hétérocyclique consistant en un ou plusieurs (de pré férence un ou deux) radicaux choisis parmi les radicaux : hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inferieur, halogéno
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur
ainsi que les sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine des produits de formule générale (I) dans -laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.
2. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait que les substituants R et R11 identiques ou différents, sont des groupes phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur ou halogéno.
3. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait que ce sont des acides dihydro-1,4 pyridinetricarboxylique2,4,6 substitués sur les sommets 3 et 5 par des radicaux phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements hydroxyle, alkyle inférieur, alcoxyle inférieur ou halogeno.
4. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'il s'agit de l'acide triphényl-3,4,5 dihydro-1,4 pyridine dicarboxylique-2,6.
5. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'il s'agit de l'acide diphényl-3,5 paramethoxyphenyl-4 dihydro-1,4 pyridinedicarboxylique-2,6.
6. Dihydro-1,4 pyridine selon la revendication 3 caractérisée par le fait qu'il s'agit de l'acide dihydro-1,4 diphényl-3,5 pyridinetricarboxylique-2,4,6.
7. Procédé de préparation des dihydro-1,4 pyridines selon la revendication I caractérisé par le fait que l'on fait réagir ensemble
a) un aldéhyde de formule générale (II)
R-CHO (11) dans laquelle R a la signification donnée pour la formule (I) de la revendication 1,
b) de l'ammoniac,
c) un acide alphacétocarboxylique ou un de ses esters ou un de ses sels de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'amine de formule générale (III)
RI-CH2-CO-COOM (III) dans laquelle R1 a la signification donnée pour la formule (I) de la revendication i et M représente R2 dont la valeur a été donnée dans la revendication 1, un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un cation ammonium, pour obtenir un produit de formule grnasak (IV) correspondant
dans laquelle R, R1 et M ont la signification donnée ci-dessus, que, si nécessaire, l'on acidifie à pH = 2 pour obtenir un acide dihydro1,4 pyridinedicarboxylique-2,6 de formule génerale (V)
dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-dessus et que, si désiré, l'on salifie ou estérifie selon des méthodes usuelles.
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé par 19 fait qu'on 1' effectue à pH alcalin, en atmosphère inerte et à une température comprise entre 600 C et 1200 C.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 et 8 caractérise par le fait qu'il est executé dans l'eau.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7, 8 et 9 caractérise par le fait qu'il est réalisé en présence d'hydroxyde de sodium.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 caractérisé par le fait que le composé de formule générale (III) est l'acide pyruvique.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à il caractérisé par le fait que l'aldéhyde de formule générale (II) est l'acide glyoxylique.
13. Application des dihydro-1,4 pyridines selon la revendication 1 à l'exception des acides de formule générale (I) où R represente un groupement carboxyle a la préparation des pyridines correspondantes.
14. Application des dihydro-1,4 pyridines de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupement carboxyle a la préparation des pyridines correspondantes présentant le sommet 4 libre.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8405491A FR2562540B1 (fr) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Nouvelles dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application notamment a l'obtention de pyridines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8405491A FR2562540B1 (fr) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Nouvelles dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application notamment a l'obtention de pyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2562540A1 true FR2562540A1 (fr) | 1985-10-11 |
| FR2562540B1 FR2562540B1 (fr) | 1986-08-22 |
Family
ID=9302934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8405491A Expired FR2562540B1 (fr) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | Nouvelles dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application notamment a l'obtention de pyridines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2562540B1 (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0195413A3 (en) * | 1985-03-18 | 1990-04-25 | Travenol-Genentech Diagnostics | Substituted pyridine derivatives |
| EP0761651A3 (fr) * | 1995-09-01 | 1997-03-19 | Bayer Ag | Procédé pour la préparation de 4-aryl-dihydropyridines ortho-substituées optiquement actives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970662A (en) * | 1975-06-19 | 1976-07-20 | Sterling Drug Inc. | 4-(3-Nitrophenyl)-2,3,5,6-pyridinetetracarboxylic acid and intermediates |
-
1984
- 1984-04-06 FR FR8405491A patent/FR2562540B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3970662A (en) * | 1975-06-19 | 1976-07-20 | Sterling Drug Inc. | 4-(3-Nitrophenyl)-2,3,5,6-pyridinetetracarboxylic acid and intermediates |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0195413A3 (en) * | 1985-03-18 | 1990-04-25 | Travenol-Genentech Diagnostics | Substituted pyridine derivatives |
| EP0525825A3 (en) * | 1985-03-18 | 1993-04-07 | Baxter Diagnostics Inc. | Substituted dicarboxy pyridine compounds |
| EP0761651A3 (fr) * | 1995-09-01 | 1997-03-19 | Bayer Ag | Procédé pour la préparation de 4-aryl-dihydropyridines ortho-substituées optiquement actives |
| US5708177A (en) * | 1995-09-01 | 1998-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of optically active ortho-substituted 4-aryl-dihydropyridines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2562540B1 (fr) | 1986-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4002750A (en) | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation | |
| MC1358A1 (fr) | Dispositif generateur de vapeur pour fond de sondage | |
| IL29775A (en) | Glyceryl esters of a history of the acids N-phenyl anthranyl and 2-anilino-nicotinic | |
| US5410056A (en) | Method for the production of folic acid | |
| US4051245A (en) | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation | |
| FR2987622A1 (fr) | Composes oxo-phenalenes, leur preparation et utilisation dans les domaines des materiaux et therapeutique | |
| MC1356A1 (fr) | Derives de quinazoline | |
| US4018818A (en) | Hydroxyl-substituted 2-chloro-α-(tert-butylaminomethyl)-benzylalcohols | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH02149550A (ja) | Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法 | |
| KR920002127B1 (ko) | 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법 | |
| FR2467210A1 (fr) | Procede de preparation de derives de l'acide 1,1-dioxopenicillanique | |
| CA2393951C (fr) | Procede de preparation de quinoleine-5,8-diones | |
| US4616092A (en) | β-formyl-β-hydroxy ester | |
| US4600781A (en) | 2-formyl-2-halomalonates and compound derived therefrom | |
| JPS6311351B2 (fr) | ||
| SU1143745A1 (ru) | Способ получени производных 3-(3-бензоксазолонил)пропановой кислоты | |
| EP0435995A1 (fr) | Nouveaux derives de quinoleine et procede de preparation de ceux-ci | |
| HUT58734A (en) | Optical separating process for producing 3r/3-carboxy-benzyl/-6-/5-fluoro-2-benzothiazolyl/-methoxy-4r-chromanol | |
| BE896159A (fr) | 1h-pyrazolo (1,5,-a) pyrimidines substituees et leur preparation | |
| FR2595354A1 (fr) | Preparation de composes heterocycliques | |
| JPH02145564A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| FR2563831A1 (fr) | Nouveaux derives de thienopyridinone, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR800000813B1 (ko) | 몰포리논 유도체의 제조법 | |
| EP0165225A1 (fr) | Procédé de préparation de l'aza-5 indole et intermédiaires |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |