FR2565976A1 - Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant - Google Patents
Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2565976A1 FR2565976A1 FR8409492A FR8409492A FR2565976A1 FR 2565976 A1 FR2565976 A1 FR 2565976A1 FR 8409492 A FR8409492 A FR 8409492A FR 8409492 A FR8409492 A FR 8409492A FR 2565976 A1 FR2565976 A1 FR 2565976A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- derivatives
- formula
- radical
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical group CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical group [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N triisobutylaluminium Chemical compound CC(C)C[Al](CC(C)C)CC(C)C MCULRUJILOGHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylpropane Chemical compound CCC[O] JAVBBFXUGDCHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPROPKBYQTQGW-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=CC(C(=O)N)OC2=C1 FXPROPKBYQTQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACSDSOVDPYTQTL-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-N-phenyl-4H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ACSDSOVDPYTQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBYABMNPWWVQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)OCC)OC2=C1 BWBYABMNPWWVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZYBHBHLTYOPYDX-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-3-oxo-4h-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1C(=O)NC2=CC=CC=C2O1 ZYBHBHLTYOPYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- CQBIFASRYMRWLF-UHFFFAOYSA-N oxidosulfanium Chemical compound [SH2]=O CQBIFASRYMRWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
NOUVEAUX DERIVES DE LA 3-OXOBENZOXAZINE AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES MINERAUX OU ORGANIQUES, DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) R H, F, CL, BR, ALKYLE LINEAIRE C-C, ALKYLE RAMIFIE C-C, ALKOXY C-C, NO, CF; R PHENYLE OU HETEROCYCLE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT.
Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 3oxobenzoxazine ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle linéaires renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifiés renfermant de 3 à s atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les atomes d'halogène, ou R1 représente un radical hétérocyclique à 5 ou 6 sommets renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, hétérocycles éventuellement substitués par un ou plusieurs des substitutants de phényle ci-dessus.
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle linéaires renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifiés renfermant de 3 à s atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les atomes d'halogène, ou R1 représente un radical hétérocyclique à 5 ou 6 sommets renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, hétérocycles éventuellement substitués par un ou plusieurs des substitutants de phényle ci-dessus.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle ou éthyle ; le terme radical alkyle ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical isopropyle ou isobutyle ; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthoxy, éthoxy ou propoxy. Lorsque R1 représente un radical phényle substitué, le radical phényle peut être plurisubstitué ou, de préférence, monosubstitué et les susbstituants peuvent être en position 3-4, 2 ou 3 par exemple, et de préférence, en position 4 ; le terme atome d'halogène désigne, par exemple, un atome d'iode ou de fluor, mais de préférence, de chlore ou de brome.Le radical hétérocyclique a 5 ou 6 sommets peut être, de préférence, un radical pyridyle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, ou thiadiazolyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être,4par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoTque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la forme I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués et tout particulièrement le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine 2-carboxami de.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la forme I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II
dans laquelle R a la signification déj8 indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formule III
H2N-R1 III dans laquelle R1 a la signification dejà indiquée, pour obtenir un produit de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie.
dans laquelle R a la signification déj8 indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formule III
H2N-R1 III dans laquelle R1 a la signification dejà indiquée, pour obtenir un produit de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie.
Les produits de formule (I), lorsqu'ils'sont préparés a partir d'un produit de formule (Il) dans laquelle X représente un radical hydroxy, peuvent alors être préparés selon la méthode des anhydrides mixtes, en particulier en faisant réagir le produit de formule (II) avec un halogénoformiate d'alcoyle, notamment de chloroformiate d'ethyle ou d'isobutyle, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire comme la N-méthyl morpholine. On opère avantageusement a basse température aux alentours de -15 /-30 C, dans un solvant tel que le chlorure de méthylène. On fait réagir le produit obtenu avec l'amine de formule (III).
Ils peuvent aussi être prépares par halogénation, de préférence chloration, du produit de formule (I1) dans laquelle X représente un radical hydroxy, par action d'un agent d'halogénation tel que le cnlo rure de thionyle, par exemple dans le cas de la chloration, puis condensation du produit obtenu avec l'amine de formule III9 comme indiqué ci-dessous.
Dans le cas où les produits de formule (I) sont prépaés @ d'un produit de formule (II) dans laquelle / reprsente un atome chiere, on opère alors avantageusement en excès d'amine, a température ambiante dans les solvants ou milieux de suspensions inertes tels que les cétones aliphatiques inférieures, le dioxanne, la diméthylformamide, le benzèe ou le toluene.On peut opérer2 si désiré en présence d'un agent fixateur d'acides tels que les hydroxydes alcalins comme la potasse, des carbonates alcalins comme le carbonate de potassium des bicarbonates alcalins comne ceux de sodium ou de potassium, des acétates alcalins des alcoolates alcalins comme l'éthylate de sodum, ou de préférence des amines tertiaires comme des trialcoylamines ou la pyridine.
Lors que l'on opère à partir d'un ester éthylique de formule de on opère, de préférence, au reflux d'un solvant à point d'ébullition élevé de 50 C a 150 C, par exemple ; le reflux est maintenu assez longtemps, par exemple de 12 a 48 heures. La réaction est alors efectuée, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel qu'un dérivé alcoylé de l'aluminium, par exemple, le triméthyl aluminium et de préférence, le triisobutyl aluminium. On peut également opérer avanta- geusement en présence de traces d'hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium.
Les produits de formule (II) et (III) sont des produits connus. Les produits de formule (II) sont, en particulier, décrits ou peuvent être préparés comme indiqué par Techer et al dans C.R. Acad.- Sc Paris, série
C, 269 p. 154-157 (1969).
C, 269 p. 154-157 (1969).
Certains des dérivés de formule I présentent un caractère basique
On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechime= triques, un acide minéral ou organique avec ledit dérive de formule
Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes
Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.
On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechime= triques, un acide minéral ou organique avec ledit dérive de formule
Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes
Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la 3-oxobenzoxazine, ainsi que de leurs sels, a titre de médicaments.
La présente demande a ainsi également pour objet liapplication, à titre de médicaments, des dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préfé- rence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine répondant a la formule I, dans laquelle R représente un atome dlhydrogene, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables,
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R1 représente un radical phényle ou thiazolyle éventuellement substitués.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement le 3,4-dihydro 3oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement des etats anxieux tels que l'anxiété chronique, associée ou non a de l'insomnie ou à des troubles du comportement, de l'angoisse chez l'adulte ou l'enfant, ou en complément, lors des traitements par neuroleptiques ou antidépresseurs dans les états psychotiques ou dépressifs.
La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple de 1 mg a 500 mg par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple 4 peut etre administré a la dose quotidienne de 2 mg a 200 mg, par exemple pour le traitement de l'anxiété chronique, soit environ de 0,03 mg a 3 mg par kilogramme de poids corporel.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, a titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant a la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées à la vole digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimes, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : 3,4-dihydro N-(4-méthoxyphényl) 3-oxo 2 H-1,4-benzoxazine-2 carboxamide
On agite 7,4 g de p-anisidine dans 75 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute en 10 minutes, à 8"C/10"C, 27,3cm3 d'une solution toluénique de triisobutylaluminium titrant 1,1 g/litre en mélange à 30 cm3 de chlorure de méthylène, laisse sous agitation environ 30 mn à 80/10"C, ajoute 2,65 g de 2-carbéthoxy 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazine (décrite par
Techer et al C.R. Acad.Sc.Paris Série C 269 (1969) p.154.157), et laisse sous agitation pendant 15 heures à température ambiante.On concentre sous pression réduite, hydrolyse à l'aide de glace, ajoute 100 cm d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, porte à 80 C sous agitation pendant 2 heures, laisse refroidir, filtre, rince, recristallise dans 27 cm3 d'acide acétique en présence de charbon actif, filtre, rince, et obtient 1,6 g du produit attendu F > 250 C.
On agite 7,4 g de p-anisidine dans 75 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute en 10 minutes, à 8"C/10"C, 27,3cm3 d'une solution toluénique de triisobutylaluminium titrant 1,1 g/litre en mélange à 30 cm3 de chlorure de méthylène, laisse sous agitation environ 30 mn à 80/10"C, ajoute 2,65 g de 2-carbéthoxy 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazine (décrite par
Techer et al C.R. Acad.Sc.Paris Série C 269 (1969) p.154.157), et laisse sous agitation pendant 15 heures à température ambiante.On concentre sous pression réduite, hydrolyse à l'aide de glace, ajoute 100 cm d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, porte à 80 C sous agitation pendant 2 heures, laisse refroidir, filtre, rince, recristallise dans 27 cm3 d'acide acétique en présence de charbon actif, filtre, rince, et obtient 1,6 g du produit attendu F > 250 C.
Analyse : C16H14N204 = 298,30
Calculé : Ci 64,42 H% 4,73 Ni 9,39
Trouvé 64,2 4,7 9,1
Exemple 2 : N-(4-chlorophényl) 3,4-dihydro 3-oxo 2H-i,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 4-chloroaniline, on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans l'acide acétique.
Calculé : Ci 64,42 H% 4,73 Ni 9,39
Trouvé 64,2 4,7 9,1
Exemple 2 : N-(4-chlorophényl) 3,4-dihydro 3-oxo 2H-i,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 4-chloroaniline, on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans l'acide acétique.
Analyse : C15HllClN203 = 302,71
Calculé : Ci 59,51 H% 3,66 N% 9,25 Cl% 11,71
Trouvé : 59,5 3,6 8,9 11,5
Exemple 3 : 3,4-dihydro 3- oxo N-phenyl 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir d'aniline, on obtient le produit attendu (F #230 C) après recristallisation dans acide acétique.
Calculé : Ci 59,51 H% 3,66 N% 9,25 Cl% 11,71
Trouvé : 59,5 3,6 8,9 11,5
Exemple 3 : 3,4-dihydro 3- oxo N-phenyl 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir d'aniline, on obtient le produit attendu (F #230 C) après recristallisation dans acide acétique.
Analyse : C15H12N2O3 = 268,27
Calcule : Ci 67,15 H% 4,50 N% 10,44
Trouvé : 67,1 4,5 10,2
Exemple 4 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 2-aminothiazole, on obtient le produit attendu (F > 2500C) après recristallisation dans l'acide acétique.
Calcule : Ci 67,15 H% 4,50 N% 10,44
Trouvé : 67,1 4,5 10,2
Exemple 4 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 1, mais a partir de 2-aminothiazole, on obtient le produit attendu (F > 2500C) après recristallisation dans l'acide acétique.
Rf = 0,55 par CCM sur silice (éluant : acétate d'éthyle)
Analyse : C12H9N303S = 275,28
Calculé : Ci 52,35 H% 3,23 NS 15,26 S% 11,64
Trouvé : 51,9 3,3 14,9 11,5
Exemple 5 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-pyridinyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
On met en suspension 1,5 d'acide 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazlne-2- carboxylique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,1 cm3 de
N-méthylmorpholine, refroidit à -30 C, ajoute goutte a goutte 1 cm3 de chloroformlate d'isobutyle puis, goutte à goutte, 1,45 g de 2-aminopyridine en solution dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, et laisse 16 heures sous agitation à température ambiante.On concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend par 30 cm3 d'éther, filtre et obtient 0,700 g du produit attendu F > 1860C par cristallisation dans l'éther i sopropyl i que.
Analyse : C12H9N303S = 275,28
Calculé : Ci 52,35 H% 3,23 NS 15,26 S% 11,64
Trouvé : 51,9 3,3 14,9 11,5
Exemple 5 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(2-pyridinyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
On met en suspension 1,5 d'acide 3,4-dihydro 3-oxo 2H-1,4-benzoxazlne-2- carboxylique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,1 cm3 de
N-méthylmorpholine, refroidit à -30 C, ajoute goutte a goutte 1 cm3 de chloroformlate d'isobutyle puis, goutte à goutte, 1,45 g de 2-aminopyridine en solution dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, et laisse 16 heures sous agitation à température ambiante.On concentre sous pression réduite, reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec, reprend par 30 cm3 d'éther, filtre et obtient 0,700 g du produit attendu F > 1860C par cristallisation dans l'éther i sopropyl i que.
Analyse : C14HllN303 = 269,26
Calculé : Ci 62,45 H% 4,11 N% 15,60
Trouvé : 62,3 4,2 15,6
Exemple 6-: 3,4-dihydro N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl3 3- oxo 2H-1,4benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 5, mais à partir de 2-aminothiazoline, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide
Analyse : C12HllN3Q3S = 277,30
Calculé :Ci 51,97 Ht 3,99 N% 15,15 St 11,56
Trouvé : 51,8 4,1 15,2 11,3
Exemple 7 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(4-pyridlnyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 5 en faisant le chlorure de l'acide et, à partir de 4-aminopyridine, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le méthanol.
Calculé : Ci 62,45 H% 4,11 N% 15,60
Trouvé : 62,3 4,2 15,6
Exemple 6-: 3,4-dihydro N-(4,5-dihydro 2-thiazolyl3 3- oxo 2H-1,4benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 5, mais à partir de 2-aminothiazoline, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide
Analyse : C12HllN3Q3S = 277,30
Calculé :Ci 51,97 Ht 3,99 N% 15,15 St 11,56
Trouvé : 51,8 4,1 15,2 11,3
Exemple 7 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(4-pyridlnyl) 2H-1,4-benzoxazine-2- carboxamide
En opérant selon un procédé analogue à celui décrit a l'exemple 5 en faisant le chlorure de l'acide et, à partir de 4-aminopyridine, on obtient le produit attendu (F > 250 C) après recristallisation dans le méthanol.
Analyse : C14h11N3O3
Calculé : C% 62,45 H% 4,11 N% 15,60
Trouvé : 61,6 4,0 15,1
Exemple 8 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) 2H-1,4- benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir de 2-amino 1,3,4-thiadiazoleg on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide,
Analyse : C11H3N403S = 276,27
Calculé :C% 47,82 H% 2,91 N% 20,27 S% 11,6
Trouvé : 47,5 3,1 20,0 11,2
Exemple 9
On a préparé des comprimes repondant a la -formule : le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2 H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.. 10mg - Excipient q. s. pour un comprimé termine a ............................100mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Calculé : C% 62,45 H% 4,11 N% 15,60
Trouvé : 61,6 4,0 15,1
Exemple 8 : 3,4-dihydro 3- oxo N-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) 2H-1,4- benzoxazine-2-carboxamide
En opérant selon un procédé analogue a celui décrit à l'exemple 1, mais à partir de 2-amino 1,3,4-thiadiazoleg on obtient le produit attendu (F 250 C) après recristallisation dans le diméthylformamide,
Analyse : C11H3N403S = 276,27
Calculé :C% 47,82 H% 2,91 N% 20,27 S% 11,6
Trouvé : 47,5 3,1 20,0 11,2
Exemple 9
On a préparé des comprimes repondant a la -formule : le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2 H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.. 10mg - Excipient q. s. pour un comprimé termine a ............................100mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
Etude pharmacalogique
1) Affinite pour les récepteurs des benzodiazépines
La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol 198
p.849-851 (1977).
1) Affinite pour les récepteurs des benzodiazépines
La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol 198
p.849-851 (1977).
On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32 M, les
cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne.
cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne.
Après centrifugation de l'homogénat à 1000 g pendant 10 minutes a 0 C, le
surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C. Le culot est
mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Hcl 50mM pH 7,4 et centrigué
à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C Le nouveau culot obtenu est mis
suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4.
surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C. Le culot est
mis en suspension dans 20 volumes de tampon Tris Hcl 50mM pH 7,4 et centrigué
à 30 000 g pendant 20 minutes à 4 C Le nouveau culot obtenu est mis
suspension dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4.
On fait ensuite incuber pendant 30 minutes à 0 C , 2 ml de suspension en
présence de 3H diazepam à la concentration 10-9 M:
i) seule,
ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou,
iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam non
radioactif à la concentration 10-6 M.
présence de 3H diazepam à la concentration 10-9 M:
i) seule,
ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou,
iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec du diazepam non
radioactif à la concentration 10-6 M.
Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par deux fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCl pH 7,4 a 0 C
La radioactivité des filtres est mesurées par scintillation liquide.
La radioactivité des filtres est mesurées par scintillation liquide.
L'activité du produit est exprimée en C. I. 50 : concentration inhibant 50 % de la liaison spécifique de 3H diazepam.
Les résultats obtenus sont les suivants :
<tb> I <SEP> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> C. <SEP> I. <SEP> 50 <SEP> en <SEP> nM <SEP> l <SEP>
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 49 <SEP> I <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 160. <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 34
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 17 <SEP> I
<tb> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 153 <SEP> #
<tb> # <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 828 <SEP> #
<tb> # <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 101 <SEP> #
<tb>
Les résultats montrent que les produits de la présente demande ont une bonne affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.
<tb> I <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 49 <SEP> I <SEP>
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> # <SEP> 160. <SEP> 1 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 34
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> # <SEP> 17 <SEP> I
<tb> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> 153 <SEP> #
<tb> # <SEP> 6 <SEP> # <SEP> 828 <SEP> #
<tb> # <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 101 <SEP> #
<tb>
Les résultats montrent que les produits de la présente demande ont une bonne affinité pour les récepteurs des benzodiazépines.
2) Etude de la toxicité aiguë
On a évalue les doses létales DLo des-differents composés testes après administration par voie orale chez la souris.
On a évalue les doses létales DLo des-differents composés testes après administration par voie orale chez la souris.
On appelle DLo la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours.
Les résultats obtenus sont les suivants :
<tb> I <SEP> Produits <SEP> de <SEP> I <SEP> DLO <SEP> # <SEP>
<tb> I <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> # <SEP>
<tb> # <SEP> 1 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 2 <SEP> # <SEP> <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 3 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> * <SEP> <SEP> 400
<tb> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> > <SEP> 200 <SEP> #
<tb> # <SEP> 6 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 30 <SEP> #
<tb>
<tb> I <SEP> l'exemple <SEP> I <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> # <SEP>
<tb> # <SEP> 1 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 2 <SEP> # <SEP> <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 3 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> * <SEP> <SEP> 400
<tb> # <SEP> 5 <SEP> # <SEP> > <SEP> 200 <SEP> #
<tb> # <SEP> 6 <SEP> # <SEP> > <SEP> 400 <SEP> #
<tb> # <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 30 <SEP> #
<tb>
Claims (9)
- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou ramifié renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical nitro ou trifluorométhyle, et R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle linéaires renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, ou ramifiés renfermant de 3 a 5 atomes de carbone, les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou les atomes d'halogène, ou R1 représente un raidical hétérocyclique a 5 ou 6 sommets renfermant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, hétérocycles éventuellement substitués par un ou plusieurs des substitutants de phényle ci-dessus.
REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la 3-oxo benzoxazine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent a-la formule générale I - 2) Dérivés de la 3-oxo benzoxazíne, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, et R1 représente un radical phényle, thiazolyle, dihydrothiazolyle, thiadiazolyle ou pyridyle éventuellement substitués.
- 3) Dérivés de la 3-oxo benzoxazine selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 représente un radical phényle, thiazolyle éventuellement substitués.
- 4) Le 3,4-dihydro 3-oxo N-(2-thiazolyl) 2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide.
- 5) Procédé de préparation des dérivés de la 3-oxo benzoxazine tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II.
H2N-R1 III dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I que l'on isole et, si désiré, salifie.dans laquelle R a la signification déja indiquée, et X représente un atome de chlore ou un radical hydroxy ou éthoxy, avec une amine de formue III - 6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 7) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 3-oxobenzoxazine, tels que définis dans lWune des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
- 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par le dérivé de la 3-oxobenzoxazine, tel que défini a la revendication 4.
- 9) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, a titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis a l'une des revendications 6, 7 ou 8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409492A FR2565976B1 (fr) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8409492A FR2565976B1 (fr) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2565976A1 true FR2565976A1 (fr) | 1985-12-20 |
| FR2565976B1 FR2565976B1 (fr) | 1987-05-15 |
Family
ID=9305133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8409492A Expired FR2565976B1 (fr) | 1984-06-18 | 1984-06-18 | Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2565976B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0479420A3 (en) * | 1990-10-04 | 1992-05-06 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2024816A1 (fr) * | 1968-11-08 | 1970-09-04 | Bellon Labor Sa Roger |
-
1984
- 1984-06-18 FR FR8409492A patent/FR2565976B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2024816A1 (fr) * | 1968-11-08 | 1970-09-04 | Bellon Labor Sa Roger |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0479420A3 (en) * | 1990-10-04 | 1992-05-06 | Suntory Limited | Benzoxazine derivative and herbicide containing same as an active ingredient |
| US5338719A (en) * | 1990-10-04 | 1994-08-16 | Suntory Limited | Phenoxy or pyridyloxy-2H-1,4-benzoxazine-3-one derivative and herbicide containing same as active ingredient |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2565976B1 (fr) | 1987-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0070767B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la quinoléine, leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0833822A1 (fr) | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0067772B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-dihydrothiazolyl 3-quinoléine carboxamide, leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0012639B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0040573B1 (fr) | Dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus | |
| FR2537140A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant | |
| EP0006368B1 (fr) | Dérivés de phényl-4 thiazolyl-2 oxamate, procédé pour leur préparation et leur application dans le traitement de l'asthme | |
| EP0076199B1 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2532939A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus | |
| FR2677021A1 (fr) | Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2621588A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP1966173B1 (fr) | Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0196943B1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
| EP0214004B1 (fr) | Dérivés de l'acide 4-OH quinoléine carboxylique substitué en 2 par un groupement dihydroxylé éventuellement éthérifié ou estérifié, procédé et inter-médiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CH650254A5 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| EP0034529B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la triazoloquinazolinone et leurs sels avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments, et les compositions les renfermant | |
| CA1082716A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de 5- thiazole methane amine | |
| EP0153230A2 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrimido /2,1-b/ benzothiazole et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| FR2565976A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant | |
| FR2636327A1 (fr) | Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0168309B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'isoxazoloquinoléinone, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, et compositions les renfermant | |
| CA2074833A1 (fr) | Derives d'(alkylthio-3 propyl)-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| WO1992021666A1 (fr) | Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii | |
| EP0187551A1 (fr) | Dérivés de la pyrazolo/4,3-c/cinnolin-3-one, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant et produits intermédiaires | |
| FR2611712A1 (fr) | Nouveaux derives n-substitues de l'alpha-mercaptomethyl benzene propanamide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |