FR2532939A1 - Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus - Google Patents

Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus Download PDF

Info

Publication number
FR2532939A1
FR2532939A1 FR8215423A FR8215423A FR2532939A1 FR 2532939 A1 FR2532939 A1 FR 2532939A1 FR 8215423 A FR8215423 A FR 8215423A FR 8215423 A FR8215423 A FR 8215423A FR 2532939 A1 FR2532939 A1 FR 2532939A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
formula
products
radical
compound
acids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8215423A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2532939B1 (fr
Inventor
Francois Clemence
Odile Le Martret
Francoise Delevallee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Priority to FR8215423A priority Critical patent/FR2532939A1/fr
Publication of FR2532939A1 publication Critical patent/FR2532939A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2532939B1 publication Critical patent/FR2532939B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSES DE FORMULE (I): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE UN HYDROGENE, UN HALOGENE, UN ALCOYLE C, UN ALCOXY C, UN TRIFLUOROMETHYLE, UN TRIFLUOROMETHYLTHIO OU UN TRIFLUOROMETHOXY, R REPRESENTE UN HYDROGENE OU UN ALCOYLE C, R REPRESENTE UN RADICAL CHOISI PARMI LES RADICAUX THIAZOLYLE, 4,5-DIHYDROTHIAZOLYLE, PYRIDINYLE, OXAZOLYLE, ISOXAZOLYLE, IMIDAZOLYLE, PYRIMIDYLE OU TETRAZOLYLE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUES PAR UN ALCOYLE C OU R REPRESENTE UN PHENYLE, EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR AU MOINS UN RADICAL CHOISI DANS LE GROUPE FORME PAR LES RADICAUX HYDROXY, ALCOYLES C, ALCOXY C, TRIFLUOROMETHYLE, NITRO ET LES ATOMES D'HALOGENE, M REPRESENTE UN ENTIER 0 A 7, N REPRESENTE 0, 1 OU 2, R UN ALCOYLE C, AINSI QUE LES SELS D'ADDITION DES PRODUITS DE FORMULE (I) AVEC LES ACIDES ET LES BASES, PROCEDE DE PREPARATION, APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENT, COMPOSITIONS ET NOUVEAUX INTERMEDIAIRES OBTENUS.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.
L'invention a pour objet les- composés de formule < I)
Figure img00010001

dans laquelle X, en position 5, 6, 7 ou 8, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio,ou un radical trifluorométhoxy, R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle, éventuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxyt les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, m représente un nombre entier pouvant varier de O à 7, n represente 0, 1 ou 2, R3 un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1à 5 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases.
Lorsque X représente un atome d'halogène, il s'agit de preférence d'un atome de chlore.
Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, n-pentyle, isopropyle ou isobutyle.
Lorsque X représente un radical alcoxy, il agit de préfé rence du racical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy.
Lorsque R1 représente un radical alcoyle, il stagit de préférence du radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R2 représente un radical hétérocyclique substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical hétérocyclique substitué par un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque R2 représente un radical phényle substitué, il s'agit de préférence d'un radical phényle substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux méthyle ou éthyle, les radicaux méthoxy ou éthoxy, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et l'atome de chlore.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence,du radical méthyle ou éthyle.
n représente 0, 1 ou 2, m représente un nombre entier pouvant varier de O à 7 qui est de préférence égal à O ou à 1, 2 ou 3.
Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux-tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfonîques tels que les acides alcoyle ou arylsulfoniques, par exemple l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique.
Parmi les sels d'addition avec les bases, on peut citer ceux formés avec les métaux alcalins comme le sodium et le potassium et les amines, par exemple la triméthylamine ou la diméthylamine.
L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) pour lesquels X est en position 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.et ceux pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et notamment ceux pour lesquels R2 représente un radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et tout particulièrement ceux pour lesquels R3 représente un radical méthyle, ainsi que léurs sels d'addition avec les acides et les bases.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés pour lesquels m = 1, et n = 0, 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases et ceux pour lesquels m = 0, n = 0 ou n = 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases
On retient également les produits cités dans les exemples et tout particulièrement - le a-hydroxy 2-/(méthylsulfinyl) méthyl/ N-(2-thiazolyl) 8-
trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide et - le 4-hydroxy 2-(méthylthio) N-(2-thiazolyl) 8 trifluorométhyl 3~quinoléine carboxamide.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I)- dans laquelle X, R1, R2, R3 ont la signification déjà donnée précédemment et dans laquelle m représente un nombre entier pouvant varier de i à 7 et n = 0, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II)
Figure img00030001

dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action~d'un acide de formule (III)
R3-S-(CH2)m-COOH (III) dans laquelle m et R3 ont les significations précédentes; ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé de formule (IV) :
Figure img00030002

dans laquelle X, m et R3 conservent leurs significations précé
Rentes, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (V)
Figure img00030003

dans laquelle R1 et R2 ont les significations precedentes, pour obtenir un composé de formule (VI)
Figure img00040001

dans laquelle X, R1, R2, m et R3 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont leurs significations précédentes et dans laquelle m représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 7 et n = 0, que Si désiré, l'on soumet à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante - le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (III) est un halogénure ou un anhydride; - la réaction entre le composé de formule (1V) et le composé de formule (V) a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple de butyllithium ou de diisopropylami dure de lithium;; - la cyclisation du composé de formule (VI) est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure ou un carbonate alcalin, ou une amine, par exemple en présence d'hydrure de so- dium, de carbonate de sodium ou de potassium, de pipéridine, de 4-aminopyridine, de diméthylaminopyrldine, de triéthylamine, de 1,5-diazabicyclo /4,3,0/ pon-5 > ène, de 1,4-diazabicyclo /2,2,2/ octane ou de 1,5-diazabicyclo /5,4,0/ undec-5-ène.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle m = 0, et n = 0, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (vii)
Figure img00050001

dans laquelle X et R3 ont leurs significations précédentes, ouun dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un dérivé de formule (VIII)
Figure img00050002

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, défini comme ci-dessusr que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention - on utilise comme dérivé fonctionnel d'acide, un chlorure d'acide, un ester d'alcoyle inférieur, un anhydride ou un anhydride mixte.
- ta condensation de l'acide de formule (VII) ou du dérivé fonctionnel d'acide avec le composé de formule (viii) a lieu au sein d'un solvant inerte comme par exemple le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle en présence d'un agent basique comme par exemple un dérivé trîalkylalumique, tels le triméthylaluminium ou le triisobutylaluminium.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que pour préparer le composé (VII), on soumet un composé de formule (six)
Figure img00050003

dans laquelle X conserve la meme signification que précédemment, à l'action d'un agent de sulfuration, on obtient ainsi un composé de formule (X)
Figure img00060001

dans laquelle X et R3 ont les significations données précédemment, que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle de formule (XI)
Figure img00060002

dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, en présence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule (XII)
Figure img00060003

que l'on cyclise pour obtenir un composé de formule (xiii)
Figure img00060004

que l'on saponifie pour obtenir un composé de formule (VII) correspondant
Figure img00060005
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de préparation du composé de formule (VII) : - L'agent de sulfuration utilisé est un thiolate de métal alcalin ou un thiol utilisé en présence d'une base comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou la triéthylamine.
- La réaction du composé de formule (IX) avec l'agent de sulfu ration a lieu en présence d'un solvant inerte tel le toluène, le benzène, le tétrahydrofuranne - Le malonate d'alcoyle utilisé est la malonate d'éthyle, et la réaction avec le composé de formule (x) est effectuée en présence d'hydrure de sodium, la réaction étant réalisée de préfé rence a une température de 100 OC.
- La cyclisation du composé de formule (xii) est réalisée par chauffage, par exemple à une température comprise entre 150 0C et 25Q0C.
- On saponifie le composé de formule (xiii) au moyen de la soude ou de la potasse.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et dans laquelle m représente un nombre entier pouvant varier de O à 7 et n = 1 ou n = 2, caractérisé en ce qur l'on traite les produits de formule (I) dans laquelle n = O par un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formule (I) définis ci-dessus, que si désiré, l'on traite par un acide ou une base pour en former le sel.
Le procédé ci-dessus est de préférence caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est l'eau oxygénée en milieu hydrométhanolique en présence de chlorure de titane pour obtenir les produits de formule (I) dans laquelle n = 1 et en ce que l'agent d'oxydation est l'eau oxygénée additionnée d'acide acétique, pour obtenir les produits de formule (I) dans laquelle n = 2
Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, une très bonne activité analgésique ainsi qu'une activité anti-inflammatoire non négligeable.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, le 4-hydroxy 2-/(méthylsufinyl) méthyl/ N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, et le 4-hyroxy 2-(méthylthio) N-(2 thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carbôxamide, ainsi que ses sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments1 objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires1 notamment des arthroses, des lumbagos, et aussi à titre de traitaient complémentaire dans les états infectieux et fébriles.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pnarmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés1 les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols, elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le principe actif peut yêtre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le tale, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'admi- nistration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale.
Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont des produits connus d'une façon générale, qui peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans la demande de brevet français nO 2 157 874.
Les composés dé formule (IX) utilisés comme produits de départ d'un des procédés de l'invention sont des produits connus d'une façon générale. Ils peuvent être préparés selon la technique de E. KUHLE /Augem. Chem. ed. int. 1, 648 (1962)/.
Les composés de formule (IV), (VI), (VII), (X), (XII), (XIII) et le dichlorure de N-(2-trifluorométhyl phényl) carbonimide sont des produits chimiques nouveaux; l'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à-titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter
Exemple 1 a 4-hydroxy 2-(méthylthiométhuyl) N'-(2'-tbiazolyl) '8-
trifluorométhyl 3-quinoléine arbaxairride
Stade A : 2-(méthylthiométhyl) 8-tri-fluorométhyl 4H,-3,1-benzoxa- zine 4-one.
On mélange 39,84 g de chlorure dans l'acide 2-methyl thioacétique préparé selon la technique indiquée dans J Org. Chem.
22 (1957) 1721 et 24,6 g d'acide 2-amino 3- trifluorométhyl benzolque préparé selon le procédé indiqué dans J Med. Chem 16(2) 101,6 (1973). On chauffe progressivement et maintient 1 heure 20 minutes à 1350C. L'excès de chlorure d'acide est éliminé par distillation sous pression réduite vers 1250C Le résidu obtenu est repris dans 150 cm3 d'éther, séché, concentre-sous pression réduite, l'huile obtenue est purifiée sur silice en éluant an chlorure de méthylène On récupère 24,7 g de produit brut que l'on empate dans 25 cm3 d'éther de pétrole (eb :: 600- 800C), essore, lave, sèche sous pression réduite à 350C et obtient 20,4 g de produit attendu fondant vers 48-50 C.
Stade B : 2-(méthylthioacétylamino)ss-oxo N-(2-thiazolyl) 3-trifluorométhyl benzène propanamide.
On ajoute à OOC, sous agitation, 50 cm3 d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane titrant 1,4 mole par litre, dans une solution renfermant 4,86 g de N-(2-thiazolyl) acétamide (Beilstein 27, 155) et 200 cm3 de tétrahydrofurane. On refroidit à -70 C et ajoute 4,7 g du produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de tétrahydrofurane. On verse la solution obtenue sur un mélange d'eau, de glace et d'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, sèche et concentre sous pression réduite. On empâte le résidu dans 50 cm3 d'éther, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 50 C et obtient 2,5 g de produit attendu fondant à 1800C.
Stade C : 4-hydroxy 2-(méthylthipméthyl) N-(2-thiazolyl) 8-tri- fluorométhyl 3-quinoléine carboxamide.
On mélange 2 g de produit obtenu au stade B, 20 cm3 de tétrahydrofurane, 0,584 g de diméthylaminopyridine, puis agite la solution obtenue 5 heures à température ambiante. On chasse le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 20 cm3 d'eau, ajoute 4,8 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite 1 heure à température ambiante, essore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 1000C. On dissout au reflux le produit brut obtenu dans 250 cm3 d'acétonitrile, refroidit, essore, sèche sous pression réduite à 800C et obtient 1,45 g'de produit attendu fondant à 250OC.
Exemple 2 :4-hydroxy 2-/(méthylsulfinyl) méthyl/ N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhtl -3-quinoléine carboxamide.
On introduit sous agitation k cm3 d'eau oxygénée à 30% et 30 cm3 de méthanol dans un mélange de 2 g de produit de l'exem- ple 1, de 200 cm3 de méthanol , 40 cm3 d'eau et de 10,28 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure de titane à 15%. On agite à température ambiante 30 à 45 minutes, verse la solution obtenue sur un mélange eau et glace, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 900C. Le produit brut obtenu est recristallisé dans le dioxanne et puis dans l'éthanol aqueux à 95%, on obtient après séchage sous pression réduite à 900C1 1,3 g de produit attendu fondant à 2380C.
Exemple 3 : 4-bvdroxv 2-/(métholsulfonyl! méthvl/ N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-qui-nolé-ine carboxaraide.
On mélange 3 g de produit de l'exemple 1, 60 cm3 d'acide acétique, 1,86 cm3 d'eau oxygénée à 30%, chauffe à 80-820C et maintient 2 heures cette température. On refroidit le mélange, essore les cristaux obtenus1 les lave à l'acide acétique puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 100 C. Le produit brut est dissous au reflux dans 70 cm3 d'acide acétique; on refroidit, essore les cristaux obtenus, les lave à l'acide acétique puis à l'éther, sèche sous pression réduite à 110 C et obtient 1,7 g de produit attendu fondant à 2750C.
Exemple 4 : 4-hodroxy 2-(méthvlthio) N-(2-thiazolvl) 8- trifluo rométhyl 3-auinoléin carboxamide.
Stade A : N-/2-(t,riîluorométhyl) phényl/ carbonochlorurimido thioate de méthyle.
thioate de méthyle.
On ajoute à -150C, 10,12 g de triéthylamine, 24,2 g de dichlorure de N-(2-trifluorométhyl phényl) carbonimidoyle (préparation donnée ci-dessous) en solution dans 250 cm3 de toluène,, puis entre -10 et -15 C en 15 minutes. 5,29 g de méthylmercaptan en solution dans 15 cm3 de toluène. On laisse revenir à température ambiante puis porte 1 heure au reflux. Après refroidi-s- sement, on élimine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine formée puis lave le filtrat à l'eau puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%, puis de nouveau à l'eau1 sèche, et élimine les solvants à 500C sous pression réduite.On distille le produit obtenu et recueille 17,99 g de produit attendu (eb : 0,3 mmHg = 68-70 C).
Stade B /méthylthio //2-(trifluo,rpméthyl), phényl/ amino/ méthylène/ propane dioate d'éthyle
On ajoute en 15 minutes 13D45 g de malonate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide à 3,7 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile en suspension dans 150 cm3 de diméthyl formamide, agite 30 minutes à température ambiante, puis ajoute sous azote 17,76 g du produit obtenu au stade A en solution dans 20 CZ3 de diméthylformamide.On chauffe à 95 /105 C pendant 30 minutes Après refroidissement, on verse le mélange obtenu sur un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique à 20S, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, élimine les solvants à 300C puis à 500C sous pression réduite. Après distillation des fractions volatiles, on chromatographie le résidu en éluant au chlorure de méthylène-éther de pétrole (1-1) eb : 60-80 C puis chlorure de méthylène On obtient 10,43 g de produit attendu.
Analyse : C16 H18 NF3 O4 S = 377,385
Calculé . C% 50,92 8x 4,81 N% 3,71 F% 15110 S 8,50
Trouvé : 50,9 4,7 3,7 14,9 8,4 Stade C 6 4-hydroxy 2-méthylthio 8- trifluorométhyl 3-quinoléì- ne carboxylate d'éthyle.
On chauffe progressivement jusqu'à 1800C sous pression réduite, 10,74 g de produit obtenu au stade et maintient pendant 30 minutes sous agitation On refroidit, essore le produit brut, le recristallise dans l'éthanol et obtient 6,66 g de produit attendu fondant à 1050C
Stade D ç 4-hydroxy l-(méthythio) N-(2-thiazolyl) 8- trifluorométhyl 3-quinoléine carboxami,de
On introduit sous argon et sous agitation en 15 minutes entre 8 et 12 C, 77 cm3 d'une solution toluénique à 25% de triisobutylaluminium dans 16,87 g de 2-aminothiazole en solution dans 370 cm3 de chlorure de méthylène, agite 15 minutes le mélange obtenu et laisse revenir à température ambiante.On ajoute en 1 fois 11,18 g du produit obtenu au stade C et porte au reflux 28 heures 30 minutes. On refroidit, ajoute 380 cm3 d'acide chlorhydrique à 20%, agite 75 minutes, essore, lave à l'eau, seche sous pression réduite à 1000C. On recristallise le produit brut dans l'acide acétique, essore, lave à l'éther, sèche sous pression réduite à 1000C et obtient 6,6 g de produit attendu.
Analyse : C15H10F3N3O2S2 = 385î389
Calculé g C% 46,75 H% 2,61 N% 10,90 F% 14,79 S% 16,64
Trouvé : 46,6 2,6 11,0 15,0 16,3
Préparation du dichlorure de N-(2-trifluoroniéthyl phényl) carbo- nimide.
Stade A : N-/2-(trifluorométhyl)phényl / formamide.
On mélange 108 g d'orthotrifluor,ométhyl aniline à 200 cm3 d'acide formique, porte 30 minutes au reflux, refroidit puis verse sur un mélange d'eau et de glace. On essore les cristaux formés, les lave à l'eau, les reprend par 750 cm3 d'éther. On lave les phases éthérées à l'eau, puis avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium à 5% puis de nouveau à l'eau, sèche, élimine les solvants sous pression réduite et obtient 111,1 g de produit attendu fondant à 790C.
Stade B : Dichlorure de N-(2-trifluorométhyl phényl) carbonimide.
On verse 63,57 g de chlorure de sulfuryle dans 23S,42 g de chlorure de thionyle puis ajoute à la solution par petites frac- tions en 75 minutes 89,1 g de N-/2-(trifluorométhyl) phényl/ formamide.préparé au stade A. On chauffe à 220C, agite 1 heure, porte au reflux en 2 heures et le maintient 1 heure. On refroidit, élimine les solvants sous pression réduite et obtient une huile.
On filtre, distille et recueille 100, OS g de produit attendu.
(Eb/7mmEg = 76-770C).

Exemple 5 4-hydroxy 2-(méthylsulfinyl) N-(2-thiazolyl) 8-tri- fluorométhvî 3-cuinoléine carboxamide.
On ajoute 12,6 cm3 de chlorure de titane en solution aqueuse à 15% dans 2,312 g de produit obtenu à l'exemple o en suspension dans 240 cm3 de méthanol et 48 cm3 d'eau; on introduit ensuite en 15 minutes 4,8 cm3 d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène mélange à 36 cm3 de méthanol.On agite 20 heures à température ambiante le milieu réactionnel, le verse sur un mélange eau-glace, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 10'00-C. On dissout le produit brut obtenu dand 430 cm3 de tétrahydrofuranneà ébullition. Onfiltre;, concentre jusqu'à 150 cm3 sous pression réduite, essore, lave au tetrahydrofuranne puis à l'éther et obtient après séchage 'à 100 C, 1,79 g de produit attendu fondant à 28.00C, 'Exemie : Composition phamaceutique.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - produit de l'exemple 2 ou D o o e c ........... .. ...... 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé termine à .... ..... 350 mg.
(Détail de l'excipient lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Etude de l'activité analgésique
Le test employé est basé sur le fait signalé par R. POSTER et Coll., (Fed. Prolo 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de 6 heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extérioris-a- tion d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide-acétique à 1% dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Le produit étudié est administré par voie buccale, une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes commençant aussitôt après l'injection d'acide acétique
Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-a- dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 10 mg/kg pour les produits de l'exemple 2 et de l'exemple 4 et de 15mg/kg pour les produits de l'exemple 3 et de l'exemple 5.
2) Etude de l'activité anti-inflammatoire.
L'activité anti-inflammatoire a été déterminée sur le test de l'oedème plantaire provoqué par la carraghénine chez le rat.
On administre,à des rats mâles pesant de 130 à 150 g, 0,05 cm3 d'une suspension stérile à 1% de carraghénine dans l'articulation tibio-tarsienne d'une patte postérieure.
Simultanément, on administre le produit à étudier dans une suspension de carboxyméthylcellulose à 0,25% et de Tween à 0,02% par voie orale.
Le volume de la patte est mesuré avant l'administration, puis 2-heures, 4 heures, 6 heures, 8 heures et 24 heures après.
L'intensîré de l'inflammation est amxima 4 à 6 heures après l'injection de carraghénine. La différence du volume des pattes des animaux traités et des témoins met en évidence l'action anti-inflammatoire du médicament.
On determine la DA501 c1 est-à-dire la dose qui permet d 'ob- tenir une diminition de l'oedème de 50x.
La DA50 a été trouvée égale à 25 mg/kg pour le produit de l'exemple 4 et à 50 mg/kg pour le produit de l'exemple 2.

Claims (8)

REVENDicAT
1.- Les composés de formule (I) :
Figure img00150001
dans laquelle X, en position 5, 6, 7 OU 8 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio ou un radical trifluorométhowy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical choisi parmi les radicaux thiazolyle, 4,5 dihydrothiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isosazolyle, imidazolyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, éveuellement substitués par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R2 représente un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, m représente un nombre entier pouvant varier de 0 à 7, n représente 0, 1 ou 2, R3 un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases.
2.- Les composés de formule (I), tels que définis à la revendu cation 1, pour lesquels x est en position 8, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
3.- Les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1 ou 2, pour lesquels X représente un radical trifluorométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases 4.- Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
5.- Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quel conque des revendications 1 à 4, pour lesquels R2 représente un radical thiazolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
6.- Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour lesquels R3-représente un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases.
7.- Les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour lesquels m = 1 et n = 0, 1 ou 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides-et les bases.
8.- Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour lesquels m = 0, n = 0 ou n = 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases 9.- Le 4-hydroxy 2-/(méthylsulfinyl) méthyl/ N-(2-thiazolyl) 8
trifluorométhyl 3-quinoléine carboxamide 10.- Le 4-hydroxy 2-(méthylthio) N-(2-thiazolyl) 8- trifluoron méthyl 3-quinoleine carboxamide.
11.- Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, dans laquelle X, R1, R2, R3 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle m représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 7 et n = 0, caractérisé en ce que lon soumet un composé de formule (II)
Figure img00160001
dans laquelle X conserve la signification donnée ci-dessus, à l'action d'un acide de formule (III) :
R- 3-S-(CH2)m-COOH (III) dans laquelle m et R3 ont les significations précédentes, ou d'un'dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un composé de formule (IV)::
Figure img00170001
dans laquelle X,-m et R3 conservent leurs- significations précedentes, que l'on soumet à l'action d'un composé de formule. (V)
Figure img00170002
dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes, pour obtenir un composé de formule (VI)
Figure img00170003
dans laquelle X, Rl, R2,m et R3 conservent leurs significations précédentes, que l'on cyclise en présence d'un agent alcalin, pour obtenir un composé de formule (i) dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont leurs significations précédentes et dans laquelle m représente un nombre entier pouvant varier de 1 à 7 et n = 0, que si désiré, l'on soumet à l'action d'un acide ou d'une base pour en former le sel.- 12.- Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X, R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment et dans laquelle m = 0 et n = 0, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (vit) :
Figure img00170004
dans laquelle X et R3 ont leurs significations précédentes, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un dérivé de formule (VIII) ::
Figure img00180001
dans laquelle R1 et -R2 sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, défini comme ci-dessus, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'-une base pour en former le sel.
13.- Procedé de préparation selon la revendication 12, caractérisé en ce que pour préparer le composé (VII) on soumet un composé de formule (IX) :
Figure img00180002
dans laquelle X conserve la meme signification que dans la revendication 1, à l'action d'un agent de sulfuration,on obtient ainsi un composé de formule (X)
Figure img00180003
dans laquelle X et R3 ont les significations données précédemment, que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle-de formule (xI)
Figure img00180004
dans laquelle alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, en présence une base forte, pour obtenir un composé de formule (XII)
Figure img00180005
que l'on cyclise pour obtenir un composé de 'formule (xiii)
Figure img00190001
que l'on-saponifie pour obtenir un composé de formule (VII) correspondant :
Figure img00190002
14,~ Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle ZC, R1, R2 et R3 ont les significations données précédemment et dans laquelle m représente un nombre entier pouvant varier de 0 à 7 et n = i ou n = 2, caractérisé en ce que l'on traite les produits de formule (I) dans laquelle n = 0 par un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formule (I) définis ci-dessus, que si désiré, l'on traite par un'acide ou une base pour en former le sel 15.- Procédé de préparation tel que défini à la revendication 14, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est l'eau oxygénée en milieu hydroméhtanolique en présence de chlorure de titane pour obtenir les produits de formule (I) dans laquelle n = 1 et en ce que l'agent d'oxydation est l'eau oxygénée additionnée d'acide acétique, pour obtenir les produits de formule (I) dans laquelle n = 2.
16.- A titre de médicaments, les produits de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications i à 8 et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables.
%7.- A titre de médicaments, les produits tels que définis par les revendications 9 ou 10.
18. Les compositions pEarmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par les revendications 16 ou 17.
19-.- A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre des procédés des revendications 11, 12 et 13, les produits de formule (IV) et (VI) mentionnés dans la revendication 11, les produits de formule (VII), le dichlorure de N-(2trifluorométhyl phényl) carbonimide mentionnés dans les revendications 12 et 13.
FR8215423A 1982-09-13 1982-09-13 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus Granted FR2532939A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8215423A FR2532939A1 (fr) 1982-09-13 1982-09-13 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8215423A FR2532939A1 (fr) 1982-09-13 1982-09-13 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2532939A1 true FR2532939A1 (fr) 1984-03-16
FR2532939B1 FR2532939B1 (fr) 1985-02-22

Family

ID=9277390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8215423A Granted FR2532939A1 (fr) 1982-09-13 1982-09-13 Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2532939A1 (fr)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2564835A1 (fr) * 1984-05-23 1985-11-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement soufre, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2566405A1 (fr) * 1984-06-25 1985-12-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US5011931A (en) * 1987-11-18 1991-04-30 The Boots Company Plc Process for the preparation of 1-methyl-3-methylthio-4-quinolone and the sulfinyl, and sulfonyl analogs thereof
WO2010102811A1 (fr) 2009-03-12 2010-09-16 Grünenthal GmbH 2-mercaptoquinoléine-3-carboxamides substitués utilisés comme modulateurs des canaux kcnq2/3
WO2011058113A1 (fr) * 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Dérivés de pyridine et de pyrazine bicycliques condensés comme inhibiteurs de kinases
WO2012025236A1 (fr) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH 2-oxyquinoléine-3-carboxamides substitués comme modulateurs de kcnq2/3
WO2012025238A1 (fr) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Quinoline-3-carboxamides substitués en tant que modulateurs de kcnq2/3
WO2012025237A1 (fr) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH 2-aminoquinoléine-3-carboxamides substitués comme modulateurs de kcnq2/3
US8178684B2 (en) 2009-03-12 2012-05-15 Gruenenthal Gmbh Substituted nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
US8207342B2 (en) 2009-03-10 2012-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituted 3-amino-2-mercaptoquinolines as KCNQ2/3 modulators
US8247573B2 (en) 2009-03-12 2012-08-21 Gruenenthal Gmbh Substituted N-(2-mercaptopyridin-3-yl)amides as KCNQ2/3 modulators
US8618129B2 (en) 2010-09-01 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US8653102B2 (en) 2010-08-27 2014-02-18 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
EP2322516B1 (fr) * 2005-07-29 2015-09-23 Janssen Sciences Ireland UC Composés intermédiaires pour la préparation d'inhibiteurs macrocycliques du virus de l'hépatite C

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2564835A1 (fr) * 1984-05-23 1985-11-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement soufre, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2566405A1 (fr) * 1984-06-25 1985-12-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
EP0169755A3 (en) * 1984-06-25 1986-04-09 Roussel-Uclaf 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic-acid derivatives substituted at 2 by a nitrogen-containing group, their preparation, their use as medicaments, compositions containing them and intermediates
US5011931A (en) * 1987-11-18 1991-04-30 The Boots Company Plc Process for the preparation of 1-methyl-3-methylthio-4-quinolone and the sulfinyl, and sulfonyl analogs thereof
US5079264A (en) * 1987-11-18 1992-01-07 The Boots Co. Plc Chemical process
EP2322516B1 (fr) * 2005-07-29 2015-09-23 Janssen Sciences Ireland UC Composés intermédiaires pour la préparation d'inhibiteurs macrocycliques du virus de l'hépatite C
US8207342B2 (en) 2009-03-10 2012-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituted 3-amino-2-mercaptoquinolines as KCNQ2/3 modulators
CN102348692A (zh) * 2009-03-12 2012-02-08 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代2-巯基喹啉-3-甲酰胺
US8586755B2 (en) 2009-03-12 2013-11-19 Grünenthal GmbH Substituted nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
TWI461197B (zh) * 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
US8178684B2 (en) 2009-03-12 2012-05-15 Gruenenthal Gmbh Substituted nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
US8247573B2 (en) 2009-03-12 2012-08-21 Gruenenthal Gmbh Substituted N-(2-mercaptopyridin-3-yl)amides as KCNQ2/3 modulators
JP2012520249A (ja) * 2009-03-12 2012-09-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３モジュレータとしての置換された２−メルカプトキノリン−３−カルボキサミド
US8399673B2 (en) 2009-03-12 2013-03-19 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercaptoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
WO2010102811A1 (fr) 2009-03-12 2010-09-16 Grünenthal GmbH 2-mercaptoquinoléine-3-carboxamides substitués utilisés comme modulateurs des canaux kcnq2/3
WO2011058113A1 (fr) * 2009-11-12 2011-05-19 Ucb Pharma S.A. Dérivés de pyridine et de pyrazine bicycliques condensés comme inhibiteurs de kinases
US8957090B2 (en) 2009-11-12 2015-02-17 Ucb Pharma S.A. Fused bicyclic pyridine and pyrazine derivatives as kinase inhibitors
CN103068804A (zh) * 2010-08-27 2013-04-24 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺
US8653102B2 (en) 2010-08-27 2014-02-18 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP2013536211A (ja) * 2010-08-27 2013-09-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換２−アミノ−キノリン−３−カルボキサミド
JP2013536212A (ja) * 2010-08-27 2013-09-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換キノリン−３−カルボキサミド
US8445512B2 (en) 2010-08-27 2013-05-21 Gruenenthal Gmbh Substituted quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
RU2595894C2 (ru) * 2010-08-27 2016-08-27 Грюненталь Гмбх Замещенные 2-окси-хинолин-3-карбоксамиды в качестве модуляторов kcnq2/3
US8653101B2 (en) 2010-08-27 2014-02-18 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US8470852B2 (en) 2010-08-27 2013-06-25 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
WO2012025237A1 (fr) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH 2-aminoquinoléine-3-carboxamides substitués comme modulateurs de kcnq2/3
WO2012025238A1 (fr) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH Quinoline-3-carboxamides substitués en tant que modulateurs de kcnq2/3
US9073862B2 (en) 2010-08-27 2015-07-07 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AU2011295406B2 (en) * 2010-08-27 2015-08-06 Grunenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
CN103068804B (zh) * 2010-08-27 2015-08-19 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺
WO2012025236A1 (fr) 2010-08-27 2012-03-01 Grünenthal GmbH 2-oxyquinoléine-3-carboxamides substitués comme modulateurs de kcnq2/3
US8618129B2 (en) 2010-09-01 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
FR2532939B1 (fr) 1985-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1089464A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide 3-quinoleine carboxylique
EP0115997B1 (fr) Nouveaux dérivés de omega-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
EP0012639B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 3-quinoléine carboxylique, leur procédé de préparation, leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0040573B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitués en 2, leur préparation, leur application comme médicament, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
FR2532939A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
CA1204116A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2
EP0573318A1 (fr) Nouveaux dérivés de phényle carboxamide isoxazoles et leurs sels, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0214004B1 (fr) Dérivés de l&#39;acide 4-OH quinoléine carboxylique substitué en 2 par un groupement dihydroxylé éventuellement éthérifié ou estérifié, procédé et inter-médiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CH675245A5 (fr)
CA1215648A (fr) Compositions pharmaceutiques renfermant des derives d&#39;amides des acides mercaptoacetique et 3- mercaptopropionique
EP0169755B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique subsititués en 2 par une fonction aminée, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires nouveaux obtenus
EP0196943B1 (fr) Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels
EP0159254B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;w-mercaptopropanamide et leurs sels, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0183584B1 (fr) Nouveaux esters dérivés de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitué en 2 par une chaîne alpha-hydroxylée, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CA1105022A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de la benzophenone
CH636350A5 (fr) Derives de l&#39;acide 2-/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA1064489A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux benzene sulfonamides
FR2600065A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 5-((2-benzofuranyl) carbonyl) thiophene acetique, leurs sels, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2551437A2 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-oh 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, nouveau procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant et produits necessaires a leur preparation
FR2636329A2 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2532314A1 (fr) Nouveau procede de preparation de derives de l&#39;acide 3-quinoleine carboxylique, nouveaux derives halogenes de l&#39;acide 3-quinoleine carboxylique, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
FR2589468A1 (fr) Nouveaux derives du 2-acylamino ethanethiol 2-substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2565976A1 (fr) Nouveaux derives de la 3-oxobenzoxazine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
FR2564835A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par un groupement soufre, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2672595A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques azotes substitues par un radical benzyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments.

Legal Events

Date Code Title Description
CA Change of address
CD Change of name or company name
ST Notification of lapse