FR2571365A1 - Nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans la synthese d'aspartyl peptides - Google Patents
Nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans la synthese d'aspartyl peptides Download PDFInfo
- Publication number
- FR2571365A1 FR2571365A1 FR8415280A FR8415280A FR2571365A1 FR 2571365 A1 FR2571365 A1 FR 2571365A1 FR 8415280 A FR8415280 A FR 8415280A FR 8415280 A FR8415280 A FR 8415280A FR 2571365 A1 FR2571365 A1 FR 2571365A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- aspartic acid
- amino
- hydrogen atom
- aspartyl
- acid derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- -1 aspartyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 4
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical group [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3,4-trione Chemical compound CC(=O)C(=O)C(C)=O MVDYEFQVZNBPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PZGMUSDNQDCNAG-UHFFFAOYSA-N 2-Propenyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC=C PZGMUSDNQDCNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-1-enylbenzene Chemical class ClCC=CC1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical group C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007210 heterogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical compound C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004798 β-ketoamides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE L'ACIDE ASPARTIQUE REPRESENTES PAR LA FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R, R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE, UN ATOME D'HALOGENE, UN RADICAL ALCOYLE RAMIFIE OU NON DE 1 A 6 ATOMES DE CARBONE OU ENCORE UN RADICAL PHENYLE, ET P DESIGNE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE PROTECTEUR DE LA FONCTION AMINE, AINSI QUE LEURS SELS. APPLICATION A LA PREPARATION D'ASPARTYL PEPTIDES PAR CONDENSATION AVEC UN AMINO ACIDE, UN AMINO ESTER, UN AMINO PEPTIDE OU UN PEPTIDE, SUIVIE LE CAS ECHEANT D'UNE DEPROTECTION.
Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'acide aspar- tique utilisables dans la synthèse industrielle d'aspartyl peptides, tels que certaines hormones ou des édulcorants.
Possédant deux fonctions acides différentes, l'acide aspartique peut donner naissance à deux séries, respectivement appelées a et ss, d'aspartyl peptides isomères, et l'on est conduit à bloquer au préalable l'une des fonctions acides si l'on désire obtenir un seul de ces isomères à un degré de pureté et dans des conditions de rentabilité satisfaisants.
Un mode de blocage classique de l'une des fonctions acides consiste à préparer un mono-ester de l'acide aspartique. Ainsi sont connus et classiquement utilisés les ss aspartates de méthyle, tertiobutyle et ben zyle : le premier n'est évidemment par approprié à-la synthèse d'aspartyl peptides esters comme l'aspartame, édulcorant bien connu, puisque la saponification ménagée sélective du diester intermédiaire reste hypothé tique; le second présente un grand intérêt du fait du clivage possible de la fonction ester tertioutylique en présence d'une autre fonction ester, par exemple méthylique, mais a préparation, d'ailleurs laborieuse, fait appel à l'isobutène, gaz inflammable et polymérisable, donc d'emploi industriel dangereux; quant au troisième, plus facile à obtenir, il présente l'inconvénient d'exiger pour la déprotection finale des peptides auxquels il conduit, l'emploi d'hydrogène très inflammable avec une catalyse hétérogène dans des conditions de milieu telles que l'on observe des pertes en catalyseur par solubiiisation du métal noble constitutif.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide aspartique utilisables pour la synthèse d'aspartyl peptides.
L'invention a également pour objet un nouveau procédé de préparation d'aspartyl peptides utilisant de nouveaux dérivés de l'acide aspartique efficacement protégés au niveau de 11 une des fonctions acides, permettant une déprotection finale sélective réalisable dans des conditions satisfaisantes de sécurité et de rentabilité.
Les travaux de recherche effectués par la demanderesse ont permis de constater que les nouveaux dérivés de l'acide aspartique décrits ci-après procurent les résultats recherchés dans d'excellentes conditions, de manière inattendue.
Les nouveaux dérivés de l'acide aspartique conformes à l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante
dans laquelle R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ramifié ou non comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical phényle; P-désigne un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine utilisable en synthèse peptidique.
dans laquelle R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ramifié ou non comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical phényle; P-désigne un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine utilisable en synthèse peptidique.
Ces corps sont amphotères, lorsque P est un atome d'hydrogène, ou acides1 et donc capables d'exister aussi sous forme de sels. La présente invention s'étend aux dérivés de formule (I) indifféremment sous forme libre ou salifiée.
Lorsque P est un groupe protecteur de la fonction amine, ce groupe est de préférence un groupe formyle, tertiobutoxycarbonyle, benzyloxyearbonyle, ou un groupe ènamine dérivé de l'acétyl acétone, de l'acétal acétate de méthyle ou d'éthyle.
Les dérivés de formule générale (I) peuvent être préparés de plusieurs façons simples et usuelles, par exemple par estérification, à l'aide d'un alcool de formule (II) :
d'un acide de formule (III)
ou par O-alcoylation d'un acide de formule (III) par un agent de formule (IV) :
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyl-sulfonyle ou aryl-sulfonyles ou par transestérification partielle à l'aide d'un ester de formule (V) :
dans laquelle A désigne un groupe alcoyle ramifié ou non de 1 à 17 atomes de carbone, un radical phényle ou un atome d'hydrogène, ou encore par hydrolyse ménagée des diesters de formule (VI) t
dans laquelle Rî, R2, R3 et P ont les significations indiquées ci-dessous.
d'un acide de formule (III)
ou par O-alcoylation d'un acide de formule (III) par un agent de formule (IV) :
dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe alkyl-sulfonyle ou aryl-sulfonyles ou par transestérification partielle à l'aide d'un ester de formule (V) :
dans laquelle A désigne un groupe alcoyle ramifié ou non de 1 à 17 atomes de carbone, un radical phényle ou un atome d'hydrogène, ou encore par hydrolyse ménagée des diesters de formule (VI) t
dans laquelle Rî, R2, R3 et P ont les significations indiquées ci-dessous.
Les réactifs mis en oeuvre sont souvent des produits industriels courants, par exemple les alcools allylique, méthallyliquej crotylique, cinnamique et l'éthyl-2 héxène-2-ol-l, les chlorures ou bromures d'allyle, méthallyle, prényle ou cinnamyle, le dichloro-1,Fpropene, le dichloro-2,)-propène ou le dichloro-l,3-butène-2, les acétate, propionate, hexanoate ou octanoate d'allyle.
L'interconversion de dérivés de-formule (I) est également possible. Ainsi l'on peut passer d'unss -aspartate libre à son dérivé N-acylé, par exemple formylé, acétylé, chloro-2-acétylé ou benzoylé, ou à son dérivé N-alcoxy-carbonylé, par exemple tertiobutoxycarbonylé ou benzyloxyearbonyle, ou à l'ènamine d'un composé dicarbonylé (B-dicétone, ss -cétoester ou ss-cétoamide) ou encore à tout autre dérivé N-protégé selon une méthode connue et décrite par exemple par E.WUNSCH dans Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" 15/1 (1974) p. 46; de même, on peut N-déprotéger un dérivé de formule (I) protégé pour obtenir le ss-aspartate libre correspondant par des méthodes appropriées telle Ilhydrolyse acide des ènamines ou des composés N-tertiobutoxy-carbonylés.
Les dérivés de l'acide aspartique de formule (I) selon l'invention permettent d'obtenir facilement des a-aspartyl peptides ss -bloqués par condensation avec des amino acides, des amino esters, des amino amides ou des peptides.
Cette condensation peut être effectuée en une seule étape opératoire avec des méthodes de couplage connues telles les méthodes au dicyclohexyl-car- bodiimide, au carbonyl-diimidazole ou aux anhydrides mixtes, comme décrit par P. STELZEL, Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" 15/2 (1974) p. 169-259.
On peut également procéder en deux étapes, dont la première consiste en la préparation dtun nouvel intermédiaire activé isolable comme un ester de formule générale (VII)
dans laquelle R4 désigne un radical tel que cyanométhyle, nitro-2 (ou-4) phényle, trichloro-2,4,6 (ou-2,4,5) phényle, phénylazo-4-phényle ou
N-succinimido.
dans laquelle R4 désigne un radical tel que cyanométhyle, nitro-2 (ou-4) phényle, trichloro-2,4,6 (ou-2,4,5) phényle, phénylazo-4-phényle ou
N-succinimido.
On observera que l'acide aspartique existe sous les formes D et L et par conséquent les corps (I), (III) et (VII) aussi; l'invention englobe bien entendu les nouveaux intermédiaires sous les deux formes, pures ou en mélange.
On obtient ainsi facilement les a-aspartyl peptides de formule générale (VIII)
dans laquelle Y représente un reste de formule
dans laquelle Y représente un reste de formule
R1, R2, R3 et P-ont la même signification que dans la formule I, et Z représente un reste d'acide aminé, d'amino ester, d'amino amide ou de peptide.
Enfin, les a-aspartyl peptides ssbloqués de formule indiquée ci-dessus, obtenus selon l'invention sont aisément convertis en a-aspartyl peptides
B-libres représentés par la même formule ou Y est un atome d'hydrogène par simple protolyse en présence d'un catalyseur à base de métal de transition; cette possibilité est l'un des avantages majeurs procurés par les dérivés de formule (I) et leur mise en oeuvre lors de synthèses peptidiques.
B-libres représentés par la même formule ou Y est un atome d'hydrogène par simple protolyse en présence d'un catalyseur à base de métal de transition; cette possibilité est l'un des avantages majeurs procurés par les dérivés de formule (I) et leur mise en oeuvre lors de synthèses peptidiques.
Cette -déprotection peut être effectuée par exemple en milieu protique, aqueux ou non, et entre -3O0C et +1000C environ mais de préférence à température ambiante; dans certains cas l'utilisation diun solvant non miscible à l'eau peut se révéler favorable. La catalyse peut être hétérogène ou homogène : conviennent ainsi les catalyseurs formés par les métaux de transition en poudre pure ou supportés (par du carbone, de l'alumine ou de la silice par exemple) comme le palladium ou le ruthénium utilisés classiquement pour les hydrogénations, mais aussi des sels ou des complexes solubles de ces métaux comme le complexe de Wilkinson ou les catalyseurs de réduction asymétrique homogène.
Cette possibilité de séparer aisément le groupe protecteur allylique de la fonction acide en ss du reste aspartique est avantageuse et inattendue en raison de l'existence des autres groupes protecteurs qui ne sont pas modifiés.
Cette nouvelle synthèse d' aspartyl peptidesB-libres à partir des dérivés de formule (I) utilisés comme intermédiaires de synthèse, conformément à la présente invention, est particulièrement avantageuse car sa mise en pratique apparaîtra simple à l'homme de l'art; les quelques exemples suivants l'illustreront davantage sans pour autant en limiter la portée.
EXEMPLE 1
ss-L-aspartate d'allyle
On chauffe pendant 6 heures à 6O0C un mélange de 133 g d'acide L-aspar- tique, 56 ml d'acide sulfurique à 96m et 400ml d'alcool allylique puis on ajoute lentement environ 500ml de soude aqueuse à 12S et on concentre sous vide jusqu'à obtention d'une pate épaisse. On ajoute alors 1 litre de butanol et de l'eau jusqu'à solubilisation totale; on décante et extrait la phase aqueuse avec 500ml de butanol.
ss-L-aspartate d'allyle
On chauffe pendant 6 heures à 6O0C un mélange de 133 g d'acide L-aspar- tique, 56 ml d'acide sulfurique à 96m et 400ml d'alcool allylique puis on ajoute lentement environ 500ml de soude aqueuse à 12S et on concentre sous vide jusqu'à obtention d'une pate épaisse. On ajoute alors 1 litre de butanol et de l'eau jusqu'à solubilisation totale; on décante et extrait la phase aqueuse avec 500ml de butanol.
Les phases butanoliques réunies sont concentrées sous vide; on essore et rince avec 300ml de butanol froid les cristaux : on obtient après séchage 619 de produit brut soit un rendement de 35.
Un traitement par l'éthanol aqueux permet d'obtenir le ss-L-aspartate d'allyle pur.-
pF = 1920C
Rf = 0,45 (méthyléthyl cétone : 45; eau : 15; acide acétique : 15)
L'acide L-aspartique et l'alcool allylique n'ayant pas réagi sont récupérés et recyclés.
pF = 1920C
Rf = 0,45 (méthyléthyl cétone : 45; eau : 15; acide acétique : 15)
L'acide L-aspartique et l'alcool allylique n'ayant pas réagi sont récupérés et recyclés.
EXEMPLE 2
ss-L-aspartate de crotyle
Opposé dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 à l'acide L-aspar tique, l'alcool crotylique (butène-2--ol-l) conduit avec un rendement de 25 ó au ss-L-aspartate de crotyle pur.
ss-L-aspartate de crotyle
Opposé dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 à l'acide L-aspar tique, l'alcool crotylique (butène-2--ol-l) conduit avec un rendement de 25 ó au ss-L-aspartate de crotyle pur.
Rf = 0,56 (méthyléthyl cétone : 45; eau : 15; acide acétique : 15)
EXEMPLE 3
N-(carbométhoxy2 méthyl-l vinyl) ss-L-aspartate d'allyle
On agite pendant 4 jours è température ambiante un mélange de 34,69 de B-L-aspartate- d'allyle, 359 d'acétylacétate de méthyle, 259 de diisopropylamine et 175ml d'heptane. On filtre, rince à l'heptane et sèche pour obtenir 539 du produit attendu sous forme de sel de diisopropylamine, soit un rendement de 71 ó.
EXEMPLE 3
N-(carbométhoxy2 méthyl-l vinyl) ss-L-aspartate d'allyle
On agite pendant 4 jours è température ambiante un mélange de 34,69 de B-L-aspartate- d'allyle, 359 d'acétylacétate de méthyle, 259 de diisopropylamine et 175ml d'heptane. On filtre, rince à l'heptane et sèche pour obtenir 539 du produit attendu sous forme de sel de diisopropylamine, soit un rendement de 71 ó.
pF = 830C
EXEMPLE 4
L-(ss-allyl aspartyl) L-phénylalaninate de méthyle
A une suspension de 299 de chlorhydrate de L-phénylalaninate de méthyle et 50g du composé précédemment obtenu dans 250ml de chloroforme on ajoute successivement vers -20 C 25ml d'oxychlorure de phosphore et 36ml de triéthylamine; après deux heures d'agitation entre -20 C et OOC, on hydrolyse avec 200ml d'eau, décante puis concentre sous vide la phase chloroformique. L'huile résiduelle est traitée par l'acide oxalique dans l'isopropanol, on obtient ainsi 27,99 de L-(ss-allyl aspartyl) L-phénylalaninate de méthyle sous forme d'oxalate (1:1).
EXEMPLE 4
L-(ss-allyl aspartyl) L-phénylalaninate de méthyle
A une suspension de 299 de chlorhydrate de L-phénylalaninate de méthyle et 50g du composé précédemment obtenu dans 250ml de chloroforme on ajoute successivement vers -20 C 25ml d'oxychlorure de phosphore et 36ml de triéthylamine; après deux heures d'agitation entre -20 C et OOC, on hydrolyse avec 200ml d'eau, décante puis concentre sous vide la phase chloroformique. L'huile résiduelle est traitée par l'acide oxalique dans l'isopropanol, on obtient ainsi 27,99 de L-(ss-allyl aspartyl) L-phénylalaninate de méthyle sous forme d'oxalate (1:1).
pF = 152 C
Rf = 0,6 (Toluène : 90; méthanol n 10; diéthylamine : 10)
EXEMPLE 5
L-o-aspartyl L-phénylalaninate de méthyle
On procède comme dans exemple précédent, et le résidu huileux obtenu est mis en solution dans 500ml de méthanol à 10% d'eau puis agité pendant 12 heures vers 3O0C en présence de 39 de charbon palladié à 10, Un contrôle chromatographique montre que le ss*allyl peptide a disparu; après élimination du catalyseur, on ajuste le pH à 5,3 et isole après sèchage 279 de L-α-aspartyl L-phénylalaninate deméthyle soit un rendement de 70%.Le produit est identique à un échantillon d'aspartame commercial.
Rf = 0,6 (Toluène : 90; méthanol n 10; diéthylamine : 10)
EXEMPLE 5
L-o-aspartyl L-phénylalaninate de méthyle
On procède comme dans exemple précédent, et le résidu huileux obtenu est mis en solution dans 500ml de méthanol à 10% d'eau puis agité pendant 12 heures vers 3O0C en présence de 39 de charbon palladié à 10, Un contrôle chromatographique montre que le ss*allyl peptide a disparu; après élimination du catalyseur, on ajuste le pH à 5,3 et isole après sèchage 279 de L-α-aspartyl L-phénylalaninate deméthyle soit un rendement de 70%.Le produit est identique à un échantillon d'aspartame commercial.
EXEMPLE 6
N-benzyloxycarbonyl L-ss-aspartate d'allyle
A un mélange vigoureusement agité de 800ml d'eau, 1389 de carbonate de potassium et 86-,59 de L-ss-aspartate d'allyle, on ajoute lentement 80ml de chloroformiate de benzyle. Après 2 heures on extrait le produit recherché avec 500ml de chloroforme du milieu réactionnel acidifié au préalable à pH=l à l'aide d'HCl concentré. On élimine le chloroforme par distillation à sec puis dissout le résidu dans 1 litre d'isopropanol et ajoute 909 de dicyclohexylamine. On filtre, rince à l'isopropanol et sèche pour finalement obtenir 1059 de sel de dicyclohexylamine du N-benzyloxycarbonyl
L-ss-aspartate d'allyle.
N-benzyloxycarbonyl L-ss-aspartate d'allyle
A un mélange vigoureusement agité de 800ml d'eau, 1389 de carbonate de potassium et 86-,59 de L-ss-aspartate d'allyle, on ajoute lentement 80ml de chloroformiate de benzyle. Après 2 heures on extrait le produit recherché avec 500ml de chloroforme du milieu réactionnel acidifié au préalable à pH=l à l'aide d'HCl concentré. On élimine le chloroforme par distillation à sec puis dissout le résidu dans 1 litre d'isopropanol et ajoute 909 de dicyclohexylamine. On filtre, rince à l'isopropanol et sèche pour finalement obtenir 1059 de sel de dicyclohexylamine du N-benzyloxycarbonyl
L-ss-aspartate d'allyle.
pK = 1140C
Par condensation avec le L-phényl-alaninate de méthyle ce corps conduit après addition de ruthénium à 5 sur carbone, puis hydrogénation, à l'aspartame avec un rendement satisfaisant.
Par condensation avec le L-phényl-alaninate de méthyle ce corps conduit après addition de ruthénium à 5 sur carbone, puis hydrogénation, à l'aspartame avec un rendement satisfaisant.
Claims (7)
1. Dérivés de l'acide aspartique de formule générale (I)
dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ramifié ou non de 1 à 6 atomes de carbone ou encore un radical phényle, et P désigne un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, ainsi que leurs sels.
2. Dérivés de l'acide aspartique suivant la revendication 1, caractérisés en ce que P représente un atome d'hydrogène ou un groupe formyle, tertiobutoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, ou un groupe ènamine dérivé de l'acétyl cétone, de l'acétyl acétate de méthyle ou d'éthyle.
3. Dérivés de -l'acide aspartique suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène.
4. Procédé de préparation d'a-aspartyl peptides de formule générale
dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou un reste de formule
R1 > R2, R3 et P ont la signification indiquée dans la revendication 1, et
Z représente un reste d'acide aminé, d'amino ester, d'amino amide ou de peptide, caractérisé en ce qu'on effectue une condensation d'un dérivé de formule (I) selon la revendication 1 avec un amino acide, un amino ester, un amino amide ou un peptide, suivie le cas échéant d'une déprotection de la fonction en ss du reste aspartique.
5. Procédé de préparation d' a-aspartyl peptides suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la déprotection de la fonction en ss du reste aspartique est effectuée par protolyse en présence d'un catalyseur à base de métal de transition.
6. Procédé de préparation d'o-aspartyl peptides suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la déprotection est effectuée en milieu protique à une température comprise entre -3O0C et +1000C.
7. Procédé de préparation d'a-aspartyl peptides suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que le métal de transition est le palladium ou le ruthénium.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415280A FR2571365B1 (fr) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans la synthese d'aspartyl peptides |
| ES539659A ES8607216A1 (es) | 1984-01-19 | 1985-01-17 | Procedimiento de preparacion de &-aspartil peptidos |
| AU38367/85A AU3836785A (en) | 1984-01-19 | 1985-01-18 | Procede de preparation d'aspartyl peptides et nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans leur synthese |
| EP19850400084 EP0149582B1 (fr) | 1984-01-19 | 1985-01-18 | Procédé de préparation d'aspartyl peptides et nouveaux dérivés de l'acide aspartique utilisables dans leur synthèse |
| AT85400084T ATE34396T1 (de) | 1984-01-19 | 1985-01-18 | Verfahren zur herstellung von aspartylpeptiden und bei deren synthese gebrauchte derivate von aspartinsaeure. |
| PCT/FR1985/000009 WO1985003301A1 (fr) | 1984-01-19 | 1985-01-18 | Procede de preparation d'aspartyl peptides et nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans leurs synthese |
| DE8585400084T DE3562775D1 (en) | 1984-01-19 | 1985-01-18 | Process for the preparation of aspartyl peptides and derivatives of aspartic acid useful in their synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415280A FR2571365B1 (fr) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans la synthese d'aspartyl peptides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2571365A1 true FR2571365A1 (fr) | 1986-04-11 |
| FR2571365B1 FR2571365B1 (fr) | 1987-02-06 |
Family
ID=9308361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8415280A Expired FR2571365B1 (fr) | 1984-01-19 | 1984-10-05 | Nouveaux derives de l'acide aspartique utilisables dans la synthese d'aspartyl peptides |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2571365B1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761495A (en) * | 1984-01-19 | 1988-08-02 | Isochem S.A. | Method relating to preparation of aspartyl peptides |
-
1984
- 1984-10-05 FR FR8415280A patent/FR2571365B1/fr not_active Expired
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 70, no. 15, 14 avril 1969, page 435, réf. no. 68737w, Columbus, Ohio, US; & JP-B-43 030 286 (FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.) 26.12.1968 * |
| TETRAHEDRON LETTERS, no. 7, pages 613-616, Pergamon Press Ltd., GB; J. TSUJI et al.: "A convenient method for the preparation of 1-olefins by the palladium catalyzed hydrogenolysis of allylic acetates and allylic phenyl ethers with ammonium formate" * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761495A (en) * | 1984-01-19 | 1988-08-02 | Isochem S.A. | Method relating to preparation of aspartyl peptides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2571365B1 (fr) | 1987-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0377260B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'esters de l'acide bêta-hydroxybutyrique | |
| EP2627645B1 (fr) | Procede de preparation de la 2-hydroxybutyrolactone | |
| EP0522958A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III | |
| EP0553358B1 (fr) | Procede de production de 3-dpa-lactone | |
| EP3728182B1 (fr) | Nouvelle composition de lipoaminoacides et de diols, le procédé pour leur préparation et composition cosmétique ou pharmaceutique en résultant | |
| EP1620390B1 (fr) | Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives | |
| FR2739850A1 (fr) | Procede de fabrication d'esters acryliques et methacryliques d'alcools polyalkoxyles a chaine hydrophobe | |
| FR2707289A1 (fr) | Procédé de préparation d'un composé hydroxylé d'amine secondaire ou tertiaire. | |
| EP0210896B2 (fr) | Dérivés d'acides amino-4 hydroxy-3 carboxyliques optiquement purs et procédé de synthèse stéréospécifique | |
| EP0200840B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides 6-alkoxy(inférieur)-1-naphtoiques, éventuellement halogénés en 5 et des esters correspondants | |
| EP0149582B1 (fr) | Procédé de préparation d'aspartyl peptides et nouveaux dérivés de l'acide aspartique utilisables dans leur synthèse | |
| EP0177393B1 (fr) | Procédé de préparation de perfluoroalcanols | |
| CA2243667A1 (fr) | Synthese d'acides carboxyalkylthiosucciniques | |
| EP0042794B1 (fr) | 4-méthyl 3-formyl penten-1-oates d'alcoyle, leur préparation, leur application à la préparation de l'acide 4-méthyl 3-formyl pen-3-èn-1-oique et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| EP0199661A1 (fr) | Procédé de préparation d'acylbiphényles | |
| CH648821A5 (fr) | Procedes de preparation de derives cyclopropaniques tetra-substitues. | |
| CA1250306A (fr) | Procede de preparation de derives acetyleniques, derives obtenus et leur emploi | |
| FR2605314A1 (fr) | Procede pour la fabrication de l'acide beta-hydroxybutyrique et de ses sels par hydrolyse d'oligomeres de l'acide beta-hydroxybutyrique en milieu basique. | |
| FR2590894A1 (fr) | Derives d'acide amino-4 butanoique, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP0563219B1 (fr) | Procede de preparation de derives "syn" du propanamide | |
| EP0262010A1 (fr) | Procédé d'estérification stéréospécifique d'un mélange d'acides aminés par réaction dudit mélange en solution dans l'alcool d'estérification en présence de papaine | |
| EP0297560A2 (fr) | Imides, procédé pour leur préparation et leur utilisation dans un procédé pour la préparation de dipeptides | |
| JPH0881412A (ja) | フェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造法 | |
| FR2732965A1 (fr) | Nouveaux derives de la serine et leur emploi en cosmetique | |
| FR2549068A1 (fr) | Procede de preparation de dipeptides derives de l'acide aspartique et produit obtenu par la mise en oeuvre de ce procede |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |