FR2573654A1 - Preparations antibacteriennes lyophilisees - Google Patents
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Abstract
PREPARATION LYOPHILISEE DE 7B-2-(2-CARBAMOYL-2-FLUOROVINNYLTHIO) ACETAMIDO-7A-METHOXY-3-1-(2-HYDROXYALKYL)-1H-TETRAZOL-5-YLTHIOMETHYL-1-DETHIA-1-OXA-3-CEPHEME-4-CARBOXYLATE DE METAL ALCALIN CONTENANT UN HALOGENURE DE METAL ALCALIN COMME AGENT STABILISANT
Description
1. La présente invention concerne une préparation
antibactérienne lyophilisée stable. Elle concerne plus par-
ticulièrement une préparation lyophilisée de 79-[2-(2-
carbamoyl-2-fluorovinylthio)acétamido]-7a-méthoxy-3-f1-(2-
hydroxyalkyl)-lH-tétrazol-5-yl]thiométhyl-1-déthia-l-oxa-3-
céphème-4-carboxylate de métal alcalin (I) contenant un ha-
logénure de métal alcalin comme agent pour éviter la décom-
position. H2N %= H;fl2 C g
)COOM R
(dans laquelle R est un radical 2-hydroxyalkyle et
M est un atome de métal alcalin).
Ce composé (I) (voir brevet japonais (Kokai) 2. 62596/1984) est un agent antibactérien puissant contre les bactéries Gram-positives et Gramnégatives, et il est
utilisable comme médicament. Lorsque ce composé est lyo-
philisé par le procédé habituel (par exemple pour l'utili-
sation médicale), il se dégrade fortement par repos pen-
dant une durée prolongée.
La demanderesse a cherché à résoudre ce problème et a trouvé que le stabilisant indiqué est efficace à cet effet. Il est connu que des sucres etc. stabilisent une préparation lyophilisée d'un e-lactame (voir par exemple le brevet japonais (Kokai) 11909/1982).Le meilleur sucre dans cette technique antérieure, un sucre-alcool (par exemple le mannitol) ne stabilisait pas le composé (I). L'halogénure
de métal alcalin particulièrement préféré comprend le chlo-
rure de sodium et le chlorure de potassium non toxiques.
La préparation lyophilisée de l'invention peut
de préférence se préparer comme suit d'une manière clas-
sique: Le composé (I) et cet agent stabilisant sont dissous dans un solvant aqueux pour donner une solution mélangée, Isi nécessaire, on ajuste la solution à un pH de 5 à 8 (de préférence à un pH de 6 à 7)], laquelle est versee dans un flacon ou un plateau, refroidie pour la congeler rapidement à -10 à -60 C (de préférence de -25
à -40 C, pendant plusieurs minutes à 10 heures, et la ma-
tière congelée est maintenue sous 0,005 à 1 millibar pen-
dant 5 à 72 heures (si nécessaire en fournissant la cha-
leur de sublimation) pour éliminer l'eau par sublimation
jusqu'à ce que la teneur en eau atteigne une valeur déter-
minée à l'avance [si nécessaire, elle est remplie avec un gaz inerte (par exemple de l'azote ou de l'air sec)], et scellée. Le mélange mécanique du Composé Lyophilisé (I) et de cet agent stabilisant n'exerce pas la stabilisation désirée. 3. La lyophilisation peut être effectuée par un procédé habituel (par exemple lyophilisation sur plateau,
lyophilisation par pulvérisation ou lyophilisation en fla-
con). La proportion de l'agent stabilisant à ajouter est de 1 à 10 % (P/P) (en particulier de 2 à 5 %) du composé (I) pour empêcher la décomposition. Habituellement, l'agent
stabilisant pour le composé (I) dans la préparation lyophi-
lisée ne présente pas une structure cristalline.
La préparation de l'invention est très soluble dans l'eau elle est préparée de manière sire et stérile,
et elle convient comme préparation pour diverses injec-
tions et pour le stockage d'un produit en vrac pendant une
durée prolongée.
La préparation préparée dans des conditions stériles peut être utilisée dans un procédé habituel pour
l'injection intraveineuse ou intramusculaire en la dissol-
vant avant l'utilisation dans un véhicule pour injection.
Les exemples suivants illustrent le mode de
réalisation de cette invention.
EXEMPLE 1
Une solution du Composé (I, M=Na, R=CH2CH2OH, lg)
et de chlorure de sodium (2,5 % (P/P) par rapport au compo-
sé (I)) dans de l'eau distillée pour injection (4 ml) est
versée dans un flacon de 10 ml. On la place dans un lyophi-
liseur, on la refroidit rapidement à -35 C et on la congèle à la même température pendant 3 heures. Puis on sublime l'eau de la matière congelée en chauffant pour la maintenir à moins de 20 C pendant 20 heures sous 0,1 millibar et pendant
6 heures sous 0,05 millibar ou moins pour donner une pré-
paration lyophilisée stable.
4.
TABLEAU 1
Stabilité d'une préparation lyophilisée du composé (I) (Essai accéléré à 50 C pendant 1,5 mois) Agent stabi- i Proportion I 1 mois 1,5 mois lisant (P/P) Aucun 78,7 74,8 NaCl 5 % 85,4 83,1 Glucose 20 % 84,3 80,4 Maltose 20 % 82,6 80,3 Mannitol 20 % 73,1 69,1 Bisulfite de Na 20 % 82,8 77,9
Acide fumari-
que 20 % 80,7 78,3 Glutamate de Na 20 % 81,1 76,3
EXEMPLE 2
On répète l'exemple 1 en utilisant du chlorure
de potassium (5 % (P/P)) comme agent stabilisant pour obte-
nir une préparation lyophilisée stable.
TABLEAU 2
Stabilité d'une préparation lyophilisée du composé (I) (Essai accéléré à 40 C pendant 6 mois) Agent stabi- Proportion t 1 mois 5 mois lisant (P/P) Aucun 96,8 87,9 NaCl 2,5 % 97,3 91,6 NaCl 5 % 95,7 93,1 Glucose 20 % 96,9 89,8 Maltose 20 % 93,4 88,6 Mannitol 20 % 79,5
EXEMPLE 3
On répète l'exemple 1 en utilisant du chlorure 5. de sodium (5 % du composé (I)), de l'eau distillée pour injection (10 ml), et un flacon de 100 ml, en congelant
2 heures à -40 C, et en sublimant sous 0,05 millibar pen-
dant 10 heures et sous 0,005 millibar pendant 10 heures pour obtenir une préparation lyophilisée stable.
EXPERIENCE 0
On dissout une préparation produite dans des
conditions stériles des exemples 1 à 3 dans de l'eau dis-
tillée pour injection (4 ml) et on l'injecte ou la perfuse à un malade souffrant d'une infection provoquée par Staphylococcus aureus trois fois par jour pour traiter l'infection.
La présente invention n'est pas limitée aux exem-
ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes
qui apparaîtront à l'homme de l'art.
6. 2573654
6.
Claims (8)
1 - Préparation lyophilisée de 7-[2-(2-carba-
moyl-2-fluorovinylthio)acétamido]-7a-méthoxy-3-[1-(2-hydro-
xyalkyl)-lH-tétrazol-5-yl]thiométhyl-l-déthia-l-oxa-3-cé-
phème-4-carboxylate de métal alcalin contenant un halogé-
nure de métal alcalin comme agent stabilisant.
2 - Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 1, dans laquelle l'halogénure de métal alcalin est du
chlorure de sodium, ou du chlorure de potassium.
3 - Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 1, dans laquelle la quantité d'halogénure de métal
alcalin est de 1 à 10 % (P/P).
4 - Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 1, dans laquelle la quantité de l'halogénure de métal
alcalin est de 2 à 5 % (P/P).
- Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 1, dans laquelle la préparation est préparée en dissol-
vant du 7- 12-(2-carbamoyl-2-fluoro-vinylthio)acétamido]-
7a-méthoxy-3- [1-(2-hydroxyalkyl) -lH-tétrazol-5-yl] thiomé-
thyl-l-déthia-l-oxa-3-céphème-4-carboxylate de métal alca-
lin et cet agent stabilisant dans un solvant aqueux, en versant la solution dans un flacon, en la refroidissant pour
la congeler rapidement à -10 à -60 C pendant plusieurs minu-
tes à 10O heures, en maintenant la matière congelée sous
0,005 à I millibar pendant 5 à 72 heures et en fermant her-
métiquement le flacon.
6 - Préparation lyophilisée selon la revendi-
cation 5, dans laquelle la solution est ajustée à un pH
de 5 à 8 (de préférence à un pH de 6 à 7).
7 - Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 5, dans laquelle le refroidissement est effectué à
-25 à -40 C.
8 - Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 5, dans laquelle la sublimation est effectuée en ap-
portant la chaleur de sublimation.
7.
9 - Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 5, dans laquelle le flacon est rempli-d'un gaz iner-
te.
- Préparation lyophilisée selon la revendica-
tion 9, dans laquelle le gaz inerte est de l'azote ou de
l'air sec.
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- 1985-11-27 DE DE19853541952 patent/DE3541952A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0107928A1 (fr) * | 1982-09-30 | 1984-05-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Dérivés de vinylthioacétamido-oxacéphalosporine et leurs intermédiaires, leur préparation, formulations les contenant et leur application comme antibactériens |
| EP0134568A1 (fr) * | 1983-08-22 | 1985-03-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Produits lyophilisés antibactériologiques stables |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| GB2167302A (en) | 1986-05-29 |
| GB2167302B (en) | 1988-08-10 |
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