FR2576595A1 - Composes acylaminoalcanoyliques a action antihypertensive et analgesique - Google Patents

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Abstract

COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Y EST UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE, R EST DE PREFERENCE UN RADICAL METHYLE, R EST DE PREFERENCE UN RADICAL PHENYLE, R ET R SONT DE PREFERENCE DES RADICAUX BENZYLE, ET R EST DE PREFERENCE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN ION DE METAL ALCALIN. CES COMPOSES SONT UTILISABLES COMME ANTIHYPERTENSEURS EN RAISON DE LEUR ACTION D'INHIBITION DE L'ENZYME DE TRANSFORMATION DE L'ANGIOTENSINE, ET CERTAINS D'ENTRE EUX PEUVENT EGALEMENT ETRE UTILISABLES COMME ANALGESIQUES EN RAISON DE LEUR ACTION D'INHIBITION DE L'ENCEPHALINASE.

Description

Composés acylaminoalcanoyliques à action antihypertensive et analgésique
Cette invention concerne de nouveaux composés acylaminoalcanoyliques, de formule
O R1 0 R4
* 11 I I] 1
Rj CH- C -CH2- N- C- Y- H-COOR5 NH I
C=O
R2 éventuellement sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule (CH2) -(CH2) R(6)p-(CH2)n-cycloalkyle 2 n (R 2)p o le radical cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, -(CH2)rS À - (CH2)r F, ou =(CH2)r 9 i R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH2)n i t -(CH2)n (R6)p -(C(H2)n- cycloalkyley 2 -'n ' (R 2 o le radical cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, -(CH2)n - ' (c2)n"
ou -(CH2)n; -
R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH2)n, -(C2)n À - (CH2)n-cycloalkyle, (R6)p o le radical cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, <(oe2)K I ' J(C2) ou -(C-)n -; o R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(Ct2)n, - (C2)', -(CH2)n-cycloalkyle, - _/(6)p o le radical cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, ( CH2) rg3, (<CH2) rt37
N (CE (CHOH
-(CH2)r ' (-( CH2)r-OH
H H
-(CH2)r-NH2, -(CH2)r-SH, -(CH2)r-S- alkyle- inférieur,
NE O
CH2)rN-C 2 - (CH2)r-C-NH2, ou \ H2)rNXI NE2 -(CH2)r-OH; R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un ion formateur de sel pharmaceutiquement acceptable, ou un radical de formule O
-CH-O-C-R;
R7 R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, ou un groupement hydroxy; n est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; r est égal à un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R6 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio ou un atome de chlore ou de fluor; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inféreeur, un radical cycloalkyle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, ou un radical phényle; et 4' R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, alcoxy inférieur ou phényle.
Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir divers symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone. Les radicaux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à quatre atomes de carbone, la plus grande préférence allant aux radicaux méthyle et éthyle. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixes
à un atome d'oxygène ou de soufre.
Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 3 à 7 atomes de carbone, la préférence allant aux radicaux
cyclopentyle et cyclohexyle.
Les symboles (CH2)r, ' (CE2)nu, -(CH2)-r; ' (CH2)n ' j ( e2)r), et -(CE2) n représentent que le pont alkylène est fixé à un atome de
carbone disponible.
Natarajan et al., dans le brevet sud-africain
N 83/5383 délivré le 25 avril 1984, décrivent des amino-
et imino-acides et esters à substituant acylaminocarbonyle qui possèdent une action d'inhibition de l'enzyme de transformation de l'angiotensine et une action d'inhibition
de l'encéphalinase.
Cette invention a pour objet les divers composés acylaminoalcanoyliques nouveaux de formule I ci-dessus, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces composés nouveaux. On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un alcool ou un mercaptan de formule R4 0
HY-CH-C-OR_
dans laquelle R5 est un groupement protecteur d'ester, avec une aminocétone de formule (III)
O R-
R -3CH-C-CH2 -NH
NH C=O R2 en particulier avec le chlorhydrate de celle-ci, en présence de phosgène. On commence par transformer l'un des produits réagissants en une forme activée en le traitant par du
phosgène, puis on effectue la réaction en présence de N-méthyl-
morpholine.
On peut préparer l'intermédiaire de formule I dans laquelle Y est un atome d'oxygène en faisant réagir un a-amino acide de formule (IV)
R
H N--CH--COOH
avec de l'acide sulfurique, puis en ajoutant goutte à goutte du nitrite de sodium, pour obtenir l'alcool de formule (V) R
HO-CH-COOH
On traite ensuite l'alcool de formule V pour transformer, par des moyens classiques, l'acide carboxylique en l'ester voulu. Par exemple, quand R5 est le radical éthyle,
on traite l'alcool de formule V par de l'acide para-toluène-
sulfonique et de l'éthanol.
On peut préparer les intermédiaires de formule II dans laquelle Y est un atome de soufre en faisant réagir un a-amino acide de formule IV avec de l'acide sulfurique, du nitrite de sodium et du bromure de sodium pour obtenir le bromure de formule (VI) Br-CH-COOH On traite ensuite le bromure de formule VI pour transformer, par des moyens classiques, l'acide carboxylique en l'ester voulu. Par exemple, quand R5 est le radical éthyle, on traite le bromure de formule VI par de l'éthanol en présence
de dicyclohexylcarbodiimide.
On traite ensuite cet ester par de l'acide thio-
acétique, puis par de l'ammoniac, pour obtenir l'intermédiaire
voulu de formule II.
On peut préparer l'alkylamine acylée de formule III en transformant une carboxyalkylamine de formule (VII)
O R
HO-C-CH2-N-Prot, dans laquelle Prot est un groupement protecteur tel que le radical benzyloxycarbonyle, en son chlorure d'acide, puis en faisant réagir celui-ci avec une oxazolone de formule
(VIII)
N f \ Ri- C Hc - R3 I!
O C=O
pour obtenir (IX)
O R
R3-CH-C-CH2-N-Prot NH
C=O
R2 L'élimination du groupement protecteur, par exemple par
hydrogénation, donne le produit réagissant de formule III.
On peut également préparer le produit réagissant de formule III dans laquelle R1 est autre que l'hydrogène en faisant réagir une cétone de formule
(X) O
I' R -CH-C-CH -halo NH C=O R2 dans laquelle halo est un atome de chlore ou de brome, avec une amine substituée de formule (XI)
R -NH2.
On peut préparer la cétone intermédiaire de formule X en traitant une cétone de formule
(XII) O
Prot-NH-CH-C-CH2-halo,
2 2
R3
dans laquelle Prot est un groupement protecteur tel que le radical benzyloxycarbonyle, par de l'acide bromhydrique et de l'acide acétique, puis en faisant réagir avec l'halogénure d'acide de formule
(XIII) O
! R2-C-halo
en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium.
Dans les réactions précédentes, si R6 est un groupement hydroxy ou si R4 est un groupement de formule -(CH2)r-OH, -(CH2)r e OH (CH2)r OH,-(CH2)rNH2 (CH 2)r N,
OH N
H
(CH2)r-SH, ou -(CH2)r NH-C NH2 il convient de protéger, pendant la réaction, la fonction hydroxy, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle. Des groupements protecteurs convenables comprennent les radicaux benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc., ainsi que le groupement nitro dans le cas de la fonction guanidinyle. On élimine le groupement protecteur par hydrogénation, traitement par un acide, ou par d'autres
moyens connus, après la fin de la réaction.
On peut traiter chimiquement, par exemple par de la soude dans du méthanol, les esters de formule I dans
laquelle R5 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou benz-
hydryle, pour obtenir les produits de formule I dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène. On peut également hydrogéner les esters benzylique et benzhydrylique, en les traitant par exemple par de l'hydrogène en présence de palladium servant
de catalyseur.
On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle R5 est un radical de formule
-CH-O-C-R8
R7 en utilisant l'alcool ou le mercaptan de formule II dans les
réactions ci-dessus, avec le groupement ester déjà en place.
On peut également obtenir ces esters en-traitant le produit de formule I dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule
(XIV) O
L-CH-O-C-R8
R7 dan laquelle L est un substituant labile tel qu'un atome de chlore ou de brome, un radical tolylsulfonyle, etc. Les composés préférés de cette invention sont ceux dans lesquels: R1 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -CH2u, -CE24 o R6 est un radical méthyle, méthoxy R6 ou méthylthio, un groupement hydroxy, ou un atome de chlore,
de brome ou de fluor.
R2 est un radical de formule -(CH2)n ou -(CH2)n > R6 o n est égal à zéro, un ou deux et R6 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un groupement hydroxy, ou
un atome de chlore, de brome ou de fluor.
R3 est un radical de formule -(CH2) n ou -(CH2)n 4 RG o n est égal à zéro, un ou deux, et R6 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un groupement hydroxy, ou
un atome de chlore, de brome ou de fluor.
R4 est un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupement de formule -(CH2)4-NH2, -CH2-OH, (CH2) n, -(CH2 )n R6 -CH2 OH -CH2 i OH H -E27j7I)N CH2'SH, -(CH2)2-S-CH3, H
NH II
o -(ci2i3 \, ICl2-C-NH2 ou
- (cH2)3-NH-C\ Il2-
NE2 it
-(CH2)2-C-NH2
o n est égal à zéro, un ou deux et R6 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un groupement hydroxy, ou un atome
de chlore, de brome ou de fluor.
R5 est un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule O g!
-CH-O-C-R
1 8
R7 dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à.4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle, et R8 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de
carbone ou un radical phényle.
Sont tout particulièrement préférés parmi les composés de cette invention ceux de formule I dans laquelle:
Y est un atome d'oxygène.
R1 est un radical méthyle.
R2 est un radical phényle.
R3 est un radical benzyle.
R4 est un radical benzyle.
R5 est un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin. Les composés de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène forment des sels avec diverses bases
minérales ou organiques. Les sels non toxiques et pharmaceuti-
quement acceptables ont la préférence, encore que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels de métaux alcalins tels que le sodium, le potassium ou le lithium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium, et les sels dérivant d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien en milieu
aqueux, puis en lyophilisant.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule I contiennent deux centres d'asymétrie représentés par les * quand R3 et R4 sont autres que l'hydrogène. Ainsi, les
composés de formule I peuvent exister sous des formes dia-
stéréo-isomères ou en mélanges de celles-ci. Les procédés qui sont décrits ci-dessus peuvent utiliser des racémates, des énantiomères ou des diastéreo-isomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréo-isomères,
on peut les séparer par des procédés classiques de chroma-
tographie ou de cristallisation fractionnée.
Les composés de formule I, ainsi que leurs sels
pharmaceutiquement acceptables, sont des agents antihyperten-
seurs. Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du sang, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine Il. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension
chez diverses espèces de mammifères, chez l'homme par exemple.
Les composés de cette invention interviennent dans la
séquence angiotensinogène - rénine (+) angiotensine I -
angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angiotensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère, (chez-l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également
utiliser des voies parentérales telles que les voies sous-
cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.
Les composés de cette invention peuvent également être présentés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg,
du diurétique, à une espèce de mammifère souffrant d'hyper-
tension. Des exemples des diurétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec un composé de cette invention
sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydro-
chlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride
et la spironolactone, et les sels de ces mêmes composés.
Les composés de formule I peuvent être présentés, en vue de leur utilisation pour la diminution de la pression sanguine, dans des compositions tel-les que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou bien dans des solutions ou des suspensions stériles pour l'administration parentérale. Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont formulés avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. La quantité de principe actif contenu dans cescompositions ou préparations est telle que l'on obtient
une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué.
Les composés de formule I dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur à chaîne ramifiée de 3 ou 4 atomes de carbone ou bien un radical de formule -(CH2)rfj, -(CH2)r (R6p E2)r 3, (REi % (CH2)r-(C ou - (CH possèdent également une action d'inhibition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques. Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plusieurs de ces composés de formule I ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, on atténue la douleur chez le mammifère-hôte. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à environ 100 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kilogramme et par jour, donne l'action analgésique souhaitée. La composition est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut
également utiliser des voies parentérales comme la voie sous-
cutanée.
Les exemples suivants servent à illustrer
l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius.
Exemple 1
Acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthyl-
amino]carbonyl]oxy]-3-phénylpropano5que a) Acide (S)-2-hydroxy-3phénylpropanoique On ajoute 600 ml d'acide chlorhydrique 1 N à une suspension agitée de L-phénylalanine (100 g, 0,60 mole) dans 350 ml d'eau. Apres avoir refroidi à 0 , on ajoute 900 ml d'acide sulfurique à 10 %, puis, goutte à goutte en deux heures, une solution de nitrite de sodium (90 g, 1,30 mole) dans 480 ml d'eau. Apres avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on extrait la solution résultante avec deux fois 2 litres d'éther. On rassemble les extraits et on les sèche sur sulfate de magnésium. On chasse le solvant sous pression réduite et on traite le résidu par du benzène pour obtenir 72,5 g d'acide (S)-2-hydroxy-3phénylpropanoique solide. Par recristallisation dans le benzène, on obtient 61,66 g d'acide (S)-2-hydroxy-3-phénylpropanoique incolore, p.f. 123-125o; []20 = _ 26,90 (c = 1,11, acétone). CCM (gel
de silice; mélange 1:1 de benzène et d'acétone) Rf = 0,47.
b) Ester éthylique de l'acide (S)-2-hydroxy-3-phényl-
propanoique Dans un ballon de 1 litre équipé d'un extracteur de Soxhlet, d'un réfrigérant à reflux, et d'un tube desséchant, on charge de l'acide (S)-2-hydroxy-3-phénylpropanoique (63,5 g, 0,38 mole), de l'acide paratoluènesulfonique (0,61 g) et de l'éthanol absolu (700 ml). Dans le soxhlet, o on charge un tamis moléculaire de 3 A. Apres avoir chauffé au reflux pendant 6 heures, on recharge le soxhlet avec du
tamis frais et on continue le chauffage pendant 14 heures.
On refroidit le mélange et on chasse le gros du solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 800 ml d'éther et on le lave avec du bicarbonate de sodium 1 N et avec de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 71,26 g d'ester éthylique d'acide (S)-2-hydroxy-3- phénylpropanoique sous la
forme d'un solide jaune clair.
c) Bromhydrate de (S)-3-amino-l-chloro-4-phényl-2-butanone On dissout 51, 4 g d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[3-chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl) propyl]carbamique dans un mélange d'acide acétique (252 ml) et d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique (3,45 N, 348 ml), et on maintient le tout à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on le
fait précipiter avec de l'éther pour obtenir 36,6 g de brom-
hydrate de (S)-3-amino-l-chloro-4-phényl-2-butanone; p.f.
(175 ) 177-179 .
d) (S)-N-[3-Chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide
On met en suspension du bromhydrate de (S)-3-amino-
l-chloro-4-phényl-2-butanone (36,6 g, 130,3 mmoles) dans 520 ml de tétrahydrofuranne sec et 18,2 ml de triéthylamine (130,3 mmoles), en agitant pendant 10 minutes. On place le mélange dans un bain de glace et on ajoute 15,2 ml de chlorure de benzoyle, puis 10,95 g de bicarbonate de sodium. Au bout de 5 minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1,5 heure. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu dans 1 litre de méthanol aqueux (10 % d'eau). On recueille le précipité, on le filtre et on
le lave avec du méthanol pour obtenir 25,3 g de (S)-N-[3-
chloro-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide; p.f. (160 )
9
170 - 172 (décomposition); []20 = - 1290 (c = 1,7, diméthyl-
faD formamide).
e) (S)-N-[3-[Méthyl(phénylméthyl)amino]-2-oxo-1-(phényl-
méthyl)propyl]benzamide On ajoute de la benzylméthylamine (1,28 ml, 0,75
éq.) à une suspension agitée de (S)-N-[3-chloro-2-oxo-1-
(phénylméthyl)propyl]benzamide (4,0 g, 13,2 mmoles), d'iodure de sodium (2,0 g, 2 éq.) et de bicarbonate de sodium (1,12 g, 1 éq.) dans 25 ml de diméthylformamide sec sous argon. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1,5 heure puis on le dilue avec de l'éther. Après avoir lavé deux fois avec de l'eau, on extrait la phase organique avec 3 x 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On rassemble les fractions acide chlorhydrique et on les réextrait à l'éther, et on jette les fractions organiques. On rend basique la fraction acide chlorhydrique avec 20 g de bicarbonate de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la fraction acétate d'éthyle avec de l'eau et de la saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on chasse le solvant
sous pression réduite pour obtenir 2,46 g de (S)-N-[3-[méthyl-
(phénylméthyl)amino]-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide sous la forme d'un solide jaune clair. CCM (gel de silice,
acétate d'éthyle) Rf = 0,50.
f) Chlorhydrate de (S)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phényl-
méthyl]propyl]benzamide
On agite sous hydrogène (ballon) un mélange de N-
[3-[méthyl(phénylméthyl)amino]-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]-
benzamide (2,4 g, 6,32 mmoles), de 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N (1,5 éq.) et d'hydroxyde de palladium sur charbon servant de catalyseur (410 mg) dans 90 ml d'éthanol à 95 %. Apres avoir agité pendant 2 heures, on filtre le mélange sur
Millipore et on concentre le filtrat sous pression réduite.
On entraîne le résidu une fois avec de l'éthanol absolu et on lave avec de l'éther la substance résultante et on la sèche
sous vide pour obtenir 1,95 g de chlorhydrate de (S)-N-[3-
(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)propyl]benzamide
= _ 106,3 (c = 1,04, méthanol).
[aD
g) Ester éthylique de l'acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoîque On agite une solution à 12,5 % de phosgène dans le benzène (10,0 ml, 95 mmoles), en agitant, à une solution d'ester éthylique d'acide (S)-2-hydroxy-3-phénylpropanoique (1,75 g, 9 mmoles) dans du chlorure de méthylène (30 ml, distillé) et de la N-méthylmorpholine (1,0 ml, 9 mmoles) à - 20 . Après avoir agité à - 20 sous azote pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 45 minutes, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on entraîne le résidu une fois avec 10 ml de chlorure de méthylène. On met le résidu en suspension dans 30 ml de chlorure de méthylène et on traite par une suspension de
chlorhydrate de (S)-N-[3-(méthylamino)-2-oxo-l-(phénylméthyl)-
propyl]benzamide (2,0 g, 6 mmoles) et de N-méthylmorpholine
(1,66 ml, 15 mmoles) dans 30 ml de chlorure de méthylène.
Après avoir agité à la température ambiante pendant une nuit,
on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite.
On redissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave deux fois avec de l'eau, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois avec du bisulfate de potassium, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre pour obtenir une huile brun pâle qui se solidifie par séchage sous vide poussé. On recristallise le produit brut (3,7 g) dans un mélange chaud d'acétate d'éthyle et d'hexane pour
obtenir 2,1 g d'ester éthylique d'acide (S)-2-[[[[3-(benzoyl-
amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique sous la forme d'un solide blanc. CCM (gel de silice; mélange de 15-% d'acétate d'éthyle et de chlorure
de méthylène) Rf = 0,37.
h) Acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-
méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phénylpropano5que On ajoute 5 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de l'ester éthylique obtenu dans la partie (g) (1,03 g, 2 mmoles) dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 2 ml d'eau, jusqu'à obtenir une solution limpide. On refroidit cette solution à 0 et on ajoute de la soude 1 N (2,1 ml, 2,1 mmoles). Apres avoir agité pendant une nuit (de 0 à la température ambiante), on concentre le mélange réactionnel au tiers de son volume, on le dilue avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits acetate d'éthVle et on les concentre sous pression réduite pour obtenir une mousse jaune (1,09 g). Par purification par chromatographie éclair (gel de silice Whatman LPS-1, mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène et mélange 1:1:1 de chloroforme, de méthanol et
d'acide acétique), on obtient 0,61 g d'acide (S)-2-[[[[3-
(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]-
oxy]-3-phénylpropanoïque; p.f. 52-60 . CCM (gel de silice; mélange 18:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique)
Rf = 0,42.
Anal. - calc. pour C28H28N206 0,5 H20
C, 67,59; H, 5,88; N, 5,63
Trouvé: C, 67,50; H, 5,77; N, 5,41.
Exemples 2 à 20 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 mais en utilisant l'alcool ou le mercaptan indiqué ci-dessous dans la colonne I et l'alkylamine acylée indiquée ci-dessous dans la colonne II, on obtient l'ester indiqué ci-dessous dans la colonne III. Par élimination du groupement ester, on obtient le produit correspondant sous la forme de l'acide carboxylique, c'est-à-dire du composé dans la formule duquel
R5 est un atome d'hydrogène.
Col. I R4 O I Il
HY-CH -C -OR5
Col. II
O R1
Il I
R3-CH- C -CHI- NH
NEH C=O I R2 Col. III
O O R4
Il I lIl I R C-NC- -H- C -Y- -COORs5 NE C=O R2 Ln tN. n Cu cqJ (--H U DCA_ S Dby -ED H D t HD)--IS 11H-t9 D 9 H zD- t HD- O O- v HD- HD- 5
H D- <HO-S HO-\ HO-O D D
HDO HOD- <fHD- O a < \H/-D- H'-ú3
HZ H-HO-S5>HO- OHD- Z
g D- o Zr' E( ZO HR H H H-aldwGX3 v% cq in 4 Zo ré RHD-D _( TIINg - DHHO) 11-_ úHD- 8 no HO-D6 (HD- wHDD@II HO- ''H O- Z(H HO,_ED_ 1 // OORDHN
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D-'>HD-O HD-
D- v0H O Z a(dwax3 Ltl Ln u/ tA i'Mno n
N ú(ú,D)D--o-Zs- > ZD_.0 HD-
z() HD SHDDO-HD- Ho- 0 HD- O- HD- 61 À O
H o-o-O -H O- -- < Q > - o-
r A úu dw x3 Dans les Exemples 8 à 12, on élimine les groupements protecteurs R4 dans la dernière étape de la synthèse. Dans les Exemples 18 à 20, on n'élimine pas les groupements ester R5.
Exemple 21
Sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-
phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phénylpropanoique
On dissout 1 mmole d'acide (S)-2-[[[[3-(benzoyl-
amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy-3-phényl-
propanoique dans 50 ml d'eau. On ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (0,1 N, 20 ml) et on lyophilise la solution aqueuse. On la dissout ensuite dans 10 ml d'eau et on la fait passer dans une colonne de gel de chromatographie Sephadex G-10 et on élue avec de l'eau. On rassemble les fractions contenant le produit voulu et on les lyophilise
pour obtenir le sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-(benzoyl-
amino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy-]-3-phényl-
propanoique. Exemple 22 On prépare 1000 comprimés contenant chacun lesingrédients suivants:
* Sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-
(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-
méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique 100 mg Amidon de mais 50 mg Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg mg à partir de quantités globales suffisantes, en mélangeant
le sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-2-
oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique et l'amidon de mais avec une solution.aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une poudre fine. On mélange, avec granulation, l'Avicel puis le stearate de magnésium. On comprime ensuite le mélange, dans une presse à comprimés, pour former 1000 comprimés contenant
chacun 100 mg de principe actif.
De la même manière, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des Exemples
1 à 20.
On peut utiliser un mode opératoire similaire pour
former des comprimés contenant 50 mg de principe actif.
Exemple 23 On garnit des gélules N 1 en deux morceaux,
contenant chacune 50 mg de sel de sodium d'acide (S)-2-
[[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]-
carbonyl]oxy]-3-phénylpropanoique, d'un mélange des ingrédients suivants:
Sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-
(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-
méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique 50 mg Stearate de magnésium 7 mg Lactose I93 mg 250 mg D'une manière similaire, on peut préparer des capsules contenant 50 mg du produit selon l'un quelconque
des Exemples 1 à 20.
Exemple 24
On prépare une solution injectable de la façon suivante:
Sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-
(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-
méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique 500 g Méthyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, le conservateur et le chlorure de sodium dans 3 1 d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. Avec la solution, on emplit aseptiquement des fioles préstérilisées que l'on ferme avec des bouchons en caoutchouc préstérilisés. Chaque fiole contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de
principe actif par ml de solution pour injection.
D'une manière similaire, on peut préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution, pour le produit selon l'un quelconque des
Exemples 1 à 20.
Exemple 25
On prépare 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:
Sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-
(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-
méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg 350 mg à partir de quantités globales suffisantes, en formant des
disques du sel de sodium de l'acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phénylbutyl]méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phényl-
propanoique, de l'Avicel, et d'une partie de l'acide stéarique. On broie ces disques et on les fait passer à
travers un tamis N 2, puis on mélange avec l'hydrochloro-
thiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique. On comprime le mélange pour former des comprimés
en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimes.
On raine les comprimés pour pouvoir les diviser en deux.
D'une manière similaire, on peut préparer des comprimés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque
des Exemples 1 à 20.

Claims (8)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule
O0 R R4
Il I 11 Il I RS lCH- C- CH1- N- C- Y- CE -COOR5 NH I C=O
R2
éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule (CH)n, 2 (C2)n0_ R6) -(CH2)n-cycloalkyle o le radical
_(H) 6
cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, -(CE2) 3,)' ou(CH2); R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule (C2) ' -(CH2)n > -(CH2)n-cycloalkyle o le radical <R6) p cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, -(CH2) (CH2 ou H2)n R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH2)n, -(CB2)n -(CH2)n-cycloalkyle - (R6)p o le radical cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone,-(Ce2) n ' (CH2)n O ou (C2)n; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un radical de formule -(CH2), -(CH2)n -(CH2)n-cycloalkyle o le radical (R6)p cycloalkyle est un cycle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, (C (CE -(HCH2)r -(CH2 2 2)rf
O
-(CH2)r O- OH, (CH2) OH t OH H
H
(CH2)r _ (CH2)rNH2, -(CH2)r-SH, (CE2r- FN- 2r 2 ' (2 rS
H
NH -(CH2)r-S-alkyle inférieur, -(CH2)r-NH-CH NH2 !1 -(CH2)r-C-NH2, ou (CH2)r-OH; R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un ion formateur de sel pharmaceutiquement acceptable, ou un radical de formule O I
-CH-O-C-R8;
R7 R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, ou un groupement hydroxy; n est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; r est égal à un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R6 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio ou un atome de chlore ou de fluor; R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un noyau cycloalkyle saturé de 3 à 7 atomes de carbone, ou un radical phényle; et R8 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur, alcoxy inférieur ou phényle.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que: R1 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -C{2 ou -CE2 R6; -R6 R2 est un radical de formule (CH2)n P ou -(CH2)n4 R3 est un radical de formule -(CH2)n ou ou -(CH2)n R; R6 R4est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -(CH2)4-NH2, -CH-OH,
-(CH 2) (CE2) 4_ R6
-(CE2 OH -C
OH H
2 N -CH2-SH -(CH2)2-S-CH3
I
-NH 0 0
(CH 2)3-NH-C -CH2-C-NH2,ou -(CH2)2-C-NH2; NH2 R5 est un atome d'hydrogène, un ion de métal alcalin, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule I
-CH-O-C-R8;
R7 R6 est un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un groupement hydroxy; n est égal à zéro, un ou deux; R7 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle; et R8 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2,
caractérisé en ce que Y est un atome de soufre.
4. Composé selon la revendication 1 ou 2,
caractérisé en ce que Y est un atome d'oxygène.
5. Composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 4, caractérisé en ce que:
R1 est un radical méthyle; R2 est un radical phényle; R3 est un radical benzyle; R4 est un radical benzyle; et R5 est un atome d'hydrogène ou un ion de métal
alcalin.
6. Composé selon la revendication 1, qui est
l'acide (S)-2-[[[[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl]-
méthylamino]carbonyl]oxy]-3-phénylpropanoique.
7. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement de l'hypertension, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé lantihypertenseur selon l'une quelconque des
revendications 1 à 6.
8. Composition pharmaceutique utilisable comme analgésique, caractérisée en ce qu'elle comprend un porteur pharmaceutiquement acceptable et un composé à action d'inhibition de l'encéphalinase selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical alkyle inférieur à chaîne ramifiée de 3 ou 4 atomes de carbone, ou un radical de formule * [9( iD) n:o 'L D-, o tUo. in - l1-e
t E t9SzRD) - 9D (Z RD) -
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