FR2578542A2 - Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase - Google Patents

Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase Download PDF

Info

Publication number
FR2578542A2
FR2578542A2 FR8503236A FR8503236A FR2578542A2 FR 2578542 A2 FR2578542 A2 FR 2578542A2 FR 8503236 A FR8503236 A FR 8503236A FR 8503236 A FR8503236 A FR 8503236A FR 2578542 A2 FR2578542 A2 FR 2578542A2
Authority
FR
France
Prior art keywords
benzothiazine
formula
ethyl acetate
crystals
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8503236A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2578542B2 (fr
Inventor
Jean-Marie Teulon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Carpibem SA
Original Assignee
Carpibem SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carpibem SA filed Critical Carpibem SA
Priority to FR8503236A priority Critical patent/FR2578542B2/fr
Priority to IE112685A priority patent/IE58312B1/en
Priority to PH32246A priority patent/PH21118A/en
Priority to GR851159A priority patent/GR851159B/el
Priority to EP85400927A priority patent/EP0162776B1/fr
Priority to NZ212060A priority patent/NZ212060A/xx
Priority to DE8585400927T priority patent/DE3569529D1/de
Priority to AT85400927T priority patent/ATE42297T1/de
Priority to CA000481503A priority patent/CA1306747C/fr
Priority to US06/733,685 priority patent/US4755509A/en
Priority to KR1019850003306A priority patent/KR900004320B1/ko
Priority to AU42518/85A priority patent/AU586972B2/en
Priority to JP60102788A priority patent/JPH0692371B2/ja
Priority to DK219685A priority patent/DK219685A/da
Priority to PT80489A priority patent/PT80489B/fr
Priority to ES543266A priority patent/ES8607263A1/es
Publication of FR2578542A2 publication Critical patent/FR2578542A2/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2578542B2 publication Critical patent/FR2578542B2/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX COMPOSES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) INHIBITEURS DE L'ALDOSE REDUCTASE. TRAITEMENT DE CERTAINES COMPLICATIONS DU DIABETE.

Description

Nouveaux dérivés hétérocycliques, Leurs orocédés de préparation médicaments Les contenant. utiles notamment comme inhibiteurs de L1aldose réductase.
La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques de formule (I). Elle concerne également les procédés de préparation desdits produits et leurs applications en thérapeutique.
Les nouveaux composés selon Invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par les composés de formule générale (I)
Figure img00010001

dans laquelle :
Z représente L'atome de soufre mais peut représenter également
l'oxygène quand Y représente le soufre ou quand X = Y = N ;
Y représente l'atome d'oxygène ou L'atome de soufre ou un
méthylène ; y peut, en outre, représenter L'atome d'azote quand
X est L'azote ;
X représente CH ou L'atome d'azote ;
R1 et R2 peuvent représenter L'hydrogène, un halogène, un groupement
trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle, thiotrifluorométhyle,
trifluorométhoxy ;
R3 et R4 peuvent représenter L'hydrogène, un alkyle inférieur, un
noyau phényle ou pyridyle éventuellement substitué ; on entend
par "alkyle inférieur" un groupement en C1 -C5 ramifié ou non.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être synthétisés par hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule (II)
Figure img00010002

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z sont définis comme ci-dessus,
R' étant un groupement alkyle inférieur.
Les composés de formule II dans lesqueLs Z = S sont synthétisés à partir des dérivés dans lesquels Z = 0 par action de P2S5 ou du réactif de Lawesson ou d'un réactif de thioLation analogue seLon des méthodes connues de l'homme de métier.
Les esters de formule II dans Lesquels Z = 0 sont obtenus par action d'un halogénoacétate d'alkyle sur les dérives
NH de formule III préaLablement métaLlés à L'aide d'agents courants de métallationdans des solvants classiques pour ce type de réaction, tels que le diméthylformamide, par exemple :
Figure img00020001
Dans la formule III, R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme cidessus.
Les dérivés de formule III sont obtenus par cycLisation des aminoesters ou des aminoacides de formule IV
Figure img00020002

dans laquelle R1, R2, R3, R4, X et Y sont définis comme ci-dessus,
R" étant L'hydrogène ou un alkyle inférieur.
Les dérivés de formule III, dans lesquels Y = S, peuvent également etre synthétisés directement par action d'un dérivé de formule V sur un halogénoacétate d'alkyle ou L'acide ou son chlorure d'acide de formule VI.
Figure img00020003
Figure img00030001
Dans La formule V, R1, R2 et X sont définis comme ci-dessus ; dans la formule VI, R3 et R4 Sont définis comme ci-dessus, W represente un halogène, U représente OH, OR" ou le chlore, R" étant défini comme ci-dessus
Les dérivés de formule III dans lesquels Y = CH2 et
X = CH peuvent également être synthétisés par cyclisation à L'acide, de méthode connue en soi, par exemple Le chlorure d'aluminium, de dérivés de Formule VII :
Figure img00030002
Dans la formule VII, 1' R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus,
T représente L'atome de chlore ou de brome.
Les composés de formule IV sont synthétisés par hydrogénation des dérivés nitrés de formule VIII
Figure img00030003
dans LaquelLe R1, R2, R3, R4' X, Y et R" sont définis comme ci-dessus.
Les dérivés de formule VIII sont obtenus par action, dans le cas où Y = N, d'un ester de La glycine ou, dans le cas où Y = S, d'un ester d'un acide mercaptoacétique ou de L'acide lui-meme sur les dérivés nitrés de formule IX
Figure img00030004

dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme ci-dessus et, dans le cas oùY= 0 pour X = CH ou Y = *peuvent également être obtenus par action d'un halogénoacétate d'allyle convenablement substitué sur un dérivé de formule X préalablement métallé si nécessaire.
Figure img00040001
Dans La formule X, R1, R2, X et Y sont définis comme ci-dessus.
Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des troubles périphériques consécutifs au diabète (cataracte, neuropathie), caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un excipient physio
Logiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou un de ses sels non toxiques d'addition.
D'autres caractéristiques et avantages de L'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exempLes de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illus- tration.
Le tabLeau Il ci-après donne la forme développée de certains produits.
EXEMPLE 1 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine
Formule VIII : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; R" = C2H5
On porte au reflux durant 7 h une solution de 50 g de 3-nitro 2-chioropyridine, 38 g de mercaptoacétate d'éthyte dans 400 ml d'éthanol contenant 30 g de bicarbonate- de sodium. La solution est ensuite concentrée sous vide puis, après refroidissement, le résidu additionnée d'eau et de glace est extrait à L'éther.
La phase éthérée, lavée à l'eau, est séchée et, le solvant évaporé, on récupère un résidu qui cristallise dans l'éther isopropylique.
Les cristaux sont essorés et séchés et on obtient 49 g de 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 58 C.
EXEMPLE 2 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine
Formule VIII : R1 = 6-chloro,R2 = R3 = R4 =H ; X=N; Y = S ;
R" = C2H5
Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 25 g de 2,6-dichloro 3-nitropyridine à 90 % et 14 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient 32,5 g de 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine sous forme d'une huile utilisée brute pour
L'étape ultérieure.
EXEMPLE 3 3-nitro 2-mercapto α-méthylacétique acide-pyridine
Formule VIII : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S ; R" = H
Selon Le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 46 g de 3-nitro 2-chloropyridine et 32 g de 2-mercaptopropionique acide, on obtient, après acidification à L'acide acétique, 50 g de 3-nitro 2-mercapto α-méthylacétique acide-pyridine sous forme de cristaux de point de fusion 135 C.
EXEMPLE 4 3-nitro 2-amino acétate d'éthyle-pyridine
Formule VIII : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N ; R" = C2H
On porte au reflux durant 3 h une solution de 20 g de 3-nitro 2-chloropyridine et de 32 g de glycinate d'éthyle dans 100 ml d'éthanol. La solution est ensuite concentrée sous vide et, après refroidissement puis addition d'eau et de glace, on extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau puis séchée et l'éther est évaporé sous vide. On récupère 28 g de 3-nitro 2-aminoacétate d'éthyle-pyridine sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 5 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d'èthyle
Formule VIII : R1 = 4-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
= C2H
Selon le mode opératoire de l'exempLe 1, mais en utilisant 38 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrochlorobenzène et 21,5 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient, après distillation du résidu
CE. (2 mmHg) = 155-160 C] 29 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 42-45 C.

EXEMPLE 6 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 5-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple I, mais en utilisant 83 g de 2,4-difluoronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après distillation du résidu CE. (1 mmHg) = 155-1600C 85 g de 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 58 C.
EXEMPLE 7 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais à partir de 73 g de 2,5-difluoronitrobenzène et de 56 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après cristallisation du résidu dans le pentane 75 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion < 50 C.
EXEMPLE 8 6-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII R = 6-Cl ; R = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C2H
Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 100 g de 2,3-dichloronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après filtration sur gel de silice 22,5 g de 6-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme d'une huile utiliséé brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 9 4-méthoxy 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-0CH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais à partir de 100 g de 2-chloro 5-méthoxynitrobenzène et de 68 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après cristallisation du résidu dans
l'éther isopropylique 55 g de 4-méthoxy 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 75 C.
EXEMPLE 10 4-trifluorométhyl 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-CF3 ; R2 = 5-Cl ; R3 = R4 = H ; X =CH ;
Y = S 2 R" =C2H5
Selon le mode opératoire de exemple 1, mais à partir de 50 g de 2,4-dichloro 5-trifluorométhylnitrobenzène et de 23 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient 56 g de 4-trifluorométhyl 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 85 C.
EXEMPLE 11 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 5-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X - CH ; Y = S ;
R" = C2H5
Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 68,8 g de 2,4-dichloronitrobenzène et 43 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après filtration sur gel de silice 45 g de 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 48-50 C
EXEMPLE 12 4-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle
Formule VIII :R1 = 4-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y =
R" = C2H
Selon le mode opératoire de Exemple 1, mais en utilisant 100 g de 2,5-dichloronitrobenzène et 63 g de mercaptoacétate d'éthyle on obtient après cristallisation du résidu dans un mélange pentane éther isopropylique 52 g de 4-chloro 2-nitrophénylthioacétate sous forme de cristaux de point de fusion 52 C.
EXEMPLE 13 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide
Formule VIII : R1 = 4 F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H r X = CH ; Y = S
R" = H
Selon le mode opératoire de exemple 1e mais en utilisant 15,9 g de 2,5-difluoronitrobenzène et 11 g de 2 mercaptopropionique acide, on obtient, après acidification à l'acide acétique, 21 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a-méthylacétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 116 C.

EXEMPLE 14 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide
Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = H
Selon le mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 38,4 g de 2,5-dichloronitrobenzène et 22 g de 2-nercaptopropionique acide1 on obtient, après acidification à l'acide acétique, 32 g de 4-chloro 2-nitrophényl ot-méthylacétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 114 C.
EXEMPLE 15 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-phénylacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R3 = phényl ; R2 =R4 R4 H ; X = CH ;
Y = S ; R" = C2H5
A une solution de 10,5 g de 2-nitro 4-chlorothiophénol dans 100mid'éthanol contenant 2,2 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 14 g d'a-bromophénylacétate d'éthyle dans 10 ml d'éthanol. Après la fin de l'addition, l'agitation est continuée 3 h à température ambiante puis le précipité formé est essoré, lavé par un peu d'éthanol, avec une solution aqueuse de soude 5 %.' puis à L'eau et séché.On récupère ainsi 11,5 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio ct-phénylacétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 112 c.
EXEMPLE 16 5-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide
Formule VIII : R1 = 5-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH : Y = S ;
R" = H
Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 100 g de 2,4-dichloronitrobenzène et 55 g de 2-mercaptopropionique acide, on obtient, après acidification à l'acide acétique et cristallisation du résidu dans un mélange éther isopropylique et pentane, 76 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio a-methylacétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 125 C.
EXEMPLE 17 4,5-dichloro 2-nitrophénylthioacétate
Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R2 = 5-CL; R3 = R4 = H ; X =CH ; Y = S ;
R" = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant 93,2 g de 2,4,5-trichloronitrobenzène et 42 g de mercaptoacétate d'éthyle, on obtient après filtration sur gel de silice 68 g d'un mélange de 4,5-dichloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle et de 2,5-dichloro 4-nitrophénylthioacétate d'éthyle qui est utilisé brut pour L'étape suivante.
EXEMPLE 18 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = 0 ;
R" = C2H5
A une solution de 54,7 g de 4-fluoro 2-nitrophénol dans 400 ml d'éthanol, on ajoute goutte à goutte 14 g de soude en solution dans 30 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi par un bain de glace et on additionne goutte à goutte 40 ml de chloroacétate d'éthyle sous agitation. On laisse ensuite revenir à température ambiante, puis on agite durant 4 h et on porte ensuite au reflux toujours sous agitation quatre nouvelles heures.
Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu repris par L'eau et la glace est extrait à L'éther qu'on lave à l'eau, à la soude-diluée puis encore à L'eau et qu'on sèche.
L'éther évaporé, on récupère 46 g de 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute à L'étape suivante.
EXEMPLE 19 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-F ; R3 = CH3 , R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C2H5
On porte au reflux durant 5 h une solution de 44,3 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a-méthylacétique acide préparé à
L'exemple 13 dans 300 ml d'éthanol contenant 10 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide, le résidu repris à L'eau, extrait à L'éther qu'on lave avec une solution d'ammoniaque à 5 % puis essore à l'eau et qu'on sèche.
Après évaporation de l'éther, on récupère 46,5 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio ct-méthylacétate d'éthyle sous forme d'une huile qui est utilisée brute pour l'étape suivante.

EXEMPLE 20 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 19, mais à partir de 32 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide préparé à l'exemple 14, on obtient 34 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 21 5-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 5-CL ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 19, mais à partir de 76 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio &alpha;-méthylacétique acide préparé à
L'exemple 16, on obtient 72 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 22 1H-pyrido [2,3-b] [1,4] thiazine-2 (3H)-one
Formule III : R1 2 R2 3 R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S
On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 49 g de 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine préparés à
L'exemple 1, en présence de nickeL de Raney dans 500 ml de méthanol.
Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution concentrée sous vide, puis le résidu repris au xylène est chauffé 16 h au reflux. Après refroidissement, puis addition d'hexane, les cristaux formés sont essorés puis séchés. On récupère 24 g de 1H-pyridoC2,3-b7C1,47thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 207 C.
EXEMPLE 23 6-chloro 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one
Formule III : R1 = 6-chloro ; R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 22, mais à partir de 14 g de 6-chloro 3-nitro 2-mercaptoacétate d'éthyle-pyridine préparés à L'exemple 2, on récupère 4,1 g de 6-chLoro 1H-pyrido E213-bE1,4]thiazine-2 (3)one sous forme de cristaux de point de fusion 240-245 C.
EXEMPLE 24 3-méthyl 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one
Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais à partir de 30 g de 3-nitro 2-mercapto &alpha;-méthylacétique acide-pyridine préparés à L'exemple 3, on récupère 16 9 de 3-méthyl 1H-pyrido [2,3-b]- [1,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 178 C.
EXEMPLE 25 1H-pyrido [2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one
Formule III : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N
Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais à partir de 33 g de 3-nitro 2-aminoacétate d'éthyle-pyridine, préparés à
L'exemple 4, on obtient 19 g de 1H-pyrido[2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 278-282 C.
EXEMPLE 26 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais à partir de 29 g de 4-trifluorométhyl 2-nitrophenylacétate d'éthyle préparés à L'exemple 5, on récupère 15 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 1900C.
EXEMPLE 27 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de Exemple 22, mais à partir de 90 g de 5-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 6, on obtient 45 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 215 C.
EXEMPLE 28 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III: R1 = 6-F; R2 = R3 = R4 H; X = CH; Y = S
On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 75 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à
L'exemple 7, en présence de nickel de Raney dans 1 litre de méthanol.
Après l'absorption de la quantité theorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide puis Le résidu repris par 250 ml d'eau à 50 C et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré est agité durant 30 min. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis au pentane et séchés. On récupère ainsi 46 g de 6-f luoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 189 C.
EXEMPLE 29 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III R = 8-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais en utilisant 22,5 g de 6-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 8, on obtient 12 g de 8-chloro 2H-1,4- benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 222 C.
EXEMPLE 30 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
FormuLe III : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais en utiLisant 42 g de 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à L'exemple 11, on obtient 23 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 21Q C.
EXEMPLE 31 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 45 g de 4-méthoxy 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à
L'exemple 9, on obtient 27 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 180-182 C.
EXEMPLE 32 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = CH; Y = S
Selon le mode opératoire de exemple 28, mais en utilisant 56 g de 4-trifluorométhyl 5-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 10, on obtient après recristallisation dans Le méthanol 30 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-I,4benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 234-235 C.
EXEMPLE 33 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH; Y = S
On prépare une solution d'éthylate de sodium en dissolvant 4,6 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 25 g d'orthoaminothiophénol puis,à la fin de l'addition, on agite durant 10 min, on refroidit par un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 24 ml de bromoacétate d'éthyle. Après la fin de L'addition, on agite durant 3 h à température ambiante puis on filtre le bromure de sodium formé et le filtrat est concentré sous vide.Le résidu obtenu cristallise dans L'éther. Les cristaux essorés et séchés, on obtient 23 g de 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)- one sous forme de cristaux de point de fusion 177 C.
EXEMPLE 34 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S
A une solution de 37,5 g d'orthoaminothiophénol dans 100 ml d'éthanol, on additionne une solution de 24 g de soude dissoute dans le minimum d'eau, on laisse sous agitation 10 min, on refroidit par un bain de glace puis on ajoute goutte à goutte 45,9 g d'a-bromopropionique acide en solution dans 50 ml d'éthanol. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante puis on porte au reflux durant 4 h. Après concentration sous vide, on additionne de l'eau et de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau puis séchés.On récupère ainsi 41,7 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 126-127 C.
EXEMPLE 35 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = R2 = R3 = H g R4 = phényle ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais en utilisant 12,5 g d'orthoaminothiophénol et 17 g d'a-chlorophénylacétique acide, on obtient 9,7 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 C4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 194 C.
EXEMPLE 36 6-chloro 2H-1,4-behzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 52 g de 4-chloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 12, on obtient 27,3 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 208 C.
EXEMPLE 37 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 55 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 19, on obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 31 g de 6-f luoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 C4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 164 C.
EXEMPLE 38 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 34 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle, préparés à
L'exemple 20, on obtient 19 g de 6-chlàro 2-méthyl 2H-1,4-benzo- thiazine-3 < 4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 188 C.
EXEMPLE 39 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-Cl ; R3 = phényle ; R2 = R4 = H ; X = CH; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 11,5 g de 4-chloro 2-nitrophénylthio a-phénylacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 15, on obtient 4 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzo- thiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 216 C.
EXEMPLE 40 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais à partir de 90 g d'orthoaminothiophénol, 28,8 g de soude et 140,4 g d'&alpha;-bromoiso- butyrate d'éthyle, on obtient 112 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzo- thiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 155 C.
EXEMPLE 41 2-parachlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = parachlorophényl w X = GH ;
Y=S
Selon le mode opératoire de exemple 34, mais à partir de 25 g d'orthoaminothiophénol, 8 g de soude et 55 g d'&alpha;-bromopara- chlorophénylacétate d'éthyle, on obtient 37,8 g de 2-parachlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 198 C.
EXEMPLE 42 2-orthochlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one Formule III : R1 = R2 =R3 R3 = H ; = orthochlorophényl ; X = ê ;
Y=S
Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais à partir de 25 g d'orthoaminothiophénol, 8 g de soude et 55 g d'&alpha;-bromoorthochloro- phénylacétate d'éthyle, on obtient 37 g de 2-orthochlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 200 C.
EXEMPLE 43 6,7-dichtoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)
Formule III : R1 = 6 Cl ; R2 = 7-Cl; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais à partir du mélange de 68 g de 4,5-dichloro 2-nitrophénylthioacétate d'éthyle et de ?,5-dichloro 4-nitrophénylthioacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 17, on obtient 4,5 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 251-253 C.
EXEMPLE 44 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = R2 = H R R3 = CH3; R4 = 2'-pyridyl ; X = CH ; Y = S
On prépare une solution d'éthylate de sodium en dissolvant 4 g de sodium dans 300 ml d'éthanol absolu. A cette solution on ajoute goutte à goutte 21,5 g d'orthoaminothiophénol puis, après la fin de l'addition, on agite durant 10 min. On refroidit par un bain de glace, puis on ajoute goutte à goutte 40 g d'&alpha;-bromo &alpha;-méthyl 2-pyridylacetate d'éthyle ; après la fin de leadditione on laisse reve- nir à température ambiante puis on continue l'agitation durant 4 h et on laisse au repos une nuit. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau puis à l'éthanol et séché. On récupère ainsi 25,3 g de 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 217-219 C.
EXEMPLE 45 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H) one
Formule III : R1 = 6-F ; R2 Ra R4 H; X = CH ; Y = 0
On hydrogène sous pression atmosphérique une solution de 46 g de 4-fluoro 2-nitrophénoxyacétate d'éthyle, préparés à l'exempLe 18, en présence de nickel de Raney dans 500 ml de méthanol. Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est séparé par filtration et la solution est concentrée sous vide, et
Le résidu repris à l'éther cristallise. Les cristaux formés sont essorés, lavés à l'éther et séchés. On obtient ainsi 28 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 206-207 C.
EXEMPLE 46 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril
Formule III : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2
A un mélange de 158 g de chlorure dtaluminium et 40 g de chlorure de sodium, on ajoute entre 180 et 2200C 31 g du N-(parafluorophényl) ss-chloropropionamide puis on agite le mélange réactionnel à cette température durant 30 min. Le mélangeréactionnel est ensuite détruit sur de la glace et les cristaux formés sont essorés, lavés à l'eau et séchés.On récupère ainsi après recristallisation dans l'isopropanol 14 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril sous forme de cristaux de point de fusion 180-181 C
EXEMPLE 47 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril
Formule III : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2
Selon le mode opératoire de l'exemple 46, mais à partir de 142,7 g de N-(parachlorophényl) ss-chloropropionamide, on récupère 66,4 g de 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C après recristallisation dans l'acé- tonitri le.
EXEMPLE 48 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril
Formule III : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2
Selon le mode opératoire de l'exemple 46, mais à partir de 90,4 g de N-(méta-fluorophényl) ss-chloropropionamide, on obtient 35,3 g de 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril sous forme de cristaux de point de fusion 187-188 C après recristallisation dans l'iso- propanol.
EXEMPLE 59 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril
Formule III : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H; X = CH ; Y = CH2
Selon le mode opératoire de l'exemple 46, mais à partir de 133,9 g de N-(méta-chlorophényl) ss-chloropropionamide, on obtient 56 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril sus forme de cristaux de point de fusion 160-165 C après recristallisation dans l'acétonitrile.

EXEMPLE 50 2-para-fluorophénol 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III R2 = R2 = R3 = H; R4 = para-fluorophényl ; X = CH; Y = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 34, mais à partir de 20,7 g d'ortho-aminothiophénol, 6,7 g de soude et 43 g d'v-bromo- para-fluorophénylacétate d'éthyle, on obtient 34,7 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 215 C.
EXEMPLE 51 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H
Formule III : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ;
Y=S
Selon le mode opératoire de l'exemple 34, mais à partir de 20,7 g d'ortho-aminothiophénol, 6,7 g de soude et 43 g d' -bromo- ortho-fluorophénylacétate d'éthyle, on obtient 33,5 g de 2-orthofluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 177 C.
EXEMPLE 52 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one
Formule Il: R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; Z = O ; R' = C2H5
Une solution de 12 g de 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 22 dans 75 ml de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium dans 30 ml de diméthylformamide. Après la fin de l'addition, on agite durant 30 min puis on ajoute goutte à goutte 9 ml de bromoacétate d'éthyle ; quand l'addition est achevée, on agite encore durant 6 h à température ambiante, puis, après addition d'eau et de glace, on extrait à l'éther qu'on lave soigneusement à l'eau, sèche et qu'on évapore. Le résidu obtenu cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexane.Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 9 g de 1-acétate d'éthyle-pyrido[2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 83 C.
EXEMPLE 53 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one
Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = H ; X = N ; Y = S ; Z = O ; R'=C2H5
Selon de mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 4,1 g de 6-chloro 1H-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 23, on obtient après cristallisation dans l'éther isopropylique 3,5 g de 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4]- thiazine-2 (3H))one sous forme de cristaux de point de fusion 105 C.
EXEMPLE 54 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one
Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 15,7 g de 3-méthyl 1H-pyridoC2,3-b3tl,47thiazine-2 (3H)-one préparés à l'exemple 24, on obtient après recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétone 10 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthylepyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 89 C.
EXEMPLE 55
Chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one
Formule Il : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N ; Z = O ; R' = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 12 g de 1H-pyrido [2,3-b][1,4] pyrazine-2 (3H)-one préparés à L'exemple 25, on obtient par extraction au chloroforme et cristallisation dans un mélange éther-éther de pétrole la base qui a un point de fusion de 142 C. Cette base est dissoute dans un mélange acétone-méthanol et addtionnée d'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. Les cristaux formés essorés sont lavés à l'éther et séchés. On récupère ainsi 7,8 g de chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4]- pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 207-210 C.
EXEMPLE 56 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S R
Z=O; R= C2H
Selon le mode opératoire de 18exemple 52, mais à partir de 12 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 26, on obtient, après cristallisation dans le pentane, 8 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60 C.
EXEMPLE 57 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z= O *
R = C2H
Selon Le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 20 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à
L'exemple 27, on obtient, après cristallisation dans un mélange éther-pentane, 19 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 85 C.
EXEMPLE 58 6-fLuoro 2H-1 4-benzothiazine-3-one 4-acétate dXethyle
Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O ;
R = C2H5
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 43 g de 6-fluoro 2H"1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 28, on obtient après cristallisation dans un mélange acétone-pentane 36 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 80 C.
EXEMPLE 59 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 8-Cl; R2 = R3 = R4 = H X = CH = Y = S; Z = 0 ;
R = C2H5
Selon le mode opératoire de exemple 52, mais à partir de 12 g de 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à
L'exemple 29, on récupère 14 9 de 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 60 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de
23 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à
l'exemple 30, on obtient 32 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 75-78 C.
EXEMPLE 61 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O ; R' = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de
26,9 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à
l'exemple 31, on obtient après cristallisation dans l'éther
24,5 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
sous forme de cristaux de point de fusion 84-870C.
EXEMPLE 62 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
Z =0 ; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 15,5 g de 6-trifluorométhyl-7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 32, on obtient après cristallisation dans le pentane 13 g de 6-trifluorométhyl 2-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 93 C.
EXEMPLE 63
2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 23 g de 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 33, on obtient apres cristallisation dans L'éther isopropylique 21,8 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 43-44 C.
EXEMPLE 64 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 34 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 34, on obtient après cristallisation dans le pentane 39,6 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 70-72 C.
EXEMPLE 65 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = phényle ; X = CH ; Y = S ;
Z = O R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 52@ mais à partir de 45,5 g de 2-phényl 2H 1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 35, on obtient 38 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour L'étape suivante.
EXEMPLE 66 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ; R' = C2 H5
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 27,3 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 36, on récupère après recristallisation dans le pentane, 32 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 720C.
EXEMPLE 67 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 =R4 = H ; X =CH ; Y = S ;
Z = O R' = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 20 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 37, on obtient après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane, 13 g de 6-f luoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 92 C.
EXEMPLE 68 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'é
Formule Il : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z =0; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 19 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-l,4-benzothiazine3 (4H)-one préparés à l'exemple 38, on récupère après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane, 24 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4benzothiazine-3-one, 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 105 C.
EXEMPLE 69 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-Cl ; R3 = phényl ; R2 = R4 = H; X = CH ; Y = S ;
Z = O ; R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 6,3 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 39, on récupère 8 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante :
EXEMPLE 70 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II :R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = 0 ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 40 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 40, on récupère après cristallisation dans le pentane 50,1 g de 2,2-diméthyl-2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60 C.
EXEMPLE 71 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = parachlorophényl ; X = CH ;
Y S; Z =0 ; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 37,8 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 41, on obtient après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane-isopropanol 25 g de 2-para chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 118 C.
EXEMPLE 72 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = Ortho-chlorophényl ; X = CH ;
Y = S ; Z = O ; R = C2H5
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 37 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparès à l'exemple 42, on obtient 44,3 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 73 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6 Cl , R2 = 7Cl 2 R3 = R4 = H ; X = CH; Y = S ;
Z = O ; R =C2H
Selon Le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 4,5 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à L'exemple 42, on obtient après cristallisation dans éther isopropylique 4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 160 C.
EXEMPLE 74 2-méthyl 2-(2'-pyridyl D 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = H ; R3 = CH3 = R4 = 2'-pyridyL ; X = CH ;
Y= S ; Z = O ; $R = C2H
Selon Le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 9,5 g de 2-méthyl 2-(2-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 44, on obtient 12 g de 2-méthyl 2-(2-pyridyl) 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 75 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = O ;
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 27,3 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3 (4H)-one préparés à
L'exemple 45, on récupère 32 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3- one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 73 C.
EXEMPLE 76 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = 0 ,
R' = C214
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 12,8 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à L'exemple 46, on récupère après cristallisation dans un mélange éther-pentane, 12,5 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 82-86 C.
EXEMPLE 77 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 Z = 0 ;
R' = C2H5
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 33 g de 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à L'exemple 47, on récupère après cristaüisation dans un mélange éther-pentane 30,7 g de 6-chLoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 72-75 c.

EXEMPLE 78 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle
Formule Il: R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y= CH2 ; Z = 0 ;
R' - C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 52, mais à partir de 30,8 g de 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à l'exemple 48, on récupère après cristatLisation dans le pentane 36,3 g de 7-fluoro 3,4- - dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 75-78 C.

EXEMPLE 79 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = O
R' = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 40 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril préparés à l'exemple 49, on récupère après cristallisation dans le mélange éther-pentane 39,8 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 79-83 C.

EXEMPLE 80 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-fluorophényl ; X = CH ;
Y = S ; Z = O R' = C H
Selon le mode opératoire de Exemple 52, mais à partir de 34,7 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 50, on obtient 35 g de 2-para-fluorophényl 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on peut utiliser brute pour l'étape suivante.
EXEMPLE 81 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ;
Y = S ; Z = O ; Rs = C?H5 Selon le mode opératoire de @2 5 exemple 52, mais à partir de 33 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à l'exemple 51, on obtient 37,4 g de 2-ortho-fluorophényl2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 118 C.
EXEMPLE 82 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 7-Cl ; R3 = CH3 R2 = R4 = H ; X = CH; Y = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 28, mais en utilisant 72 g de 5-chloro 2-nitrophénylthio a-méthylacétate d'éthyle, préparés à l'exemple 21, on obtient 26,8 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 200 C.
EXEMPLE 83 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 7-CL ; R3 = CH3 R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
Z = 0 ; R' = C H
25
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 19,7 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à
l'exemple 82, on obtient après cristallisation dans l'éther 20,7 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 112-1130C.
EXEMPLE 84 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH; Y = Z = S ;
R'- = C H
On agite durant 15 h à température ambiante une solution de 19 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 57, dans 200 nI de chLoroforme contenant 19 g de P2S5. La solution est ensuite filtrée puis concentrée sous vide et te résidu est filtré sur silicagel. Par élution au benzine puis recristallisation des cristaux obtenus dans l'hexane, on obtient 11,2 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 87 C.
EXEMPLE 85 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R = C2H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 15 g de 6-fluoro 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 58, on obtient après filtration sur silicagel, élution au benzène et cristallisation dans Le mélange éther isopropylique-pentane, 7,4 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acé- tate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 66 C.

EXEMPLE 86 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 7Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
1 2 3 4
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 32 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 60, on récupère après cristallisation dans le pentane, 20,5 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 98 C.
EXEMPLE 87 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R = C2H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 12 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 61, on récupère 8 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzo- thiazine-3-thione-4-acétate d'éthyle.
EXEMPLE 88 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 13 g de 6-trifluorométhyt 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine- 3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 62, on récupère après cristallisation dans le pentane 5,1 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazione-3-thione 4-acétate éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 83 C.
EXEMPLE 89 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = phényle ; X = CH ; Y = Z = S ;
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 23 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 65, on récupère 9 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 135 C.
EXEMPLE 90 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyl
Formule II : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R' = C 2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 31 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 36, on obtient après recristallisation dans L'isopropanol 14 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 110 C
EXEMPLE 91 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R = CH3; X = CH ;Y = Z = S ;
R = C2H
On porte à 80 C durant 5 h une solution de 20 g de 2-méthyl
2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 64 dans 100 ml de diméthoxyéthane en présence de 20 g de réactif de
Lawesson. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide,
le résidu repris à chaud par 400 ml de cyclohexane et, après filtration, le cyclohexane est évaporé sous vide et le résidu obtenu est filtré sur gel de silice. Par élution au toluène, on récupère 11 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 65.C.
EXEMPLE 92 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ; R = C2H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 35 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à
l'exemple 63, on obtient après cristallisation dans le mélange pentane-éther isopropylique 21 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 50 C.
EXEMPLE 93 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R' = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de
23 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 66, on obtient après cristallisation dans le mélange éther isopropylique-pentane 11,5 g de 6-chloro 2H-1,4benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 64"C.
EXEMPLE 94 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de Il g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-14-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 67, on obtient 6 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 91 C.
EXEMPLE 95 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH;
Y = Z =S; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 17 g de 6-chloro 2-méthyl 2H 1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 68, on obtient après cristallisation dans le pentane 9,5 g de 6-chloro 2-méthyl 2H 1,4-benzothiazine-3thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 55 C.
EXEMPLE 96 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-Cl; R3 = phényle ; R2 - R4 = H ; X = CH ;
Y = Z = S ; R = C2H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 21 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 69, on obtient après cristallisation dans l'éther 11 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 148 C.
EXEMPLE 97 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = Z = S ; C2 5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 25 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 70, on obtient après cristallisation dans le pentane,11,2 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 82-86 C.
EXEMPLE 98 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4=para-chlorophényl ; X = CH ;
Y = Z = S ; R' = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 17,5 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 71, on obtient après cristallisation dans un mélange éther isopropylique-pentane . 11,2 g de 2-para chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 94 C.
EXEMPLE 99 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-Cl ; R2 = 7-Cl : R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 73, on obtient après cristallisation dans le pentane 2,4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 123 C.
EXEMPLE 100 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 11,5 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 83, on obtient 9,2 g de 7-chloro 2méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle.
EXEMPLE 101 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-chlorophényl ; X = CH ;
Y = Z S; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 32 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 72, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 18 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 154 C.
EXEMPLE 102 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = 0 ; Z = S ;
1 2 3 4
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 22,9 de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 75, on obtient après cristallisation dans le mélange éther-pentane 13,8 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 52 C.
EXEMPLE 103 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-F ; R = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = S,
R = C2H
Selon le mode opératoire de Exemple 84, mais à partir de 17 g de 6-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate éthyle préparés a' l'exemple 76, on récupere 6,5 g de 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 80-82 C.
EXEMPLE 104 6-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-Cl ; R2 ~ R3 = R4 = H 4 X = CH ; Y = CH2 ; Z = S ;
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 20 g de 6-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 77, on récupère 9,4 g de 6 chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 84-87 C.
EXEMPLE 105 7-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 7-F ; R2 = R3 ~ R4 = H é X = CH ; Y = CH2 ; Z = S ;
R = C2H
Selon le mode opératoire de L'exemple 84, mais à partir de 26 g de 7-fluoro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 78, on récupère 15,7 g de 7-fluoro 3,4-dihydro- quinoline 2-thione 1 acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 76-79 C.
EXEMPLE 106 7-chloro 3,4-dihydroguinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle
Formule Il . R1 = 7-Cl ; R2 =R3 = R = H; X = CH ; Y = CH2 ; Z = S é
R = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 04, mais à partir de 25,5 g de 7-chloro 3,4-dihydrocarbostyril 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 79, on récupère 12 g de 7-chloro 3,4-dihydroquinoline
2-thione 1-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de
fusion 68-72 C.
EXEMPLE 107
3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-thione
Formule II : R1 = R2 = R3 = H ; R4 3 CH3 ; X = N ; Y = Z = S ;
R' = C H
Selon le mode opératoire de L'exemple 84, mais à partir de
10 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2
(3H)-one préparésà L'exemple 54, on récupère 3 g de 3-méthyl 1
acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-thione sous forme
de cristaux de point de fusion 100 C.
EXEMPLE 108
2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-fluorophényl ; X -= CH ; Y = Z = S ; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de
23 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate
d'éthyle préparés à L'exemple 80, on récupère 17 9 de 2-para-fluoro
phényl-2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle.
EXEMPLE 109 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule Il : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ; Y = Z =S; R' = C H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 25 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 81, on récupère 19 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 174"C.
EXEMPLE 110 1-acide acétique-pyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one
Formule I : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; Z = O
On porte 10 min à 500C une solution de 9 g de 1-acétate d'éthylepyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one préparés à L'exemple 52 dans 30 mL de méthanol contenant 1,5 g de soude dissoute dans 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite traité au charbon actif; puis filtré et acidifié à froid par de l'acide chlorhydrique dilué, concentré sous vide de moitié puis additionné d'eau et de glace. Les cristaux formés sont essorés, lavés 2 fois avec 10 ml d'eau puis à L'acétone et séchés.
On récupère ainsi 5,5 g de 1-acide acétique-pyridoC2,3-b7thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 252-255 C.
EXEMPLE 111 6-chloro 1-acide acétique-pyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one
Formule I : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = N ; Y = S ; Z = 0
Selon le mode opératoire de l'exemple 110, mais en utilisant 3,5 g de 6-chloro 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b] thiazine-2 (3H)-one préparés à L'exemple 53, on obtient 2 g de 6-chloro 1-acide acétique-pyridoE2,3-b3thiazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 195-200 C.
EXEMPLE 112 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido [2,3-b]-thiazine-2 (3H)-one
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = N ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 110, mais en utilisant 7 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b]thiazine-2 (3H)one préparés à l'exemple 54, on récupère 3 g de 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido [2,3-b]-thiazine-2 (3H)one sous forme. de cristaux de point de fusion 189-190 C.
EXEMPLE 113 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido [2,3-b]-thiazine-2 (3H)-thion
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R R4 CH3 ; X = N ; Y = Z = S
On laisse sous agitation durant 24 h une solution de 3 g de 3-méthyl 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4] thiazine-2 (3H)-thione préparés à l'exemple 107 dans 25 ml de tétrahydrofuranne et 25 ml d'éthanol contenant 0,5 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau.
Le mélange est ensuite concentré sous vide, sans chauffer, puis, après addition d'eau, les neutres sont extraits à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée à froid par de l'acide acétique et les produits organiques extraits au chloroforme. La phase chloroformique séchée, le chloroforme évaporé, le résidu obtenu. cristallise dans
l'éther. Les cristaux sont essorés, lavés avec un peu d'éther et séchés. On récupère ainsi 1 g de 3-méthyl 1-acide acétique-pyrido
E2,3-b-thiazine-2 (3H)-thione sous forme de cristaux de point de
fusion 196-198 C.
EXEMPLE 114
Chlorhydrate de 1-acide acétique-pyrido [2,3-b][1,4]pyrazine-2 (3H)-one
Formule I : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = Y = N ; Z = O
On chauffe durant 7 h au reflux une solution de 7,8 g de chlorhydrate de 1-acétate d'éthyle-pyrido [2,3-b][1,4]pyrazine- 2 (3H)-one préparés à l'exemple 55, dans 50 ml d'acide chlorhydrique 3N. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide et le résidu repris à l'acétone cristallise. Les cristaux essorés, lavés à l'acétone et séchés sont recristallisés dans l'acide acétique.
On obtient ainsi 3,6 g du chlorhydrate de 1-acide acétique-pyrido [2,3-b][1,4]pyrazine-2 (3H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 260-265 C avec décomposition.
EXEMPLE 115 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S = Z = O
On porte 15 min à 60 C une solution de 10,5 g de 6-trifluorométhyl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyte préparés à l'exemple 56, dans 20 ml d'éthanol contenant 2 g de soude dissoute dans 10 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite traité au charbon actif puis filtré et acidifié à froid par de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux obtenus alors sont essorés, lavés à l'eau puis à l'éther isopropylique et séchés. On récupère ainsi 7 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 165-167 C.

EXEMPLE 116 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 11 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 57, on récupère 7 g de 7-fluoro 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-154 C.
EXEMPLE 117 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 7-F; R2 = R3 = R4 = H; Y = CH : Y = Z = S
On abandonne 2 jours à température ambiante une solution de 8,7 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 84, dans 100 ml de méthanol contenant 1,2 g de soude dissoute dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide à froid puis dilué à l'eau qu'on extrait à l'éther. La phase aqueuse est ensuite acidifiée à froid par de l'acide chlorhydrique dilue et extraite à l'éther Cette phase éthérée, lavée à l'eau, est séchée puis, après filtration, l'éther est évaporé sous vide.Le résidu obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane. On récupère ainsi, après essorage et séchage des cristaux, 6 g de 7-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 156-157 C.
EXEMPLE 118 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X =CH ; V = S ; Z =O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 12 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle prépares à exemple 58, on obtient après cristallisation dans le toluène 7,5 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 156-157 C.
EXEMPLE 119 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 7,4 g de 6-fluoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 85, on obtient 5,3 g de 6-fluoro 2H-1,4- benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 188-190 C.
EXEMPLE 120 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 8-Cl ; R2 = R3 = R4 = H; X = CH ; Y = S ; Z = Q
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de de 14 g de 8-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate éthyle préparés à l'exemple 59, on obtient 7,5 g de 8-chloro 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 175-177 C.
EXEMPLE 121 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z =0
Selon le mode opératoire de L'exempte 115, mais à partir de 14,3 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 60, on récupère 8,5 g de 7-chîoro 2H 1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 188-190 C.
EXEMPLE 122 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 17 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 61, on récupère après recristallisation dans l'acétonitrile 8,6 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-155 C.
EXEMPLE 123 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-CI ; R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ;
Z = O
Selon le mode opératoire de L'exempte 115, mais à partir de 6 g de 6-trifluorométhyl 7-chtoro 2H-1,4-benzothiazine-3- one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 62, on récupère 4,3 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 157-159 C.
EXEMPLE 124 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique Formule I R = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = 0
Selon le mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 14 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 63, on récupère 10 g de 2N-1,4-benzothiazine-3- one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 152-154 C.
EXEMPLE 125 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 13 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 64, on obtient 8 g de 2-méthyl 2H-1,4benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 113-115 C.
EXEMPLE 126 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R2 = R3 = H ; R4 - phényl ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 15 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 65, on obtient 7,8 g de 2-phényl 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 155-1570C.
EXEMPLE 127 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 7-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 20,5 g de 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 86, on obtient 8 g de 7-chloro 2H 1,4-benzothiazine-3-thione. 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 181-183 C.
EXEMPLE 128 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-OCH3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 8 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 87, on récupère 5,5 g de 6-méthoxy 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C.
EXEMPLE 129 6-trifluorométhyl loro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 = H ; X = H ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 5,1 g de 6-trifluorométhyl 7-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 88, on obtient 3,5 g de 6-trifluorométhyl 7-chLoro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 170-172 C.
EXEMPLE 130 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = phényle ; X = Ch ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 9 g de 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 89, on obtient 4,2 g de 2-phényl 2H1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 182-184 C.
EXEMPLE 131 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-CF3 ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon Le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 14 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 90, on récupère 5,5 g de 6-trifluorométhyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 163-165 C.
EXEMPLE 132 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = CH3 ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 11 g de 2-méthyt 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyhle préparés à L'exemple 91, on obtient 4,5 g de 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 128-131 C.
EXEMPLE 133 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z =S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 21 g de 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 92, on récupère 9 g de 2H-1,4-benzothiazine-3thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 187-188 C.
EXEMPLE 134 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon te mode opératoire de exemple 115, mais à partir de 9 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 66, on obtient 5,5 g de 6-chloro 2H1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 151-153 C.
EXEMPLE 135 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine 3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = ó-Cl ; R2 = R3 = R4 =H H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon te mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 11 g de 6-chloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 93, on récupère 5,2 g de 6-chloro 2H1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 186-188 C
EXEMPLE 136 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide
Formule I :R1 = 6-F ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH E Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 10 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle péparés à l'exemple 67, on récupère 6,5 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 139-141 C.

EXEMPLE 137 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide
Formule I : R1 = 6-F ; R3 CH3 ; R2 = R4 = H S X = CH ; Y = Z=S
Selon le mode opératoire de l'exempte 117, mais à partir de 6 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 94, on obtient 3 g de 6-fluoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 138-140 C.
EXEMPLE 138 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide
Formule I : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H e X = CH E Y = S g Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 7 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 68, on obtient 4,9 g de 6-chtoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 129-131 C.

EXEMPLE 139 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide
Formule : : R1 = 6-Ct ; R3 = phényle ; R2 = RA = H ; X = CH ; Y=S;Z=O
Selon te mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 8 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 69, on récupère 5,3 g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 169-170 c.
EXEMPLE 140 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide
Formule I : R1 = 6-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 9 g de 6-chîoro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 95, on récupère 4,5 g de 6-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 126-128 C.

EXEMPLE 141 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I R1 = R2 = H ; R3 = R4 = CH3 ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 15 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one4acétate d'éthyle préparés à l'exemple 70, on obtient 12 g de 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 114-116 C.

EXEMPLE 142 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-CI ; R3 = phényle ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais en utilisant Il g de 6-chloro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 96, on récupère 4,5 g de 6-chtoro 2-phényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 199-2010C.
EXEMPLE 143 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H; R4 =para-chlorophényle g X = CH ; Y = S ; Z=O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 7 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 71, on récupère 5 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 138-140 C.

EXEMPLE 144 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I: R1 = R2 = R3 = H; R4 = ortho-chlorophényl ; X = CH;
Y =S;Z=O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 10 g de 2-orthochlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 72, on obtient 6,3 g de 2ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 164-165 C.
EXEMPLE 145 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = 7-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais à partir de 7,2 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparés à l'exemple 83, on récupère 3,2 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothizine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point'de fusion 117-119 C.
EXEMPLE 146 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule F : R1 = R2 = H ; R3 = R4 = Ch3 ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 11,2 g de 2,2-diméthyl 2Hrî,4-benzothiazine-3-thione 4acétate d'éthyle préparés à l'exemple 97, on obtient 5,8 g de 2,2diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 176-178 C.
EXEMPLE 147 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-chlorophényle ; X = CH ;
Y=Z=S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 11,2 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3- thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 98, on obtient 5,9 g de 2-para-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 173-174
EXEMPLE148 2-ortho-chlorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-chlorophényl ;X = CH ;
Y=Z=S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 18 g de 2-orthochlorophenyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle synthétisés à l'exemple 101, on récupère 8,2 g de 2-ortho-chlorophényl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 179-181 C.
EXEMPLE 149 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-CI ; R2 = 7-Cl ; R3 = R4 H = H ; X = CH ;
Y=Z=S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 2,4 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 99, on obtient 1 g de 6,7-dichloro 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 185-187 C.

EXEMPLE 150 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 7-Cl ; R3 = CH3 ; R2 = R4 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 9,2 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 100, on obtient 5 g de 7-chloro 2-méthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 136-138 C.
EXEMPLE 151 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = H ; R3 = CH3 ; R4=2'-pyridyl ; X = CH ;
Y = S ; Z = O
Selon le mode opératoire de L'exemple 115, mais à partir de 12 g de 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 74 et en neutralisant à la fin de la saponification par l'acide acétique au lieu de l'acide chlorhydrique, on obtient 5,6 g de 2-méthyl 2-(2'-pyridyl) 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 194-196 C.
EXEMPLE 152 6-fluoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = O ; Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais en utilisant 8, g de 6-f luoro 2H-1,4-benzoxazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 102, on obtient après filtration sur gel de silice en éluant au benzène, 1,5 g de 6-fluoro 2H-1,4- benzoxazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de.
point de fusion 153-155 C.
EXEMPLE 153 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique
Formule I : R1 = 6-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; V=CH2 : Z = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais en utilisant 6,5 g de 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 103, on obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 2,9 g de 6-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 177-180 C.
EXEMPLE 154 6-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique
Formule I : R1 = 6-Cl ; R2 = R3 =R4 = H ; X = CH g Y = CH2 ; Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais en utilisant 9,4 g de 6-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 104, on récupère 3,5 g de 6-chLoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique sous forme de cristaux de. point de fusion 165 C.
EXEMPLE 155 7-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique
FormuLe I : R1 = 7-F ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 ; Z = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais en utilisant 15,7 g de 7-fluoro 3,4-dihydroquinotine 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à L'exempLe 105, on récupère 5,8 g de 7-fluoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 154-156 C.
EXEMPLE 156 7-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique
Formule I : R1 = 7-CI ; R2 = R3 = R4 = H ; X = CH ; Y = CH2 = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais en partant de 12 g de 7-chloro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acétate d'éthyle préparés à Exemple 106, on récupère après recristaLlisation dans un mélange toluène-acétonitrile 4 g de 7-chLoro 3,4-dihydroquinoline 2-thione 1-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 148-155 C.
EXEMPLE 157 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = para-fluorophényle ; X = CH ; Y=S ; Z=O
Selon le mode opératoire del'exemple 115, mais en partant de 12 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 80, on récupère 7 g de 2para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 140-141 C.
EXEMPLE 158 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényl ; X = CH ; Y=S;Z=O
Selon le mode opératoire de l'exemple 115, mais en partant de 12 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle préparés à l'exemple 81, on obtient 10,2 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 162-163 C.
EXEMPLE 159 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 ; H ; R4 = para-fluorophényl ; X = CH ;
Y=Z=S
Selon le mode opératoire de L'exemple 117, mais à partir de 12 g de 2-para-fîuorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle préparés à L'exemple 108, on obtient après cris- tallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de pentane 4,2 g de 2-para-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 160-161 C.
EXEMPLE 160 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = R2 = R3 = H ; R4 = ortho-fluorophényle ; X = CH ;
Y=Z=S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 19 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle obtenus à L'exemple 109, on récupère après cris tallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de pentane 7 g de 2-ortho-fluorophényl 2H-1t4-benzothiazine-3thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 180-182 C.

EXEMPLE 161 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétique acide
Formule VIII : R1 = 4-F; R3 = R4 = CH3 R2 = H ; X = CH ; Y = S ;
R" = H
Selon te mode opératoire de L'exemple 1, mais en utilisant 48 g de 2,5-difluoronitrobenzène et 36,2 g d'&alpha;-mercapto- isobutyrique acide, on obtient après acidification à L'acide acétique, extraction à l'éther et cristallisation du résidu dans un mélange éther isopropylique et pentane 37,4 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétique acide sous forme de cristaux de point de fusion 104 C.
EXEMPLE 162 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétate d'éthyle
Formule VIII : R1 = 4-F; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X X = CH ; Y = S;
R" = C2H5
Selon le mode opér atoire de l'exemple 19, mais à partir de 37,4 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio &alpha;,&alpha;'-diméthyl acétique acide, préparés à l'exemple 161, on obtient 38,5 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a,a'-diméthyl acétate d'éthyle sous forme d'une huile utilisée brute pour L'étape suivante.
EXEMPLE 163 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one
Formule III : R1 = 6-F ; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = S
Selon le mode opératoire de L'exemple 28, mais en utilisant 38,5 g de 4-fluoro 2-nitrophénylthio a,a'-diméthyl acétate d'éthyle, préparésà L'exemple 162, on obtient 18,5 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-,4-benzothiazine-3 (4H)-one sous forme de cristaux de point de fusion 176 C.
EXEMPLE 164 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthy
Formule II : R1 = 6-F ; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = S ;
Z = 0 ; R' = C2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 52, mais à partir de 18,5 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3 (4H)-one préparés à Exemple 163, on obtient 25 g de 6-ftuoro 2,2-diméthyl 2H-1 ,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 78 C.
EXEMPLE 165 6-fluoro 2,3-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle
Formule II : R1 = 6-F ; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = Z = S
R = C2H
Selon le mode opératoire de l'exemple 84, mais à partir de 18 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, préparésà l'exemple 164, on obtient après filtration sur gel de silice en éluant au toluène et après cristallisation dans le pentane 8 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acétate d'éthyle sous forme de cristaux de point de fusion 60-62 C.
EXEMPLE 166 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acide acétique
Formule I : R1 =6-F; R3 = R4 = CH3 ; R2 = H ; X = CH ; Y = S ; Z = O
Selon Le mode opératoire de L'exempte 115, mais à partir de 7 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-one 4-acétate d'éthyle, exemple 164: on obtient après recristallisation dans Le tétrachlorure de carbone 4 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4- benzothiazine-3-one 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 137-138 C.
EXEMPLE 167 6-fluoro 2,3-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique
Formule I : R1 = 6-F ; R3 = Rz = CH3 g R2 = H ; X = CH ; Y = Z = S
Selon le mode opératoire de l'exemple 117, mais à partir de 7,8 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acetate d'éthyle préparé à l'exemple 165, on récupère 5,8 g de 6-fluoro 2,2-diméthyl 2H-1,4-benzothiazine-3-thione 4-acide acétique sous forme de cristaux de point de fusion 171-1720C.
PHARMACOLOGIE
Principe
L'activité inhibitrice de L'aldose réductase est évaluée in vitro à partir d'un homogènat de cristallin de rat utilisé comme source d'enzyme Le substrat utilisé est le DL-glycéraldéhyde qui est transformé par l'aldose réductase en glycérol, en présence de
NADPH (*). Cette reaction est suivie par spectrophotométrie à 340 nm, en L'absence et en présence des inhibiteurs à tester, la variation de densité optique étant proportionnelle à l'oxydation du coenzyme réduit.
Résultats
Les résultats figurent dans le tableau I ci-dessous et représentent pour différents exemples le pourcentage dsinhibition de l'activité enzymatique par rapport à Inactivité témoin en fonction des différentes concentrations (N.l-1) utilisées.Pour les dérivés les plus actifs, la concentration inhibitrice 50 a été déterminée TABLEAU I
Inhibition par rapport à l'activité
témoin, z CISO
nm/l (**)
Concentration 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 (mole/litre)
Exemple 110 95 82 37 Il 4 9
Exemple 111 96 80 5
Exemple 114 95 86 6
Exemple 115 90 57 3
TABLEAU I (suite)
Inhibition par rapport à L'activité
témoin, % CI50
nm/l (**)
Concentration 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 10-0 (mole/litre)
Exemple 116 100 95 25
Exemple 117 100 100 65 5 82 + 1
Exemple 118 98 91 10
ExempLe 119 100 98 67 22 46 + 2
Exemple 121 97 92 16
Exemple 123 97 81 0
Exemple 124 97 86 10
Exemple 125 99 91 12
Exemple 127 98 93 28
Exemple 129 74 25 5
Exemple 130 99 95 17
Exemple 132 95 92 16 42 + 13@
Exemple 133 98 69 18 54 * 5
Exemple 136 95 30 11
Exemple 137 94 80 13
Exemple 151 96 73 16
Exemple 152 100 99 54 86 + 4
ExempLe 154 94 56 29 91 + 15
(*) Nicotinamide Adénine Dinucléotide PHosphate forme réduite
(**) n = moyenne de 3 déterminations (***) n = moyenne de 2 déterminations
En thérapeutique humaine, les composés de formule I et éventuellement leurs sels d'addition non toxiques peuvent être administrés, notamment par voie orale, sous forme de gélules ou comprimés renfermant de 50 à 300 mg de principe actif.
Ces différents composés de formule I ou leurs sets d'addition non toxiques présentent une activité inhibitrice de l'aldose reductase. Ils peuvent donc être administrés avec profit pour traiter certaines complications de la maladie diabétique (cataracte et neuropathies périphériques).
Les produits des différents exemples décrits sont peu toxiques dans la mesure où les doses létales 50, déterminées chez le rat par voie orale, sont toutes supérieures à 300 mg.kg-1.
IABLEAU II
Exemple 110
Figure img00490001
Code 5155-01
Exemple 111
Figure img00490002
Code 5155-02
Exemple 112
Figure img00490003
Code 5155-06
Exemple 113
Figure img00490004
Code 5155-07
Exemple 114
Figure img00490005
Code 515503
Exemple 115
Figure img00490006
Code 5180-01
Exemple 116
Figure img00490007
Code 5180-04
TABLEAU II (suite 1)
Exemple 117
Figure img00500001
Code 5180-09
Exemple 118
Figure img00500002
Code 5180-10
Exemple 119
Figure img00500003
Code 580-11
Exemple 120
Figure img00500004
Code 5180-14
Exemple 121
Figure img00500005
Code 5180-15
Exemple 122
Figure img00500006
Code 5180-16
ExempLe 123
Figure img00500007
Code 5180-17
Exemple 124
Figure img00510001
Code 5180-18
Exemple 125
Figure img00510002
Code 5180-19
Exemple 126
Figure img00510003
Code 5180-20
Exempte 127
Figure img00510004
Code 5180-21
Exemple 128
Figure img00510005
Code 5180-22
Exemple 129
Figure img00510006
Code 5180-23
Exemple 130
Figure img00520001
Code 5180-24
Exemple 131
Figure img00520002
Code 5180-25
Exemple 132
Figure img00520003
Code 5180-26
Exemple 133
Figure img00520004
Code 5180-27
Exemple 134
Figure img00520005
Code 5180-28
Exemple 135
Figure img00520006
Code 5180-29
Exemple 136
Figure img00520007
Code 5180-30
Exemple 137
Figure img00530001
Code 5180-31
ExempLe 138
Figure img00530002
Code 5180-32
Exemple 139 #
Code 5180-33
ExempLe 140
Figure img00530003
Code 5180-34
Exemple 141
Figure img00530004
Code 5180-35
Exemple 142
Figure img00530005
Code 5180-36
Exemple 143
Figure img00530006
Code 5180-37
Exemple 144
Figure img00540001
Code 5180-38
Exemple 145
Figure img00540002
Code 5180-39
Exemple í46
Figure img00540003
Code 5180-40
Exemple 147
Figure img00540004
Code 5180-41
Exemple 149
Figure img00540005
Code 5180-42
Exemple 150
Figure img00540006
Code 5180-43
Exemple 148
Figure img00550001
Code 5180-44
Exemple 157
Figure img00550002
Code 5180-45
Exemple 158
Figure img00550003
Code 5180-46
Exemple 159
Figure img00550004
Code 5180-47
Exemple 160
Figure img00550005
Code 5180-48
Exemple 151
Figure img00550006
Code 5177-01
Exemple 152
Figure img00560001
Code 5180-13
Exemple 153
Figure img00560002
Code 5204-04
Exemple 154
Figure img00560003
Code 5204-05
Exemple 155
Figure img00560004
Code 5204-07
Exemple 156
Figure img00560005
Code 5204-08
Exemple 166
Figure img00560006
Code 5180-49
Exemple 167
Figure img00560007
Code 5180-50

Claims (15)

  1. inférieur", on entend une chaîne en C -C ramifiée ou non ; et leurs sels non toxiques d'addition.
    noyau phényle ou pyridyle éventuellement substitué ; par "alkyle
    R3 et R4 peuvent représenter L'hydrogène, un alkyle inférieur, un
    fluorométhoxy ;
    trifluorométhyle, méthoxy, thiométhyle, thiotrifluorométhylev
    R1 et R2 peuvent représenter L'hydrogène, un halogène, un groupe
    X représente CH ou l'atome d'azote;
    Y peut en outre représenter l'atome d'azote quand X est L'azote ;
    Y représente L'atome d'oxygène ou l'atome de soufre ou un méthylène ;
    quand Y représente le soufre ou quand X = Y = N ;
    Z représente l'atome de soufre, mais peut représenter également l'oxygène
    dans laquelle
    Figure img00570001
    REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
  2. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en cc que Z représente le soufre.
  3. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérises en ce que Y représente le soufre.
  4. 4. Nouveaux composés selon L'une quelconque des revendications 1@ 3, caractérisés en ce que R1 = H et R2 représente le fluor.
    Figure img00570002
  5. 5. Nouveaux composés selon L'une quelconque des revendications @ @@ caractérisés en ce que R3 = H et R4 représente un méthyle ou un phén@@@
  6. 6. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule
  7. 7. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'iL répond à la formule
    Figure img00580001
  8. 8. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il répond à la formule
    Figure img00580002
  9. 9. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'iL répond à la formule :
    Figure img00580003
  10. 10. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule
    Figure img00580004
  11. 11. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'iL répond à La formule
    Figure img00580005
  12. 12. Nouveau composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule
    Figure img00590001
  13. 13. Nouveau composé se Ion la revendication 1, caractérisé en ce qu'il repond à la formule
    Figure img00590002
  14. 14. Procédé de préparation des nouveaux composés selon L'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrolyse en milieu basique ou acide d'esters de formule :
    Figure img00590003
    où R1, R2, R3, R4, X, Y et Z sont tels que définis dans L'une quelconque des revendications 1 à 13 et R' représente un radical alkyle inférieur en C1-C5 ramifié ou non.
  15. 15. Nouveaux médicaments, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un compose selon l'une quelconque des revendications 1 à 14.
FR8503236A 1984-05-18 1985-03-05 Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase Expired FR2578542B2 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8503236A FR2578542B2 (fr) 1985-03-05 1985-03-05 Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
IE112685A IE58312B1 (en) 1984-05-18 1985-05-06 Heterocyclic derivatives, processes for their preparation and drugs in which they are present, which are useful especially as aldose reductase inhibitors
PH32246A PH21118A (en) 1984-05-18 1985-05-09 Heterocyclic derivatives, a process for their preparation the pharmaceutical composition containing them
EP85400927A EP0162776B1 (fr) 1984-05-18 1985-05-13 Dérivés hétérocycliques, leurs procédés de préparation,médicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose réductase
NZ212060A NZ212060A (en) 1984-05-18 1985-05-13 Bicyclic hetrocycles and pharmaceutical derivatives
DE8585400927T DE3569529D1 (en) 1984-05-18 1985-05-13 Heterocyclic derivatives, process for their preparation and medicaments useful as aldose reductase inhibitors containing them
AT85400927T ATE42297T1 (de) 1984-05-18 1985-05-13 Heterozyklische derivate, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel brauchbar als aldosereduktaseinhibitoren.
GR851159A GR851159B (fr) 1984-05-18 1985-05-13
CA000481503A CA1306747C (fr) 1984-05-18 1985-05-14 Procede pour la preparation de derives heterocycliques pouvant etre utilises comme inhibiteurs de l'aldose reductase
US06/733,685 US4755509A (en) 1984-05-18 1985-05-14 Heterocyclic aldose reductase inhibitors and methods of using them
KR1019850003306A KR900004320B1 (ko) 1984-05-18 1985-05-15 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
AU42518/85A AU586972B2 (en) 1984-05-18 1985-05-15 New heterocyclic derivatives, the processes for their preparation and drugs in which they are present, which are useful especially as aldose reductase inhibitors
JP60102788A JPH0692371B2 (ja) 1984-05-18 1985-05-16 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法
DK219685A DK219685A (da) 1984-05-18 1985-05-17 Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse som laegemidler
PT80489A PT80489B (fr) 1984-05-18 1985-05-17 Procede de preparation de nouveaux derives heterocycliques utilisables notamment comme innibiteurs de l'aldose reductase
ES543266A ES8607263A1 (es) 1984-05-18 1985-05-17 Un procedimiento de preparacion de compuestos heterociclicos

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8503236A FR2578542B2 (fr) 1985-03-05 1985-03-05 Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2578542A2 true FR2578542A2 (fr) 1986-09-12
FR2578542B2 FR2578542B2 (fr) 1987-08-28

Family

ID=9316883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8503236A Expired FR2578542B2 (fr) 1984-05-18 1985-03-05 Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase

Country Status (1)

Country Link
FR (1) FR2578542B2 (fr)

Also Published As

Publication number Publication date
FR2578542B2 (fr) 1987-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2055859A1 (fr) Derives d&#39;oxazolopyridines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2555584A1 (fr) Derives de l&#39;acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
EP0162776B1 (fr) Dérivés hétérocycliques, leurs procédés de préparation,médicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose réductase
CA2052234A1 (fr) Amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NO167916B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiolaktam-n-eddiksyrederivater
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
EP0611766A1 (fr) Dérivés de 2-amido-thiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d&#39;un médicament
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CH628898A5 (fr) Procede de preparation d&#39;aza-8 purinones-6.
FR2597478A1 (fr) Benzimidazoles et imidazopyridines sulfonamides, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0383690A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide 2-amino pentanedioique, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositons les renfermant
MC1255A1 (fr) L&#39;acide 7-methoxy-5-oxo-5h-thiazolo(2,3-b)quinazoline-2-carboxylique et ses sels,leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP1189903B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZO[f]NAPHTYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS LES CONTENANT
LU84841A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide 4-hydrox 3-quinoleine carboxyclique substitues en 2,leur preparation,leur application comme medicaments,les compositions les renfermant et les intermediaires obtenus
FR2669633A1 (fr) Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2578542A2 (fr) Nouveaux derives heterocycliques, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
CA2045849A1 (fr) Derives d&#39;oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CH650254A5 (fr) Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant.
MC1135A1 (fr) Derives de thiazine
CA2595975A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1227197A (fr) Derives de l&#39;amino-5 dithiole-1,2 one-3 leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
EP0362006A1 (fr) Dérivés de quinoléine, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
US5543420A (en) Quinoline-3-acetic acid derivative, process for production thereof and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property