CH628898A5 - Procede de preparation d'aza-8 purinones-6. - Google Patents

Description

La présente invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'aza-8 purinone-6 utiles en thérapeutique.

Dans le brevet britannique N° 1338235, ainsi que dans les brevets 25 américains correspondants Nos 3819631 et 3987160, on a décrit la classe des dérivés de l'aza-8 purinone-6 représentés par la formule générale:

(I)

H

KH2

dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule générale:

R17OCR12 = CR10R" (XII)

ou O = CR12 — CHR1 "R11 (XIII)

où R10, Rn et R12 sont tels que définis ci-dessus et R17 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à une température de 25 à 150°C, et facultativement on transforme le produit obtenu en un de ses sels par réaction avec une base pharmaceutiquement acceptable.

2. Utilisation d'un composé de formule (IV) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R10, Ru et R12 représentent un ou des groupes alcoxycarbonyles de formule générale:

—COOR18

(XVI)

dans laquelle R18 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, pour préparer un composé correspondant de formule (IV), dans lequel ce ou ces symboles choisis parmi R10, R11 et R12 représentent un ou des groupes alcoxycarbonyles différents, par une réaction de transestérification, facultativement suivie de transformation du produit dans laquelle R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, qui peut facultativement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes hydroxy, alcoyles, 40 phénylalcoyles, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phén-oxy, aralcoxy (par exemple phénylalcoxy), alcoylthïo, hydroxyal-coyles, nitro, alcanesulfonyles, alcanoyles, alcoxycarboonyles,

amino, trifluorométhyle et méthylènedioxy, et les groupes amino substitués par un ou deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, 45 phényle, alcanoyles, alcanesulfonyles et arènesulfonyles (par exemple benzènesulfonyle), ou bien R1 représente un groupe alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone (par exemple cyclohexyle), un groupe alcoyle à chaîne droite so ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone et portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, le groupe hydroxy, les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, les groupes alcoxy à chaîne 55 droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et le groupe phényle portant facultativement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes alcoyles et alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, le groupe hydroxy et les groupes phénylalcoxy (par exemple benzyloxy) m dans lesquels le reste alcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Dans ces brevets, il est spécifié que, quand R1 représente un groupe phényle substitué ou naphtyle substitué, les groupes alcoyles et les portions alcoyles des substituants phénylalcoyles, alcoylthio, 65 aralcoxy, alcanoyles, alcanesulfonyles, hydroxyalcoyles et alcoxycarbonyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone; chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone; les substituants alcoxy contiennent de 1 à 10 atomes de

3

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carbone; les substituants alcényloxy et alcynyloxy contiennent de 2 à 10 atomes de carbone et les groupes alcoyles et alcanoyles sur les substituants amino, ainsi que les portions alcanes des groupes alcanesulfonyles sur les substituants amino, contiennent de 1 à 6 atomes de carbone; les substituants phénoxy et les groupes phényles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phényle) des substituants aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome), les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone et le groupe nitro; et les portions arènes (par exemple benzène) des groupes arènesulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle).

Il a été signalé dans les brevets mentionnés ci-dessus que les composés de formule I présentent une tautomérie telle que chacun des atomes d'hydrogène représentés comme situés sur les atomes d'azote en positions 1 et 9 peut être situé sur n'importe lequel des atomes d'azote en positions 1,3,7,8 et 9 ou sur l'atome d'oxygène attaché à l'atome de carbone en position 6, et que toutes les formes ainsi décrites peuvent être présentes à un degré plus ou moins élevé et sont dans un état d'équilibre dynamique les unes avec les autres. En outre, le substituant R1 contribue dans certains cas à l'isomérie optique et/ou à la stéréo-isomérie. Toutes ces formes sont englobées par l'invention décrite dans les brevets ci-dessus mentionnés.

Dans le brevet britannique N° 1421970, ainsi que dans les demandes de brevets américains correspondantes Nos 478387 (brevet N° 3933822) et 574870, division de la précédente, déposées respectivement le 11 juin 1974 et le 6 mai 1975, est décrite une classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée aux composés de formule I, à savoir les composés de formule générale:

5CLN

dans laquelle R2 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou alcoylthio à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de cabone, ou bien R3 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou un groupe phényle qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, les atomes d'halogènes (par exemple chlore), et les groupes nitro et trifluoromé-thyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe hydroxy, le groue phényle et les groupes cycloalcoyles contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou bien R4 représente un groupe cycloalcoyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone, ou encore le groupe — NR3R4 représente un groupe hétérocyclique à 5,6 ou 7 maillons qui peut contenir,

outre l'atome d'azote, un ou plusieurs hétéroatomes additionnels

(par exemple azote, oxygène ou soufre) et peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple les groupes pipéridino, pyrrolidinyle-1 et morpholino), et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Dans les demandes de brevets britanniques parentes Nos 17573/75 et 23785/75, ainsi que dans le brevet belge correspondant N° 841181 et le brevet américain correspondant N° 4039544 (délivré le 2 août 1977) est décrite une autre classe de dérivés de l'aza-8 purinone-6 apparentée à la classe de composés de formule I et à la classe de composés de formule II, à savoir les composés de formule générale:

HN

dans laquelle R6 représente un groupe alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou alcoxycarbonyle, R7 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle, phénylalcoyle, alcoxy, alcényloxy, alcynyloxy, alcoxyalcoxy, phénoxy, aralcoxy (par exemple phénylalcoxy), hydroxyalcoyle, alcanoyle, trifluorométhyle ou méthylène-dioxy, ou un groupe amino substitué par deux groupes choisis parmi les groupes alcoyles, phényle, alcanoyles, alcoylsulfonyles et arylsul-fonyles (par exemple phénylsulfonyle) ou par un groupe choisi entre les groupes alcanoyles, alcoylsulfonyles et arylsulfonyles (par exemple phénylsulfonyle), m1 représente un nombre entier de 1 à 4 et m2 représente un nombre entier de 1 à 4, la somme m1 +m2 n'étant pas supérieure à 5, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Quand le symbole m1 représente un nombre entier supérieur à 1, les substituants représentés par le symbole R6 peuvent être différents, mais sont de préférence identiques. Quand le symbole m2 représente un nombre entier supérieur à 1, les substituants représentés par le symbole R7 peuvent être identiques ou différents.

Dans ces brevets et demandes de brevets, il est spécifié, en ce qui concerne la formule III, que les groupes alcoyles et les portions alcoyles des groupes alcoylthio, alcoylsulfinyles, alcoylsulfonyles, alcoxycarbonyles, phénylalcoyles, aralcoxy, alcanoyles et hydroxyal-coyles contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, chaque portion alcoyle d'un substituant alcoxyalcoxy contient de 1 à 6 atomes de carbone; les groupes alcoxy contiennent de 1 à 10 atomes de carbone; les substituants alcényloxy et alcynyloxy contiennent de 2 à 10 atomes de carbone; les groupes phénoxy et les groupes phényles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome), et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone; les portions aryles (par exemple phényle) des substituants aralcoxy peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes (par exemple fluor, chlore ou brome) et les groupes alcoyles et alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone; et les portions aryles (par exemple phényle) des groupes arylsulfonyles sur les substituants amino peuvent porter un ou plusieurs groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle). Les atomes de carbone des groupes ou des restes alcoyles, alcoxy, alcanoyles, alcényloxy et alcynyloxy peuvent être en chaîne droite ou ramifiée.

Les dérivés de l'aza-8 purinone-6 de formules générales I, II et III décrits dans les brevets et demandes de brevets mentionnés ci-dessus ont d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier des propriétés d'un grand intérêt dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction d'anticorps fixés aux tissus

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10

15

20

25

30

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40

45

50

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65

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avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique.

On a maintenant trouvé que, lorsque R1 dans la formule générale I représente un groupe phényle substitué en position méta par un substituant choisi parmi certains groupes contenant de l'azote tels qu'indiqués ci-après, les composés résultants, inconnus jusqu'alors et qui forment une classe distincte des classes des composés des formules générales I, II, et III, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques semblables à celles des dérivés d'aza-8 purinone-6 de formules générales I, II et III avec, dans certains aspects de leurs propriétés, une amélioration.

Donc, on prépare suivant la présente invention les composés de formule générale:

dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthoxy ou propoxy, R10 représente un groue cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe acétyle, méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple méthoxycarbonyle, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de formule — (CqH2q) — dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, par exemple un groupe triméthylène, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule IV, où R10 et R11 sont différents, présentent une isomérie géométrique. En outre, les groupes représentés par R8 à R12 peuvent présenter une isomérie optique.

La présente invention englobe la préparation de tous les tautomè-res, isomères géométriques et isomères optiques de formule IV, et de leurs mélanges.

Des composés particuliers de formule IV qui ont une importance 5 spéciale sont les suivants:

A {[bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2

aza-8 purinone-6;

B [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6;

io C [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (mélange de 60% d'isomère Z et 40%

d'isomère E);

D [(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (mélange d'isomères Z et E); 15 E {[bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 méthoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6;

F [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6;

G {[bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 20 aza-8 purinone-6;

H (Z)-{[bis(méthoxycarbonyl)-l,2 vinylamino]-5 propoxy-2

phényl}-2 aza-8 purinone-6;

I [(acétyl-1 propène-1 yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6;

25 U [(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-1 ylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

On a assigné à ces composés les lettres de A à U pour s'y référer ensuite plus aisément dans le présent texte, par exemple dans les 30 tableaux qui suivent.

Les propriétés pharmacologiques des composés de formule IV, utiles dans le traitement des troubles respiratoires qui se manifestent par l'interaction des anticorps fixés aux tissus avec des antigènes spécifiques, tels que l'asthme bronchique allergique, ont été mis en 35 évidence par les tests suivants.

Les sigles CRA, CRB et CRC utilisés dans l'expression des résultats des tests se rapportent respectivement aux composés de référence suivants: (propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (CRA), composé typique de formule I, [propoxy-2 (N-méthyl-N-40 isopropylsulfamoyl)-5 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (CRB), composé typique de formule II, et (propoxy-2 propylsulfonyl-5 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (CRC), composé typique de formule III.

A .1. Test de réaction cutanée anaphylactique passive chez les rats (voie intraveineuse)

45

En comparant les composés de la présente invention avec le composé de référence CRA, dans un test semblable à celui décrit dans le brevet américain N° 3819631 mentionné ci-dessus, on a trouvé pour lesdits composés les activités relatives qui figurent dans so le tableau I.

Composé

A

B

C

D

E

F

G

H

I

U

CRA

Activité relative

5

50

10

10

5

5

50

15

5

5

1

Ainsi, la grande majorité des composés testés sont nettement plus actifs que le composé de référence CRA dans ce test.

A.2. Test de réaction cutanée anaphylactique passive chez les rats ( voie orale)

En comparant les composés à tester A et C avec les composés de référence CRB et CRC dans un test semblable à celui décrit dans le brevet américain N° 3819631, on a trouvé que les composés de référence CRB et CRC sont approximativement aussi actifs l'un que l'autre par voie orale, que le composé testé A est plus de 5 fois actif,

par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC, et que le 60 composé testé C est plus de 2,5 fois plus actif, par voie orale, que les composés de référence CRB et CRC.

L'utilité des composés de formule IV est accrue par le fait qu'ils n'ont qu'une très faible toxicité à l'égard des mammifères, ce qui est prouvé par les tests suivants.

65 T.l. Toxicité aiguë par voie orale chez les souris

On traite des souris, par voie orale, chacune par un des composés de formule IV, et on les observe pendant les 3 d qui suivent. Les

5

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chiffres de DL50 qu'on obtient (doses léthales pour 50% des souris testées) figurent dans le tableau II, exprimées en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal.

Tableau II

Composé

E

DL50

>1000

10

Aucun décès ne survient, même à la dose la plus forte utilisée, soit 1000 mg/kg.

T.2. Toxicité aiguë par voie intraveineuse chez les souris

On traite des souris, par voie intraveineuse, chacune par une solution aqueuse du sel de triéthanolamine d'un des composés de formule IV, et on les observe pendant les 7 d qui suivent. Les chiffres de DL50 obtenus figurent dans le tableau III, exprimés en milligrammes par kilo de poids corporel de l'animal.

On prépare les solutions aqueuses à utiliser comme suit. On traite un mélange du composé à tester et d'eau, graduellement, par de la triéthanolamine jusqu'à la complète dissolution. On dilue ensuite la solution avec de l'eau jusqu'à une concentration de soit 1%, soit 2%, en poids/volume. On administre ensuite différents volumes de ces solutions aux souris.

Tableau III

Composé

B

C

D

E

G

H

I

U

Concentration de la solution à tester (% en poids/vol.)

1

2

2

1

2

2

1

2

DL50

350

290

270

320

280

410

470

220

T.3. Activité émêtique

On a comparé l'activité émétique, chez les chiens, du composé à tester A avec celle du composé de référence CRA.

On fait jeûner pendant une nuit quatre chiens de race beagle,

chacun pesant environ 12 kg, puis on leur donne, par voie orale, des 30 capsules de gélatine contenant soit le composé à tester A, soit le composé CRA. On observe les chiens pendant au moins 2 '/2 h après le traitement.

Le composé de référence CRA provoque des vomissements chez les quatre chiens, à la dose de 100 mg/kg de poids corporel de 35

l'animal.

Cependant, le composé à tester A ne cause de vomissements chez aucun des quatre chiens, à la dose de 200 mg/kg de poids corporel.

On a utilisé les mêmes animaux pour les deux composés à tester.

Selon la présente invention, on prépare les composés de 40

formule IV par réaction d'un composé de formule générale:

0

(XI)

NH2

dans laquelle R8 est tel que défini précédemment, avec un composé de formule générale XII ou XIII:

R"OCR12 = CR10Rn ou O = CR^-CHR^R11

(XII)

(XIII)

dans lesquelles R10, R11 et R12 sont tels que définis précédemment et R17 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe éthyle, à une température de 25 à 150° C et facultativement au sein d'un solvant organique sec, par exemple du sulfolane anhydre.

Les composés de formule IV dans laquelle un ou plusieurs des symboles R1 °, R11 et R12 représentent chacun un groupe alcoxycarbonyle de formule générale:

—COOR18 (XVI)

dans laquelle R18 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sont utilisables pour la préparation d'un composé correspondant de formule IV dans laquelle le ou lesdits symboles choisis parmi R10, R11 et R12 représentent, chacun, un autre groupe alcoxycarbonyle, par une réaction de transestérification.

On peut exécuter la réaction en présence de l'alcoxyde de métal alcalin approprié de formule générale:

M1OR18 (XVII)

dans laquelle R18 est tel que défini précédemment et M1 représente un atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, et dans un milieu comprenant un excès de l'alcanol approprié de formule générale:

R18OH

(XVIII)

dans laquelle R18 est tel que défini précédemment, à une température de 25 à 120° C.

Les composés de formule XI sont du domaine de la formule générale I et peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet anglais N° 1338235 et dans le brevet américain N° 3819631, mentionnés ci-dessus.

La présente invention englobe la préparation des sels pharmaceutiquement acceptables que forment les composés de formule IV avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Par les termes pharmaceutiquement acceptable, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffensifs pour l'organisme animal quand on les utilise à doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale IV dont ils dérivent ne soient pas contrariées par des effets secondaires attribuables à ces cations. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels d'amines, de préférence d'amines tertiaires, connues comme pharmaceutiquement acceptables, par exemple la choline, la diéthanolamine, la triéthanolamine et la triéthylamine.

Les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule IV et de l'amine appropriée, c'est-à-dire d'une amine telle qu'on vient de la décrire, par exemple à température élevée, avec ou sans solvant approprié, par exemple un alcanol anhydre contenant de 1 à 5 atomes de carbone, réaction facultativement suivie d'une recristallisation du sel à partir d'un solvant approprié du sel ainsi formé, par exemple un solvant hydroxylique tel qu'un alcanol contenant de 1 à 5 atomes de carbone.

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6

Il doit être entendu que, lorsque dans le présent texte on se réfère aux composés de formule IV, on entend se référer aussi, quand le contexte le permet, à ces sels des composés de formule IV. Par le terme méthodes connues, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature.

Les exemples 1 à 7 qui suivent illustrent la préparation des nouveaux composés selon l'invention.

L'exemple de référence qui les suit illustre la préparation d'une matière de départ utilisée dans les exemples.

Exemple 1:

Composés A,B,C,D,EetF

On traite une suspension d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,43 g) dans du sulfolane sec (15 ml) par de l'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle (1,25 g). On agite ensuite le mélange à 140°C pendant 1 h, sous un vide léger, pour éliminer l'éthanol. Après refroidissement, on verse le mélange, en agitant, dans de l'acide chlorhydrique dilué (150 ml; 2N), ce qui donne une gomme de couleur chamois qui cristallise par grattage. En recristallisant deux fois à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, avec l'aide de noir décolorant, on obtient de la {[bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinyl-amino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (1,3 g),

PF 226-227° C.

En procédant de façon similaire, mais en remplaçant l'éthoxy-méthylènemalonate de diéthyle utilisé comme matière de départ par les quantités appropriées d'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4, d'un mélange des isomères Z et E du cyano-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle et d'un mélange des isomères Z et E de l'acétyl-2 éthoxy-3 acrylate d'éthyle, on prépare respectivement la [(diacétyl-2,2 vinyl-amino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, PF 278-280° C (avec décomposition), un mélange 60/40 des isomères Z et E de la [(cyano-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, PF 268-270° C (avec décomposition), et un mélange des isomères Z et E de l'[(acétyl-2 éthoxycarbonyl-2 vinylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, PF 206-207° C (avec décomposition).

En procédant de nouveau de façon similaire, mais en remplaçant l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 utilisée comme matière de départ par la quantité appropriée d'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (préparée comme décrit dans le brevet anglais N° 1338235 et le brevet américain N° 3819631), on prépare la {[bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 méthoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6, PF 257-258° C (avec décomposition).

En procédant encore de façon similaire, mais en utilisant comme matières de départ les quantités appropriées d'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 et d'éthoxyméthylène-3 pentanedione-2,4, on prépare la [(diacétyl-2,2 vinylamino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6, PF 291-293° C (avec décomposition).

Exemple 2:

Composé G

On traite du méthanol sec (50 ml) par du sodium (0,4 g) et, après cessation du dégagement d'hydrogène, on ajoute à la solution de la {[bis(éthanoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (2,0 g, préparée comme décrit dans l'exemple 1). On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 2 h, puis on le refroidit et on le verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (2N). On sépare par filtration le solide qui a précipité, on le lave à l'eau, et on le recristallise à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'eau, ce qui donne de la }[bis(méthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (1,6 g), PF 247-250° C (avec décomposition).

Exemple 3:

Composé H

On agite et on chauffe ensemble à reflux pendant 5 h de l'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,43 g), de l'acéthylène-

dicarboxylate de diméthyle (0,85 g) et du méthanol sec (20 ml). On refroidit ensuite le mélange résultant au bain de glace pendant 30 min, on sépare par filtration le précipité cristallin jaune résulant et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne de la (Z)-{[bis-(méthoxycarbonyl)-l,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (1,0 g), PF 199-200° C (avec décomposition).

Exemple 4:

Composé I

On chauffe à reflux pendant 1 h une suspension agitée d'(amino-5 méthoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (1,34 g) dans de l'acétyl-acétone (15 ml). On refroidit ensuite le mélange et on le verse dans de l'éther diéthylique (100 ml). On sépare par filtration le solide précipité et on le recristallise deux fois à partir d'éthanol avec l'aide de noir décolorant, ce qui donne de l'[(acétyl-l propène-1 yl-2 amino)-5 méthoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (1,2 g), PF 239-240° C (avec décomposition).

Exemple 5:

Composé U

On chauffe un mélange agité d'(amino-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (2,02 g), d'éthoxy-2 cyclopentène-1 carboxylate d'éthyle (1,43 g) et de sulfolane sec (20 ml) à 125-130°C pendant 2 h. On refroidit ensuite la solution et on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué (200 ml; 2N); on sépare par filtration le solide jaune obtenu et on le recristallise à partir d'un mélange d'éther de pétrole (PE 60-80° C) et d'acétate d'éthyle, ce qui donne de l'[(éthoxycarbonyl-2 cyclopentène-1 ylamino)-5 propoxy-2 phényl]-2 aza-8 purinone-6 (0,85 g), PF 164-165°C.

Exemple 6:

Composé A (sel de triéthanolamine)

On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de {[bis(éthoxy-carbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (10,0 g) dans de l'éthanol sec (40 ml) et on la traite progressivement par de la triéthanolamine (7,16 g). On continue à chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthanolamine de la {[bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (12,16 g), PF 140-142°C.

Exemple 7:

Composé A (sel de triéthylamine)

On chauffe à reflux, en agitant, une suspension de {[bis(éthoxy-carbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (10,0 g) dans de l'isopropanol sec (40 ml) et on la traite progressivement par de la triéthylamine (4 ml). On continue à chauffer jusqu'à dissolution. On refroidit alors la solution et on sépare par filtration le solide cristallin résultant, ce qui donne le sel de triéthylamine de la {[bis(éthoxycarbonyl)-2,2 vinylamino]-5 propoxy-2 phényl}-2 aza-8 purinone-6 (8,15 g). Ce sel n'a pas de point de fusion, mais se décompose de 160 à 205° C.

Exemple de référence

(Amino-5propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6

On dissout de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (32 g) dans de l'éthoxy-2 éthanol (400 ml) et on hydrogène la solution sous une pression d'hydrogène de 5 kg/cm2, à 30° C, en utilisant de l'oxyde de platine (3 g) comme catalyseur. Au bout de 3 h, quand la réaction est achevée, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant du filtrat sous vide. On chauffe à reflux l'huile brune résultante avec de l'acide chlorhydrique (600 ml; 2N); on traite ensuite le mélange par du noir décolorant et on le filtre. On refroidit le filtrat et on le traite par de l'ammoniaque concentrée jusqu'à ce qu'il devienne alcalin, puis on le traite de nouveau par du noir et on

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le filtre. On acidifie le filtrat à pH 4 par de l'acide acétique glacial et on le laisse reposer à 0° C pendant 24 h. On sépare par filtration le solide jaune résultant et on le recristallise à partir d'éthanol, ce qui donne le composé cherché (12,0 g), PF 225-227° C.

La (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 utilisée comme s matière de départ se prépare comme suit:

On ajoute lentement de la (propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (51 g, préparée comme décrit dans le brevet britannique N° 1338235 et le brevet américain N° 3819631) à 300 ml d'acide sulfurique concentré agité. Quand tout le solide est dissous, on refroidit le mélange à 0° C et on le traite lentement par de l'acide nitrique concentré (densité 1,42,14 ml), en maintenant la température à 0-5° C.

On maintient la solution orange foncé résultante à 0-5° C pendant 24 h, puis on la verse sur de la glace (2 kg). On sépare par filtration le solide qui a précipité et on le recristallise à partir d'acétone, ce qui donne de la (nitro-5 propoxy-2 phényl)-2 aza-8 purinone-6 (45 g), PF 240-242° C (avec décomposition).

R

Claims (3)

1. 628898

   2

   REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'aza-8 purinone-6 à action thérapeutique ayant l'a formule générale:

   (IV)

   nhcCR12)^1

   obtenu en un de ses sels par réaction avec une base pharmaceutique-ment acceptable.
2. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant organique anhydre.
3. 4. Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que la réaction de transestérification est exécutée en présence de l'alcoxyde approprié de métal alcalin, de formule générale:

   M'OR18 (XVII)

   io dans laquelle R18 est tel que défini dans la revendication 2 et M1 représente un atome de métal alcalin, dans un milieu comprenant un excès de l'alcool approprié, de formule générale:

   R18OH

   (XVIII)

   is dans laquelle R18 est tel que défini dans la revendication 2, à une température de 25 à 120°C.

   dans laquelle R8 représente un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R10 représente un groupe cyano ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R11 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano, ou un groupe alcanoyle ou alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, R12 représente un atome d'hydrogène, ou bien, quand R11 représente un atome d'hydrogène, R12 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 6 atomes de carbone, ou bien les deux symboles R11 et R12 peuvent former ensemble une chaîne alcoylène droite ou ramifiée de formule — (CqH2q)— dans laquelle q est un nombre entier de 3 à 6, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale:

   (XI)

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