FR2585949A1 - Dispositif d'apport pour delivrer un agent profitable a un milieu d'utilisation - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DISPOSITIF D'APPORT 10 POUR DELIVRER UN AGENT PROFITABLE A UN MILIEU BIOLOGIQUE D'UTILISATION A UNE VITESSE REGLEE SUR UNE PERIODE ETENDUE DE TEMPS. LE DISPOSITIF COMPREND: A.UNE PAROI 12 QUI ENTOURE ET DEFINIT UN COMPARTIMENT INTERNE 15; B.UN ELEMENT DILATABLE 18 PLACE DANS LE COMPARTIMENT; C.UNE COMPOSITION THERMOSENSIBLE 16 PLACEE DANS LE COMPARTIMENT; D.UN AGENT PROFITABLE 17 CONTENU DANS LA COMPOSITION THERMOSENSIBLE; ET E.AU MOINS UN PASSAGE 13 MENAGE DANS LA PAROI POUR LIBERER L'AGENT DU DISPOSITIF D'APPORT. DOMAINES D'APPLICATION: MEDECINE, PHARMACIE, ART VETERINAIRE.

Description

La présente invention concerne un dispositif nou-

veau et utile pour l'administration réglée d'un agent pro-

fitable à un receveur biologique. Plus particulièrement, l'invention concerne un dispositif comprenant une paroi qui entoure un espace interne contenant une composition thermo-

sensible d'agent profitable et un élément de poussée dila-

table. L'invention s'intéresse également aux stratifiés utilisés pour fabriquer le dispositif, aux compositions

utiles pour former le dispositif et à un procédé pour admi-

nistrer une composition d'agent profitable à un receveur biologique. Dans le domaine des techniques d'apport d'agents profitables, on a besoin depuis longtemps d'un dispositif qui soit capable d'administrer un agent profitable à une vitesse relativement déterminée sur une période étendue de temps. On en a besoin par exemple pour augmenter la durée maximale d'efficacité thérapeutique de médicaments dont la

durée maximale d'efficacité thérapeutique n'est que de quel-

ques heures lorsqu'ils sont administrés sous une forme poso-

logique classique telle qu'un comprimé. Le sujet qui emploie une telle forme classique doit prendre des doses répétées à de courts intervalles. En outre, durant les intervalles de temps séparant les prises, le taux thérapeutique dans le sang décroit sous l'effet des activités métaboliques et ce taux peut devenir si bas que son efficacité est presque nulle. Ainsi, il résulte de prises fréquentes que le taux de médicament disponible pour la thérapie fluctue entre les prises. On a également besoin d'un dispositif qui puisse

délivrer des agents profitables qui sont difficiles à déli-

vrer, en raison habituellement de quelque propriété physique.

Par exemple les agents profitables qui sont insolubles dans les liquides aqueux sont difficiles à délivrer car ils ne forment pas de solutions et ne peuvent donc être libérés d'un dispositif d'apport sous forme de solution. De même, de nombreux agents profitables sont liposolubles et ces agents sont difficiles à administrer par des formes posologiques classiques. Un but principal de la présente invention est de fournir un dispositif nouveau et utile pour l'apport d'un

agent profitable, ce dispositif répondant au besoin pres-

sant que laisse subsister l'art antérieur.

Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport qui puisse délivrer un agent profitable à une vitesse réglée sur une période étendue de temps, en remédiant ainsi aux insuffisances associées aux

forms posologiques de l'art antérieur.

Un autre but de la présente invention est de

fournir un dispositif d'apport qui soit autonome, auto-

déclenché et auto-actionné dans un milieu liquide d'utili-

sation, pour délivrer peu à peu un agent profitable qui

est difficile à délivrer.

Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant une paroi qui

entoure un espace intérieur o se trouvent un moyen thermo-

sensible contenant un agent profitable et un moyen de poussée

pour faire sortir l'agent profitable du dispositif d'apport.

Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant (1) une paroi

constituée au moins en partie d'une composition de forma-

tion de paroi qui laisse passer un liquide, et entourant (2) un espace interne logeant (3} une composition thermos sensible contenant un agent profitable et (4) un élément dilatable,. ce dispositif délivrant l'agent profitable par les actions physico-chimiques combinées qui sont que la composition fond et passe à l'état liquide à semi-solide ou analogue, et l'élément dilatable gonfle et occupe de la place dans la zone initialement occupée par la composition, si bien que la composition sort par un moyen ménagé dans

la paroi pour libérer l'agent profitable.

Un autre but de la présente invention est de

fournir un dispositif d'apport qui puisse délivrer un médi-

cament profitable contenu dans un support lipophile thermo-

sensible pharmaceutiquement acceptable qui se ramollit en présence d'énergie thermique venant du milieu d'utilisation et forme une composition libérable qui peut être délivrée

peu à peu par le dispositif.

Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport contenant une composition eutectique comprenant au moins deux composants et au moins un médicament, cette composition eutectique ayant un point de fusion à peu près égal à la température d'un animal receveur à sang chaud, et étant libérée du système d'apport

à ladite température.

Un autre but de la présente invention est de fournir un système d'apport comprenant une capsule placée

à l'intérieur qui loge une composition hydrophobe thermo-

sensible anhydre contenant des médicaments insolubles a solubles, laquelle composition thermosensible, en réponse à l'arrivée d'énergie présente dans le milieu biologique

d'utilisation, change de forme et devient apte à être libé-

rée pour être activement délivrée par le dispositif d'apport.

Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport pour délivrer un médicament profitable à un animal, lequel dispositif d'apport contient une composition thermosensible et un élément dilatable,

cette composition thermosensible comprenant un agent profi-

table qui est insoluble dans un milieu aqueux et peut être logé dans le dispositif d'apport dans un support ou véhicule

non aqueux.qui peut être délivré à un animal.

Un autre but de la présente invention est de fournir un assemblage stratifié utile pour fabriquer un

dispositif d'apport.

Un autre but de la présente invention est de fournir une composition comprenant un agent profitable et une composition thermosensible, utile pour fabriquer un

dispositif d'apport.

Un autre but de la présente invention est de

fournir une composition comprenant un agent profitable pré-

sent dans une composition thermosensible non aqueuse, utile

pour fabriquer un dispositif d'apport.

Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport utile pour délivrer un agent

profitable à un animal.

D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement aux spécialistes

en la matière au vu de la description détaillée suivante

faite en regard des dessins annexés qui ne sont pas tracés à l'échelle mais sont donnés pour illustrer diverses formes de réalisation de l'invention et sur lesquels: la figure 1 est une vue partielle d'un dispositif

d'apport destiné à l'administration orale d'un agent profi-

table dans le tractus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud; la figure 2 est une vue ouverte du dispositif de

la figure 1, qui montre la structure interne de ce dispo-

sitif; la figure 3 est une vue d'un dispositif d'apport fourni par l'invention, dont la paroi est partiellement arrachée, ce dispositif étant destiné à délivrer un agent

profitable dans une voie corporelle telle que la voie ano-

rectale ou la voie vaginale; la figure 4 est une vue ouverte d'un dispositif d'apport, montrant la structure interne du système d'apport qui comprend une paroi intérieure et une paroi extérieure entourant un espace interne qui contient une composition thermosensible et un élément de poussée dilatable; la figure 5 est une vue latérale d'un dispositif d'apport conçu et adapté pour être utilisé comme implant

pour administrer un médicament à un tissu animal à une vi-

tesse réglée sur une période étendue de temps; et les figures 6 à 9 montrent des stratifiés utiles

pour fabriquer le dispositif d'apport de l'invention.

Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont identifiés

par des mêmes références numériques.

En se reportant maintenant au détail des figures qui illustrent des exemples non limitatifs de dispositifs d'apport fournis par l'invention, on voit représenté sur la figure 1 un dispositif d'apport 10 qui comprend un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure et définit un compartiment, non représenté sur la figure 1. Le dispositif d'apport 10 est pourvu d'un moyen 13 ménagé dans la paroi 12 et qui sert à libérer peu à peu du dispositif d'apport

un agent profitable vers le milieu d'utilisation.

Sur la figure 2, on voit le dispositif d'apport de la figure 1 qui comprend le corps 11, la paroi 12 qui entoure et définit un compartiment interne, et le mcyen- 13

qui met le compartiment interne en communication avec l'ex-

térieur du dispositif d'apport 10. La paroi 12 du disposi-

tif]0 est découpée en 14 pour montrer le compartiment interne 15. La paroi 12 est constituée d'une composition non toxique qui, dans une forme de réalisation actuellement

préférée, conserve son intégrité physique et chimique pen-

dant la période d'apport, c'est-à-dire qu'elle ne s'érode pas pendant cette période. Dans une forme de réalisation,

la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une compo-

sition formant une paroi qui est sensiblement perméable à un liquide externe. Dans une autre forme de réalisation,

la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une compo-

sition qui est perméable à un liquide et sensiblement imper-

méable à un agent profitable et autres ingrédients présents

dans le système d'apport 10. Dans une autre forme de réali-

sation, la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une composition perméable ou semiperméable et le reste de la paroi 12 est constitué d'une composition qui constitue un

moyen 1.3 pour libérer un agent profitable du dispositif 10.

Le compartiment interne 15 contient une composi-

tion thermosensible 16, identifiée par des traits ondulés,

dans laquelle est incorporé, de façon homogène ou hétéro-

gène, un agent profitable 17, représenté par des points.

Le compartiment interne 15 contient de plus un élément de poussée dilatable 18, identifié par des tirets, qui est en contact de couches avec une surface de contact formée par l'interface de la composition thermosensible 16 et de l'élément dilatable 18. La composition thermosensible 16 et l'élément dilatable 18 ont tous deux une forme qui cor- respond à la configuration interne du compartiment 15. Le moyen 13 traverse la paroi 12 pour relier le compartiment à l'extérieur du dispositif d'apport 10. Sur les figures 1 et 2, le moyen 13 est, dans une forme de réalisation, un

passage servant à faire passer l'agent profitable 17 du dis-

positif d'apport 10 au milieu d'utilisation.

La figure 3 montre une autre forme de réalisation du dispositif d'apport 10 de l'invention. La figure 3 montre un dispositif d'apport 10 conçu pour être facilement mis en place dans une voie corporelle telle que la voie vaginale

ou ano-rectale. Le dispositif d'apport 10 est de forme al-

longée, cylindrique et auto-portante, et il présente une extrémité avant arrondie 19 et une extrémité arrière 20

convenablement munie d'un cordon 21 pour retirer commodé-

ment le dispositif 10 d'une voie corporelle. La figure 3 montre le dispositif d'apport 10 en vue ouverte. Sur la figure 3, le dispositif d'apport 10 comprend une paroi intérieure 22 dont au moins une partie est constituée d'une composition microporeuse. Dans une forme de réalisation, la

paroi 22 contient un agent formateur de pores ou agent poro-

gène qui e&t éliminé de la paroi 22 dans le milieu d'utili-

sation en formant des pores de dimensions réglées 23. Dans une autre forme de réalisation, la paroi 22 est constituée

d'une composition microporeuse.qui comprend plusieurs micro-

pores de dimensions déterminées. Dans l'une ou l'autre forme

de réalisation de la paroi 22, l'extrémité avant 19 consti-

tue un moyen pour libérer un agent profitable du dispositif d'apport 10. Le dispositif 10 comprend de plus une paroi extérieure 12 qui est stratifiée au moins en partie sur la paroi intérieure 22. La paroi extérieure 12 est constituée au moins en partie d'une composition perméable, ou au moins en partie d'une composition semiperméable qui est perméable à un liquide et, dans cette dernière forme de réalisation, sensiblement imperméable à un agent profitable. La paroi stratifiée entoure un compartiment interne 15 contenant une composition thermosensible 16 qui contient un agent profi- table 17. La composition thermosensible 16 est en contact immédiat avec la surface intérieure de la paroi microporeuse

pour passer par les micropores 23. Le compartiment 15 con-

tient également un élément de poussée dilatable 18 en agen-

cement laminaire avec la composition thermosensible 16.

Dans une forme de réalisation préférée, le dispositif 10 contient un agent thérapeutique profitable, qui est un médicament, destiné à être absorbé par la muqueuse vaginale

ou par la muqueuse ano-rectale, pour produire un effet sys-

témique. La surface microporeuse de libération du médicament constitue un avantage supplémentaire en agissant comme un diffuseur pour diffuser le médicament sur une plus grande surface réceptrice, en présentant ainsi le médicament sur

une large surface de tissu pour diminuer l'effet d'irrita-

tion des tissus.

La figure 4 illustre une autre forme de réalisa-

tion d'un dispositif d'apport 10 selon l'invention. La fi-

gure 4 montre le dispositif d'apport thérapeutique 10 en

vue ouverte. Le dispositif d'apport 10 de la figure 4 com-

prend un corps 11, une paroi extérieure 12 et un passage13.

La paroi 12 entoure une paroi de capsule interne 14 et un compartiment interne 15. Dans une forme de réalisation, la paroi 12 est constituée d'une composition de formation de paroi perméable au liquide, ou bien, dans une autre forme de réalisation, elle est constituée d'une composition de formation de paroi semiperméable qui est perméable à un liquide externe présent dans le milieu d'utilisation et sensiblement imperméable à un agent profitable et autres ingrédients contenus dans le compartiment 15. Dans une autre forme de réalisation, une paroi semiperméable 12 peut entourer en partie la capsule interne 24 et le reste de la

paroi 12 peut être constitué d'une composition différente.

Le compartiment 15 contient une composition thermosensible 16 contenant un agent profitable 17, et un élément de poussée dilatable 18 qui est en contact de couches avec une surface de contact de la composition thermosensible 16. Un passage 13 traverse la paroi semiperméable extérieure 12 et la paroi de capsule interne 24 pour établir une communication entre

le compartiment 15 et l'extérieur du dispositif d'apport 10.

La figure 5 montre un dispositif pharmaceutique

d'apport, adapté en particulier à un emploi comme implant-

retard. Ce dispositif d'apport 10 est réalisé comme un

implant-retard pour administrer un médicament à un animal.

Le dispositif d'apport 10 comprend un corps 11, une paroi 12 et un moyen de libération 13. Le dispositif 10 réalisé

sous forme d'implant est structuralement identique au dis-

positif 10 décrit ci-dessus et il fonctionne d'une façon

analogue. On utilise ce dispositif d'apport 10 en l'insé-

rant dans le corps d'un animal, par exemple dans un tissu musculaire, o il administre un médicament à une vitesse réglée et constante sur une période étendue de temps. Une utilisation avantageuse de cet implant se rencontre dans les opérations chirurgicales associées à une forte douleur

post-opératoire après que le patient soit redevenu cons-

cient. Dans ces cas, l'implant contenant un analgésique peut être implanté dans un muscle, localement ou par voie

sous-cutanée, pendant l'opération. L'implant libère l'anal-

gésique et atténue la douleur durant toute la période de rétablissement, après quoi il est facilement retiré du muscle.

En activité, le dispositif d'apport 10 des figu-

res 1 à 5 délivre l'agent profitable 17 à un milieu liquide

animal d'utilisation par une combinaison d'actions thermo-

dynamiques et cinétiques exécutées de concert. En effet, en activité, la composition hydrophobe-lipophile thermosensible

16 absorbe de l'énergie thermique sous l'effet de la tempe-

rature d'un animal receveur, et elle fond et/ou se ramollit et forme une composition libérable liquide ou semi-pâteuse convenant pour faire sortir l'agent profitable 17 par le moyen 13. En même temps que la composition 16 absorbe de

l'énergie thermique et subit un changement d'état, le li-

quide externe est absorbé par la couche hydrophile dila- table 18 à travers la paroi semiperméable 12 en raison d'une tendance à un équilibre osmotique, de sorte que la couche 18 gonfle et se dilate continuellement. Dans une

forme de réalisation, la couche 18 se dilate tout en éta-

blissant et en maintenant une limite intacte de non misci-

bilité définie par la composition thermosensible anhydre 16 et la couche dilatable 18 contenant de l'eau. En gonflant et en se dilatant, la couche 18 augmente de volume, ce qui

l'amène à exercer une poussée contre la composition thermo-

sensible 16. A mesure que la couche dilatable 18 occupe de

la place dans le compartiment 15, elle oblige la composi-

tion 16 contenant l'agent 17 à sortir par le moyen 13. De plus, comme le montre la figure 4, à mesure que le liquide est absorbé dans le dispositif 10 en activité à travers la

paroi 12, la capsule hydrosoluble à paroi mince 24 se dis-

sout à une température corporelle de 370C ou plus, ce qui

laisse la paroi semiperméable 12 au dispositif 10. La géla-

tine dissoute peut se mélanger avec la composition 16 et elle peut également lubrifier la surface intérieure de la

paroi 12.

Bien que les figuresl à 5 illustrent divers dispositifs 10 qui peuvent être réalisés conformément à l'invention, il est évident que ces dispositifs ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention étant donné que le dispositif 10 peut prendre une grande diversité de formes et dimensions pour délivrer un agent 17 à un milieu d'utilisation. Par exemple, le dispositif d'apport 10 peut être adapté à un usage oral pour libérer peu à peu un agent

à action locale ou systémique dans le tractus gastro-intes-

tinal. Le dispositif 10 à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions classiques. Il peut par exemple être

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rond et avoir un diamètre de 3,175 mm à 14,29 mm, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de modèles allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. De même, le dispositif d'apport 10 peut être adapté, conformé, dimensionné et structuré sous forme de dispositif buc-

cal, cervical, intra-utérin, nasal, dermique, sous-

cutané, ou de glande artificielle. Le dispositif d'ap-

port peut être utilisé pour administrer un agent profitable à des animaux, y compris les mammifères à sang chaud, les

êtres humains, les oiseaux, les reptiles et les poissons.

Le dispositif d'apport peut être utilisé dans des hôpitaux,

cliniques, infirmeries, fermes, parc zoologiques, clini-

ques vétérinaires, chambres de malade, et autres milieux d'utilisation. Conformément à la mise en pratique de la présente

invention, on a constaté que la paroi 12 peut être consti-

tuée d'une composition de formation de paroi qui n'affecte pas nuisiblement l'agent 17, un animal ou autre hôte, et qui soit perméable au moins en partie à un liquide externe

de type aqueux, tel que l'eau et les liquides biologiques.

Dans ces formes de réalisation, la paroi 12 peut 6tre cons-

tituée de matières perméables ou semiperméables. Des matières typique pour former la paroi 12, en totalité ou en partie, comprennent les polymères semiperméables connus en pratique en tant que membranes d'osmose et d'osmose inverse, qui sont

perméables à un liquide tout en restant essentiellement im-

perméables à des agents, y compris des médicaments et autres.

Ces matières comprennent des homopolymères semiperméables, des copolymères semiperméables et autres. Dans un mode de réalisation, des matières typiques comprennent des esters de cellulose, monoesters de cellulose, diesters de cellulose,

triesters de cellulose, éthers de cellulose et esters-

éthers de cellulose, leurs mélanges, etc. Ces polymères cellulosiques ont un degré de substitution, D.S., de leur motif anhydroglucose allant de plus de 0 jusqu'à 3, inclusivement. Par l'expression 'degré de substitution",

on entend le nombre moyen de groupes hydroxyle initiale-

ment présents sur le motif anhydroglucose qui ont été remplacés par un groupe substituant, ou transformés en

d'autres groupes. Le motif anhydroglucose peut être par-

tiellement ou totalement substitué par des groupes tels que acyle, alcanoyle, aroyle, alkyle, alcényle, alcoxy, halogéno, carbo-alkyle, alkylcarbamate, alkylcarbonate, alkylsulfonate, et autres groupes de formation de polymères semiperméables.

Les matières semiperméables comprennent typique-

ment une matière choisie parmi les suivantes: acylate de cellulose; diacylate de cellulose; triacylate de cellulose acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose; mono-, di- et trialcanylates de-cellulose; mono-, di- et tri-alcénylates de cellulose; mono-, di- et

tri-aroylates de cellulose; etc. Des polymères représen-

tatifs comprennent l'acétate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en groupes acétyle de 32 à 39,9 % le diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 à 2 et une teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %; le triacétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une teneur en groupes acétyle de 34 à 44,8 %; etc. Des polymères cellulosiques plus particuliers comprennent le propionate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en groupes propionyle de 38,5 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 1,5 à 7 % et une teneur en groupes propionyle de 39 à 42 %; l'acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2,5 à 3 %, une teneur moyenne en groupes propionyle de 39,2 à 45 % et

une teneur en groupes hydroxyle de 2,8 à 5,4%;l'acétate-

butyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8, une teneur en

groupes acétyle de 13 à 15 % et une teneur en groupes buty-

ryle de 34 à 39 %; l'acétate-butyrate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 2 à 29,5 %, une teneur en groupes butyryle de 17 à 53 % et une teneur en groupes hydroxyle de 0,5 à 4,7 %; des triacylates de cellulose ayant un D.S. de 2,9 à 3, par exemple le trivalérate de cellulose, le trilaurate de cellulose, le tripalmitate de cellulose, le trioctanoate de cellulose et le tripropionate de cellulose; des diesters de cellulose ayant un D.S. de

2,2 à 2,6, par exemple le disuccinate de cellulose, le di-

palmitate de cellulose, le dioctanoate de cellulose, le dicaprylate de cellulose, le propionate-morpholinobutyrate

de cellulose, l'acétate-butyrate de cellulose, l'acétate-

phtalate de cellulose, et autres; des esters mixtes de

cellulose tels que l'acétate-valérate de cellulose, l'acé-

tate-succinate de cellulose, lepropionate-succinate de

cellulose, l'acétate-octanoate de cellulose, le valérate-

palmitate de cellulose, l'acétate-heptanoate de cellulose, et autres. Ces polymères semiperméables sont connus d'après le brevet des E.U.A. Nô 4 077 407 et peuvent être préparés par les procédés décrits dans Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages 325-364, 1964, publié par

Interscience Publishers, Inc., New York.

D'autres polymères semiperméables que l'on peut

utiliser pour leurs propriétés de formation de paroi com-

prennent l'acétate decellulose-acétaldéhyde-diméthylcellu-

lose; 1 'acétate-éthylcarbamate de cellulose; l'acétate-méthyl-

carbamate de cellulose; le diméthylaminoacétate de cellu-

lose; une composition cellulosique comprenant de l'acétate de cellulose et de 11hydroxypropylméthyl-cellulose; une composition comprenant de l'acétate de cellulose et de

1'acétate-butyrate de cellulose; une composition cellulo-

sique comprenant de l'acétate-butyrate de cellulose et de

lhydroxypropylméthyl-cellulose; des polyamides semiper-

méables; des polyuréthannes semiperméables; des polysul-

fanes semiperméables;des polystyrènes sulfonés semiper-

méables; des polymères réticulés sélectivement semiper-

méables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un

polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A.

N 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 641 006 et 3 546 142, des caoutchoucs de silicone sélectivement semiperméables; des polymères semiperméables tels que décrits dans le brevet des E.U.A. N 3 133 132; des

dérivés semiperméables de polystyrène; un poly(styrène-

sulfonate de sodium) semiperméable.; un polymère semiper-

méable présentant une perméabilité aux liquides de 0,25.101 à 0,25.10-7 (cm3.Pm/cm2.h.kPa), exprimée par kPa de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semiperméable. Ces polymères sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. N 3 385 770, 3 916 899 et 4 160 020, et Handbook of Common Polymers, par J.R. Scott et W.J. Roff, 1971, publié par CRC Press,

Cleveland, Ohio.

D'autres matières non-cellulosiques convenant pour former la paroi 12 comprennent-des polyoléfines, des

polymères du type vinylique, des polymères du type à con-

densation et du polymères du type caoutchouc. Ces matières

laissent passer un liquide et elles maintiennent sensible-

ment la présence de l'élément dilatable 18 dans le compar-

timent 15 pendant l'activité du dispositif 10. Des exemples

de matières comprennent les suivantes: polyethylene, poly-

propylène, copolymère éthylène-acétate de vinyle, polybutène,

acétate de polyvinyle, alcool polyvinylique réticulé, poly-

amides plastifiés, polyesters, polycarbonates, polyisoprène,

polyvinylbutyral, et autres.

Les matières microporeuses utilisées pour former la paroi 19 peuvent être décrites d'une façon générale comme ayant un aspect spongieux qui donne

une structure de support à des pores ou vides inter-

connectés. La matière peut être isotrope, auquel cas sa structure est homogène sur toute sa surface de coupe, ou bien la matière peut être anisotrope, auquel cas sa structure n'est pas homogène dans toute sa surface ]4 de coupe, ou encore les matières peuvent présenter les deux types de surfaces de coupe. Les matières microporeuses peuvent être à cellules ouvertes, auquel cas les pores sont continus, ou à pores connectés présentant une ouverture sur chaque face de la paroi microporeuse 19. Les micropores sont

interconnectés suivant des trajets sinueuxde formes régu-

lières et irrégulières qui peuvent être incurvés, linéaires, incurvéslinéaires, des pores continus orientés au hasard,

des pores connectés avec des empêchements, et d'autres tra-

jets de pores interconnectés observables par examen micro- scopique. D'une façon générale, les parois microporeuses

se caractérisent en ce que leur densité apparente est ré-

duite par rapport à la densité apparente du précurseur non poreux correspondant de la paroi microporeuse. Dans sa structure morphologique, la paroi microporeuse totale présentera une plus grande surface spécifique que la paroi

non poreuse. La paroi microporeuse peut être encore carac-

térisée par la taille de pores, le nombre de pores, la si-

nuosité des trajets microporeux, et la porosité qui dépend de la taille et du nombre des pores. La taille des pores

d'une matière microporeuse se détermine facilement en mesu-

rant le diamètre des pores à la surface de la matière tel qu'observé au microscope électronique. D'une façon générale, des matières ayant 5 % à 95 % de pores et une taille de pores de 1 nm à 100 pm peuvent être utilisées pour fabriquer la paroi 19. Il est traité de relations du type ci-dessus dans Transport Phenomena In Membranes,-par N. Lakshminatayania,

chapitre 6, 1969, publié par Academic Press, Inc., New York.

Des matières microporeuses sont décrites dans Science, Vol. , pages 13021305, 1970; Nature, Vol. 214, page 285,

1967; Poymer Engneering and Science, Vol. 11, pages 284-

388, 1971; les brevets des E.U.A. N 3 567 809 et 3 751 537; et Industrial Processing With Membranes, par R.E. Lacey et S. Loeb, pages 131-134, 1972, publié par Wiley Interscience,

*New York.

Les matières microporèuses sont disponibles dans

le commerce et elles peuvent être préparées par des procé-

dés connus en pratique. Les matières microporeuses peuvent

être préparées en mordant des traces nucléaires; en refroi-

dissant une solution de polymère apte à l'écoulement en

dessous de son point de congélation de manière que le sol-

vant se sépare de la solution sous forme de cristaux dis-

persés dans le polymère, puis en faisant durcir le polymère et en éliminant ensuite les cristaux de solvant; en étirant

à froid ou en étirant à chaud à températures basses ou éle-

vées jusqu'à ce que des pores soient formés; en lixiviant un composant soluble d'un polymère au moyen d'un solvant

approprié; par réaction d'échange d'ions; et par des trai-

tements de polyélectrolytes. Dans un mode de réalisation actuellement préféré, la paroi ou le moyen microporeux est formé dans le milieu d'utilisation à partir d'une paroi qui est un précurseur de paroi microporeuse. Cette paroi

servant de précurseur contient un agent poro-

gène qui est éliminé du précurseur par dissolution ou lixiviation en formant ainsi une paroi microporeuse apte à entrer en activité. Les agents porogènes utiles au présent usage sont choisis parmi un agent porogène solide en une proportion d'environ 1 à 50 % en poids ou davantage, un agent porogène liquide en une proportion d'environ 0,5 à 20 % en poids, et leurs mélanges. Dans un autre mode de réalisation, la paroi microporeuse peut être formée

par une technique d'enrobage par compression.

Dans ce dernier mode de réalisation, une paroi micro-

poreuse rigide, sensiblement exempte de substances pouvant se dissoudre ou gonfler dans le liquide présent dans le milieu d'utilisation, peut être formée en appliquant par compression une matière microporeuse autour des ingrédients

formant le compartiment. En général, une paroi micro-

poreuse est formée sous une pression de compression de

,0 à 500,0 MPa, habituellement dans une machine rotative.

Des procédés pour préparer des parois microporeuses sont décrits dans Synthetic Polymer Membranes, par R.E. Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc.; Chemical Reviews, Vol. 18, pages 373-455, 1934; Polymer Engineering and Science, Vol. 11, pages 284-288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., Vol. 15, pages 811-829, 1971; les brevets des E.U.A. NO 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224, 3 849 528 et 3 929 509; et le brevet

britannique NO 1 459 356.

Les matières qui conviennent pour former une

paroi microporeuse comprennent des polycarbonates consis-

tant en polyesters linéaires d'acide carbonique dans les-

quels les groupes carbonate se répètent dans les chaines polymères, obtenus par phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylique tel qu'un bisphénol; un poly(chlorure de vinyle) microporeux; des polyamides microporeux tels que

le polyhexaméthylène-adipamide; des copolymères modacry-

liques microporeux, y compris ceux constitués de chlorure

de polyvinyle et d'acrylonitrile; des copolymères styrène-

acide acrylique; des polysulfones microporeuses caracté-

risées par des groupes diphénylène-sulfone dans leur chaîne linéaire; des polymères halogénés tels que le fluorure de

polyvinylidène, le fluorure de polyvinyle et un polyfluoro-

halogénocarbure; des polychloréthers; des esters de cel-

lulose, éthers de cellulose et acylates de cellulose; des

polymères d'acétal tels qu'un polyformaldéhyde; des poly-

esters préparés par estérification d'un acide ou anhydride

dicarboxylique avec un polyol; des poly(sulfures d'alky-

lène); des polyesters phénoliques; des polysaccharides

microporeux comportant des motifs d'anhydroglucose substi-

tués et non substitués; des polymères poreux asymétriques des polymères oléfiniques réticulés; des homopolymères, copolymères ou interpolymères microporeux hydrophobes et hydrophiles ayant une densité apparente réduite; et les matières décrites dans les brevets des E.U.A. N 3 595 752,

3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 178 532, 3 803 061,

3 852 224, 3 852 383, 3 853 631 et 3 948 254, le brevet britannique N 1 126 849, et Chem. Absts., Vol. 71, 4274F,

22572F et 22573F, 1969.

D'autres matières microporeuses comprennent des matières qui sont sensiblement insolubles dans le liquide

présent dans le milieu d'utilisation, inertes, non désin-

tégrables et non érodables et qui peuvent être comprimées

sous forme de poudre, appliquées par des techniques d'enro-

bage en lit d'air fluidisé ou par trempage, et autres. Des matières représentatives comprennent des polyuréthannes; des copolymères de chlorure de divinyle et d'acrylonitrile;

des matières organiques telles que des polyuréthannes réti-

culés à chaînes allongées; les polyuréthannes microporeux du brevet des E. U.A. N0 3 524 753; des polyimides; des polybenzimidazoles; du collodion (nitrate de cellulose contenant 11 % d'azote); des protéines régénérées; des matières micropcreuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols de polyélectrolytes comme décrit

dans le brevet des E.U.A. NO 3 565 259; des matières micro-

poreuses anisotropes constituées de polyéLectrolytes ioni-

quement associés; des polymères microporeux formes par coprécipitation d'un polycation et d'un polyanion comme décrit dans les brevets des E.U.A. NI 3 276 589, 3 541 006

et 3 546 142; des dérivés de polystyrène tels que le poly-

(styrène-sulfonate de sodium) et le poly(chlorure de vinyl-

benzyltriméthyl-ammonium); les matières microporeuses dé-

crites dans les brevets des E.U.A. N 3 615 024, 3 646 178 et 3 852 224; les parois microporeuses ayant plusieurs micropores comme décrit dans le brevet des E.U.A. N0 3 948 254;

et autres.

L'expression "agent porogène" englobe les solides

de formation de pores et les liquides de formation de pores.

Dans cette dernière expression, le terme "liquide" englobe génériquement les semi-solides, les pâtes et les liquides visqueux. Les agent porogènes peuvent être minéraux ou organiques. Tant pour les liquides que pour les solides, l'expression "agent porogène" englobe les substances qui peuvent être dissoutes, extraites ou lixiviées du précur-

seur de paroi microporeuse sous l'action du liquide pré-

sent dans le milieu d'uti]isation, pour former une paroi microporeuse utilisable du type à cellules ouvertes. En outre, les agents porogènes convenant dans l'invention comprennent ceux qui peuvent être dissous, lixiviés ou

extraits sans provoquer de modifications physiques ou chi-

miques du polymère. Les solides de formation de pores peu-

vent avoir une-dimension d'environ 0,1 à 200 micromètres et ils peuvent comprendre des sels de métaux alcalins tels que le chlorure de lithium, le carbonate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le carbonate de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phosphate de potassium, le benzoate de sodium, l'acétate de sodium, le citrate de sodium, le nitrate de potassium,

etc.; des sels de métaux alcalino-terreux tels que le phos-

phate de calcium, le nitrate de calcium, le chlorure de calcium, etc.: des sels de métaux de transition tels que le chlorure ferrique, le sulfate ferreux, le sulfate de zinc, le chlorure cuivrique, le fluorure de manganèse, le fluorosilizate de manganèse, etc.; des composés organiques tels que les polysaccharides, y compris le saccharose, le glucose, le fructose, le mannitol, le mannose, le galactose, un aldohexose, l'altrose, le talose, le sorbitol, etc.;

des alcools organiques aliphatiques et aromatiques compre-

r.ant des diols et des polyols; des alcools organiques comprenant des diois et des polyols; et d'autres polyols tels qu'un alcool polyhydrique, un polyalkylène-glycol, un polyglycol, des poly-(<,c)-alkylène-diols, etc. Les agents porogènes sont non toxiques et, à leur élimination de la paroi, il se forme au travers de celle-ci des canaux qui se rempliszent de liquide. Les canaux deviennent, dans une forme de réalisation, des moyens ou des chemins par o un agent profitable est libéré du dispositif d'apport. Les pores s'étendent de l'intérieur à l'extérieur de la paroi pour que l'agent profitable soit efficacement libéré à l'extérieur du système d'apport. Dans un mode de réalisa- tion actuellement préféré, la paroi comprend 1 à 50 % sur la base du poids du polymère d'un agent de formation de pores choisi parmi des sels minéraux, des sels organiques, des hydrates de carbone et des alcools qui sont utilisés

lorsque les pores de porosité déterminée sont formés pen-

dant l'utilisation dans le milieu biologique.

Le moyen dilatable 18 logé dans le compartiment

est généralement constitué d'une composition d'hydrogel.

La composition d'hydrogel peut être non réticulée ou bien être éventuellement réticulée et elle possède certaines propriétés telles que la faculté d'absorber et/ou de

s'imbiber d'un liquide extérieur à travers la paroi semi-

perméable 12. Lorsque l'hydrogel est doué de propriétés osmotiques, il engendre un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable 12 vis-à-vis d'un liquide situé à l'extérieur du système d'apport 10. Les matières utilisées pour former l'hydrogel gonflabledilatable sont des matières polymères seules et des matières polymères mélangées avec un agent osmotique. Ces matières entrent en interaction avec l'eau ou un liquide biologique, absorbent le liquide et gonflent ou se dilatent jusqu'à parvenir à un état d'équilibre. Le polymère possède la faculté de

retenir une importante fraction du liquide dans sa struc-

ture moléculaire polymère. Dans une forme de réalisation préférée, les polymères sont des gels polymères qui peuvent gonfler ou se dilater à un degré très élevé, en présentant

habituellement un accroissement de volume de 2 à 50 fois.

Les polymères hydrophiles gonflables, également connus en

tant qu'osmopolymères, peuvent être non réticulés ou légè-

rement réticulés. Les liaison transversales de réticulation peuvent être des liaisons covalents ou ioniques, tant que le polymère présente la faculté de gonfler en présence de

liquides, et lorsqu'ils sont réticulés, ils ne se dissol-

vent pas dans le liquide. Les polymères peuvent être d'ori-

gine végétale, animale ou synthétique. Les matières poly-

mères utiles au présent usage comprennent un poly(métha- crylate d'hydroxyalkyle) ayant un poids moléculaire de 5000 à 5 000 000; une polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire de 10 000 à 360 000; des hydrogels anioniques et cationiques; des complexes de polyélectrolytes; un alcool polyvinylique ayant une faible teneur en acétate

résiduel; un mélange gonflable de gélose et de carboxy-

méthyl-cellulose; une composition gonflable composée de méthyl-cellulose en mélange avec de la gélose faiblement réticulée; un copolymère gonflable à l'eau produit par une dispersion de copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec du styrène, de l'éthylène, du propylène ou

de l'isobutylène; un polymère gonflable à l'eau de N-vinyl-

lactames; etc. D'autres polymères gélifúiables absorbant les liquides et/ou s'en imbibant et les retenant, qui sont

utiles pour former l'élément hydrophile dilatable de pous-

sée, comprennent une pectine ayant un poids moléculaire de 30 000 à 300 000; des polysaccharides tels que la gélose, la gomme arabique, la gomme karaya, la gomme adragante, les algines et la gomme guar; le polymère carboxylique acide Carbopol et ses sels dérivés; des polyacrylamides; des copolymères indène-anhydride maléique gonflables à l'eau; un acide polyacrylique Good-Rite@ ayant un poids moléculaire de 80 000 à 200 000; des polymères du type polyoxyéthylène Polyox ayant un poids moléculaire de 000 à 5000000; des copolymères greffés d'amidon;des

polymères acryliques Aqua-Keep ayant un pouvoir d'absorp-

tion d'eau d'environ 400 fois leur poids initial; des di-

esters de polyglucanne; un mélange d'alcool polyvinylique

réticulé et de poly(N-vinyl-2-pyrrolidone); la zéine dis-

ponible sous forme de prolamine; un poly(éthylène-glycol) ayant un poids moléculaire de 4000 à 100 000; etc. Dans un mode de réalisation préféré, l'élément dilatable est constitué de polymères et compositions polymères qui sont thermoformables. Des polymères représentatifs possédant des propriétés hydrophiles sont connus d'après les brevets des E.U.A N 3 865 108, 4 002 173 et 4 327 725, et Handbook of Common Polymers, de Scott et Roff, publié par Cleveland

Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Le polymère gonflable-dilatable, outre qu'il cons-

titue une source motrice pour faire sortir l'agent profi-

table du dispositif 10, sert aussi de matrice de support à un soluté osmotiquement actif. Le soluté osmotique peut

être mélangé de façon homogène ou hétérogène avec le poly-

mère pour donner l'1élément dilatable 18 désiré. Dans un mode

de réalisation actuellement préferé, la composition se com-

pose d'au moins un polymère et d'au moins un soluté osmo-

tique. D'une façon générale, une composition comprendra environ 20 % à 90 % en poids de polymère et 80 % à 10 % en poids de soluté osmotique, une composition actuellement préférée comprenant 35 % à 75 % en poids de polymère et

% à 25 % en poids de soluté osmotique.

Le composé osmotiquement actif qui peut être mélangé de façon homogène ou hétérogène avec le polymère gonflable pour former un élément de poussée est un soluté osmotiquement actif qui est soluble dans le liquide qui est absorbé dans le polymère gonflable et fait apparaître

un gradient de pression osmotique à travers une paroi semi-

perméable vis-à-vis d'un liquide externe. Les composés et solutés osmotiquement actifs sont également connus sous le nom d'osmagents. Les osmagents osmotiquement actifs utiles pour le présent usage comprennent le sulfate de magnésium,

le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlo-

rure de lithium,]le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le sulfate de sodium, le mannitol, l'urée, le

sorbitol, l'inositol, le saccharose, le glucose et autres.

La pression osmotique des osmagents convenant dans l'in-

vention doit être supérieure à zéro, en général de 0,8 MPa

jusqu'à 50 MPa ou davantage.

La composition thermosensible 16, qui contient l'agent profitable 17 à l'état dissous ou dispersé de façon homogène ou hétérogène, est formée, dans un mode de réali- sation actuellement préféré, d'une matière thermosensible hydrophobe qui présente des propriétés du type solide à la température ambiante jusqu'à 25 C, à quelques degrés près,

et présente un point de fusion ou un point de ramollisse-

ment.sur une plage de 25"C à 45*C. Dans une forme préférée

de réalisation, les degrés avoisinent les températures cor-

porelles des mammifères, soit 37WC à quelques degrés près.

Dans la présente invention, on emploie les expressions "point de fusion", "poirnt de ramollissement", "point de goutte" ou "liquéfaction", pour indiquer la température à laquelle la composition thermosensible fond, subit une dissolution, forme un ruban pâteux ou se dissout, pour former un support ou véhicule libérable 16 tel qu'il peut être utilisé pour faire sortir l'agent profitable 17 d'un

dispositif d'apport 10.

Tel qu'employé aux fins de la présente invention,

le terme "thermosensible" qualifie des compocitionr.s therme-

plastiques constituant un moyen susceptible de devenir libé-

rable en réponse à de la chaleur et de se solidifier ou

épaissir de nouveau par refroidissement. Ce terme vise éga-

lement des compositions thermotropes susceptibles de subir

un changement en réponse à une application d'énergie ther-

mique en gradient; il s'agit de compositions sensibles à la température de par leur réaction à une application ou à un enlèvement d'énergie. Le terme "thermosensible", tel qu'employé aux fins de la présente invention dans un mode préféré de réalisation, dénote la propriété physico-chimique d'un support d'agent d'une composition à présenter un état solide ou du type solide à des températures allant jusqu'à 25 C et à devenir liquide, semi-solide ou visqueux par mise

en contact avec des températures à partir de 31 C, habituel-

lement dans la plage de 25 C à 45 C. Le support thermosen-

sible est de préférence anhydre et il a la propriété de fondre, se dissoudre, subir une dissolution, ramollir ou se liquéfier aux temperatures élevées, en donnant ainsi au dispositif d'apport 10 la possibilité de délivrer le support thermosensible dans lequel l'agent profitable 17 est mélangé de façon homogène ou hétérogène. Le support thermosensible

est de préférence lipophile et hydrophobe. Une autre pro-

priété importante du support est son aptitude à maintenir

la stabilité de l'agent qu'il contient pendant l'emmagasi-

nage et pendant la libération de l'agent.

Des compositions thermosensibles représentatives et leurs points de fusion sont les suivants: beurre de cacao, 32-34 C; beurre de cacao plus 2% de cire d'abeilles, 35-37C; monostéarate et distéarate de propylène- glycol,

32-35 C; huiles hydrogénées telles que de l'huile végé-

tale hydrogénée, 36-37,5 C; 80 % d'huile végétale hydro-

génée et 20 % de monopalmitate de sorbitanne, 39-39,5C; % d'huile végétale hydrogénée et 20 % de polysorbate 60,

36-37 C; 77,5 % d'huile végétale hydrogénée, 20 % de tri-

oléage de sorbitanne et 2,5 % de cire d'abeilles, 35-36 C; 72,5 % d'huile végétale hydrogénée, 20 % de trioléate de

sorbitanne, 2,5 % de cire d'abeilles et 5,0 % d'eau dis-

tillée, 37-38C; mono-, di- et triglycérides d'acides ayant 8 à 22 atomes de carbone comprenant des acides saturés

êt insaturés tels que palmitique, stéarique, oléique, lino-

léique, linolénique et arachidonique; glycérides d'acides gras ayant un point de fusion d'au moins 32 C tels que des monoglycérides, diglycérides et triglycérides d'acides gras d'origine végétale ayant 10 à 18 atomes de carbone, tirés d'huile de coprah, d'huile d'olive, etc.; huile de coton partiellement hydrogénée, 35-39 C; graisses et alcools gras durcis, 3336 C; hexadiénol et lanoline anhydre; triéthanolamine et monostéarate de glycéryle, 38 C; mélanges eutectiques de mono-, di- et triglycérides, 35390C;

Witepsolo H15, triglycéride d'acide gras saturé d'ori-

gine végétale associé à des monoglycérides, 33,5-35,5 C; Witepsol H32 exempt de groupes hydroxyle, 31-33C; Witepsol W25 ayant un indice de saponification de 225-240 et un point de fusion de 33,5-35,50 C; WitepsolOE75 ayant un indice de saponification de 220-230 et un point de fusion

de 37-39C; un polyalkylène-glycol tel que le polyéthylène-

glycol 1000, un polymère linéaire d'oxyde d'éthylène, 38-41C; polyéthylène-glycol 1500, fondant à 38-410C; monostéarate

de polyéthylène-glycol, 39-42,5 C; 33 % de polyéthylène-

glycol 1500, 47 % de polyéthylène-glycol 6000 et 20 % d'eau distillée, 3941 C; 30 % de polyéthylène-glycol 1500, 40 % de polyéthylène-glycol 4000 et 30 % de polyéthylène-glycol 400, 33-38 C; mélange de mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés ayant 11 à 17 atomes de carbone, 3335C; copolymère séquencé d'oxyde de 1,2-butylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquencé d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène; copolymère séquence de polyoxyalkylène

et de propylène-glycol; cires de pétrole de qualité alimen-

taire qui ramollit progressivement à la chaleur; et autres.

La composition thermosensible constitue un moyen pour con-

server un agent profitable sous forme d'une composition solide à une température inférieure à 25 C, pour garder une limite de non-miscibilité à l'interface de la composition thermosensible et de l'élément gonflant et pour

libérer l'agent sous forme d'une composition apte à l'écou-

lement à une température supérieure à 25-C et de préférence dans la plage de 25-C à 450C. Après avoir été libérée dans un milieu biologique, la composition thermosensible est facilement excrétée, métabolisée, assimilée ou autre, pour

que l'agent profitable soit activement utilisé.

Les matières utiles pour former la paroi interne

24 sont les matières utilisées pour former une capsule.

La paroi de capsule 24 a en général une structure en une

seule partie ou en deux parties et, dans une forme de réa-

lisation actuellement préférée, elle est de forme tubulaire et présente une embouchure à une extrémité tandis que son autre extrémité est fermée et de forme hémisphérique ou bombée. La capsule joue le r6le d'un corps creux ayant une

paroi qui entoure et définit un compartiment interne pre-

sentant une ouverture pour établir une communication avec l'extérieur de la capsule et pour pouvoir la remplir. Dans

un mode de réalisation, la capsule est fabriquée en plon-

gearnt un mandrin, par exemple un mandrin en acier inoxydable,

dans un bain contenant une solution d'une matière de forma-

tion de paroi de capsule de façon à revêtir le mandrin avec la matière. Le mandrin est ensuite retiré, refroidi et séché dans un courant d'air. La capsule est détachée duix mandrin et taillée pour obtenir une capsule présentant un espace interne. Les matières utilisées pour former les capsiles

sont des matières disponibles dans le commerce qui compren-

nent la gélatine; la gélatine ayant une viscosité de 1,5 à 3,0 mPl et une résistance Bloom jusqu'à 150 grammes; la gélatine ayant une résistance Bloom de 160 à 250 grammes; une composition composée de gélatine, eau, glycérine et bioxyde de titane; une composition composée de gélatine,

érythrosine, oxyde de fer et bioxyde de titane; une compo-

sition composée de gélatine, glycérine, sorbitol, sorbate de potassium et bioxyde de titane; une composition composée

de giélatine, gomme arabique, glycérine et eau; des poly-

mères hydrosolubles à travers lesquels l'eau peut passer

et qui peuvent être conformes en capsules, et autres.

L'expression "agent profitable", telle qu'employée ici, désigne n'importe quel composé ou agent profitable qui peut être délivré par le dispositif 10 afin de produire un effet profitable et utile. L'agent profitable peut être

insoluble à très soluble dans le support thermosensible 16.

L'expression "agent profitable" englobe des biocides, fon-

gicides, larvicides, parasiticides, anti-douve, médicaments, substances nutritives, vitamines, compléments alimentaires, minéraux, anthelminthiques, activateurs de croissance, et

autres agents profitables dont bénéficie le milieu d'uti-

lisation.

Dans le présent mémoire, l'expression "agent pro-

-fitable' englobe toutes les substances à action physiolo-

gique ou pharmacologique qui produisent un effet local ou systémique chez des animaux, y compris les mammifères à sang chaud, les humains et primates, et les animaux domes- tiques, de sport, de ferme et de parcs zoologiques. Le terme

Ophysiologique" tel qu'employé ici se rapporte à l'adminis-

tration d'un médicament pour produire des taux et fonctions normaux. Le terme "pharmacologique" indique des variations

produites par réaction à une quantité de médicament adminis-

trée au receveur. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966,

publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. Les médi-

caments à action profitable qui peuvent être délivrés par le dispositif 10 comprennent des médicaments minéraux et organiques, par exemple des médicaments qui agissent sur le système nerveux central, des dépresseurs, hypnotiques,

sédatifs, psychodynamisants, tranquillisants, anticonvul-

sivants, relaxants musculaires, antiparkinsoniens, analgé-

siques, anti-inflammatoires, anesthésiques, contractants musculaires, antimicrobiens, antipaludéens, agents hormonaux,

contraceptifs, diurétiques, sympathomimétiques, antiparasi-

taires, néoDlasiques, hypoglycémiants, agents oculaires, électrolytes, médicaments cardiovasculaires, etc. Des exemples de médicaments qui peuvent être délivrés par le dispositif d'apport sont l'édisylate de

prochlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide amino-

caproique, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamylamine, le chlorhydrate de procalnamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoprotérénol, le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le cnlorure de béthanechol,

le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilo-

carpine, le sulfate d'atropine, le bromure de métha-

scopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridé-

hexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate

de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxprénolol, le tar-

trate de métoprolol, le chlorhydrate de cimétidine, le di-

phénidol, le chlorhydrate de méclizine, le maléate de pro-

chlorpérazine, la phénoxybenzamine, le maléate de triéthyl-

pérazine, l'anisindione, la diphénadione, le tétranitrate d'érythrityle, la dizoxine, l'isofluorophate, la réserpine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthiazide,

le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadi-

none, le phénaglycodol, l'allupurinol, l'aluminium-aspirine, le méthotrexate, l'acétyl-sulfisaxazole, l'érythromycine, les progestatifs,les stéroides oestrogènes, les stéroides progestinogènes, les corticostéroides, l'hydrocortisone,

le 17f -oestradiol, l'éthényl-oestradiol, l'ester 3-méthy-

lique d'éthinyl-oestradiol, la prednisolone, l'acétate

d'hydrocorticostérone, la triamcinolone, la méthyltesto-

stérone, l'acétate de 17p -hydroxyprogestérone, la 19-nor-

progestérone, le norgestrel, la noréthindone, la noréthi-

dérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthonodrel

et autres.

Des exemples d'autres médicaments profitables qui peuvent être délivrés par le dispositif d'apport comprennent l'aspirine, l1indométhacine, le naproxène, le fénoprofène, le sulindac, le diclofénac, l'indoprofène, la nitroglycérine,

ie propanolol, le valproate, le timolol, l'aténolol, l'al-

prénolol, la cimétidine, la clonidine, l'imipramine, la lévo-

dopa, la chlorpromazine, la réserpine, la méthyl-dopa, la

dihydrophénylalanine, le chlorhydrate d'ester pivaloyloxy-

éthylique d'a-méthyldopa, la théophylline, le gluconate de calcium, le lactate ferreux, la vincamine, le diazépam, la phénoxybenzamine, les agents bloquants, etc.Ces médicaments profitables sont connus en pratique dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, 1979, publié par Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvanie; The Druq, The

Nurse, The Patient, Including Current Druq Handbook, 1974-

1976, de Falconer et coll., publié par Sunder Co., Phila-

delphie, Pennsylvanie; et Medical Chemistry, de Burger, 3ème édition, Vol. 1 et 2, publié par Wiley-Interscience,

New York.

Des exemples représentatifs de médicaments pro-

fitables qui peuvent être délivrés à des animaux à sang chaud, tels que des ruminants, en utilisant le système

d'apport de la présente invention, comprennent les anthel-

minthiques tels que le mébendazole, le levamisole, l'alben- dazole, le cambendazole, le fenbendazole, le parbendazole, l'oxfendazole, l'oxybendazole, le thiabendazole, le tichlorfon,

le praziquantel, le morantel, le parantel, etc.; des anti-

parasitaires tels que l'avermectine et l'ivermectine, comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 4 199 569 et 4 389 397, tous deux cédés à Merck & Co., et dans Science, Vol. 221, pages 823-828, 1983, o ces médicaments antiparasitaires du type ivermectine sont indiqués comme étant utiles pour

aider à combattre certaines infestations apparaissant fré-

quemment chez les animaux, par exemple par les némathel-

minthes et les vers parasites des poumons, etc., l'iver-

mectine étant également utile pour combattre les infesta-

tions par des insectes tels que larves, poux, acariens de

la gale, etc.; l'avermectine et la milbémycine; des anti-

microbiens tels que la chlortétracycline, l'oxytétracycline,

la tétracycline, la streptomycine, la gentamicine, la dihydro-

* streptomycine, les bacitracines, l'érythromycine, les ampi-

cillines, les pénicillines, les céphalosporines, etc.;

des médicaments du type sulfanilamide tels que la sulfa-

méthazine, le sulfathiazole, etc.; des activateurs de croissance tels que Monesin'-sodium et Elfazepam '; des

agents anti-puces tels que la dexaméthazone et la flumétha-

zone; des modificateurs de fermentation ruménale et des ionophores tels que le lasalocid, la virginiamycine, la salinomycine et le ronnel; des minéraux tels que l'oxyde de cuivre, le sulfate de cobalt, le sélénite de sodium, le

sélénium, l'iodate de potassium, l'oxyde de zinc, le sul-

fate de manganèse, le sulfate de zinc et autres sels miné-

raux; des agents anti-météorisme tels que des organopoly-

siloxanes; des suppléments hormonaux de croissance tels que le stilboestrol; des vitamines telles que les vitamines

A, D et E; des agents anti-entérite tels que la furazoli-

done;des facteurs de croissance tels que les P-agonistes et l'élenbutérol; des complémentents nutritionnels tels

que le monochlorhydrate de lysine, la méthionine, le car-

bonate de magnésium, etc.; et des marqueurs chimiques tels

que l'oxyde chromique et des sels d'ytterbium et d'erbium.

Les agents ou médicaments peuvent être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes moléculaires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrate, borate, acetate,

maléate, tartrate, oléate, salicylate, etc. Pour les médi-

caments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utiliser des dérivés de médicaments tels que des esters, éthers, amides, etc. En outre, un agent ou un médicament qui est insoluble dans les lipides

peut être utilisé tel quel ou sous forme d'un dérivé lipo-

soluble de cet agent ou médicament et, à sa libération du dispositif, peut être transformé par les activités de

l'organisme en ses formes biologiquement actives. Les médica-

ments qui sont insolubles dans l'eau peuvent être sous une forme qui est transformée par des enzymes, hydrolysée par le pH de l'organisme ou d'autres processus métaboliques, en la forme initiale biologiquement active. Dans une forme

préférée de réalisation, la quantité de médicament initia-

lement présente dans un dispositif est une quantité en excès

de celle qui peut être dissoute dans la composition thermo-

sensible. D'une façon générale, le dispositif peut contenir

0,05 ng à 10 g ou plus, des dispositifs individuels conte-

nant, par exemple, 25 ng, I mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg,

750 mg, 1,5 g, 5 g, 10 g, etc. Le dispositif selon l'inven-

tion peut délivrer 0,1 mg/h à 1500 mg/h au milieu d'utili-

sation. Les parois, comprenant la paroi semiperméable, la paroi microporeuse et la paroi stratifiée, peuvent être formées par moulage, application par pulvérisation dans l'air, trempage ou application à la brosse, au moyen d'une composition de formation de paroi. D'autres techniques qui sont actuellement préférées et peuvent être utilisées pour appliquer des matières de formation de paroi sont la tech- nique d'enrobage en lit d'air fluidisé et la technique d'enrobage en turbine. La technique d'enrobage en lit d'air

fluidisé consiste à mettre les matières formant le compar-

timent en suspension dans un courant d'air et de composi-

tion de formation de paroi et à les y faire culbuter jus-

qu'à ce que la paroi entoure et revête les matières. Cette opération peut être répétée avec une autre composition de formation de paroi pour former une paroi stratifiée. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. NO 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc.,

Vol. 48, pages 451-459; et ibid., Vol. 49, pages 82-84, 1960.

D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 à 70,

1969; et Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édi-

tion, pages 1626 à 1678, l970, publié par Mack Publishing

Co., Easton, Pennsylvanie.

Des exemples de solvants convenant pour fabriquer les parois comprennent les solvants minéraux et organiques inertes qui n'affectent pas défavorablement les matières, la paroi, l'agent profitable, la composition thermosensible, l'élément dilatable, ni le dispositif final. Les solvants comprennent

sommairement des solvants choisis parmi les solvants aqueux,

les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydro-

carbures aliphatiques, les solvants halogénés, les solvants cycloaliphatiques, aromatiques et hétérocycliques, et leurs mélanges. Des solvants typiques sont les suivants: acétone, diacétone-alcool, méthanol, éthanol, alcool isopropylique,

alcool butylique, acétate d'éthyle, acétate disopro-

pylique, acétate de n-butyle, méthylisobutyl-cétone, méthylpropyl-cétone, n-hexane, n-heptane, éther monoéthylique d'éthylène-glycol, acétate monoéthylique d'éthylène-glycol, dichlorure de méthylène, dichlorure

d'éthylène, dichlorure de propylène, tétrachlorure de car-

bone, nitroéthane, nitropropane, tétréchloréthane, éther d'éthyle, éther d'isopropyle, cyclohexane, cyclo-octane, benzène, toluène, naphta, 1,4dioxanne, tétrahydrofuranne,

diglyme, eau, et des mélanges de ceux-ci tels que acétone-

eau, acétone-méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure

de méthylène-méthanol et dichlorure d'éthylène-méthanol.

En général, pour les présentes fins, la paroi est appliquée à une température inférieure de quelques degrés au point

de fusion de la composition thermosensible, ou bien la com-

position thermoplastique peut être introduite dans le dis-

positif d'apport après l'application de la paroi.

L'expression "moyen pour libérer un agent profi-

table", telle qu'employée ici, désigne au moins un passage

préformé, ou au moins un passage formé lorsque le dispo-

sitif est en service. Dans l'une ou l'autre forme de réa-

lisation, le passage traversera la paroi pour communiquer avec le compartiment afin de libérer l'agent profitable du

dispositif. L'expression "moyen pour libérer un agent pro-

fitable" englobe un passage, une ouverture, un trou, un pore, un élément poreux à travers lequel l'agent profitable

peut migrer, une fibre creuse, un tube capillaire, un élé-

ment microporeux, etc. Le moyen pour libérer l'agent peut comprendre une matière qui est éliminée de la paroi pendant

le service, par exemple en s'érodant dans le milieu d'uti-

lisation, pour créer au moins un passage dans le dispositif.

Des matières représentatives convenant pour former un passage

comprennent une matière polyglycolique ou polylactique éro-

dable dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool polyvinyliqu2, etc. Le passage peut être formé par lixiviation d'une matière telle que le sorbitol de la paroi.Le passage peut avoir n'importe quelle forme telle que ronde, triangulaire,

carrée, elliptique, irrégulière, etc. Le dispositif peut être réa-

lisé avec plus d'un passage, notamment pour répartir l'agent libéré sur une surface étendue. Dans un mode de réalisation, lorsque le dispositif est fabriqué avec plus d'un

passage, des passages peuvent être réalisés comme l'équiva-

lent fonctionnel d'un passage unique. Le passage peut aussi être formé par perçage mécanique ou perçage au laser de la

paroi. Une description de moyens pour libérer un agent pro-

fitable tels que décrits ici est donnée dans les brevets des E.U.A. NO 3 845 770 et 3 906 899. Des procédés pour

former au moins un passage de porosité déterminée par lixi-

viation d'un agent porogène à partir d'une paroi de cellu-

lose, sont décrits dans les brevets des E.U.A. NO 4 200 098, 4 235 236; 4 309 996 et 4 320 759. La lixiviation ou dissolution d'un agent porogèneà partir d'une matière formant une paroi est également connue d'après les brevets des E.U.A. N 4 256 108, 4 265 874 et 4 344 929. Les brevets des E.U.A.N* 4 063 064 et 4 008 864 font connaître des appareils de perçage à laser

équipés de moyens photodétecteurs pour orienter un dispo-

sitif de manière à choisir une surface o percer un passage devant communiquer avec une zone prédéterminée à l'intérieur

d'un dispositif.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent

la présente invention.

EXEMPLE 1

Un dispositif d'apport réalisé sous forme d'un

dispositif à usage oral pour l'administration réglée d'in-

dométhacine à des êtres humains est fabriqué comme suit: tout d'abord, on fait fondre à 55 C 300 mg de polyol

Butronic L-1, un polymère séquence formé par polymérisa-

tion d'oxyde de 1,2-butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène, comme décrit dans Cosmetic and Toiletries, Vol. 97, pages 61-66, 1982, ce polymère s'écoulant à un point de goutte de 39 C, puis on y ajoute 200 mg d'indométhacine

en utilisant un mélangeur à ultrasons à fort cisaillement.

On place le mélange résultant dans une étuve à vide à 55WC et on réduit la pression à moins de 1,33 kPa. On laisse la composition indométhacineButronic sous vide pendant une

période d'environ 10 minutes pour éliminer l'air emprisonné.

Ensuite, on verse 400 mg de la composition thermoplastique thermosensible de médicament résultante dans une capsule de gélatine à embouchure ouverte de modèle 00. Ensuite, on comprime sous forme d'un comprimé un élément de poussée dilatable constitué de 100 mg de chlorure de sodium et 300 mg du sel de sodium d'acide polyacrylique disponible sous la dénomination Carbopol 934P. On forme le comprimé en utilisant un outil à pastiller de 4 mm avec une force de compression de 3,5 tonnes. La forme finale du comprimé

correspond à la forme intérieure de l'ouverture de la cap-

sule. On insère ensuite le comprimé dans l'extrémité ouverte

de la capsule jusqu'à ce qu'il soit au contact de la com-

position polyol-médicament. Ensuite, on enrobe la capsule dans une turbine d'enrobage avec une paroi de réglage de vitesse consistant en 400 mg d'une composition de 91 %

d'acétate-butyrate de cellulose et 9 % de polyéthylène-

glycol 400. La paroi est appliquée à partir d'une solution

à 5 X en poids dans un système solvant chlorure de méthy-

lène-méthanol à 90:10 en volume. Les systèmes d'apport revêtus de la paroi sont ensuite séchés à 30 C pendant 24 heures. On perce ensuite un passage de sortie de 762 Mum

dans la paroi semiperméable en utilisant une perceuse méca-

nique à grande vitesse, de facon que le passage communique avec la composition de médicament. Le passage établit une

communication avec la composition thermosensible de médica-

ment pour libérer celle-ci du système d'apport. La figure 6 des dessins annexés montre un stratifié réalisé selon cet exemple, qui comprend une première couche 16 contenant un agent 17 devant absorber de l'énergie thermique et une seconde

couche 18 devant absorber et/ou s'imbiber d'un liquide.

EXEMPLE 2

On fabrique un système d'apport conformément au

mode opératoire décrit à l'Exemple 1, avec toutes les con-

ditions indiquées sauf que dans le présent exemple la com-

position thermosensible est composée de distéarate de poly-

éthylène-glycol 400 et la composition gonflable-dilatable est composée de 70 % en poids de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 3 000000 et 30 % en poids

de chlorure de sodium.

EXEMPLE 3

Un dispositif d'apport est préparé comme suit:

tout d'abord, on dispose verticalement le corps d'une cap-

sulz avec son embouchure tournée vers le haut, puis on introduit une couche d'une composition gonflable-dilatable

dans l'extrémité hémisphérique de la capsule. La composi-

tion est composée de 25 % en poids de chlorure de sodium comme soluté osmotique et 75 % en poids de poly(oxyde

d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 200 000. Les in-

grédients formant l'élément dilatable sont mélangés dans un mélangeur du commerce sous chauffage pendant 20 minutes pour obtenir une composition homogène. On introduit la composition chauffée dans la capsule pour former une couche qui occupe environ 1/3 de la capsule. Ensuite, on fait

chauffer une composition thermosensible de médicament con-

sistant en un mélange eutectique de 77 % de graisse neutre ayant un point de fusion de 35-37 C et 19,5 % de paraffine ayant un point de fusion de 52 C, et on y ajoute 2,5 % d'acide 2-acétoxy-benzoique. On ramène ensuite le mélange chauffé à environ 40 C et on l'injecte dans la capsule en relation de contact avec la couche dilatable, et on laisse

la capsule se refroidir à la température ambiante de 25 C.

On prépare ensuite une solution à 15 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle

de 39,8 % dans un système solvant chlorure de méthylène-

méthanol et on enrobe la capsule d'une paroi semiperméable.

On applique la paroi en plongeant la capsule 15 fois dans

la solution d'enrobage, en effectuant une première immer-

sion de 5 secondes, puis deux immersions de 10 secondes, puis une immersion de 30 secondes et ensuite des immersions de 1 minute chacune avec une période intermédiaire de séchage

de 5 minutes. Après le trempage, on fait sécher le dispo-

sitif d'apport à la température ambiante (environ 22 C) pendant 5 jours dans un courant d'air sec. De cette façon est appliquée une paroi semiperméable d'environ 2 mm d'épaisseur. On perce au laser dans la paroi semiperméable un passage qui fait communiquer l'extérieur du dispositif avec la composition thermosensible de -médicament pour

libérer celle-ci à une vitesse réglée au cours du temps.

La figure 7 des dessins annexés représente un stratifié

selon l'invention, qui comprend une première couche cons-

tituée d'un moyen 16 devant absorber de l'énergie thermique et renfermant un médicament profitable 17, et une seconde couche disposée en agencement laminaire constituée d'un

moyen 18 du type osmopolymère devant se dilater et renfer-

mant un osmagent 25 et qui exerce un effet combiné con-

sistant à absorber et/ou s'imbiber d'un liquide, se dilater

et occuper de la place dans le compartiment.

EXEMPLE 4

Un dispositif d'apport pour délivrer un agent profitable à un animal à sang chaud est préparé comme suit: tout d'abord, on remplit un moule avec une composition de formation d'élément dilatable composée de 30 parties de monométhacrylate d'éthylène-glycol contenant 0,12 partie de diméthacrylate d'éthylène-glycol et 10 parties d'une solution aqueuse à 0, 13 % de bisulfate de sodium dans de l'éthanol aqueux. La composition polymérise à 30 C et, minutes après qu'elle soit arrivée à l'équilibre avec la température ambiante, on retire la couche solide du moule. Ensuite, on place en agencement de contact avec la

composition dilatable une couche d'un support thermosen-

sible constitué de beurre de cacao additionné de 2 % de

cire d'abeilles et 250 mg de chlorhydrate d'oxprénolol.

Par trempage rapide, on enrobe ensuite l'agencement

stratifié d'une paroi microporeuse constituée essentiel-

lement de 45 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 45 % en poids de sorbitol et % en poids de polyéthylène-glycol 400. On applique ensuite une paroi semiperméable sur une partie de la paroi

microporeuse, une surface destinée à la libération du médi-

cament n'étant pas revêtue. La paroi semiperméable est constituée de 50 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39, 8 % et 50 % en poids 20. d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle

de 32 %.

EXEMPLE 5

On fabrique un système d'apport conformément au mode opératoire décrit à l'Exemple 4, avec les conditions et matières indiquées, sauf que dans le présent exemple, le dispositif comprend une seule paroi d'épaisseur variable

constituée d'acétate-butyrate de cellulose et de polyéthy-

lène-glycol 400. L'épaisseur de la paroi de réglage de vitesse varie de 0, 76 mm à l'extrémité du dispositif 10 en décroissant régulièrement jusqu'à atteindre 0,38 mm au

voisinage du passage. La figure 8 des dessins annexés re-

présente un stratifié selon l'invention, qui comprend une composition microporeuse 22 contenant un agent porogène 23, en contact avec une composition thermosensible 16, et la figure 9 des dessins annexés représente un stratifié qui comprend une composition semiperméable 12 en contact avec

une composition thermosensible 16 contenant un agent 17.

EXEMPLE 6

Un système d'apport, actionné osmotiquement, con-

tenant une composition thermoplastique de médicament, est fabriqué comme suit: tout d'abord, on combine 270 g du sel de sodium neutralisé de carboxypolyméthylène Carbopol

934P, un polymère carboxyvinylique décrit dans Chem. & Eng.

News, Vol. 36, page 64, 1958, avec 116 g de chlorure de sodium anhydre et 4 g de stéarate de magnésium, dans un

mélangeur à grande vitesse. On comprime le mélange résul-

o10 tant dans une presse à comprimés Manesty D3B en utilisant une matrice de façonnage plate de 6,35 mm avec une pression de 2 tonnes pour obtenir des comprimés de 200 mg conformés en noyaux. Ensuite, on insère partiellement les comprimés

résultants dans la plus grande moitié d'une capsule de géla-

tine numéro 1 ayant pour dimensions un diamètre externe de 6,553 mm, un diamètre interne de 6,350 mm et une longueur

de 16,688 mm.

On prépare ensuite une membrane de réglage de vitesse en dissolvant 135 g d'acétate-butyrate de cellulose et 15 g de polyethylene-glycol ayant un poids moléculaire moyen de 400 dans 2400 ml de dichlorure de méthylène et de méthanol. On applique la paroi de réglage de vitesse au sous-ensemble en utilisant un appareil d'enrobage à turbine à hautes performances de Freund pour obtenir une membrane de 203 pm d'épaisseur. Après séchage dans une étuve à 50 C pendant 40 minutes, on perce un orifice dans la paroi et on remplit le réservoir de médicament avec une composition

active. On prépare la composition thermoplastique en mélan-

geant 5,51 g de polyéthylène-glycol 400, 1,04 g d'ivermec-

tine et 0,35 q de dioxyde de silicium colloidal Cubosic dans un récipient chauffé à 48,9 C. On charge le réservoir

avec 300 mg de la composition thermoplastique. Le dispo-

sitif résultant libère de l'ivermectine à une vitesse de

0,2 mg/heure pendant environ 72 heures.

EXEMPLE 7 à 11

On répète le mode opératoire de l'Exemple 6 avec les conditions décrites sauf que dans les présents exemples

l'hydrogel de poussée consiste en 100 % de polymère carboxy-

vinylique sodique; 100 % de poly(oxyde d'éthylène) coagu-

lant; un mélange polymère carboxyvinylique sodique: chlo-

rurè de sodium à 85:15; un mélange poly(oxyde d'éthylène)

coagulant:chlorure de sodium à 85:15; et un mélange poiy-

(oxyde d'éthylène) coagulant:ch].orure de sodium à 70:30.

EXEMPLE 12

On répète le mode opératoire de l'Exemple 6 avec toutes les conditions précédemment décrites sauf que dans le présent exemple la paroi semiperméable est un stratifié composé d'une couche interne d'acétate de cellulose ayant 15. une teneur en groupe acétyle de 32 % revêtue d'une couche externe constituée d'acétate de cellulose ayant une teneur

en groupes acétyle de 39,8 %.

EXEMPLE 13

On répète le mode opératoire de l'Exemple 6 avec toutes les conditions décrites sauf que dans le présent exemple la composition thermoplastique est composée de

,1 g de polyol L-l, un polymère séquence formé par poly-

mérisation d'oxyde de 1,2-butylène auquel est ajouté de l'oxyde d'éthylène,comme décrit dans Cosmetics and Toiletries, Vol. 97, pages 6166, 1982; 2,44 g d'ivermectine et (a) un mélange Carbopol 934Psodium:chlorure de sodium à 70:30; (b) un mélange poly(oxyde d'éthylène) coagulant: chlorure

de sodium à 85:15; et (c) 100 % de poly(oxyde d'éthylène).

EXEMPLE 14

On répète le mode opératoire de l'Exemple 6 avec toutes les conditions décrites sauf que dans le présent exemple 105 g de distéarate de polyéthylène-glycol 400 sont mélangés avec 9,9 g d'ivermectine et que Cabosil est omis

de la composition.

L'invention s'applique à un procédé pour augmen-

ter l'aptitude d'un agent profitable à être délivré en for-

mulant une composition thermosensible contenant un agent

profitable et s'applique en outre à la fabrication du sys-

tème d'apport de l'invention. L'invention s'applique éga-

lement à un procédé pour administrer un médicament profi-

table à une vitesse réglée à un animal, ce procédé compre-

nant les étapes suivantes: (a) introduction par voie orale dans l'animal d'un dispositif d'apport comprenant: (1) une paroi externe dont au moins une partie est constituée d'une composition polymère semiperméable qui est perméable à un liquide et sensiblement imperméable à un médicament, cette

paroi entourant (2) un espace intérieur contenant une cou-

che d'une composition de médicament profitable comprenant

une quantité posologique unitaire de médicament pour exé-

cuter un programme thérapeutique, dans un moyen thermosen-

sible pharmaceutiquement acceptable qui fond à la tempéra-

ture du corps et constitue un véhicule pour transporter le médicament hors du dispositif d'apport; (3) une couche d'un moyen dilatable placée dans l'espace intérieur; et (4) au moins un moyen de libération ménagé dans la paroi,

qui communique avec la composition thermosensible de médi-

cament; (b) absorption de liquide à travers la paroi à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique existant au travers de la paroi, ce qui provoque le gonflement et la dilatation

de la couche d'hydrogel dilatable; (c) fusion de la com-

position de médicament pour former une composition apte à

l'écoulement; et (d) expulsion de la composition de médi-

cament profitable du compartiment par le fait que la couche dilatable se dilate continuellement contre la composition en fusion en faisant sortir la composition par le moyen de

libération et la délivrant ainsi en une quantité thérapeu-

tiquement efficace à une vitesse réglée sur une période

étendue de temps.

On se rendra facilement compte que la présente

invention contribue aux techniques d'apport par un dispo-

sitif d'apport non évident ayant d'importantes applications pratiques. L'invention utilise un moyen thermosensible et un moyen dilatable qui agissent de concert pour délivrer

un agent profitable à une vitesse réglée. Il est non évi-

dent de même qu'inattendu que deux moyens se transforment

physiquement tandis que l'un des moyens forme une composi-

tion libérable qui est simultanément expulsée peu à peu du dispositif par un moyen qui se dilate. Compte tenu que la

description précédente porte sur des formes préférées de

réalisation de l'invention, il va de soi que diverses modifications peuvent y être apportées sans pour autant

sortir du cadre de ladite invention.

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'apport pour délivrer un agent profitable à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12, 22, 24) qui entoure et définit un compartiment interne (15); (b) un moyen (18) présent dans le compartiment, destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment; (c) un moyen (16) présent dans le compartiment,

destiné à absorber de l'énergie thermique du milieu d'uti-

lisation et à véhiculer un agent profitable; (d) une quantité posologique unitaire d'un agent profitable (17) contenu dans le moyen destiné à absorber de l'énergie thermique du milieu d'utilisation; et

(e) un moyen (13) ménagé dans la paroi pour libé-

rer l'agent profitable en le laissant passer peu à peu-du

dispositif d'apport au milieu d'utilisation.

2. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi pour

libérer l'agent profitable consiste en au moins un passage.

3. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi pour libérer l'agent profitable consiste en au moins un passage

formé lorsque le dispositif d'apport est en service.

4. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi qui entoure et définit le compartiment est constituée au moins en partie d'un élément

microporeux (22).

5. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi qui entoure et définit le compartiment comprend un élément microporeux (22) sur une

partie duquel est stratifié un élément semiperméable (12).

6. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à absorber de l'énergie thermique forme une composition libérable à une

tempeérature de 25-C à 45 C dans un milieu dont la tempéra-

ture est de 25'C à 45 C.

7. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment com-

prend un osmopolymère (18).

8. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à

occuper de plus en plus de place dans le compartiment com-

prend un osmopolymère (18) et un osmagent (25}.

9. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que la paroi comprend un dérivé de cellu-

lose d'un type choisi parmi les suivants: ester de cellu-

lose, diester de cellulose, triester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de

cellulose, acétate-butyrate de cellulose, propionate-morpho-

linobutyrate de cellulose et acétate-phtalate de cellulose.

10. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que la paroi comprend un dérivé de cellu-

lose d'un type choisi parmi les suivants: ester de cellu-

lose, diester de cellulose, triester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de

cellulose, acétate-butyrate de cellulose, propionate-morpho-

linobutyrate de cellulose et acétate-phtalate de cellulose,

et un agent porogène.

11. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment est constitué de sel de sodium d'acide polyacrylique et de

chlorure de sodium.

12. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment est

un polymère d'un type choisi parmi les suivants: poly-

(oxyde d'éthylène), polyacrylamide, poly(acrylate d'hydroxy-

alkyle), poly(acide acrylique) et polysaccharide.

13. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée au moins en partie d'un polymère d'un type choisi parmi les suivants:

polymère oléfinique, polymère vinylique, polymère de con-

densation, caoutchouc, polymère de silicone et polymère

d'hydrate de carbone.

14. Dispositif d'apport selon la revendication 1,

caractérisé en ce que le moyen destiné à absorber de l'éner-

gie thermique est une composition thermosensible d'un type choisi parmi les suivants: glycéride, cire, huile au moins partiellement hydrogénée, polymère séquencé d'un oxyde

d'alkylène et d'oxyde d'éthylène, et esters d'acides gras.

15. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée au moins en partie d'un dérivé de cellulose d'un type choisi parmi les suivants: acylate de cellulose, diacylate de cellulose et

triacylate de cellulose.

16. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi est constituée au moins en

partie d'une composition polymère microporeuse.

17. Dispositif d'apport selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen destiné à se dilater et à occuper de plus en plus de place dans le compartiment est une matière d'un type choisi parmi les suivants: hydrogel, polymère carboxyvinylique acide, poly(oxyde d'éthylène) et

mélange d'un hydrogel et d'un osmagent.