PT98252B

PT98252B - Dispositivo osmotico e processo para a administracao de um farmaco utilizando esse dispositivo para efectuar terapia circadiana

Info

Publication number: PT98252B
Application number: PT98252A
Authority: PT
Inventors: Patrick S-L Wong; Felix Theeuwes; Frank Jao; Andrew Lam
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1990-07-12
Filing date: 1991-07-08
Publication date: 1998-12-31
Also published as: PT98252A; EP0538335A1; ZA915274B; CA2046448C; FI930097A7; AU8204791A; DE69106709T2; MX9100118A; JPH05508844A; DE69106709D1; ES2069897T3; JP2948906B2; IE62720B1; NO930032L; IE912373A1; WO1992000729A1; DK0538335T3; AU652169B2; FI930097A0; ATE116845T1

Description

Resumo: (máx. 150 palavras) @

Descreve-se um dispositivo osmótico (10) que compreende primeiros e segundos meios que actuam conjunta mente para proporcionar um intervalo de tempo com ausência de fármaco antes da saída de um fármaco (15) de dentro do dispositivo (10). Os primeiros meios atrasam a passagem de fluido através da parede (12) para dentro do dispositivo (10) e os segundos meios do dispositivo atrasam a li bertação de fármaco (16) a partir do dispositivo (10).

DSP-4 c

DISPOSITIVO OSMÕTICO E PROCESSO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE UM FÁRMAGO UTILIZANDO ESSE DISPOSITIVO PARA EFECTUAR

TERAPIA CIRCADIANA

DESCRIÇÃO DO CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem para a adiministração de um fármaco com um progra ma de libertação do fármaco prolongada. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma forma de dosagem para o forne_ cimento de um fármaco com uma distribuição variada no tempo a um paciente que recebe o fármaco. A invenção refere-se tam bém a um processo para primeiro administrar uma forma de dosa gem que compreende um fármaco que é fornecido durante um ú_l timo intervalo de tempo.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA ANTERIOR

Presentemente, a farmácia e a medicina pro porcionam formas de dosagem para a administração com veloci dade constante de um fármaco a um utente que recebe o fármaco. Por exemplo, a técnica anterior proporciona uma bomba de infusão como se refere na patente de invenção norte-ameri^ cana número 4 318 400, apresentada por Perry, Carpenter e e Griesenger; um sistema de matriz oral como se descreve na patente de invenção norte-americana número 4 863 744, apre2 sentada por Urquhart e Theeuwes; um sistema osmótico paten teado por Theeuwes e Higuchi nas patentes de invenção norte -americana números 3 845 770 e 3 918 899, um sistema de osmopolímero pulverizado potenteado por Wong, Barcley e The_ euwes na patente de invenção norte-americana número 4 783 337 um implante patenteado por Choi e Heller na patente de inven ção norte-americana número 4 093 709, todos concebidos para a administração com velocidade constante de um fármaco durante a duração mais longa possível consistente com resultados terapêuticos reprodutíveis.

Muito embora as· formas de dosagem da técnica anterior proporcionem uma boa terapia e originem os resultados pretendidos, há, no entanto, alguns programas tera pêuticos que necessitam que a dose do fármaco seja administra da com diversos programas de administração variáveis no tem po. Os programas de administração de um fármaco variáveis no tempo incluem a) um intervalo de tempo isento de fármaco seguido de um impulso de fármaco de duração variável durante um prolongado intervalo de tempo; b) uma dose imediata do fármaco seguida de um intervalo isento de fármaco seguido por um novo período de administração do fármaco; c) uma dose única seguida por uma dose prolongada para a terapia ópti ma e programas de administração do fármaco semelhantes.

Por exemplo, de acordo com Chronobiologia

-3 ⁹ *%

Vol. 13, páginas 239 e 243 (1986), sabe-se que a pressão san guínea tem um certo ritmo durante o dia e que os valores mais elevados da pressão se observam frequentemente nas horas da manhã precisamente depois de o paciente ter acordado. 0 aumento da pressão sanguínea que ocorre depois do despertar ne cessita de uma forma de dosagem que é administrada ao deitar e forneee o respeetivo fármaco depois de um intervalo de tem po isento da administração do fármaco durante o sono. Este programa de fornecimento do fármaco satisfaz a necessidade-, da terapia no momento apropriado, diminuindo dessa forma subs tancialmente a incidência de uma elevada pressão do sangue ao despertar. Presentemente, não existe à disposição uma forma de dosagem que satisfaça esta necessidade. É evidente desta discussão que existe uma necessidade crítica e não satisfeita de uma forma de dosagem que possa fornecer uma dose de fármaco com um programa variável no tempo de fornecimento da mesma. Existe a necessidade de uma forma de dosagem programável que possa proporcionar um perfil de administração do fármaco ao longo do tempo pretendido para se atingir o efeito terapêutico desejado.

REFERÊNCIA AOS OBJECTIVOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Por consequência, à luz da introdução acima feita, constitui um objectivo imediato da presente invenção pro porcionar uma nova forma de dosagem que resolve os inconvenien tes da técnica anterior e que satisfaz completamente a neces4 sidade crítica e não preenchida da forma de dosagem.

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma forma de dosagem que possui programas de distribuição do fármaco variáveis com o tempo para conseguir rea lizar uma terapia óptima.

Outro objectivo primário da presente invenção é proporcionar uma forma de dosagem de fornecimento do fár maco programável que satisfaça substancialmente a necessidade imposta pela técnica anterior e também represente um aperfei çpamento inesperado da técnica de fornecimento de fármacos.

Outro objectivo da presente invenção é proporcionar um sistema de fornecimento de fármacos programável adaptado a uma forma de dosagem para a administração do fármaco de velocidade programada com programas variáveis no tempo .

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma forma de dosagem que compreende meios estruturais para conseguir intervalos de tempo isentos da administração de fármacos seguidos de períodos de administração do fármaco oom várias durações de tempo.

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma dosagem que permite administrar uma dose com um impulso instantâneo de um fármaco terapêutico, seguida de administração prolongada do fármaco e depois fornecer uma

% dose de fármaeo.

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma forma de dosagem que compreende duas doses dis_ tanoiadas no tempo sob uma forma de dosagem única.

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma forma de dosagem que compreende duas doses de fármaeo numa única forma de dosagem que pode ser utilizada para dssear um fármaeo duas vezes por dia.

Outro objectivo da presente invenção é pr<3 porcionar uma nova forma de dosagem fabricada sob a forma de um dispositivo de administração do fármaeo que compreende meios para administrar uma dose de fármaeo com impulsos a um ser humano, meios para proporcionar um intervalo de tem po isento de fármaeo e depois proporcionar uma dose de impul so. repetida do fármaeo ao paciente humano.

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma forma de dosagem que fornece uma primeira dose ou instantânea de fármaeo durante o período de sono e uma se gunda dose ou atrasada de fármaeo na manhã para proporcionar um fármaeo para terapia ao despertar do sono.

Outro objectivo da presente invenção é pro porcionar uma forma de dosagem que fornece uma primeira dose de fármaeo de manhã e uma segunda dose de fármaeo na tarde proporcionando dessa forma duas doses distanciadas no tempo

- 6 de fármaco para a terapia a partir de uma única forma de dosagem.

Outros objectivos, propriedades características e vantagens da presente invenção são evidentes para os entendidos na técnica de aministração de fármacos a partir da seguinte memória descritiva, considerada em conjunto com as figuras dos desenhos e as reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Nas figuras representadas nos desenhos que não estão traçados à escala, mas sedestinam a ilustrar várias formas de realização da invenção, as várias figuras dos des£ nhos são as seguintes;

ã Figura 1 representa uma forma de dosagem de acordo com a presente invenção que é concebida, dimensionada e adaptada para admitir num ambiente biológico para uti lização com programas de fornecimento de doses de fármaco va ri.áveis no tempo que incluem intervalos de tempo isentos de administração de fármaco entre doses administradas;

a Figura 2 representa uma vista da forma de dosagem da Figura 1, em que se pode ver uma dose de fármaco na superfície exterior da forma de dosagem para adrnini^ trar um fármaco instantaneamente durante um curto intervalo de tempo a um paciente seguindo-se um intervalo de tempo isen to de administração do fármaco antes de ser administrado a partir do interior do sistema de dosagem;

a Figura 3 representa uma vista aberta da forma de dosagem da Figura 1 para ilustrar a estrutura interna da forma de dosagem para se conseguir um intervalo de tempo cons_ tituído por um período durante o qual não se verifica a admi nistração do fármaco seguido por um período de administração do fármaco ao longo do tempo;

a figura 4 representa uma vista da forma de dosagem representada, na Figura 1, em que a forma de dosagem compreende uma pluralidade de vias de passagem para admini^ trar um fármaco a partir da forma de dosagem; e a Figura 5 representa um gráfico que mostra o atraso de administração do fármaco seguido da administração de um fármaco a partir de uma forma de dosagem proporcionada pela invenção.

Nas figuras dos desenhos e na memória descritiva, partes semelhantes em figuras relacionadas são iden tifioadas pelos mesmos números. Os termos que aparecem na memória descritiva e na descrição das figuras dos desenhos, bem como nas suas formas de realização, são posteriormente des critos na presente memória descritiva.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FIGURAS DOS DESENHOS

Focando agora a atenção para as figuras dos desenhos pormenorizadamente, figuras essas que são um ¢exemplo das formas de dosagem proporcionadas pela invenção e exemplos esses que não se destinam a limitar esta última um exemplo da forma de dosagem é representado na figura 1 e é designado pelo número 10. Na Figura 1, a forma de dosagem 10 compreende o corpo 11 que possui uma parede 12 que rodeia e? forma um compartimento interno que não se vê na figura 1.

A forma de dosagem 10 compreende ainda pelo menos um meio de saída 13 ou mais do que um meio de saída 13 na mesma superfí cie ou em diferentes superfícies para ligar o interior da forma de dosagem 10 com o exterior da forma de dosagem 10.

A forma de dosagem 10, como se vê no corte aberto observado no desenho da Figura 2, constitui uma forma de realização opcional da presente invenção que compreende um revestimento externo 14 na superfície esterior da parede 12. 0 revestimento 14 é formado por uma composição que compreende 1 a 100 mg do fármaco 15, representado por pontos.

revestimento exterior 14 fornece em cada instante o fármaco 15 de acordo com os programas de fornecimento programáveis proporcionados pela forma de dosagem 10. 0 fármaco 15 no revestimento exterior 14 é misturado com uma substância veí cular que forma uma película solúvel em água tal oomo metil-ceulose, hidroxipropil-celulose, hidroxipropil-metil-celu lose, misturas de hidroxipropil-celulose e hidroxipropil-metil-oelulose, opoionalmente misturada com plastificante, tal como polietilenoglicol ou triglicéridos acetilados. 0 revestimento 14 proporciona a imediata terapia com o fármaco quan

do o revestimento de película 14 se dissolve ou sofre a dissolução na presença de fluído e simultaneamente com isso M berta e fornece o fármaco 15 a um paciente a que se admini£ trou a forma de dosagem. 0 revestimento 14 que compreende o farmaco 15 proporciona 1) fármaco imediato, seguido por um intervalo de tempo isento de administração de fármaco e 2) essencialmente ultrapassa o tempo necessário para o fármaco 15 ser fornecido a partir do interior da forma de dosagem 10. É necessário um intervalo de tempo inicial para que a forma de dosagem 10 se embeba com o fluído exterior através da pa rede 12 para o seu interior para que a forma de dosagem 10 hidrodinâmica e osmoticamente forneça o fármaco a partir do seu interior através do meio de saída 13.

A forma de dosagem 10, tal como é proporcio nada pela presente invenção e como se pode observar nas figuras dos desenhos acima mencionadas, pode ser fabricada para administrar um fármaco por via oral e, em outra forma de realização, a forma de dosagem 10 que compreende um fármaco ext£ rior pode ser dimensionada, e ter a forma necessária para a admi nistração de um fármaco por via sublingual ou por via bucal. As vias sublingual e bucal podem ser utilizadas para uma terapia mais rápida e podem ser utilizadas quando é necessária uma dose menor do fármaco para a terapia. As vias bucal e sublingual po dem também ser utilizadas como desvio para a primeira passagem do metabolismo hepático de um fármaco. As vias sublingual ou bucal podem ser utilizadas para administrar o primeiro impulso de fármaco, seguido da entrada da forma de dosagem 1o no

V estômago para a subsequente administração do farmaco.

No desenho da Figura 3, a forma de dosagem 10 é fabricada como um dispositivo osmótico e pode observar-se em vista aberta designadô pelo número 16. No desenho da Figura 3, a forma de dosagem 10 compreende o corpo 11, a parede 12, que é cortada em 16, e a qual rodeia e define o compartimento interno 17. A parede 12 compreende pelo menos um meio de saída 13 que liga o compartimento 17 com o exte rior da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode compreender mais do que um meio de saída 13, como se refere mais adiante na presente memória descritiva.

A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende totalmente ou pelo menos parcialmente uma composição que é permeável à passagem de um fluído exterior presente no ambiente de utilização da forma de dosagem. A parede 12 é suhs tancialmente impermeável à passagem de fármaeo e de outros in gredientes opcionais que possam encontrar-se presentes no compartimento 17· A parede semi-permeável 12 é substancialmente inerte, isto é, mantém a sua integridade física e química durante o fornecimento de um fármaeo a partir da forma de dosagem 10 e é não tóxica. A parede 12 de acordo com a forma de realização preferida é formada totalmente ou pelo menos parcialmente por uma substância escolhida entre o gru po que consiste em polímeros de éter de celulose, polímeros de éster de celulose ou polímeros de éster-éter de celulose. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição, D.S.,

em relação à sua unidade de glucose anidra maior do que 0 e menor do que 3 inclusive.

Por grau de substituição, entende-se o número médio de grupos hidroxilo originalmente presentes na unidade de glucose anidra que constitui o polímero de celulose que são substituídos por um grupo substituinte. Os ma teriais representativos incluem uma substância escolhida en tre o grupo que consiste em acilato de celulose, diacilato, de celulose, triacilato de celulose_T acetato de celulose diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilatos de monocelulose, dicelulose e tricelulose e aroilatos de monocelulose, dicelulose e tricelulose. Os polímeros utili. záveis como exemplos incluem acetato de celulose que tem um valor de D.S. de até 1 e um teor de acetilo de até 21 %;ace tato de celulose que tem um teor de acetilo compreendido entre 32 e 39,8 acetato de celulose que tem um valor de D.S. compreendido entre 1 e 2 e um teor de acetilo compreen dido entre 21 e 35 acetato de celulose que tem um valor de D.S. compreendido entre 2 e 3 e um teor de acetilo com preendido entre 35 e 44,8 %. Polímeros celulósicos mais específicos incluem propionato de celulose que tem um valor de D.S. igual a 1,8 e um teor de propilo compreendido entre 39,2 e 45 % e um teor de hidroxilo compreendido entre 2,8 e 5,4 acetato-butirato de celulose que tem um valor de D. S. igual a 1,8, um teor de acetilo compreendido entre 13 e 15 % e um teor de butirilo compreendido entre 34 e 39 ace tato-butirato de celulose que tem um teor de aoetilo compre endido entre 2 e 29 um teor de butirilo compreendido en tre 17 e 53 $ θ um teor de hidroxilo compreendido entre 0,5 e 4,7 %; triacilato de celulose que têm um valor de D. S. compreendido entre 2,9 e 3, como triacetato de celulose, trivalerato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, tri-succinato de celulose e trioctano ato de celulose; diacilatos de celulose que têm um valor de D.S. compreendido entre 2,2 e 2,6, tais como di-succinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctanoato de celulose, dipentanoato de celulose, co-ésteres de celu lose, tais como acetato-butirato de celulose e acetato-pr© pionato de celulose.

Os polímeros adicionais que formam a par£ de semi-permeável incluem acetato de acetaldeído-dimetil-ce lulose, etilcarbamato-acetato de celulose, metilcarbama to-acetato de celulose, dimetilamino-acetato-acetato de celulose, poliamidas semipermeáveis; poliuretanos semipermeáveis; poliestireno sulfcnados semipermeáveis; polímeros semipermeáveis reticulados selectivamente permeáveis formados por coprecipitação de um polianião e um policatião como se descreve nas patentes de invenção norte-amricanas números 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 e

546 142; polímeros semipermeáveis tais como os referidos por Loeb e Sourirajan na patente de invenção norte-americana número 3 133 132; derivados de poliestireno semi-

permeáveis ligeiramente reticulados; poli-(estireno-sulfo nato de sódio) semipermeável reticulado; e poli-(oloreto de vinil-benzil-trimetilamónio) semipermeável reticulado. Os polímeros da técnica anterior são conhecidos por meio das patentes de invenção norte-americanas números 3 845 770, e 3 916 899 e 4 160 020 e do Handbook of Common Polymers de

J.R. Scott e W. J. Roff, 1971, publicado por CRC Press, Cie veland, Ohio, Estados Unidos da América.

De acordo com uma outra forma de realização, a parede 12 da forma de dosagem 10 do desenho da figura 3 compreende opcionalmente entre 0 até 30 % em peso de um constituinte escolhido do grupo que consiste em um éter de celulose escolhido do grupo que consiste em uma hidroxipropil -metil-celulose e entre 0 e 30 % de peso de um polietileno-glicol. 0 peso total de todos ps componentes que compreendem a parede 12 é igual a 100 % em peso.

A forma de dosagem 10 do desenho da Figura 3 compreende uma primeira composição também identificada como uma primeira camada 18 posicionada no compartimento 17 perto da via de passagem 13. A primeira camada 18 compreende um fármaco 15 identificado por meio de pontos. 0 termo fármaco”, tal como é utilizado na presente memória descritiva, inclui qualquer substância fisiológica ou farmacológicamente activa que origina um efeito local ou sistémico em animais, incluindo mamíferos de sangue quente; seres humanos e prima tas; aves; animais domésticos, desportivos ou de criação;

animais de laboratório; peixes; répteis e animais de jardins zoológicos. 0 termo fisiologicamente”, tal como é utilizado na presente memória descritiva, inclui a adminis tração de um fármaco para produzir níveis e funções geralmente normais. 0 termo farmacologicamente significa ge ralmente variações na resposta à quantidade de fármaco admi nistrado ao hospedeiro. Veja-se Stedman’s Medicai Dictio nary, 1966, publicado por Williams and Wilkins, Baltimore MD., Estados Unidos da América.

fármaco benéfico 15 que pode ser administrado inclui compostos inorgânicos ou orgânicos sem limjL tações, incluindo fármacos que actuam sobre os nervos periféricos , receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervoso, músculos ligados ao esqueleto,sistema car diovascular, músculos lisos, sistema circulatório sanguíneo sítios sinápticos, sítios de junção neuroefectuadores, sis. tema endócrino, sistemas hormonais, sistema imunológico, sistema reprodutor, sistema esquelético, sistemas autaeóides, sistemas alimentar e de excreção, inibição de sis. temas autacóides, inibição dos sistemas alimentar e excreto rio, inibição dos sistemas autacóide e histamínico. 0 fár maco activo que pode ser administrado para actuar sobre es tes recipientes inclui agentes anticonvulsivos, analgésicos , antiparkinsonianos, anti-inflamatórios, antagonistas do cálcio, anestésicos, antimicrobianos, antimaláricos, antiparasitários, anti-hipertensivos, anti-histamínicos, antipiréticos, agonistas alfa-adrenérgicos,alfa- 15

-bloqueadores, biocidas, bactericidas, dilatadores dos brônquios, fármacos de bloqueio beta-adrenérgicos, contra ceptívos, fármacos cardiovasculares, inibidores de canais de cálcio, depressivos, de diagnóstico, diuréticos,electrólitos, hipnóticos, hormonais, hiperglicémicos, agentes de contracção dos músculos, relaxantes musculares, oftál_ micos, energizadores psíquicos, para-simpatomiméticos,seda tivos, simpatomiméticos, tranquilizadores, fármacos do canal urinário, fármacos vaginais, vitaminas, fármacos, anti-inflamatórios, enzimas de conversão da angiotensina e fármacos polipeptídicos.

Numa forma de realização preferida, o fármaco 15 compreende um agente bloqueador dos canais do cál cio. Um agente bloqueador dos canais do cálcio bloqueia geralmente o influxo dos iSes cálcio para os músculos lisos e cardíacos e assim possuem efeitos cardiovasculares patentes. Os agentes bloqueadores do cálcio são úteis para aliviar os sintomas de doença crónica do coração, para o controlo da an gina de peito e do miocárdio e da hipertensão enquanto possuem uma pequena incidência de efeitos secundários. 0 fármaco 15, numa forma de realização presentemente preferida, compre ende um agente bloqueador dos canais do cálcio que consiste num ingredente activo escolhido do grupo que consiste em agen tes bloqueadores de cálcio de fenil-alquilamina, bloqueado res de cálcio de benzotiazepina, di-hidropiridinas bloqueadoras do cálcio, quinazolinas antagonistas do cálcio, qui16 noxalinas antagonistas do cálcio, piperazinas antagonistas do cálcio, caroverina, diltiazem, fendilina, galopamil, isradipina, lidoflazina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nicardipina, nitrendipina, nisoldipina e verapa mil.

Um outro grupo de fármacos presentemen te preferidos que podem ser administrados depois de um intervalo de tempo de atraso inclui os fármacos vasodilatado res. Os agentes vasodilatadores incluem nitritos, os seus ésteres, tais como os seus ésteres de açúcares e polióis.Os agentes vasodilatadores possuem geralmente um radical escolhido do grupo que consiste em 0N0 e ONO2· Os fármacos incluem um ingrediente activo escolhido do grupo que consiste em nitrito de amilo, trinitrato de glicerilo também conhecido por trinitroglioerina, nitroglicerina absorvida em lactose, nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de iso-sorbida, hexanitrato de manitol, tetranitrato de penteritritol, pentrintrol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato. Os agentes vasodilatadores são utilizados para eliminar a dor associada com a angina de peito, para a prevenção da angina de peito, para o relaxamento dos músculos involuntários dos vasos sanguineos principalmente de artérias e arteríolas, para aumentar o cau dal de passagem do sangue e para aumentar a oxigenação como resultado da vasodilatação, principalmente para aumentar o fornecimento de sangue ao coração. A quantidade de fármaco

- 17 χ existente na primeira composição 18 geralmente compreendida entre 0,05 ng e 2 gramas ou mais, contendo as formas de dosagem individuais, por exemplo, 25 nanogramas, 1 mili grama, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 grama, 1,2 g e 1,5 g. Os fárma cos conhecidos são indicados em Pharmaceutical Soienoes,

14§ Edição, editado por Remington (1979), publicado por Maok Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, por Falconer e col. (1974 - 1976), publicado por Saunder Company, Filadélfia,PA Medicinal Chemistry, 3^§ Edição, Vol. 1 e 2, por Burger,publi cado por Wiley-Interscience, Nova Iorque; e em Physioian*s Desk Referenoe, 38ã Edição (1984), publicado por Medicai Eco nomics, Co., Oradell, NJ, Estados Unidos da América.

A primeira composição 18 compreende tam bém meios 19 para conseguir um intervalo de tempo isento de administração de fármaeo depois de a forma de dosagem 10 ter sido administrada oralmente a um paciente. Os meios 19, representados por círculos, atrasam a administração do fármaeo 15 por acção de meios 19 que são preferencialmente fornecidos a partir do compartimento 17 seguido da administração do fármaeo 15 a partir da forma de dosagem 10. Os meios 19 pos suem uma maior solubilidade no fluído embebido através da parede semipermeável 12 para a forma de dosagem 10 do que o fármaeo 15 e os meios 19 originam também um maior gradiente de pressão osmótica através da parede 12. Estas proprieda- 18

des cinéticas duplas originam meios 19 colocados em frente do fármaco 15 que é administrado a partir da forma de dosagem

10. Esta actividade cinética origina um intervalo de tempo em que não‘SB realiza a administração do fármaco de quatro a qua tro horas e meia, seguido por um intervalo de tempo de administração do fármaco de até vinte horas.

Para as finalidades da presente invenção, a solubilidade dos meios 19 ou do fármaco 15 num fluído pode ser determinada por várias técnicas já conhecidas. Um método consiste em preparar uma solução saturada de meios 19 ou de fármaco 15, por exemplo, um fluído mais os meios ou o fármaco e em determinar a quantidade de meios ou de fármaco peesente numa quantidade definida de fluído por meio de análi se. Um aparelho simples para esta finalidade consiste num tubo de ensaio de tamanho médio fixado verticalmente num banho-maria mantido a temperatura e pressão constantes, por exemplo 37°,5C e 1 atmosfera.

fluido e os meios ou o fármaco são colocados no tubo e agitados por meio de uma espiral de vidro rotativa acoionada por motor. Depois de um determinado in tervalo de tempo de agitação, analisa-se um peso definido do fluído e continua-se a agitar durante um intervalo de tempo adicional. Se a análise não demonstra aumento de quantidade dissolvida depois de sucessivos intervalos de tempo de agita ção, na presença de excesso de meios ou de fármaco sólidos no fluído, a solução está saturada e os resultados são conside19 rados como a solubilidade dos meios ou do fármaco no fluído. Existem numerosos outros métodos para a determinação da solu bilidade dos meios ou do fármaco no fluido. Os métodos típi^ cos utilizados na medição da solubilidade são a análise química, a determinação da densidade do índice de refracção e da condutibilidade eléctrica. Pormenores dos vários métodos para a determinação da solubilidade são descritos em United States Public Health Service Bulletin, NQ 67 of the Hygienio

Laboratory; Encyclopedia of Science and Teehnology. Vol.12 páginas 542 e 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. e em Encyclopaedic Diotionary of Physies, Vol 6, páginas 545 a 557, 1962 Pergamon Press, Inc. A pressão osmótica dos meios 19 ou do fármaco 15 é medida num osmómetro comercialmente disponível, que mede a diferença da pressão de vapor entre água pura e a solução dos meios ou do fármaco a ser analisado e, de acor do com princípios termodinâmicos normalizados, a proporção das pressSes de vapor e transformada em diferença de pressão osmoti ca. A pressão osmótica de uma solução saturada de meios 19 ou de fármaco 15 é medida a 37°C em água e a pressão osmótica é expressa em ATM. A pressão osmótica é medida usando um os_ mómetro. Um osmómetro utilizado para realizar as medições de acordo com a presente invenção é identificado como Vapor Pressure Osmometer Modelo 302B, fabricado por Hewlett Packard Co., Avondale, PA, Estados Unidos da Amérioa.

De acordo com uma outra técnica,a presão osmótica é medida usando uma célula porosa impregnada com ferrocianeto de cobre cheia com água e mergulhada num vaso que contém a solução aquosa. A pressão é medida por meio de um manómetro acoplado. Deixa-se repousar o sistema até não haver mais aumento de pressão. Então, a pressão osmótica é preoisamente equilibrada pela pressão hidrostática da coluna de solução. Pode medir-se uma pressão de até várias centenas de atmosferas usando um manómetro capilar para medição da pressão. Outros métodos que podem ser utilizados para medir a pressão osmótica incluem a utilização deste aparelho e a apli^ cação de uma pressão à solução suficiente para equilibrar uma pressão osmótica lida no indicador da pressão. Os cálculos da pressão podem fazer-se também a partir das alterações do índice de refracção de água quando submetida a compressão e a partir da aplicação de manómetros piezo-eléctricos. As téc nicas para medir a pressão osmótica são descritas em Physical a

Chemistry por Walter J. Moore, 3 Edição, paginas 136 e 137, (1962), publicado por Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, NJ, Estados Unidos da América.

Os ingredientes representativos dos meios 19 compreendem um produto escolhido do grupo que consiste em cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio sulfato ácido de potássio, fosfato de manitol, fosfato ácido de sódio, ácido tartárico, ácido cítrico e as suas misturas. A quantidade de meios 19 presente na primeira composição está compreendida entre 1 e 750 mg.

A primeira composição 18 compreende também ingredientes que formam composições farmaceuticamen te aceitáveis, representadas pelos triângulos 20, tal como agente ligante, lubrificante, desintegrante e corado.Tipi_ camente, a primeira composição 18 compreende entre 5 e 50 mg de um agente desintegrante, tal como um composto escolhido do grupo que consiste em poli-(vinil)-pirrolidona, poli-(vinil)-pirrolidona ligeiramente reticulada, amido de milho, amido de batata, bentonite e polpa de citrinos. A primeira composição 18 opcíonalmente compreende entre 0,25 e 5 mg de um agente lubrificante, tal como um composto escolhido de grupo que consiste em ácido esteárico, palmitato de zinco, estearato de magnésio, estearato de cálcio,estea rato de zinco, estearato de alumínio, oleato de magnésio, óleo vegetal halogenado, teflon pulverizado e talco pulverjí zado.

A forma de dosagem 10 compreende uma segunda composição 22 ou uma camada de impulsão 22. A camada de impulsão 22 compreende um osmopolímero 23, identificado por meio de quadrados, apropriado para formar a camada de impulsão 22. A segunda camada 22 compreende um osmopolímero que possui propriedades de embebimento de fluído. Os osmopo límeros são polímeros hidrofílicos incháveis que interactuam com a água e com os fluidos biológicos aquosos e incham ou ex pandem-se até atingirem um estado de equilíbrio. Os osmopolímeros possuem a capacidade de inchar no seio de água e de ¢* reter uma parte significativa da água embebida dentro da estrutura do polímero. Os osmopolímeros incham ou expandem-se em grau muito elevado, exibindo geralmente um aumento de volume compreendido entre 2 e 60 vezes o seu volume inicial.

Os osmopolímeros podem ser não reticulados ou reticulados.

Os polímeros hidrofílicos incháveis, de acordo com uma forma de realização presentemente preferida, são ligeiramente reticulados, sendo esta reticulação realizada por meio de H gações covalentes ou iónicas ou por meio de regiões cristali_ nas residuais depois do inchamento. Os osmopolímeros podem ser de origem vegetal, animal ou sintética. Os osmopolímeros presentemente preferidos são polímeros hidrófilos. Os exem pios representativos de polímeros hidrófilos apropriados para a presente finalidade incluem poli-(metacrilato de hidroxialquilo) que tem uma massa molecular compreendido entre 30 000 e 5 000 000; poli-(vinilipirrolidona) que tem uma massa molecular compreendida entre 10 000 e 360 000; hidrogeles aniónicos e catiónicos; complexos de poli-electrólitos poli-(álcool vinílico) que tem um pequeno teor residual de acetato, reticulado com glioxal, formaldeído ou glutaraldeído e que tem um grau de polimerização compreendido entre 200 e 300 000; uma mistura de metil-celulose, agar reticulado e carboximetil-celulose; uma mistura de hidroxipropil. -metil-celulose e sal de sódio de carboximetil-celulose; uma hidroxipropil-metil-celulose e sal de sódio de carboximetil-celulose; um copolímero insolúvel em água, inchável por água, produzido por formação de uma dispersão de um copolí- 23 mero finamente dividido de anidrido maleico reticulado com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno,con tendo entre 0,001 e cerca de 0,5 mole de agente de reticula ção saturado por mole de anidrido maleico no oopolímero;poli meros de N-vinil-lactamas incháveis com água; gel de polioxietileno/polioxipropileno; gel de copolímero em bloco de polioxibutileno/polioxietileno; goma de alfarroba; gel poli acrílico; gel de poliéster; gel de poliureia; gel de poli éter; gel de poliamida; gel de polipeptido; gel de poliamino-áeido; gel policelulósioo; gel de poligoma; hidro geles inieialmente secos que geralmente se embebem e absorvem água que penetra no hidrogel vítreo e diminui a sua temperatura de transição vítrea.

Outros osmopolímeros incluem também po límeros que formam hidrogeles tais oomo os carboxi-polímeros (S) acídicos de Carbopol , um polímero de ácido acrílico reti_ culado com uma polialil-sacarose, também conhecido como car boxi-polimetileno e carboxivinil-polímero com uma massa mole cular compreendida entre 250 000 e 4 000 000; poliacrilamidas de Cyanamer; polímeros de indeno/anidrido maleico, incháveis com água reticulados; ácido poliacrílico Good-Rite^ com uma massa molecular compreendida entre 80 000 e 200 000; polímeros de polióxido de etileno Polyox'—' tendo uma massa molecular compreendida entre 100 000 e 10 000 000 e valores maiores; copolímeros de amido enxertado; polímero de poli-sacáridos com acrilato Aqua-Keeps , que compreende

unidades de glucose condensadas tais como poliglucano de diés ter reticulado. Os polímeros representativos que formam geles são conhecidos por meio da patente de invenção norte-ame ricana número 3 865 108, concedida a Hartop; patente de in venção norte-americana número 4 002 173, concedida a Manning patente de invenção norte-americana número 4 207 893, conce dida a Michaels; e do Handbook of Common Polymers, por Scott e Roff, publicado por Chemical Rubber Company, Cleveland, OH, Estados Unidos da América. A quantidade de osmo polímero 23 está compreendida entre 10 e 250 miligramas da segunda composição 22.

A segunda composição 22 compreende tam bém um ingrediente que forma camadas 24 identificado por tra ços curtos, tal como hidroxialquil-celulose, como hidroximetil-celulose, hidroxietil-celulose e hidroxipropil-celu lose. A concentração de hidroxialquil-celulose na segunda composição 23 é tal que constitui entre 5 e 75 mg. A segunda composição 23 compreende também entre 0,1 e 3 mg de um agen te lubrificante, tal como ácido esteárico, estearato de mag nésio e estearato de zinco.

A forma de dosagem 10, como se represen ta no desenho da Figura 4, compreende pelo menos uma via de passagem 13· A expressão pelo menos uma via de passagem inclui aberturas, orifícios, furos, poros, elementos poro sos através dos quais o fármaco pode ser bombeado, difundido deslocar-se ou migrar, fibras ocas, tubos capilares, camada

-π - / .¾ porosa, inserto poroso, e membro microporoso. A expressão também inclui um material que se desgasta por erosão ou é lixiviado da parede 12 para o ambiente fluido de utilização para originar pelo menos uma via de passagem na forma de do sagem 10. 0 material representativo para formar pelo menos uma via de passagem ou uma multiplicidade de vias de passa gem inclui ácido poliglicólico ou um ácido poliláctico que pode ser desagregado da parede; um filamento gelatinoso; ál cool polivinílico; materiais lexiviáveis tais como poli-sa cáridos, sais ou óxidos que formam poros para poderem ser removidos pelo fluído. Uma via de passagem ou uma pluralidade de vias de passagem podem ser formadas lixiviando um material tal como sorbitol, sacarose, lactose ou frutose a partir da parede. A via de passagem pode ter uma forma qual, quer , como uma secção transversal redonda, triangularyguaL drada ou elíptica, para ajudar a libertação controlada do fármaco a partir da forma de dosagem 10. A forma de dosagem 10 pode ser construída com uma ou mais vias de passagem distanciadas umas das outras numa ou mais do que uma superfície simples da forma de dosagem. As vias de passagem e o equipa mento para formá-las são descritos nas patentes de invenção norte-americanas números 3 845 770 e 3 916 899, concedidas a Theewes e Higuchi; na patente de invenção norte-amerieana número 4 063 064, concedida a Saunders e col.; e na patente de invenção norte-americana número 4 088 864, concedida a The ewes e col.. As vias de passagem osmóticas para a libertação

controlada do fármaco de dimensões, tamanhos e formas apropriados como poro de libertação do fármaco formado por lixi viação para proporcionar um poro de libertação da droga de velocidade de libertação controlada osmoticamente são descri tas na patente de invenção norte-americana número 4 200 098, concedida a Ayer e Theeuwes e na patente de invenção norteamericana número 4 285 987, concedida a Ayer e Theeuwes.

A parede 12 da forma de dosagem osmótica 10 pode ser formada por uma técnica que utiliza a manei ra de proceder de suspensão em ar. Esta maneira de proceder consiste em suspender e fazer rodar o laminado comprimido e a composição de formação da parede numa corrente de ar até se aplicar uma parede ao compartimento de formação do fármaco. 0 processo de suspensão em ar é apropriado para formar a pare de independentemente. A maneira de proceder de suspensão em ar é descrita na patente de invenção norte-americana número 2 '799 241; em J.A. Pharm. Assoe., Vol. 48, páginas 451 a 459, 1959; e ibid. Vol. 49, páginas 82 a 84, 1960. As for mas de dosagem osmóticas podem também ser revestidas com uma composição de formação da parede num revestidor em suspensão com ar Wurster , utilizando codissolvente de dicloreto de metileno/metanol na proporção de 80 : 20 em peso: peso, ou codissolvente de acetona/água nas proporções de 90 : 10 em peso : peso, usando 2,5 a 4 $ de sólidos. 0 revestidor em suspensão em ar Aeromatie que utiliza um codissolvente de dicloreto de metileno/metanol na proporção de 87 : 13 em

peso : peso, pode também ser utilizado para aplioar a parede.

Outras técnicas de formação da parede, tais como revestimentos em tabuleiro, podem ser utilizadas para proporcionar a forma de dosagem. No sistema de revestimento em tabuleiro, as composições que formam a parede são de positadas pulverizando sucessivamente a composição sobre o compartimento trilaminado, acompanhado pela rotação num tabuleiro rotativo. 0 revestidor de tabuleiro é utilizado para produzir paredes mais espessas. Para se produzir uma parede mais fina, pode utilizar-se um maior volume de dissolvente, tal como metanol, num codissolvente. Finalmente, os compar timentos da parede revestidos são secos numa estufa de ar for çado a temperaturas compreendidas entre 30 e 50°C durante até uma semana para libertar o dissolvente da forma de dosagem. Geralmente, as paredes formadas por estas técnicas têm espe£ suras compreendidas entre 51 e 510 micrómetros (2 e 20 milé simos de polegada), com uma espessura presentemente preferida compreendida entre 51 380 micrómetros (2 e 15 milésimos de polegada).

A forma de dosagem 10 de acordo com a presente invenção é fabricada pelas técnicas de fabricação usuais. Por exemplo, de acordo com um processo de fabricação o fármaco a administrar e os outros ingredientes que compreendem a composição de administração retardada do fármaco em frente dos meios de saída são misturados e comprimidos de ma neira a obter-se uma camada sólida. 0 fármaco, os meios de administração retardada e os outros ingredientes podem ser misturados também com um dissolvente e submetidos a mistura de modo a formarem um material sólido ou semi-sólido por métodos convencionais, tais como moagem em moinho de bolas, calandragem, agitação ou moagem em moinho de rolos e depois comprimidos de maneira a terem a forma previamente seleccionada. A primeira camada possui dimensões que correspondem às dimensões internas da área ocupada na forma de dosagem e também possui dimensões que correspondem à segunda camada de impulsão para formar um arranjo de contacto com eles. A camada de impulsão que compreende o osmopolímero é colocada em contacto com a camada do fármaco. A camada de impulsão é fabricada utilizando técnicas para proporcionar a camada de fármaco. 0 assentamento das camadas de fármaco e de impulsão pode realizar-se por técnicas convencionais de formação por camadas por compressão. Finalmente, os constituintes que formam o compartimento com as duas camadas são rodeados e revestidos com uma parede exterior. Uma via de passagem de acordo com uma forma de realização é perfurada com laser atra vés da parede até contactar com a camada de administração retardada do fármaco com a forma de dosagem opticamente orientada de maneira automática pelo equipamento de laser para for_ mar a passagem na superfície previamente escolhida.

De acordo com uma outra forma de manufactura, a forma de dosagem é fabricada pela técnica da granu lação por via húmida. Na técnica de granulação por via húmi da, por exemplo, o fármaco e os ingredientes que compreendem o fármaco são misturados utilizando um dissolvente orgânico como, por exemplo, álcool isopropílico/dicloreto de metileno na proporção de 80 : 20 (volume : volume) como fluido de gra nulaçao. Pode usar-se para esta finalidade outro fluído de granulação ;como álcool desnaturado a 100 Os ingredientes que formam a camada de fármaco são individualmente feitos passar através de uma rede de 40 malhas (425 micrómetros) e depois cuidadosamente misturados num misturador. Em seguida, outros ingredientes que compreendem o fármaco são dissolvidos numa parte do fluído de granulação tal como o codissolvente acima descrito. Em seguida, a mistura húmida preparada em úl timo lugar é adicionada lentamente à mistura que contém o fármaco com uma operação de mistura contínua dentro do mistu rador. 0 fluido de granulação é adicionado até originar uma mistura húmida que em seguida forçada a passar através de um peneiro de 20 malhas (850 micrómetros) para os tabuleiros da estufa. A mistura é seca durante dezoito a vinte e quatro horas a uma temperatura compreendida entre 30 e 50°C.0s grânulos secos são depois peneirados através de um peneiro de 20 malhas (850 micrómetros). Em seguida, passa-se um agen te lubrificante através de um peneiro de 80 malhas (180 macro metros) e adiciona-se à mistura dos grânulos secos peneirados. 0 produto granulado é colocado em recipientes de moagem e misturados durante um a quinze minutos. A camada de retada mento e as camadas de impulsão são feitas pelas mesmas técni-”-ζcas de granulação em húmido. As composições são comprimidas de modo a obt.erem-se camadas individuais numa prensa de duas camadas Manesty ® .

Um outro processo de fabricação que pode ser utilizado para proporcionar as camadas da composição que formam o compartimento compreende a mistura dos ingredientes pulverizados por cada camada independentemente num granulador em leito fluidizado. Depois de os ingredientes pulverizados serem misturados em seeo no granulador, pulveriza-se sobre os pós um fluído de granulação, por exemplo, poli-(vinil)-pir rolidona) em água ou em álcool desnaturado, ou em álcool etí lico/água a 95 : 5 ou em misturas de etanol e água. Opcional mente, os ingredientes podem ser dissolvidos ou suspensos no fluido de granulação. Os pós revestidos são em seguida secos num granulador. Neste processo, granulam-se todos os in gredientes presentes enquanto se adiciona o fluido de granulação. Depois de os grânulos ficarem secos, adiciona-se ao granulador um agente lubrificante, tal como ácido esteárico, ou estearato de magnésio. Os grânulos década camada separada são em seguida prensados de acordo com a maneira de pro ceder descrita antes.

dispositivo osmótico de acordo com a presente invenção é fabricado, de acordo com uma outra forma de realização, misturando um fármaco com os ingredientes que formam a composição e comprimindo a composição de manei.

ra a obter-se uma camada sólida que possui as dimensões que correspondem às dimensões internas do compartimento. Em uma outra forma de realização, o fármaco e os outros ingredientes que formam a composição de administração prolongada e um dissolvente são misturados de maneira a obter-se uma composição sólida ou semi-sólida por métodos convencionais como, por exemplo, moagem em moinho de bolas, calandragem, agitação ou moagem em moinho de rolos e depois comprimindo-os de maneira a obter-se uma forma da camada apropriada previamente escolhida. Em seguida, coloca-se uma camada de uma composição que compreende um osmopolímero e um agente osmótico opcional· em contacto com a camada que compreende a camada de fármaco. A camada dupla pode ser feita usando uma técnica de prensagem de comprimidos de duas camadas convencional. A parede pode ser aplicada por moldação, pulverização ou imersão das formas prensadas em materiais que formam a parede. Outra técnica presentemente preferida que pode ser utilizada para aplicar a parede é o procedimento de revestimento em suspensão em ar. Esta maneira de proceder con siste em suspender e rodar o laminado de duas camadas em corrente de ar até a composição que forma a parede rodear o laminado. 0 procedimento de suspensão em ar é descrito na patente de invenção norte-americana número 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoe., Vol. 48, páginas 451 a 459 (1979); θ ibidem, Vol. 49, páginas 82 a 84 (1960). Outros procedimen tos de fabricação usuais são descritos em Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, páginas 62 a 70 (1969); e em Phar- 32 ν:

maceutical Science, por Remington, 14^ Edição, páginas 1626 a 1979 (1970), publicada por Mack Publishing Co., Easton,

PA, Estados Unidos da América.

Como exemplos de dissolventes apropriados para a fabricação da parede, as camadas incluem dissolven tes inorgânicos e orgânicos que não prejudicam adversamente os materiais e a parede final. Os dissolventes incluem dissolven tes escolhidos do grupo que consiste em dissolventes aquosos, álcoois, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarbonetos alifáticos, dissolventes halogenados, dissolventes oiclo-alifáticos aromáticos, heterocíclicos e as suas misturas . Os dissolven tes típicos incluem acetona, diacetona-álcool, metanol,'etanol , acetato de isopropilo, álcool n-butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil-isobutil-cetona, metil-propil-cetona, n-hexano, n-heptano, etilenoglicol, éter, etileno-glicol mono etílico, acetato de monoetilo, dicloreto de metileno, diclo reto de etileno, dicloreto de propileno, tetracloreto' de carbono, clorofórmio, nitro-etano, nitropropano, tetracloro-etano, éter etílico, éter isopropílico, ciclo-hexano,ciclo -octano, benzeno, tolueno, nafta, tetra-hidrofurano, diglime e as suas misturas aquosas e não aquosas, como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, trioloreto de metileno e metanol e dicloreto de etileno e metanol.

- 33 DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DE EXEMPLOS DA PRESENTE INVENÇÃO

Os seguintes Exemplos são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser considera dos como limitando de qualquer forma o âmbito da mesma vis to que estes Exemplos e outros equivalentes serão evidentes para os especialistas na matéria em presença da presente memória descritiva, dos desenhos e das reivindicações anexas .

EXEMPLOS

Exemplo 1

Fabrica-se uma forma de dosagem feita como um dispositivo osmótico com uma forma apropriada e adap tada à administração por via oral no tracto gastrintestinal de um ser humano, procedendo da seguinte maneira. Em primeiro lugar, prepara-se uma composição do fármaco peneirando individualmente através de um peneiro de quarenta- malhas (425 micrómetros) cloridrato de verapamil, cristais de cio reto de potássio, manitol, polivinil-pirrolidona reticulada com uma massa molecular maior do que 1 000 000 e estearato de mangésio. Os cristais de cloreto de potássio foram secos em estufa durante quatro horas a 50°C antes de se proceder à sua granulação para eliminar a humidade. Para granular 100 gramas de fármaco de verapamil, dissolveram-se 2 gramas de polivinil-pirrolidona não reticulada tendo uma massa molecular igual a 38 000 em 30 ml de álcool desnatu-

rado para preparar uma solução de agente ligante. Seguidamente, misturou-se a composição que forma os excipientes num misturador Hobart usual para produzir uma mistura húmida consistente. Fez-se passar a massa de grânulos húmidos atra vés de um peneiro de 16 malhas (1,18 milímetros), espalharam -se sobre um tabuleiro plano e secaram-se em estufas com ar forçado à temperatura de 50°C e à humidade ambiente durante aproximadamente vinte e quatro horas para eliminar o etanol utilizando como dissolvente de granulação. Fizeram-se passar os grânulos secos através de um peneiro de dezasseis malhas (1,18 mm). Em seguida, os grânulos secos foram misturados com estearato de magnésio para lubrificar os grânulos num misturador V durante dois minutos.

Preparou-se a segunda composição em primei ro lugar fazendo passar através de um peneiro de quarenta ma lhas (425 micrómetros) polióxido de etileno com a massa mole cular igual a 5 000 000 e hidroxipropil-celulose com a massa molecular igual a 1 000 000. Em seguida, granularam-se os dois polímeros num granulador em leito fluidizado. Em seguida dissolveu-se aproximadamente 25 % da hidroxipropil-celulose em água esterilizada para se preparar uma solaução ligante.

Os excipientes foram primeiramente misturados no granulador à temperatura ambiente. Formou-se a massa granulada a uma temepratura inferior a 40°C, temperatura de fusão de hidroxi propil-celulose. Fizeram-se passar os grânulos formados no granulador através de um peneiro de dezasseis malhas (1,18

- 35- Ζ milímetros) e, em seguida, adicionou-se aos grânulos estearato de magnésio num misturador durante um minuto.

A primeira composição e a segunda composição foram submetidas a compressão conjuntamente de maneira a formar-se uma camada dupla com uma prensa de comprimidos convencional. Utilizou-se uma ferramenta usual côncava com 9,5 milímetros (0,375 polegada) de diâmetro para se comprimir a camada dupla de maneira a obter-se um núcleo osmotico. A proporção da camada osmótica para a camada de fármaco era igual a 1 para 3. A força de compressão aplicada foi de apro ximadamente uma tonelada com uma velocidade de formação de comprimidos igual a 7,5 rotações por minuto.

Seguidamente revestiu-se a bicamada com uma parede semipermeável. Preparou-se a composição que forma esta parede procedendo da seguinte forma: em primeiro lugar, utilizou-se um dissolvente constituído por 78/22 partes de cloreto de metileno/metanol (em peso : peso) para dissolver a mistura constituída por 35 % de acetato de celulose com um teor de 39,8 % de acetilo, 35% de acetato de celulose com 32 % de teor de acetilo e hidroxipropil-celulose de massa molecular igual a 60 000 de maneira a obter-se uma so lução com 4 % em peso de sólidos. Aplicou-se o revestimen to pulverizando a composição que forma a parede num FreucP^ Hi-Coater de 30,5 cm (12 polegadas) com a temperatura de saída igual a 34°C, um caudal de bombagem de 25 ml por minuto, uma velocidade de rotação do tabuleiro igual a 20 rota

ções por minuto e com a pistola de pulverização a uma distân eia do leito igual a 12 cm (4,75 polegadas).

Perfurou-se com laser uma via de passagem através da forma de dosagem revestida com a parede na superfície do lado do fármaco com um diâmetro igual a 0,51 mm (20 milésimos de polegada). As formas de dosagem perfuradas com laser foram secas numa estufa de ar forçado para eliminar os resíduos de cloreto de metileno e de metanol retidos durante o revestimento à humidade ambiente e a 50°C durante setenta e duas horas, para se obter a forma de dosagem final.

Exemplo 2

Preparou-se uma forma de dosagem osmótica de acordo oom o exemplo 1 para administrar uma quantidade terapeuticamente efectiva de um fármaco escolhido de entre o grupo que consiste em niraodipina, nitredipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, diltiazem, lidoflazina, trapemil, isradipina, galopamil, amlodipina, mioflazina, nilvadipina, e caroverina.

Exemplo 3

Prepara-se uma forma de dosagem osmótica de acordo com o Exemplo 2 para administrar uma quantidade tera peuticamente eficaz de um fármaco escolhido de entre o grupo que consiste em nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo,

nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritri tilo, dinitrato de iso-sorbida, hexanitrato de manitol, te tranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de tri etanolamina e fosfato de trolnitrato.

Exemplo 4

Neste Exemplo, segue-se a maneira de pro ceder que se descreveu no Exemplo 1 para se obter uma forma de dosagem que compreende: uma composição de fármaeo compre endendó 50 $ em peso de cloridrato de verapamil, 25 $ em peso de manitol, 15 % em peso de cloreto de potássio, 9,25 % em peso de polivinil-pirrolidona reticulada, 0,25 1> em peso de polivinil-pirrolidona não reticulada e 0,50$ em peso de estearato de magnésio, sendo o peso da composição do fármaeo igual a 300 mg; uma composição osmótica de impulsão pesando 100 mg e compreendendo 69,50 $ em peso de polióxido de etile no, 29,50 $ em peso de hidroxipropil-celulose, 0,5 $ em peso de óxido férrico e 0,5 $ em peso de estearato de magnésio; uma parede formada por 35 $ em peso de acetato de celulose com um teor de 39,8 $ de acetilo, 35 $ em peso de acetato de celulose com um teor de 32,0 $ de acetilo e 30 $ em peso de hidroxipropil-celulose; uma velocidade média de libertação de 10,043 mg/hora entre os intervalos de 4 a 8 horas e um o ri. fício com 0,51 milímetros (20 milésimos de polegada). A Figura 5 anexa representa o andamento da variação de velocidade de libertação da forma de dosagem, mostrando um inter-

valo de quatro horas isento de libertação do fármaeo.

fármaeo antes do período de

Exemplo 5

Prepara-se um dispositivo osmótico de administração com o aspecto de comprimido osmótico com o tamanho e a forma apropriados para admissão por via oral no trac to gastrintestinal procedendo como se indica seguidamente: efectua-se uma primeira peneiração de 205 gramas de polióxido de etileno com uma massa moleculâr aproximada igual a 200 000 através de um peneiro de quarenta malhas (425 micro metros), de aço inoxidável; em seguida, passam-se sob compressão 100 gramas de diltiazem através do peneiro de quarenta malhas (425 micrómetros); passam-se em seguida 25 gramas de hidroxipropil-celulose através do peneiro; passam-se depois 35 gramas de cloreto de potássio através do peneiro de quarenta malhas (425 micrómetros) e finalmente passam-se 25 gramas de sorbitol através do peneiro de quarenta malhas (425 micrómetros). Em seguida, todos os ingredientes peneirados são colocados no corpo de um misturador de laboratório e misturam-se em seco durante quinze a vinte minutos para se obter uma mistura homogénea. Em seguida,pr£ para-se um fluído de granulação que compreende 250 ml de etanol e 250 ml de álcool isopropílico e adiciona-se o fluí do de granulação à mistura contida no corpo do misturador:

primeiramente, pulverizam-se 50 ml para dentro do corpo do misturador oom mistura constante e em seguida adicionam-se lentamente 350 ml do fluido de granulação ao conteúdo do corpo do misturador e mistura-se a massa húmida durante mais quinze a vinte minutos. Em seguida, passam-se os grâ nulos húmidos através de um peneiro de dezasseis malhas (1,18 milímetros) e secam-se à temperatura ambiente durante vinte e quatro horas. Em seguida, adicionam-se 10 gramas de estearato de cálcio aos grânulos secos e todos os ingr£ dientes são misturados durante vinte a trinta minutos num moinho de dois rolos usual.

Em seguida, prepara-se uma segunda composição osmótica procedendo da seguinte forma; em primeiro lUgar, peneiram-se 170 gramas de poli-(óxido de etileno) com uma massa molecular igual a 5 000 000 através de um peneiro de quarenta malhas (425 micrómetros); depois passam -se através do peneiro de quarenta malhas (425 micrómetros) 72,5 gramas de cloreto de sódio e adicionam-se os ingredientes no corpo de um misturador e procede-se à mistura duran te dez a quinze minutos. Em seguida, prepara-se um fluido de granulação misturando 350 ml de metanol e 150 ml de álcool isopropílico e adieiona-se o fluído de granulação ao corpo do misturador em duas fases; em primeiro lugar, pulverizam -se 50 ml do flído de granulação para dentro do corpo do misturador com agitação constante da mistura; seguidamente; adicionam-se lentamente 350 ml de fluído de granulação ao

misturador e mistura-se a massa húmida durante zuinze a vinte minutos até se conseguir uma mistura homogénea, seguidamente passa-se a mistura húmida através de um peneiro de 16 malhas (1,18 milímetros), espalha-se sobre um tabuleiro de aço inoxidável e seca-se à temperatura ambiente de 22,5°C durante vinte e quatro horas. Passa-se a mistura seca através de um peneiro de dezasseis malhas (1,18 milímetros) e, em seguida, mói-se num moinho de rolos com 5 gramas de estearato de magnésio num moinho de dois rolos durante vinte a trinta minutos.

Prepara-se um certo número de núcleos secos comprimindo as duas composições numa prensa de camadas Manesty. A composição que contém o fármaco é alimentada à ca vidade do molde da prensa e comprimida de maneira a obter-se uma camada sólida. Em seguida, alimenta-se a segunda compo sição osmótica à cavidade de maneira a sobrepô-la com a camada comprimida e prensa-se de maneira a obter-se uma camada sólida para formar um núcleo de duas oamadas contendo o fár maco.

Em seguida, revestem-se os núcleos que contêm o fármaco com a parede semipermeável formando uma composição que compreende 35 gramas de acetato de celulose com um teor de acetilo igual a 39,8 %, 25 gramas de acetato de celulose com um teor de aeetilo igual a 32 % e 60 gramas de hidroxipropil-celulose tendo uma massa molecular igual a 200 000 num dissolvente que compreende 1960 ml de eloreto c_.

\Ζ de metileno e 820 ml de metanol. Os núcleos de fármaco são re vestidos com a composição que forma a parede semipermeável até a parede rodear o núcleo que contém o fármaco. Utiliza-se um revestidor de suspensão em ar Wurster^ para formar a parede semipermeável. Os núcleos revestidos são em seguida espalhados sobre um tabuleiro e o dissolvente é evaporado numa estufa com recirculação de ar a 50°C durante sessenta e cinco horas. Após arrefecimento até á temperatura ambiente, perfura-se com laser uma passagem com 0,26 milímetros de diâmetro através da parede semipermeável a qual liga o exterior do dispositivo osmótico com a composição que contém o fármaco. A forma de dosagem, depois de um intervalo de quatro a quatro horas e meia sem fornecimento do fármaco, administra o fármaco durante vinte horas.

DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

Uma forma de realização presentemente prefe rida da presente invenção utiliza um método para para atravessar a administração de um fármaco ao tracto gastrintestinal de um ser humano, seguida da administração do mesmo fármaco com uma velocidade controlada e de maneira contínua , processo esse que compreende as operações que consistem em:

A) admitir oralmente no tracto gastrintestinal de um ser humano um dispositivo de administração que compreende:

1) uma parede que compreende meios para atrasar a /

embebição de um fluído aquoso exterior através da parede para o dispositivo de administração, parede essa que rodeia e forma um compartimento interno;

2) uma primeira composição colocada no compar timento, compreendendo o referido compartimento um fármaco e meios para atrasar a administração do fármaco durante até quatro horas e meia a partir do compartimento;

3) uma segunda composição colocada dentro do compartimento par empurrar o fármaco a partir do compartimento;

4) meios de saída na parede para o fármaco ser administrado a partir do dispositivo;

B) embeber fluído orgânico através da parede para para dentro do compartimento para provocar que a primeira composição atrase a administração do fármaco a partir do compartimento;

C) embeber fluido orgânico para a segunda composição o que faz com que a segunda composição empurre o fármaco para fora do dispositivo; e

d) administrar o fármaco benéfico a partir do compartimento por meio da segunda composição que se dilata continuamento fazendo com que o fármaco seja

distribuído através dos meios de saída numa quat^ dade terapeuticamente efectiva com uma velocidade controlada durante um intervalo de tempo ao

I ser humano.

Na medida em que a memória descritiva se refere as formas de realização preferidas da presente invenção, compreende-se que se podem introduzir variações e modificações nesta última de acordo com os princípios da invenção descritos sem afastamento do âmbito da presente invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a administração de um fármaco ao tracto gastrointestinal de um animal de sangue quente, caracteriza do pelo facto de compreender:

a) a admissão de um dispositivo osmótico no tracto gastrointestinal do animal de sangue quente que se pretende tratar compreendendo o referido dispositivo:

1) um compartimento;
2) uma parede que rodeia e forma o compartimento, compreendendo a mencionada parede uma composição que atrasa a passagem de fluido através da parede para dentro do compartimento;
3) uma primeira composição no compartimento, com- preendendo a citada primeira composição um fármaco e meios para originar um intervalo de isenção de administração do fármaco de até 41/2 horas seguido pela distribuição do fármaco ao longo do tempo; e
4) uma segunda composição dentro do compartimen to que embebe fluido para dentro do comparti mento, se dilata e empurra o fármaco para fo ra do dispositivo; e

b) a administraçao do fármaco depois do intervalo de tempo com isenção de fármaco devido ao facto de a segunda composi ção empurrar o fármaco para fora do dispositivo.

2,- Dispositivo osmótico para administrar um fármaco a um animal de sangue quente, caracterizado pelo facto de compreender:

a) um compartimento;

b) uma parede que define o compartimento, a qual com preende meios para atrasar a passagem de fluido através da parede;

c) uma primeira composição no interior do compartimento, compreendendo a referida primeira composição uma quantidade doseada de um fármaco e meios para originar um intervalo de tempo substancialmente isento de fármaco antes de se libertar uma quantidade doseada de fármaco da forma de dosagem;

d) uma segunda composição no compartimento, que se embebe de fluido dentro do compartimento, se dilata e empurra o fármaco para fora do dispositivo; e

e) meios na parede para libertar o fármaco do compartimento.

3. - Processo para a preparação de um dispositivo osmótico para a administração de um fármaco de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se incorporar um fár maco escolhido do grupo que consiste em verapamil, nimodipina, nitredipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, diltiazem, lidoflazina, tiapamil, isradipina, galopamil, amlodipina, mioflazina e carovereno.

4. - Processo para a preparação de um dispositivo 0£ mó tico para a administração de um fármaco de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se incorporar um fár maco escolhido do grupo que consiste em nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de iso-sorbido, hexanitrato de manitol, tetranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato.

O Agente Ofitial íta Propriedade Industrial