FR2646351A1 - Utilisation d'un antagoniste des recepteurs de la thromboxane a2 pour la fabrication d'un medicament servant a inhiber le vasospasme et l'agregation plaquettaire resultant d'une angioplastie - Google Patents
Utilisation d'un antagoniste des recepteurs de la thromboxane a2 pour la fabrication d'un medicament servant a inhiber le vasospasme et l'agregation plaquettaire resultant d'une angioplastie Download PDFInfo
- Publication number
- FR2646351A1 FR2646351A1 FR9005547A FR9005547A FR2646351A1 FR 2646351 A1 FR2646351 A1 FR 2646351A1 FR 9005547 A FR9005547 A FR 9005547A FR 9005547 A FR9005547 A FR 9005547A FR 2646351 A1 FR2646351 A1 FR 2646351A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- thromboxane
- alkyl
- lower alkyl
- aryl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 title description 11
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 title description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 10
- -1 prostaglandin 7-oxabicycloheptane analog Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940123987 Thromboxane A2 receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005128 aryl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 2-cycloheptyloxepane Chemical compound C1CCCCCC1C1OCCCCC1 DYWAPFDKPAHSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100231507 Caenorhabditis elegans ceh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000943274 Homo sapiens Cholinesterase Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099508 TP receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical class C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N dazoxiben Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1C=NC=C1 XQGZSYKGWHUSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008000 dazoxiben Drugs 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N heptenoic acid group Chemical group C(C=CCCCC)(=O)O YURNCBVQZBJDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Pour fabriquer un médicament servant à inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie, on utilise un antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 qui est un analogue de 7-oxabicycloheptane prostaglandine.
Description
t1 2646351
UTILISATION D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS
DE LA THROMBOXANE A POUR LA FABRICATION
D'UN MEDICAMENT SERVANT A INHIBER LE VASOSPASME
ET L'AGREGATION PLAQUETTAIRE RESULTANT. D'UNE ANGIOPLASTIE
La présente invention concerne l'utilisation d'antagonistes des récepteurs de la thromboxane A2, et plus particulièrement d'analogues de 7-oxabicycloprostaglandines, pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire
résultant d'une angioplastie.
L'angioplastie coronaire transluminale percu-
tanée ou angioplastie coronaire par cathéter à ballonnet (désignées toutes deux ci-après par le terme d'angioplastie) est une technique permettant de remodeler mécaniquement une artère de façon à réparer des- lésions obstructives. En termes simples, cette technique consiste à introduire un cathéter, auquel est incorporé un ballonnet dégonflé, dans une artère
bouchée et à gonfler le ballonnet afin de "rouvrir" l'artère.
Cette technique s'est révélée très concluante dans les der-
nières années, et dans bien des cas elle présente des avanta-
ges significatifs de coût et de sécurité sur les autres métho-
des médicales et chirurgicales de traitement des artères bouchées. La demande de brevet européen 0 256 805 révèle des antagonistes des récepteurs de la thromboxane, de formule générale oR2' (CHE2) XWCOORI - n HO dans laquelle W est un groupement alkylène en C linéaire 1-7 ou ramifié; X est un groupement -CH=CH- ou -CH2CH2_ cis ou trans; et, Y est un groupement amine hérétocyclique saturé (fixé au noyau cyclopentane par l'intermédiaire de l'atome d'azote) dont le cycle comporte 5 à 8 éléments et (a) dont le noyau contient facultativement -O-, -S-, -S02-, ou -NR3 (R3 étant un atome d'hydrogène, un radical alkyle.en C1_7 ou aralkyle comportant une partie alkyle en CG1_4); et/ou (b) qui est facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C 1-4; qui sont dits être utilisables, soit isolément soit en association avec des inhibiteurs de la thromboxane
synthase, pour le traitement d'affections vasculaires d'oc-
clusion. Sont comprises dans la série des désordres vascu-
laires énumérés les complications péri- et post-opératoires
faisant suite à l'angioplastie.
Des complications souvent associées à l'angio-
plastie sont la "resténose" et l'occlusion thrombotique aiguë de l'artère qui a été ouverte. Cette diminution du diamètre intérieur de l'artère et le blocage de celle-ci
semblent eux-mêmes résulter d'une augmentation de l'agréga-
tion plaquettaire et du vasospasme. Il existe de nombreuses théories tentant d'expliquer le mécanisme de l'agrégation plaquettaire et du vasospasme faisant suite à l'angioplastie, et étant donné que ces mécanismes ne sont pas complètement élucidés, le choix d'un traitement approprié ne l'est pas non
plus.
Chesebro et al., dans un article intitulé Restencsis After Arterial Angioplasty: A Hemorrheologic Response to Injury, Am. J. Cardiol., 1987; 60:10B-16B, déclarent que la région de l'artère qui a été dilatée subit généralement une dénudation de l'endothélium ayant pour résultat une croissance et une agrégation immédiates des
plaquettes. Chesebro et al. révèlent en outre que la vaso-
constriction qui se produit dans l'artère est directement liée au dépôt de plaquettes dans cette zone. Chesebro et al.
ont constaté que des agents tels que l'héparine, le dipyri-
damole, l'aspirine, la nitroglycérine et l'ibuprofen ont pour effet de réduire le dép8t de plaquettes èt de thrombus. On a
constaté que plusieurs autres agents, par exemple les blo-
queurs des canaux du calcium et les antagonistes des récep-
teurs de la thromboxane A2, réduisaient le vasospasme mais n'avaient aucun effet sur l'agrégation plaquettaire aux doses essayées. Chesebro et al. postulent en outre qu'il n'est pas évident que toutes les thérapies d'inhibition des plaquettes
réussiront à réduire la resténose induite par l'angioplastie.
Harker, dans son article intitulé Role of Platelets and Thrombosis in Mechanisms of Acute Occlusion
and Restenosis After Angioplasty,Am. J. Cardiol. 1987; 60:20B-
28B, passe en revue les nombreuses voies par lesquelles peu-
vent se faire le dépôt et l'agrégation des plaquettes. En fait, l'agrégation plaquettaire met probablement en jeu la thromboxane A2, le diphosphate d'adénosine et des facteurs d'activation des plaquettes. Harker reconnaît que, si la réduction de l'occlusion vasculaire dans un certain nombre de désordres artériels a été démontrée par une modification
pharmacologique connue du comportement des plaquettes, l'indi-
cation pour l'utilisation d'agents qui inhibent la fonction plaquettaire pour réduire la resténose après angioplastie n'est pas claire. Il semble en être ainsi en raison de l'absence de connaissances définitives sur la pathogenèse du processus de resténose et à cause de la théorie selon laquelle la formation de lésions résultant d'une atteinte
mécanique, c'est-à-dire après angioplastie, n'est peut-
être pas régie par les mêmes mécanismes que ceux qui sont
responsables d'autres cas de sténose.
On pense de même que la survenue du vaso-
spasme, c'est-à-dire du rétrécissement de l'artère, après angioplastie, est le résultat d'un certain nombre de facteurs possibles. Par exemple, LeVeen et al., dans Angioplasty-Induced
Vasospasm in Rabbit Model, Mechanisms and Treatment, Investi-
gative Radiology 1985; 20:938-944, révèlent que les causes
de vasospasme induit par l-'angioplastie sont vraisemblable-
ment choisies entre 1)- la réponse myogénique, clest-à-dire un rétré-
cissement artériel réflexe après extension de la paroi
artérielle; 2) la déplétion de deux substances vaso-dilata-
trices normalement présentes,.la prostacycline (PGI2) et le facteur relaxant d'origine endothéliale (EDRF), résultant de la dénudation de l'endothélium par le cathéter; 3) le
dépôt de plaquettes qui, on le sait, libèrent les vaso-cons-
tricteurs du patient; et 4) le dépôt de plaquettes qui peu-
vent provoquer une thrombose, laquelle peut à son tour induire le vasospasme. LeVeen et al. ont constaté que le
vérapamil, qui est un bloqueur des canaux du calcium, inver-
sait le vasospasme après déclenchement mais était impuissant à l'empêcher. On a de même constaté que le dazoxiben, un
inhibiteur de la thromboxane synthase, réduisait le vaso-
spasme,'mais ne le supprimait pas ni ne l'empachait.
Bien que la 4emande de brevet européen 0 256 805 sus-mentionnée révèle des antagonists spécifiques des
récepteurs de la thromboxane qui sont dits convenir à l'uti-
lisation avec l'angioplastie, tous les antagonistes des
récepteurs de la thromboxane peuvent ne pas se révéler uti-
les dans ce secteur de traitement. Par exemple-, dans la mesure o les antagonistes des récepteurs de la thromboxane inhibent la coagulation du sang, une hémorragie intramurale dans le vaisseau traité peut être une réaction défavorable
éventuelle. De plus, l'utilisation d'antagonistes des récep-
teurs de la thromboxane pourrait avoir pour résultat une régulation vers le haut des récepteurs de la thromboxane des plaquettes - induisant éventuellement un risque de thrombose pour le vaisseau traité après la suppression du traitement. On pense aussi que certains antagonistes Ges récepteurs de la thromboxane peuvent avoir une activité agoniste significative. Dans un exemple publié, Throm. Res., 58:181, 1987, des patients traités par le BM 13 177 ont en
fait développé une angine de poitrine, et l'étude ulté-
rieure de ce médicament a du être interrompue Si les agents de modification du comportement
des plaquettes (les antagonistes des récepteurs de la throm-
boxane par exemple), les vasodilatateurs et les substances similaires peuvent sembler constituer des choix évidents pour le traitement et/ou la prévention de la resténose et de l'occlusion thrombotique résultant de l'angioplastie,
la pléthore de mécanismes possibles et d'essais non con-
cluants, comme indiqué ci-dessus, ne permet guère de prédire le succès ou l'échec d'un agent ou d'une-famille d'agents donnés quelconque. C'est pourquoi des médicaments utilisables pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie constitueraient un apport utile
à la technique médicale.
La présente invention a pour objet l'utilisa-
tion d'un antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 pour la fabrication d'un médicament servant à inhiber le
vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angio-
plastie. Le terme "antagoniste des récepteurs de la
thromboxane A2"11, tel qu'il est utilisé ici englobe les compo-
sés qui sont appelés antagonistes des récepteurs de la throm-
boxane A2, antagonistes de la thromboxane A et des endo-
2 2
peroxydes de prostaglandines, antagonistes des TP-récepteurs, ou antagonistes de la thromboxane, excepté dans la mesure o le composé est uniquement un inhibiteur de la synthèse de
la thromboxane.
L'antagoniste des récepteurs de la thromboxane
A qui est utilisé ici sera un analogue de 7-oxabicyclo-
heptane prostaglandine et comprendra les analogues de 7-oxa-
bicycloheptane diamide substitué prostaglandinesqui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 663 336,
les analogues de 7-oxabicycloheptane amino substitué prosta-
glandines qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis
d'Amérique Na 4 416 896, et les analogues de 7-oxabicyclo-
heptane prostaglandines qui sont décrits dans le brevet des
Etats-Unis d'Amérique N 4- 537 981.
Les analogues de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandines que l'on peut utiliser ici, comme décrit dans le brevet E.U.A. No 4 663 336, ont pour formule (CH 2)m-A-(CH2)n-Q-R *2m2 1 " *
3 0(CHE) -N-C-(CEH2) -NC-R3
2 2 12 g y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de O à 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; Q est -CH=CH-, -CH2, OH Halo Halo Halo
-CH-, - H-,-C-
ou une liaison simple; R est C02H, CO2alkyle, CO2 métal alcalin, CO2 sel de polyhydroxyamine, -CH2 OH, O II ou -CNR R5 o R et R5 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur
ou aryle, au moins l'un de R et R5 étant autre qu'un groupe-
ment hydroxy ou alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R est l'hydrogène ou un radical alkyle
inférieur; et R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle infé-
rieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, aryl-
alkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine,
(>' () O
aIkyl in1rieur$-, aryl-S-, arzlalkyl-S-,
(O) ' (O) ' ( O
() ()n ()n
ary -S-alI- l--a kyl-, ar-lalkyl-S-alkyL?-
(o n' est égal à 0, 1 ou 2}, alkylam-l-noalkyle, arylamino-
alkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxyalkyle Les analogues de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandines que l'on peut utiliser ici, comme décrit dans le-brevet E. U.A. N 4 416 896, ont pour formule
:X j. î2 (CE.).l-C00R.
o y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à
8; n est un nombre de O à 5;; R est l'hydrogène ou un radi-
cal a;kyle inférieur; et R1 est un radical alkyle inférieur, a aryle, aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy ou
0
fi 2
-NH-C-R
a o R2 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, a
alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylamine, arylamine ou aralkyl-
amine.
Les analogues de 7-oxabicycloheptane prosta-
glandines que l'on peut utiliser ici, comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4 537 981, ont pour formule
** CH-A-(CH2) -X
| B-cH-Y y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A et B peuvent être identiques ou différents et A est CH=CH ou (CH2)2; B est CH=CH, CeC ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; X est OH; A-N -Cv CO2Ra o R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; 2a a ou O
CNH-Z
o Z est l'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur, aryle, SQ2-Q1 (Q1 étant un radical alkyle inférieur ou aryle), t! C-Q1 ou OR o Rb est l'hydrogène, et Y est un radical alkyle, b b ou alkyle substitué; arylalkyle inférieur; alcényle; alcynyle, aryle; pyridyle; pyridyB substitué; pyridyl-alkyle inférieur; thiényle, thiényle substitué'; thiényl-alkyle inférieur; cycloalkyle; cycloalkylalkyle; cycloalkylalkyle substitué;
ou phénoxyméthyle.
Des exemples préférés d'antagonistes des récepteurs de la thromboxane A2 que l'on peut utiliser ici comprennent les 7-oxabicyclohepraneS qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N 4 537 981, notamment l'acide [1S-[1E,2C
(Z),3(1E,3S*,4R*),4J]]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1-pentényl)-
7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténo!que; les analogues de 7oxabicycloheptane amino substitué prostaglandines qui sont décrits dans le brevet E.U.A. No 4 416 896, notamment l'acide EIS-E[l,2(Z),3,4]]-7-[3[[2-(phénylamino)carbonyl] hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] -5-hepténoique;
les analogues de 7-oxabicycloheptane diamide substitué pros-
taglandines qui sont décrits dans le brevet E.U.A. N
4 663 336, notamment l'acide [lS-E1I,20(Z),3",441]-7-E3-
EEEE[[[(1-oxoheptyl)aminoaacétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2yl]-5-hepténojque et le tétrazole correspondant,
et l'acide [1S-E[1l,2(Z),3O,4]J1-7-e3-[E[E(4-cyclohexyl-1-
oxobutyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-
2-yl]-5-hepténoique.
Les descriptions des brevets sus-mentionnés
sont incorporées ici à titre de référence.
Dans la mise en oeuvre de la présente invention, l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 peut être administré par la voie systémique, par exemple par voie orale ou parentérale, à des espèces mammifères telles que singes, chiens, chats, rats, hommes, etc., avant, pendant et/ou
après l'angioplastie.
L'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A peut être incorporé à une forme posologique classique,
telle que comprimé, capsule, élixir ou produit injectable.
Les formes posologiques précédentes comprendront également le porteur, l'excipient, le lubrifiant, le tampon, l'agent antibactérien, l'agent de volume (tel que le mannitol), lés anti-oxygène (acide ascorbique ou bisulfite de sodium), ou les produits similaires nécessaires. On préfère les formes posologiques orales, mais les formes parentérales sont tout
aussi satisfaisantes.
En ce qui concerne les formules systémiques, des doses uniques ou fractionnées d'environ 0,1 à environ 2500 mg, de préférence d'environ 5 à 200 mg de une à quatre fois par jour, peuvent être administrées dans les formes posologiques systémiques telles que celles qui sont décrites cidessus pendant une période prolongée, c'est-à-dire de quatre semaines à six mois, ou plus longtemps, en commençant
au moment de l'angioplastie.
Les exemples suivants représentent des formes-
de réalisation préférées de la présente invention.
Exemple 1
On prépare une solution injectable d'antago-
niste des récepteurs de la thromboxane A2 en vue de son utilisation intraveineuse pour l'inhibition du vasospasme et de l'agrégation plaquettaire, à partir des ingrédients suivants:
Acide [1S-[1,2ô(Z),3(,40]]-7-[3-[[2-
(phénylamino)carbonyljhydrazino]-
méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylJ-
hepténoique (SQ 29 548) 2500 mg Parahydroxybenzoate de méthyle 5 mg Parahydroxybenzoate de propyle I mg Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection, quantité suffisante pour faire 5 1 On dissout l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres d'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres. On filtre la scoution sur un filtre stérile et on en remplit aseptiquement -des ampoules préstérilisées que
l'on ferme ensuite avec des fermetures en caoutchouc pré-
stérilisées. Chaque ampoule contient une concentration de
75 mg de principe actif pour 150 mg de solution.
Exemple 2
On prépare une solution injectable en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie, de la façon décrite dans l'Exemple 1, excepté que l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 est l'acide [1S-E1,2K(Z),3C
(l1E,3S*,4R*), 40(]-7-E3- (3-hydroxY---phényl-l-pentnyl)-7-oxa-
bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ 28 668).
Exemple 3
On prépare, de la façon décrite dans l'Exemple 1, une solution injectable d'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 en vue de son utilisation-pour inhiber le
vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angio-
plastie, contenant de l'acide [1S-[1O,2(C"Z),3o,4V]]-7-[3-
EE[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabioyclo-
[2.2-1]-hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ 30 741) comme antago-
niste des récepteurs de la thromboxane A2.
Exemple 4
On prépare, de la façon décrite dans l'Exemple 1, une solution injectable en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation piaquettaire résultant de l'angioplastie, excepté que l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 utilisé est l'acide [E1S-[1C, 2"(Z),3Y, 4] ]-7-E3-[[[C(4-cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acétyliamino] méthyll-7oxabicyclo-E2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (SQ
31 491).
Exemple 5
Une formule d'antagoniste de la thromboxane A2 convenant à l'administration orale en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire
résultant de l'angioplastie, est décrite ci-dessous.
On prépare 1000 comprimés contenant chacun 400 mg d'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2, à partir des ingrédients suivants: Acide [E1S-[l1,2"(Z),3o,4"]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)amino]
acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yll-5-hepténoi-
que (SQ 30 741) 400 g Amidon de mais 50 g Gélatine 7,5 g Avicel (cellulose microcristalline) 25 g Stéarate de magnésium 2,5 g il On mélange l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine. On sèche le mélange et on le broie en une
poudre fine. On mélange l'Avicel, puis le stéarate de magne-
sium, avec granulation. On comprime ensuite le mélange
résultant dans une presse à comprimés pour former 1000 com-
primés contenant chacun 400 mg de principe actif.
Exemple 6
On prépare une formule de comprimé dtantago-
niste de la thromboxane A en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplastie, de la façon décrite dans l'Exemple 5, excepté que l'on utilise le SQ 29 548 comme antagoniste
des récepteurs de la thromboxane A2 à la place du SQ 30 741.
Exemple 7
On prépare une formule de comprimé d'antagc-
niste de la thromboxane A en vue de son utilisation pour inhiber le vasospasme et l'agrégation plaquettaire résultant de l'angioplascie, de la façon décrite dans l'Exemple 5, excepté que l'on utilise le SQ 28 668 à la place du SQ 741.
Claims (9)
1. Utilisation d'un antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 pour la fabrication d'un médicament servant à inhiber le vasospasme et l'agrégation plaqaettaire résultant de l'angioplastie chez une espèce mammifère, ledit antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 étant un
analogue de 7-oxabicycloheptane prostaglandine.
2. Utilisation selon la revendication 1,dane laquelle l'analogue de 7oxabicycloheptane prostaglandine est un analogue de 7-oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandine ou un analogue de 7-oxabicycloheptane amino
substitué prostaglandine.
3. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'analogue de 7oxabicycloheptane prostaglandine a pour formule CH2-A- (C2)m -X
B-CE-Y
o y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A et B peuvent être identiques ou différents et A est CH=CH ou (CH2)2; B est CH=CH, C-C ou (CH2)2; m1est un nombre de 1 à 8; Xest OH; N--N
N-N
H
CO R o R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur;-
2a a ou O I
CNH-Z
o Z est l'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur, aryle, S02-Q1 (Q1 étant un radical alkyle inférieur ou aryle), II C-Q1,
2
ou Zb o Rb est l'hydrogène et Y est un radical alkyle; alkyle substitué; aryl-alkyle inférieur; alcényle; alcynyle, aryle; pyridyle; pyridyle substitué; pyridyl-alkyle inférieur; thiényle, thiényle substitué; thiényl-alkyle inférieur; cycloalkyle; cycloalkylalkyle; cycloalkylalkyle substitué;
ou phénoxyméthyle.
4. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle l'analogue de 7oxabicycloheptane diamide substitué prostaglandine a pour formule
/ ((C 2) -A-(CE),,-Q-R
( 1*1
*
\ [ ( 2 p:1 1 il _ 2)q_ t12_
O R O
y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 0 à 4; A est -CH=CH- ou -CH 2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; Q est CH=CH-, -CH2, OH Halo Halo Halo
-&H-, -CH-, -C_
ou une liaison simple; R est C0 2H, C02alkyle, C0 2métal alcalin, CO2 sel de polyhydroxyamine, -CH20H, N--N 1 ou
S-N -CR
_c_:! QU_ lR4R5 H
4 5
o R et R sont identiques ou différents et sont l'hydro-
gène ou un groupement alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R et-R5 étant autre qu'un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 pst l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, ary!alkyle, alcoxy inférieur, arylalkyloxy, aryloxy, amine, alkylamine, arylalkylamine, arylamine, (O)n, (O)n' ( )n' alkyl infiur S-,,r aIkyl riur S-, aryl-S-, arylalkyl-S-, (0)n, (0) I, I nt Il n aryl-S-alkyl-, alkyl-S-alkyl-, arylalkyl-S-alkyle
(o n' est égal à 0, 1 ou 2), alkylaminoalkyle, arylamino-
alkyle, arylalkylaminoalkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle ou arylalcoxyalkyle.
5. Utilisation selon la revendication 2, dans laquelle l'analogue de 7-oxabicycloheptane amino substitué prostaglandine a pour formule * * CH2-A-(CH2)ml COORa t * (CE2)n -NEH-Ri O y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH ou (CH2)2; m1 est un nombre de 1 à 8; n1 est un nombre de 0 à 5; R est l'hydrogène ou un radical alkyle 1a inférieur; et R est un radical alkyle inférieur, aryle, a aralkyle, alcoxy inférieur, aralcoxy ou Il 2
-NH-C-R
2 a o R est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, a-
alcoxy, aryloxy, aralcoxy, alkylamine, arylamine ou aralkyl-
amine.
6. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A
est l'acide [lS-[lK,20(Z),3(1E,3S*,4R*),4&]]-7-[3-(3-hydroxy-
4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylI-5-hepté-
noique.
7. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A_ est l'acide [1S-E1i,2(Z),3U,44]]-7-E3[[EE(1-oxoheptyl)
amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yi]-5-
hepténoique ou le tétrazole correspondant.
8. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2
est l'acide [1S-[1E, 20(Z),30,4O']]-7-[3-[[[E(4-cyclohexyl-1-
oxobutyl)aminolacétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-
2-yl]-5-hepténoique.
9. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle l'antagoniste des récepteurs de la thromboxane A2 est l'acide [1S-[E1l,2v(Z),30C,40q]-7-[3[[2-(phénylamino)
carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]nept-2-yl]-5-
heptenoique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34644789A | 1989-05-01 | 1989-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2646351A1 true FR2646351A1 (fr) | 1990-11-02 |
Family
ID=23359439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9005547A Withdrawn FR2646351A1 (fr) | 1989-05-01 | 1990-05-02 | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs de la thromboxane a2 pour la fabrication d'un medicament servant a inhiber le vasospasme et l'agregation plaquettaire resultant d'une angioplastie |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02295922A (fr) |
| CA (1) | CA2012852A1 (fr) |
| DE (1) | DE4013680A1 (fr) |
| FR (1) | FR2646351A1 (fr) |
| GB (1) | GB2231795A (fr) |
| IT (1) | IT1240681B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4687500A (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-17 | Allergan Sales, Inc. | Thromboxane ligands without blood clotting side effects |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079694A1 (fr) * | 1981-11-09 | 1983-05-25 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Composés de la série du 7-oxabicycloheptane et du 7-oxabicycloheptène |
| EP0094792A1 (fr) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Analogues de prostaglandine 7-oxabicycloheptane amino substitués |
| EP0207684A2 (fr) * | 1985-07-01 | 1987-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Diamides 7-oxabicycloheptane substitués et leurs analogues congenères de prostaglandines |
-
1990
- 1990-03-22 CA CA002012852A patent/CA2012852A1/fr not_active Abandoned
- 1990-04-26 IT IT20136A patent/IT1240681B/it active IP Right Grant
- 1990-04-27 DE DE4013680A patent/DE4013680A1/de not_active Withdrawn
- 1990-04-30 GB GB9009636A patent/GB2231795A/en not_active Withdrawn
- 1990-05-01 JP JP2116704A patent/JPH02295922A/ja active Pending
- 1990-05-02 FR FR9005547A patent/FR2646351A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079694A1 (fr) * | 1981-11-09 | 1983-05-25 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Composés de la série du 7-oxabicycloheptane et du 7-oxabicycloheptène |
| EP0094792A1 (fr) * | 1982-05-17 | 1983-11-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Analogues de prostaglandine 7-oxabicycloheptane amino substitués |
| EP0207684A2 (fr) * | 1985-07-01 | 1987-01-07 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Diamides 7-oxabicycloheptane substitués et leurs analogues congenères de prostaglandines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT9020136A1 (it) | 1991-10-26 |
| DE4013680A1 (de) | 1990-11-08 |
| JPH02295922A (ja) | 1990-12-06 |
| GB2231795A (en) | 1990-11-28 |
| GB9009636D0 (en) | 1990-06-20 |
| IT9020136A0 (it) | 1990-04-26 |
| CA2012852A1 (fr) | 1990-11-01 |
| IT1240681B (it) | 1993-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1333363C (fr) | Inhibiteur de l'angiogenese contenant de la fumagilline | |
| RU2694361C2 (ru) | Композиция слабительного средства | |
| EP0783303B1 (fr) | Utilisation d'halogenures aromatiques pour traiter la proliferation cellulaire mammalienne | |
| NO335143B1 (no) | Anvendelse av en 15-keto-prostaglandinforbindelse til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av legemiddelindusert forstoppelse, hvor den legemiddelinduserte forstoppelsen er opioid eller antikolinergika legemiddelindusert forstoppelse | |
| JP2001509485A (ja) | 勃起不全を処置するための方法および組成物 | |
| US5001154A (en) | Fervescence composition | |
| US4931460A (en) | Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists | |
| US5221690A (en) | Increasing the choroidal blood flow | |
| CA2104024A1 (fr) | Derives de prostacycline et de carbacycline utilises dans le traitement de maladies febriles | |
| US4808627A (en) | Method of preventing or treating toxemia in pregnancy using a thromboxane A2 receptor antagonist | |
| US5523321A (en) | Prostacyclins, their analogs or prostaglandins and thromboxane antagonists for treatment of thrombotic and thromboembolic syndromes | |
| EP0268581B1 (fr) | Prostacyclines, leurs analogues ou prostaglandines et antagonistes de la thromboxane pour le traitement de formes de maladies thrombotiques et thrombo-emboliques | |
| US4975279A (en) | Method of improving post-ischemic myocardial function using a thromboxane A2 antagonist in combination with a thrombolytic agent and combination | |
| JPH09507229A (ja) | ７−［カルボキシアルキルまたはアルケニル］−６−［アルキルまたはアルケニル］−３−オキソ−２，４−ジオキソビシクロ［３．２．１］オクタンおよびその誘導体 | |
| US5192806A (en) | Method of preventing penile tissue degenerative change | |
| EP2258364A1 (fr) | Agent préventif et/ou remède pour maladies vasculaires | |
| CA2012852A1 (fr) | Methode d'inhibition des spasmes des vaisseaux et de l'aggregation des plaquettes resultant d'une angioplastie a l'aide d'antagonistes des recepteurs de la thromboxane a | |
| WO1995029671A1 (fr) | Acides alcanoiques de benzoquinone utiles pour traiter la preeclampsie | |
| JPH06279279A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JPH0296529A (ja) | 眼圧降下剤 | |
| NZ226198A (en) | Fervescence (temperature raising) composition comprising 15-keto-pge | |
| JP2001097945A (ja) | スルフォンアミド誘導体およびアロディニア治療剤 | |
| FR2642649A1 (fr) | ||
| RU2004108117A (ru) | Нептидиларгинали и способы лечения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания | |
| WO2000074678A1 (fr) | Analgesique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |