JPH02295922A - 血管痙攣および血小板凝集の抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血管Ｗ牽および血小板凝集の抑制剤、更に詳し
くは、特定のトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤から成
り、哺乳動物の血管形成術（ａｎｇｉ。

ｐｌａｓｔｙ）によって生じる血管復学および血小板凝
集の抑制剤に関する。

従来技術と発明が解決しようとする課題経皮経内腔（ｔ
ｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ）冠血管形成術またはバルーン
・カテーテル冠血管形成術（以下、これらを共に血管形
成術と称す）は、動脈を機械的に作り直して閉塞性損傷
を緩和できるようにする処置である。簡単に言えば、こ
の処置には、収縮したバルーンを組込んだカテーテルを
閉塞動脈に挿入し、次いで動脈を“再開する″ため、バ
ルーンをふくらませることが必要である。かかる処置は
現在において非常に成功した処置であることか立証され
ており、また多くの場合において、閉塞した動脈を治療
する他の医学的および外科的方法と比べて、コストや安
全性の点で極めて有＋１１である。

ヨーロッパ特許出願第０２５６８０５号に、式〔式中、
Ｗは直鎖もしくは分岐鎖Ｃ８〜７アルキレン・ Ｘはンスらしくはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−またはＣＩ（
ｙｃＨｔ　　：および Ｙは５〜８頁の環基であって、（ａ）必要に応じて環中
に−ｏ−−ｓ−−ｓｏ、−または−ＮＲ３（ここで、Ｒ
３は水素原子、０１〜７アルキルまたはＣＩ−”−４ア
ルキル部を有するアラルキルである）を有するか、およ
び／または（ｂ）必要に応じて１個もしくはそれ以上の
Ｃ８〜４アルキル基で置換され、窒素原子を介してシク
ロへブタン環に結合した、飽和複素環式アミノ基である
〕 で示されるトロンボキサンレセプタ拮抗剤が開示されて
おり、これらは、それぞれ単独またはトロンボキサンシ
ンセターゼ抑制剤との組合せにおいて、閉塞性血管疾患
の治療に有用であるといわれている。一連の血管障害に
おいて包含される用途は、血管形成術の術中および術後
の合併症に対する使用である。

血管形成術に付随することが少なくない合併症は、開口
した動脈の再狭窄および急性血栓閉塞である。この動脈
の内径減少およびその閉塞は、順次、血小板凝集および
血管復学の増進によって生じると思われる。血管形成術
に付随する血小板凝集および血管痙孝のメカニズムを説
明する多数の理論が提案されているが、これらのメカニ
ズムは十分には理解されておらず、適当な治療を選択す
る余地はない。

チェセプロ（Ｃｈｅｓｅｂｒｏ）らのｒＡｍ、Ｊ、ｃａ
ｒｄｉｏｌ、Ｊ、６０：ｌ　ＯＢ　〜１６Ｂ頁（１９８
７年）、項目”Ｅ（ｅｓｔｅｎｏｓｉｓ　Ａｆｔｅｒ　
Ａｒｔｅｒｉａｌ　Ａｎｇｉｒｏｐｌａｓｔｙ：ＡＨｅ
ｉｏｒｒｈｅｏ！ｏｇｉｃ　Ｒｅ５ｏｐｏｎｓｅ　ｔｏ
　Ｉ　ｎｊｕｒｙ（動脈血管形成術後の再狭窄：損傷に
対する血流応答）”によれば、拡延された動脈部位は典
型的に内皮の削剥を受け、直ちに血小板の成長と凝集を
もたらすことが述べられている。さらにチェセブロらは
、動脈に起る血管収縮が直接該領域の血小板沈着に関係
することを開示している。チェセブロらは、ヘパリン、
ジビリダモール、アスピリン、ニトログリセリンおよび
イブプロフェンなどの医薬が、血小板−血栓沈着を低下
させるのに有効であることを見出した。他の数種の医薬
、たとえばカルシウム管遮断剤やトロンボキサンＡ、レ
セプタ拮抗剤は、血管痙孝を低下させるが、試験用量で
血小板凝集に対し効果を有しないことかわかった。チェ
セブロらは付加的に、全ての血小板抑制療法が血管形成
術によってらたらされる再狭窄を首尾よく軽減するかは
明らかでないと主張ずろ。

バーカー（１−１ａｒｋｅｒ）のｒａｍ、Ｊ　、Ｃａｒ
ｄｉｏｌ、Ｊ、　６０２０Ｂ〜２８Ｂ頁（１９８７年）
、項目“Ｒｏｌｅ　ｏｒＰ　１ａＬｅｌｅｔｓ　ａｎｄ
　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ｉｎ　Ｍｅｃｈａｎｓｉｍｓ
　。

ｆΔｃｕｔｅ　０ｃｃｌｕｓｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｔ
ｅｎｏｓｉｓ　ＡｆｔｅｒＡ　ｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ（
血管形成術後の急性閉塞および再狭窄のメカニズムにお
けろ血小板の機能と血栓症）”によれば、血小板沈着／
凝集をもたらす原因となる多数の経路が検討されている
。確かに、血小板凝集にはトロンボキサンＡ７、アデノ
ンンノポスフェートおよび血小板活性化因子経路が必要
と思われる。バーカーは、多くの動脈障害における血管
閉塞の低下は血小板反応の公知の薬理変更によって証明
されるが、血管形成術後の再狭窄を低下させるため、血
小板機能を抑制する医薬を使用する指示が明らかでない
ことを認めている。このことは、再狭窄過程の病因の決
定的知識の欠如、および機械的損傷から、すなわち血管
形成術後に生じる外傷形成が他の狭窄起生の原因となる
同じメカニズムによっては左右されないという理論のた
め、そうなると思われる。

血管形成術後による復学、すなわち動脈の収縮の起生も
同様に、多くの可能的要因の結果であると思われる。た
とえば、レベーン（Ｌ　ｅＶ　ｅｅｎ）らのｒ　Ｉ　ｎ
ｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　ＲａｄｉｏｌｏｇｙＪ、２０
：９３８〜９４４頁（１９８５年）、”Ａｎｇｉｏｐｌ
ａｓｔｙ　−１ｎｄｕｃｅｄＶａｓｏｓｐａｓｍ　ｉｎ
　Ｒａｂｂｉｔ　Ｍｏｄｅｌ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　
ａｎｄＴ　ｒｅａｔｍｅｎｔ（ラビットモデルにおける
血管形成術誘発血管痙学、メカニズムおよび治、療）”
に血管形成術後誘発血管復学の原因は、 ｌ）筋原応答、すなわち、動脈壁のストレッチによる反
射的動脈収縮、 ２）カテーテルによる内皮の削剥から生じる、他に存す
る２種の血管拡張物質、プロスタシフリン（ＰＧＩｘ）
および内皮誘導弛緩因子（Ｅ　Ｄ　ＲＦ　）のす古渇、 ３）開存性血管収縮を解放することが知られている血小
板の沈着、および ４）それ自体血管復学を誘発しうる、血栓症の原因とな
る血小板の沈着 から選ばれるらしいことが開示されている。レベーンら
は、カルシウム管遮断剤のベラバミールが起っている血
管復学を拮抗するが、予防には有効でないことを見出し
た。同様に、トロンポキザンノンセターゼ抑制剤のダシ
キシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）は、血管痙学を低下さ
せるが、それを排除または予防しないことがわかった。

１−述のヨーロッパ特許出願第０２５６８０５号に、血
管形成術時の使用に好適といわれている特別なトロンボ
キサンレセプタ拮抗剤か開示されているが、トロンボキ
サンレセプタ拮抗剤の全てが、この治療領域において有
用となるしのでもない。

たとえば、トロンボキサンレセプタ拮抗剤が血液凝固を
抑制する程度まで、治療血管の壁内出血が有害反応とな
る可能性がある。さらに、トロンボキサンレセプタ拮抗
剤の使用は、血小板トロンボキサンレセプタの規制につ
ながり、これは多分、薬物中断後の治療血管に対１．血
栓危険を導く。また、幾つかのトロンボキサンレセプタ
拮抗剤は重要なアゴニスト活性を有すると思われる。た
とえば、ｒＴｈｒｏｍ、Ｒｅｓ、　Ｊ、５８：１８１頁
（１９８７年）に、８Ｍ１３　１７７で治療した患者は
、狭心症を起し、それ以上該薬物を検討することができ
なかったことが記載されている。

血小板作動改良剤（たとえばトロンボキサンレセプタ拮
抗剤）および血管拡張剤などは、血管形成術によって生
じる再狭窄および血栓閉塞の治療／予防に対し選択する
ことは自明であると思われるが、上述の推測されるメカ
ニズムおよび不成功例からみて、所定の薬物の成功また
は失敗を予測しうるとは到底考えられない。すなわち、
血管形成術によって生じる血管復学および血小板凝集を
抑制するのに有用な医薬は、医療分野においてさらに有
益となる。

発明の構成と効果 本発明は、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグラン
ジン類縁体であるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤か
ら成ることを特徴とする哺乳動物の血管形成術によって
生じる血管復学および血ｌｊ（板凝集の抑制剤を提供す
るものである。かかる抑制剤で治療するには、治療上有
効量を全身投与、たとえば経口または非経口投与する。

本明細書で用いる語句「トロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤」には、いわゆるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗
剤、トロンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンＡ、／
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−
レセプタ拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤（但し、
単独でトロンボキサン合成の抑制剤であるものは除く）
が包含される。

本発明で使用するトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤は
、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類縁
体であって、たとえばＵ、Ｓ、特許第４６６３３３６号
に記載の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
スタグランジン類縁体、Ｕ、Ｓ、特許第４４１６８９６
号に記載の７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロ
スタグランジン類縁体、およびＵ、Ｓ、特許第４５３７
９８１号に記載の７−オキサビシクロヘプタンプロスタ
グランノン類縁体が包含される。

上記Ｕ、Ｓ、特許第４６６３３３６号に記載の、本発明
での使用に好適な７−オキサビシクロヘプタン置換ジア
ミドプロスタグランジン類縁体は、式。

〔式中、ｍは０〜４； Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−または−ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　：
口は　１〜５　・　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　ＯＨＱは一〇　Ｈ＝　ＣＩ−Ｉ　　　　
ＣＨｔ　　　　ＣＨ−ＣＨ−−Ｃ−または単結合； Ｒは一〇〇ｔＨ，−Ｇｏ、・アルキル、−ＣＯ。

・アルカリ金属、−ＣＯ，・ポリヒドロキンアミン塩、
−ＣＨ，ＯＨ。

または−ＣＲ’Ｒ’（ここで、Ｒ４とＲ５は同一もしく
は異なって、Ｈ１低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
コキシまたはアリールで、Ｒ４とＲ５の少なくとも一方
はヒドロキシおよび低級アルコキシ以外である）： ｐは１〜４； Ｒ１はＨまたは低級アルキ゛ル； ｑは１−１２゜ Ｒ１はＨまたは低級アルキル；および Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、
アリールアルキルオキシ、アリールアミノ、アミノ、ア
ルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアミ
ノ、 （０）ｎ’　　　　　　　（０）ｎ 低級アルキル−８−、アリール−３− （０）ｎ’ アリールアルキル−３ （０）ｎ’ アリール−８−アルキル （０）ｎ アルキル−８−アルキル− （０）ｎ’ アリールアルキル−８−アルキル（ここで、ｎは０．１
または２である）、アルキルアミノアルキル、アリール
アミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、ア
ルコキシアルキル、アリールオキシアルキルまたはアリ
ールアルコキンアルキルである〕 で示され、その全ての立体異性体をも包含する。

上記Ｕ、Ｓ、特許第４４１６８９６号に記載の、本発明
での使用に好適な７−オキサビシクロへブタン置換アミ
ノプロスタグランジン類縁体は、式１式％： ＲａはＨまたは低級アルキル；および Ｒ１は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アル
コキシ、アラルコキシまたは アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ア
ラルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはア
ラルキルアミノである）である〕で示され、その全ての
立体異性体をも包含する。

上記Ｕ、Ｓ、特許第４５３７９８１号に記載の、本発明
での使用に好適な７−オキサピノクロヘプタンプロスタ
グランジン類縁体は、式：〔式中、ＡとＢは同一もしく
は異なって、ＡはＣＩ−１＝　ＣＨ−または−（ＣＨｔ
）ｔおよびＢは−ＣＨ＝ＣＨ−−Ｃ＝Ｃ−または−（Ｃ
Ｈｔ）ｔ　　；１１１１は１〜８ Ｘは０１４、 ＣＯｔ　Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキルで
ある）または ；１ −Ｃ−ＮＨ−Ｚ（ここで、２はＨ１低級アルキル、アリ
ール、　’；Ｏｔ　　Ｑ＋（Ｑ＋は低級アルキルまたは
アリール）、−Ｃ−Ｑ、または−ＯＲ’（Ｒ”はＨ）ｂ である）；および Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
ピリジル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
エニル、チエニル−低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキルま
たはフェノキシメチルである〕 で示され、その全ての立体異性体をら包含する。

本発明で使用しうるトロンボキザンＡ、レセプタ拮抗剤
の好ましい具体例としては、Ｕ、Ｓ特許第４５３７９８
１号に記載の７−オキサビシクロへブタンの化合物、特
に［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）３α（１Ｅ，３Ｓ＊、
４Ｒ＊）、４α］］−７−［３−（３ヒドロキシ−４−
フェニル−１−ペンテニル）７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸、Ｕ、Ｓ
、特許第４４１６８９６号に記載の７−オキサビシクロ
ヘプタン置換アミノ−プロスフグランジン類縁体、特に
［Ｉ　Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］〜７−
［３−［［２−（〕工ニルアミノ）カルボニル］ヒドラ
ジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸：Ｕ、Ｓ、特許第４
６６３３３６号に記載の７−オキサビシクロヘプタン置
換ジアミドプロスタグランジン類樟体、特に［Ｉ　Ｓ−
［１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７−［３−［［
［［（ｔ　−オキソヘプチル）アミノコアセチルコアミ
ノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸およびその対応テトラ
ゾール、および［１Ｓ−［１α、２α（Ｚ）、３α、４
α］コア　−［３−［［［［（４−シクロヘキシル−１
−オキソブチル）アミノ）コアセチル］アミノ］メチル
］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸が挙げられる。

本発明において上記血管復学および血小板凝集の治療を
行うには、血管形成手術の前、途中および／または後に
、哺乳動物（たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト
等）に対して全身投与、たとえば経口または非経口投与
すればよい。

トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤は、通常の網形（た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤
）で製剤されてよい。またこの製剤には、必要な担体物
質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、増量剤（たとえばマンニ
トール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または
重亜硫酸ナトリウム）などが含まれる。経口投与剤形が
好ましいが、非経口投与剤形も全く同様に、満足な結果
が得られる。

かかる全身投与製剤に関し、上述の全身投与剤形にて１
日当り約０．１〜２５００ｕの１回または２〜４回の分
割用量で、血管形成処置のときから開始して、長期間、
すなわち４週間〜６ケ月またはそれ以上にわたって投与
することができる。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 血管形成術によって生じる血管復電および血小板凝集の
抑制において、静注用のトロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤の注射液を、以下の手順で製造する。

成分 ［Ｉ　　Ｓ　〜［１α。２　α（Ｚ）、３　　α、４　
α］ココ−７−［３−［［２−（フェニルアミノ）カル
ボニル］ヒドランノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（Ｓ
Ｑ２９５４８）・・・２５０Ｑｒ７ メチルバラベン　　　　　　　　　　　５ａｇプロピル
パラベン　　　　　　　　　　　１５１９塩化士トリウ
ム　　　　　・・・　　２５Ｒ９注射用水（適量）５Ｑ 上記トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤、保存剤および
塩化ナトリウムを３ａの注射用水に溶解し、次いで全容
量を５１２に調整する。この溶液を殺菌フィルターで濾
過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で
閉鎖する。各バイアルは１５０ｘｙの注射液を含有し、
１５０＋ｇの注射液中７５Ｒ９の有効成分濃度である。

実施例２ 実施例１において、使用するトロンボキザンＡ、レセプ
タ拮抗剤が［１’　Ｓ　−［１α、２α（Ｚ）、３α（
ｌＥ、３　Ｓ　＊、４　Ｒ＊）、４α］］−７−１３−
（３−ヒドロキシ−４−フェニル−！−ペンテニル）−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
５−ヘプテン酸（ＳＱ２８６６８）を用いる以外は、同
様にして、血管形成術によって生じる血管復学および血
小板凝集の抑制に用いる注射液を製造する。

実施例３ 実施例１の記載に従い、トロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤として［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α。

４α］］−７−［ａ−［［［［（ｌ−オキソヘプチル）
アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸（ＳＱ３０７４１）を含有する。血管形成術によって
生じる血管復学および血小板凝集の抑制用のトロンボキ
サンＡ、レセプタ拮抗剤の注射液を製造する。

実施例４ 実施例１において、使用するトロンボキサンＡ、レセプ
タ拮抗剤が［ＩＳ−［１α、２α（Ｚ）、３α。

４α］］−７−［３−［［［［（４−シクロヘキシル−
１−オキソブチル）アミノ］アセチル］アミノ］メヂル
コ−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３１４９１）を用いる以外
は、同様にして、血管形成術によって生じる血管復学お
よび血小板凝集の抑制用注射液を製造する。

実施例５ 血管形成術によって生じる血管復学および血小板凝集の
抑制用の経口投与に好適なトロンボキザンＡ、拮抗剤製
剤を以下に示す。

下記成分より、４００１ｉ９のトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を
製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　」［ＩＳ−［
１α、２α（Ｚ）、３α、４α］］−７−［３−［［［
［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７４１）・　・　
・　４００ コーンスターチ　　　　　　　　−０−５０ゼラチン　
　　　　　　　　　・・・　７．５アビセル（ａｖｉｃ
ｅｌ）（微結晶セルロース）・　・　・　　２５ ステアリン酸マグネシウム　　・・・　２．５上記トロ
ンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤およびコーンスターチを
、ゼラチンの水溶液と混合する。

混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する
。次いでこれをタブレット成形機にて打錠し４００Ｈの
有効成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成す
る。

実施例６ 実施例５において、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
として５Ｑ３０７４１の代わりに５Ｑ２９５４８を用い
る以外は、同様にして、血管形成術によって生じる血管
復学および血小板凝集の抑制用のトロンボキサンＡ、拮
抗剤錠剤を製造する。

実施例７ 実施例５において、５Ｑ３０７４１の代わりに５０２８
６６８を用いる以外は、同様にして、血管形成術によっ
て血管復学および血小板凝集の抑制用のトロンボキサン
Ａ、拮抗剤錠剤を特徴する特許出願人　イー・アール・
スクイブ・アンド・サンズ・インコーホレイテッド 代理　人　弁理士　青白　葆　外！名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
   縁体であるトロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤から成
   ることを特徴とする哺乳動物の血管形成術によって生じ
   る血管痙攣および血小板凝集の抑制剤。 ２、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
   縁体が、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロ
   スタグランジン類縁体または７−オキサビシクロヘプタ
   ンヘプタン置換アミノプロスタグランジン順縁体である
   請求項第１項記載の抑制剤。 ３、７−オキサビシクロヘプタンプロスタグランジン類
   縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＡとＢは同一もしくは異なって、Ａは−ＣＨ＝
   ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２−およびＢは−ＣＨ＝
   ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ＿２）＿２−；ｍ＿
   １は１〜８ ＸはＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、−ＣＯ＿２Ｒａ（ここで、ＲａはＨまたは低級アルキ
   ルである）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ＺはＨ）
   低級アルキル、 アリール、−ＳＯ＿２−Ｑ＿１（Ｑ＿１は低級アルキル
   またである）；および Ｙはアルキル、置換アルキル、アリール−低級アルキル
   、アルケニル、アルキニル、アリール、ピリジル、置換
   ピリジル、ピリジル−低級アルキル、チエニル、置換チ
   エニル、チエニル−低級アルキル、シクロアルキル、シ
   クロアルキルアルキル、置換シクロアルキルアルキルま
   たはフェノキシメチルである〕 で示され、その立体異性体をも包含する請求項第１項記
   載の抑制剤。 ４、７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタ
   グランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは０〜４； Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−；ｎ
   は１〜５； Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼または単結合； Ｒは−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＯ＿２・アルキル、−ＣＯ＿２
   ・アルカリ金属、−ＣＯ＿２・ポリヒドロキシアミン塩
   、−ＣＨ＿２ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ
   ＾４とＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈ、低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ
   ＾４とＲ＾５の少なくとも一方はヒドロキシおよび低級
   アルコキシ以外である）； ｐは１〜４； Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル； ｑは１〜１２； Ｒ＾２はＨまたは低級アルキル：および Ｒ＾３はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ
   、アリールアルキルオキシ、アリールオキシ、アミノ、
   アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールア
   ミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、ｎ′は ０、１または２である）、アルキルアミノアルキル、ア
   リールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキ
   ル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキルまた
   はアリールアルコキシアルキルである〕 で示され、その立体異性体をも包含する請求項第２項記
   載の抑制剤。 ５、７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグ
   ランジン類縁体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）＿２
   ｍ＿１は１〜８； ｎ＿１は０〜５； ＲａはＨまたは低級アルキル；および Ｒ＾１は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級ア
   ルコキシ、アラルコキシまたは ▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ＾２は
   低級アルキル、 アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、
   アラルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノまたは
   アラルキルアミノである）である〕で示され、その立体
   異性体をも包含する請求項第２項記載の抑制剤。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ＾＊，４Ｒ＾＊
   ），４α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェ
   ニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２
   ．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である請求
   項第１項記載の抑制剤。 ７、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−［
   １α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［［［
   ［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］
   メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
   ２−イル］−５−ヘプテン酸またはその対応テトラゾー
   ルである請求項第１項記載の抑制剤。 ８、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−［
   １α，２α（Ｚ），３α、４α］］−７−［３−［［［
   ［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ］
   アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
   ．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である
   請求項第１項記載の抑制剤。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］−７−［３−［［
   ２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチ
   ル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−
   イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項記載の抑制
   剤。