FR2649M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 911.197 Classification internationale :

N° 2.649 M A 61 k — C 07 d

Médicament à base de dérivé de pyrazole.

Société anonyme dite : LABORATOIRE MILLOT résidant en France (Seine).

Demandé le 3 octobre 1962, à 16" llm, à Paris.

Délivré par arrêté du 15 juillet 1964.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 33 de 1964.)

Le présent médicament comprend, comme substance active, un composé nouveau qui est leméthyl-3 phényi-5 pyrazole, répondant à la formule :

HC-

-C-CH3

,N

N/

I

H

On peut préparer ce composé par application des méthodes générales connues de synthèse des composés pyrazoliques, notamment la condensation de la cétone a, [} éthvlénique appropriée, c'est-à-dire la benzalacétone avec l'hydrazine, pour obtenir la méthyl-3 phényl-5 pyrazoline, suivant l'équation :

C

HC-CO-CHs

"V 11

V--CH + NH2

HaC C-CH3

H2N

que l'on transforme ensuite en pyrazole, par exemple par chauffage avec du soufre, ou encore par condensation de j3-dicétone appropriée, c'est-à-dire la benzoylacétone, avec l'hydrazine (sous forme d'hydrate), avec chauffage intense, suivant l'équation :

o-

H2C~CO-CH3 I

-co + NH2

HC-

-C-CHs

O

HaN

-C N

\N/

I

H

Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1. — Après synthèse de la méthyl-3 phényl-5 pyrazoline à partir de benzalacétone et d'hydrazine, on chauffe 32 g du composé obtenu avec 32 g de soufre (température du milieu 200° environ) : il se produit un puissant dégagement d'hydrogène sulfuré qui s'arrête au bout de trente 65 2191 0 73 271 3

minutes. On poursuit le chauffage pendant encore vingt à trente minutes pour achever la réaction et on distille le mélange réactionnel dans le vide. On obtient 27,9 g de méthyl-3 phényl-5 pyrazole sous forme de cristaux jaunâtres (point de fusion : 127°) après recristallisation dans un mélange d'octane et de benzène (1 : 1). Rendement : 89,0 %.

Exemple 2. — On fait réagir de la benzoylacétone et de l'hydrazine en proportion équimoléculaire en chauffant à une température de 150°, sans solvant.

Le méthyl-3 phényl-5 pyrazole formé peut être recristallisé à partir d'eau très chaude. On l'obtient sous forme d'aiguilles cristallines, qui forment, en se desséchant, un tissu feutré, qui ne peut être que difficilement trituré.

Il est plus aisé d'isoler la base au moyen d'éther et de la purifier par distillation. Elle distille vers 316-317°. Le distillât se solidifie en aiguilles (point de fusion : 127°).

A partir de la base, par exemple par passage de gaz chlorhydrique sec à travers une solution éthérée de cette base, on peut facilement préparer le chlorhydrate qui est une poudre cristallisée blanche, inodore et de saveur brûlante, ayant un point de fusion instantané de 165-167° au banc de Kofler. Son maximum d'absorption, en solution alcoolique, est de X — 252 m[z. (EJ = 790).

Le chlorhydrate est peu soluble à froid mais soluble à chaud dans l'eau, soluble à froid dans l'alcool, très soluble à froid dans le chloroforme et insoluble dans l'éther.

Les propriétés pharmacodynamiques du nouveau dérivé de pyrazole, expérimenté sous forme de chlorhydrate en solution aqueuse, sont les suivantes :

1° Toxicité :

Elle a été calculée par la méthode des probits chez la souris. La DL 50, par voie intraveineuse, est de 113 dt 4,2 mg/kg pour le chlorhydrate administré en solution aqueuse. La DL 50 per os est de 680 rb 20 mg/kg, la DL 100 d'environ 800 mg/kg et la DL 0 d'environ 500 mg/kg pour la base administrés en suspension à 4 % dans de la gomme.

Prix du fascicule: 2 francs

Claims (58)

1. [2.649 M] —
2. 2° Action sédative et protectrice à l'égard des agents convulsivants :
3. a. Strychnine.
4. La strychnine est injectée à la souris par voie intraveineuse, à la dose de 1 mg/kg, trente minutes après administration orale du chlorhydrate de méthyl -3 phényl-5 pyrazole.
5. Calculée par la méthode des probits, la DE 50 de protection contre la strychnine par le chlorhydrate de méthyl-3 phényl-5 pyrazole administré par voie orale est de : 190 zb 12 mg/kg pour la protection contre les crises et de 175 ± 11,5 mg/kg pour la protection contre la mort.
6. b. Amphétamine :
7. L'amphétamine administrée à la souris par voie sous-cutanée, à la dose de 25 mg/kg, provoque une agitation intense. L'amphétamine est injectée une heure après l'administration orale du chlorhydrate de méthyl-3 phényl-5 pyrazole.
8. A la dose de 300 mg/kg de ce chlorhydrate, 50 % des souris sont protégées contre l'agitation.
9. c. Electrochoc maximal :
10. Dans cette expérience, on cherche à déterminer l'action du nouveau composé sur le seuil de crises convulsives électriques toniques (raidissement et extension des pattes arrière). On considère l'élévation du seuil comme significative quand elle atteint ou dépasse 50 % du seuil primitif.
11. A la dose de 100 mg/kg (chlorhydrate en solution aqueuse) administrée par voie orale une heure avant l'électrochoc, on obtient une protection complète de l'animal. Les doses inférieures permettent d'envisager que le seuil d'activité contre l'électrochoc est certainement notablement en dessous de 100 mg/kg.
12. 3° Potentialisation des barbituriques :
13. La potentialisation des barbituriques est un facteur important de l'activité sédative.
14. On injecte aux souris une dose de 40 mg/kg, par voie intra-péritonéale, de pentobarbital déclenchant un sommeil de courte durée d'environ vingt-cinq-minutes. Dès le réveil, on administre le nouveau composé par la voie orale à des doses variables mais ne provoquant pas par elles-mêmes le sommeil. On note le nombre d'animaux qui se réendorment et la durée de ce nouveau sommeil :
15. A 100 mg/kg de chlorhydrate de méthyl-3 phényl-5 pyrazole;
16. 100 % des souris se réendorment pendant environ deux heures ;
17. A 50 mg/kg de chlorhydrate de méthyi-3 phényi-5 pyrazole;
18. 100 % des souris se réendorment pendant environ quarante minutes;
19. A 25 mg/kg de chlorhydrate de méthyl-3 phényi-5 pyrazole ;
20. 30 % des souris se réendorment pendant environ vingt minutes.
21. En conclusion, la DE 50 de potentialisation aux barbituriques est comprise entre 50 et 25 mg/kg.
22. 4° Action sur la température rectale.
23. On administre par la voie orale des doses variables du nouveau composé et, au moyen d'un couple thermo-électrique, on mesure la température rectale des animaux.
24. A la dose de 100 mg/kg le chlorhydrate de méthyl-3 phényl-5 pyrazole abaisse en moyenne de 3 degrés la température rectale chez la souris avec un maximum d'action une heure trente après l'administration.
25. Le méthyl-3 phényl-5 pyrazole est utilisable en thérapeutique comme sédatif et hypothermisant, dans les affections s'accompagnant d'hyperthermie et d'agitation.
26. Il peut être mis en œuvre sous la forme d'un des sels que ce composé basique donne avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en particulier sous forme de chlorhydrate.
27. Il peut être présenté en association avec un excipient solide ou liquide pour l'administration orale ou un excipient pour l'administration endorec-tale.
28. Un exemple typique de comprimés dragéifiés contenant 30 mg de principe actif est le suivant :
29. Chlorhydrate de méthyi-3 phényi-5 pyrazole 30 mg
30. Sucre glace 9 mg
31. Kaolin 10 mg
32. Gomme arabique pulvérisée 7 mg
33. Alumine hydratée 40 mg
34. Amidon de froment 27 mg
35. Talc 5 mg
36. Stéarate de magnésium 2 mg pour un comprimé de 130 mg.
37. Enrobage pour un comprimé dragéifié de 200 mg environ.
38. Le médicament peut aussi, pour l'administration orale être sous forme de soluté à administrer en gouttes, à 10 g dans 100 ml d'alcool éthylique à 20 %.
39. Les suppositoires pour adultes peuvent peser environ 2,5 g et être dosés à 50 mg de principe actif.
40. La posologie journalière est de 2 à 4 comprimés dragéifiés par jour, dont 2 le soir, ou un suppositoire (au coucher) ou 10 gouttes 2 fois par jour.
41. RÉSUMÉ
42. 1° Médicament sédatif et hypothermisant, qui comprend comme substance active du méthyl-3 phényi-5 pyrazole répondant à la formule :
43. HC C-CHs
44. 0\„/N
45. I
46. H
47. 2° Formes de réalisation du médicament spécifié sous 1°, présentant les particularités suivantes, prises séparément ou en combinaisons :
48. a. Le dérivé de pyrazole figure sous la forme d'un des sels qu'il donne avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en particulier sous la forme de chlorhydrate ;
49. b. La substance active est associée à un excipient
50. 3 — [2.649 M]
51. pour administration orale, en particulier un excipient solide pour comprimés ou un excipient hydrc-alcoolique pour absorption en gouttes, ou encore à un excipient pour suppositoires.
52. Société anonyme dite : LABORATOIRE MILLOT
53. Par procuration :
54. J. Casanova (Cabinet Ahmenc-aud jeune)
55. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
56. Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament :
57. — M. Negwer « Organisch-Chemische Atchnei-mittel und ihre Synonyma » (1961), p. 134.
58. Pour îa vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15").