FR2676227A1 - Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. - Google Patents

Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne un composé de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle - G est l'hydrogène, un groupe protecteur (Pro) ou un groupe de (CF DESSIN DANS BOPI) - Z' représente soit l'hydrogène, soit M ou OM, M représente l'hydrogène ou un alkyle droit ou ramifié en C1 -C6 ; un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone, non substitué, mono- ou polysubstitué sur le cycle aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; un pyridylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone; un naphtylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone; un pyridylthioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone; un styryle; un (méthyl-1) imidazolyl-2 thioalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone; un oxo-1 phénylindan-3 yle-2; un groupe aromatique ou hétéroaromatique non substitué ou substitué; - m est 0 ou 1; - X représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de fluor, par un alkyle en C1 -C3 , par un trifluorométhyle, par un alcoxy en C1 -C3 , par un hydroxyle; un groupe thiényle, pyridyle, naphtyle non substitué ou substitué par un halogène de préférence un atome de chlore ou de fluor, un indolyle ou un benzothiényle.

Description

Nouveaux intermédiaires pour la synthèse de composés dialkylène pipéridino.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aromatiques substitués par un groupement amino et par diverses fonctions esters, amines ou amides, ainsi que leurs énantiomères.
La présente invention concerne également le procédé d'obtention des composés, qui peut être énantioséiectif et t'uti- lisation des composés selon L'invention dans des compositions à usage thérapeutique et plus particulièrement dans les phénomènes pathologiques qui impliquent le système des neurokinines comme : la douleur (D. REGOLI et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), l'allergie et l'inflammation (J.E. MORLAY et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), l'insuffisance circulatoire (J. LOSAY et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. and Pernow ed., 287-293, Raven
Press, New York), les troubles gastro-intestinaux (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), les troubles respiratoires (J. MIZRAHI et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Des ligands endogènes aux récepteurs des neurokinines ont été décrits, teLles que la substance P (SP), la neurokinine A (NKA) (S.J. BAILEY et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17
Boole Press, Dublin) et la neurokinine B (NKB) (S.P. WATSON, Life
Sciences, 1983, 25, 797-808).
Les récepteurs aux neurokinines ont été reconnus sur de nombreuses préparations et sont actuellement classés en trois types : NK1, NK2 et NK3. ALors que la plupart des préparations étudiées jusqu'à maintenant présentent plusieurs types de récepteurs, tel l'iléon de cobaye (NK1, NK2 et NK3), certaines d'entre eLles n'en posséderaient qu'un seul, telles l'artère carotide de chien (NK1), L'artère pulmonaire de lapin dépourvue d'endothélium (NK2) et la veine porte de rat (NK3) (D. REGOLI et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 et Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
Une caractérisation plus précise des différents récepteurs est rendue possible par la synthèse récente d'agonistes sélectifs. Ainsi, ta Czar91 Met-(O2)11 SP, la ENLe10 NKA410, et 7 la CMe Phi77 -NKB présenteraient une sélectivité respective pour les récepteurs NK1, NK2 et NK3 (cf. D. REGOLI, 1988 et 1989 précédemment cité).
On a maitenant trouvé que certains composés aromatiques aminés possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en tant qu'antagonistes des récepteurs des neurokinines et sont notamment utiles pour le traitement de toute pathologie substance P et neurokinine dépendante.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention concerne des dérivés aromatiques aminés de formule
Figure img00020001

dans Laquelle - Z' représente soit l'hydrogène, soit M ou OM, - M représente l'hydrogène ou un alkyle droit ou ramifié en C1-C6;
un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
3 atomes de carbone, non substitué, mono ou polysubstitué sur le
cycle aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à
4 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un
pyridylalkyle dans lequel Le groupe alkyle comprend de 1 à 3
atomes de carbone ; un naphtylalkyle dans lequel le groupe
alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthio
alkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de
carbone ; un styryle ; un (méthyl-1) imidazolyl-2 thioalkyle
dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de
carbone ; un oxo-1 phénylindan-3 yle-2; un groupe aromatique ou
hétéroaromatique non substitué ou substitué ; - m est O ou 1 ; - X représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo ; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou
plusieurs fois par un atome d'halogène, de préférence
un atome de chlore ou de fluor, par un allyle en C1-C3, par
un trifluorométhyle, par un alcoxy en C1-C3, par un
hydroxyle ; un groupe thiényle, pyridyle, naphtyle non
substitué ou substitué par un halogène de préférence un
atome de chlore ou de fluor, un indolyle ou un benzo
thiényle ; - R représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe
(CH2)n-L, où n est un nombre entier de 2 à 6 et L est lthydro-
gène ou un groupe amino, - T représente un groupe choisi parmi
Figure img00030001

- W étant un atome d'oxygène ou de soufre, et - Z a la même signification que Z' à la condition que Z soit M ou OM lorsque T représente le groupe
Figure img00030002

soit M lorsque T représente le groupe
Figure img00030003

; ou un de Leurs sels avec des
acides minéraux ou organiques.
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que L'acide picrique ou L'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, lthydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le napthalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate.
De façon particulière, dans la formule CI), Z et/ou Z' représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di- ou tricyclique, pouvant porter un ou plusieurs substituants, dont un atome de carbone du carbocycle aromatique ou de l'hétérocycle aromatique est directement lié au groupe T ou au groupe -(CX)
Plus particuièrement, les radicaux Z et/ou Z' peuvent être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants
Lorsque Z et/ou Z' sont un groupe phényle, celui-ci peut être de préférence mono- ou disubstitué, notamment en position 2,4, mais aussi par exemple en position 2,3, 4,5, 3,4 ou 3,5 ; il peut aussi être tri substitué, notamment en position 2,4,6, mais aussi par exemple en 2,3,4, 2,3,5 ou 2,4,5, 3,4,5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué.Les substituants du groupe phényle peuvent être : F; Cl; Br; I; CN ; OH; NH2; NH-CO-NH2; N02; CONH2; CF3; alkyle en C1-C10, de préférence en C1-C4, méthyle ou éthyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert.-butyle, pentyle ou n-pentyle, hexyle ou n-hexyle, heptyle ou n-heptyle, octyle ou n-octyle, nonyle ou n-nonyle ainsi que décyle ou n-decyle ; alcényle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple vinyle, allyle, 1-propenyle, isopropényle, butényle ou 1-butén-1-, -2-, -3- ou -4-yle, 2-butén-1-yle, 2-butén-2-yle, pentényle, hexényle ou décényle ; alcynyle contenant 2 à 10, de préférence 2-4 atomes de carbone, par exemple éthynyle, 1-propyn-1yle, propargyle, butynyle ou 2-butyn-1-yle, pentynyle, décynyle ; cycloalkyle contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentyle ou cyclohexyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle ; bicycloalkyle contenant 4 à 11, de préférence 7 atomes de carbone, exo ou endo 2-norbornyle étant préférés, ainsi que par exemple 2isobornyle ou 5-camphyle ; hydroxyalkyle contenant 1 à 5, de préférence 1-2 atomes de carbone, hydroxyméthyle et 1- ou 2-hydroxyéthyle étant préférés, ainsi que par exemple 1-hydroxy prop-1-yle, 2-hydroxyProp-1-yle, 3-hydroxyprop-1-yle, 1-hydroxy- prop-2-yle, 1-hydroxybut-1-yle, 1-hydroxypent-1-yle ; alcoxy contenant 1 à 10, de préférence 1-4 atomes de carbone, méthoxy ou éthoxy étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy ou décyloxy ; alcoxyalkyle contenant 2 à 10, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, par exemple alcoxyméthyle ou alcoxyéthyle, tel que méthoxyméthyle ou 1- ou 2méthoxyéthyle, 1- ou 2-n-butoxyéthyle, 1- ou 2-n-octyloxyéthyle ; alcoxyalcoxyalkyle contenant jusqu'à 10, de préférence de 4 à 7 atomes de carbone, par exemple alcoxyalcoxyméthyle, par exemple 2-méthoxyéthoxyméthy Le, 2-éthoxyéthoxyméthyle ou 2-isopropoxyéthoxyméthyle, alcoxyalcoxyéthyle par exemple 2-(2-méthoxyéthoxy)éthyle ou 2-(2-éthoxyéthoxy)éthyle ; alcoxyalcoxy contenant de 2 à 10, de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple 2-méthoxyéthoxy, 2-éthoxyéthoxy ou 2-n-butoxyéthoxy ; alcényloxy contenant 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, allyloxy étant préféré, ainsi que par exemple vinyloxy, propényloxy, isopropényloxy, butényloxy tel que 1-butén-1-, -2-, -3- ou -4-yloxy, 2-butén-1-yloxy, 2-butén-2-yloxy, pentényloxy, hexényloxy ou décényLoxy ; alcényloxyalkyle avec jusqu'à 10, de préférence 3-6 atomes de carbone, par exemple allyloxyméthyle ; alcynyloxy contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, propargyloxy étant préféré, ainsi que par exemple éthynyloxy, 1-propyn-1-yloxy, butynyloxy ou 2-butyn-1-yloxy, pentynyloxy ou décynyloxy ; alcynyloxyalkyle contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, par exemple éthynyloxyméthyle, propargyloxyméthyle ou 2-(2-butyn-l-yloxy)éthyle ; cycloalcoxy contenant 3 à 8, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, cyclopentytoxy ou cyclohexyloxy étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, 1-, 2-, 3-, ou 4méthylcyclohexyloxy, cycloheptyloxy ou cyclooctyloxy ; alkylthio contenant de 1 à 10, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, méthylthio ou éthylthio étant préférés, ainsi que par exemple n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, secbutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, octylthio, nonylthio ou décylthio ; alkylthioalkyle contenant de 2 à 10, de préférence 2 à 6 atomes de carbone, par exemple méthylthiométhyle, 2-méthylthioéthyle ou 2-n-butylthioéthyle ; acylamino, à savoir alcanoylamino contenant de 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, formylamino et acétylamino étant préférés, ainsi que propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valérylamino, caproylamino, heptanoylamino, ainsi que aroylamino ou benzoylamino ; acylaminoalkyle, de préférence alcanoylaminoalkyle contenant de 2 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, tel que formylaminoéthyle, acétylaminoéthyle, propionylaminoéthyle, n-butyrylaminoéthyle, formylaminopropyle, acétylaminopropyle, propionylaminopropyle, formylaminobutyle, acétylaminobutyle, ainsi que propionylaminobutyle, butyrylaminobutyLe ; acyloxy contenant de 1 à 6, de préférence 2 à 4 atomes de carbone, acétyloxy, propionyloxy ou butyryloxy étant préférés, ainsi que par exemple formyloxy, valéryloxy, caproyloxy ; alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 et 3 atomes de carbone, méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, secbutoxycarbonyle ou tert-butoxycarbonyle ; cycloalcoxycarbonyle contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle étant préférés, ainsi que cyclopropyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle ou cycloheptyloxycarbonyle ; alkylaminocarbonylamino contenant de 2 à 4 atomes de carbone, tel que méthylaminocarbonylamino, éthylaminocarbonylamino, propylaminocarbonylamino ; dialkylaminocarbonylamino contenant de 3 à 7, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, de préférence diméthylaminocarbonylamino, ainsi que di-n-propylaminocarbonylamino, diisopropylaminocarbonylamino ; (1-pyrrolidino)-carbonyl- amino ; (1-pipéridino)carbonylamino ; cycloalkylaminocarbonylamino contenant de 4 à 8, de préférence 6 ou 7 atomes de carbone, cycto- pentylaminocarbonylamino, cyclohexylaminocarbonylamino étant préférés, ainsi que cyclopropylaminocarbonylamino, cyclobutylaminocarbonylamino, cycloheptylaminocarbonylamino ; alkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, méthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminoéthyle, éthylaminocarbonylaminopropyle, éthylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple méthylaminocarbonylaminométhyle, n-propylaminocarbonylaminobutyle, n-butylaminocarbonylaminobutyle ;; dialkylamínocarbonylaminoalkyle contenant de 4 à 11 atomes de carbone, par exemple diméthylaminocarbonylaminométhyle, diéthylaminocarbonylaminoéthyle, diéthylaminocarbonylaminopropyle, diéthylaminocarbonylaminobutyle, (1-pyrrolidino)carbonylaminoéthyle, (l-piperidino)-carbonylaminoéthyle, cycloalkylaminocarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylaminoéthyle, cyclopentylaminocarbonylaminopropyle, cyclopentylaminocarbonylaminobutyle, cyclohexylaminocarbonylaminoéthyle, cyclohexylaminocarbonylaminopropyle et cyclohexylaminocarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbonylaminométhyle, cycloheptylaminocarbonylaminoéthyle ; alcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 3 à 12, de préférence 4 à 9 atomes de carbone, méthoxycarbonylaminoéthyle, éthoxycarbonylaminoéthyle, n-propoxycarbonylaminoéthyle, isopropoxycarbonylaminoéthyle, n-butoxycarbonylaminoéthyle, isobutoxycarbonylaminoéthyle, sec-butoxycarbonylaminoéthyle, tert-butoxycarbonylaminoéthyle, éthoxycarbonylamino propane, n-butoxycarbonylaminopropyle, éthoxycarbonylaminobutyle, n-butoxycarbonylaminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple n-propoxycarbonylaminopropyle, n-propoxycarbonylaminobutyle, isopropoxycarbonylaminobutyle ;; cycloalcoxycarbonylaminoalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 8 à 11 atomes de carbone, cyclo pentyloxycarbonylaminoéthyle, cylclopentyloxycarbonylaminopropyle, cyclopentyloxycarbonylaminobutyle, cyclohexyloxycarbonylaminoéthyle, cyclohexyloxycarbonylaminopropyle, cyclohexyloxycarbonyl- aminobutyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropyloxycarbonylaminométhyle, cycloheptyloxycarbonylaminoéthyle ; carbamoylalkyle contenant de 2 à 5, de préférence 2 atomes de carbone, de préférence carbamoylméthyle, ainsi que carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, carbamoylbutyle ; alkylaminocarbonylalkyle contenant de 3 à 9, de préférence 3 à 6 atomes de carbone, méthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonylméthyle, n-propylaminocarbonylméthyle, isopropylaminocarbonylméthyle, n-butylaminocarbonylméthyle, isobutylaminocarbonylméthyle, sec-butylaminocarbonyl- méthyle, tert-butylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple éthylaminocarbonyléthyle, éthylaminocarbonylpropyle, éthylaminocarbonylbutyle, n-propylaminocarbonylbutyle, n-butyl aminocarbonylbutyle ;; dialkylaminocarbonylalkyle contenant de 4 à 11, de préférence 4 à 8 atomes de carbone, diméthylaminocarbonyl- méthyle, diéthylaminocarbonylméthyle, di- n-propylaminocarbonyl- méthyle, ainsi que par exemple diéthylaminocarbonyléthyle, diéthylaminocarbonylpropyle, diéthylaminocarbonylbutyle ; (l-pyrro- lidino)carbonylméthyle, (1-pipéridino)carbonylméthyle ; (1-pipé- ridino)carbonyléthyle ; cycloalkylaminocarbonylalkyle contenant de 5 à 12, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, cyclopentylaminocarbonylméthyle et cyclohexylaminocarbonylméthyle étant préférés, ainsi que par exemple cyclopropylaminocarbonylméthyle, cyclobutylaminocarbonylméthyle, cycloheptylaminocarbonylméthyle, cyclohexylaminocarbonyléthyle, cyclohexylaminocarbonylpropyle, cyclohexylaminocarbonylbutyle ; alkylaminocarbonylalcoxy contenant de 3 à 10, de préférence 3 à 5 atomes de carbone, méthylaminocarbonylméthoxy étant préféré, ainsi que par exemple méthylaminocarbonyléthoxy, méthylaminocarbonylpropoxy ; dialkylaminocarbonylalcoxy contenant de 4 à 10, de préférence 4 à 7 atomes de carbone, tel que diméthylaminocarbonylméthoxy, diéthylaminocarbonyléthoxy, (pipéridinyl-1)carbonylméthoxy ; cycloalkylaminocarbonylalcoxy contenant de 5 à 11, de préférence 7 ou 8 atomes de carbone, tel que cyclopentylaminocarbonylméthoxy, cyclohexylamino carbonylméthoxy.
Les groupes Z et Z' sont avantageusement un groupe phényle ; un groupe benzyle ; un groupe benzoyle ; un groupe phénylthioalkyle dans lequel L'allyle est en C1 -C3 ; un groupe naphtyle.
Le groupe phényle Z ou Z' est de préférence mono- ou disubstitué par un halogène, le groupe 2,4-dichlorophényle étant particulièrement préféré.
Les radicaux Z ou Z' peuvent également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle ; dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant etre non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : un halogène et plus particulièrement un atome de fluor, le groupe alyte, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonyl amino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles sont en C1 C4.
Les radicaux Z ou Z' peuvent être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, quinoléyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle ou pyridinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les allyles sont en C1-C4
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés aromatiques aminés différemment substitués de formule (I) et de leurs sels.
Dans un premier temps, on prépare le dérivé N-protégé et O-protégé de l'hydroxy-1 (pipéridinyl-4)-2 éthane selon les méthodes classiques et habituelles en utilisant les groupes protecteurs bien connus de L'homme de L'art pour les groupes Nprotecteurs ou pour les groupes O-protecteurs, selon le schéma 1 suivant, pour obtenir l'aminsalcool protégé qui est un intermédiaire nouveau faisant partie de L'invention.
SCHEMA 1
Figure img00090001
<tb> <SEP> Agent <SEP> de
<tb> <SEP> ; <SEP> < <SEP> N-protection <SEP> <
<tb> HN <SEP> < <SEP> (CH2)2-OH <SEP> g <SEP> Pro-M <SEP> 2)2-OH-#
<tb>
Figure img00100001

dans lequel : - Pro désigne un groupe N-protecteur - R' représente un groupe alkyle en C1 -C4, un groupe phényle ou un
groupe tolyle, de préférence para-tolyle.
Le composé de formule CII) est préparé à partir du pipéridinyl-4 éthanol, produit disponible commercialement.
Dans la présente description on utilise les termes "groupe N-p protecteur" r","N-protégé" et "N-déprotection" rrp ou tout simplement "déprotection".
Le terme "groupe N-protecteur" indique un groupe protecteur du groupe amino du type de ceux utilisés dans la chimie des peptides ou des nucléotides, par exemple un groupe acyle, comme formyle, acétyle, propionyle ; un groupe alcoxycarbonyle, comme t.-butoxycarbonyle (boy) ; un groupe alcoxyalkylcarbonyle, comme méthoxypropionyle ; un groupe alcoxycarbonyle substitué, comme trichloroéthoxycarbonyle ; un groupe alkylcarbonyle substitué, comme monochlorométhylcarbonyle, monochloroéthylcarbonyle, dichloroéthylcarbonyle, trichlorométhylcarbonyle, trichloropropylcarbonyle ; un groupe aralkyloxycarbonyle, comme benzyloxycarbonyle ; un groupe aralkyloxycarbonyle substitué, comme 4-nitrobenzyloxycarbonyle ou aroyle comme benzoyle, 2,4-dichlorobenzoyle ou 4-fluoro-1-naphtyl- carbonyle. Le terme "N-protecteur" inclut également des groupes aralkyliques comme par exemple un groupe benzoyle, non substitué ou substitué par exemple avec 1 ou 2 atomes d'halogène, de préférence chlore ou avec 1 ou 2 groupes alcoxy, de préférence méthoxy ; un groupe diphénylméthyle (ou benzhydryte), un groupe diphénylméthyle substitué comme di(4-méthoxy)diphénylméthyle (ou diméthoxybenzhydryle), un groupe triphénylméthyle (ou trityle), un groupe triphénylméthyle substitué, comme 4-méthoxyphényl-diphénylméthyle (ou méthoxytrityle) ou di(4-méthoxyphényl) phénylméthyle (ou diméthoxytrityle). Le terme "N-protégé" se rapporte au produit qui contient L'amine protégée par un groupe N-protecteur tel que défini ci-dessus.
Le terme "N-déprotection" ou tout simplement "déprotection" indique l'élimination du groupe N-protecteur et l'obtention de L'amine libre selon les méthodes classiques bien connues de L'homme du métier, par exemple par réduction ou par hydrolyse acide selon le groupe N-protecteur à éliminer.
Le procédé de préparation des composés (I) est illustré par le schéma 2 suivant
SCHEMA 2
Figure img00120001
<tb> <SEP> Ar'-CH2-CN <SEP> + <SEP> (II)
<tb> <SEP> Pro-N <SEP> 3 <SEP> -CH-CN <SEP> (III)
<tb> <SEP> / <SEP> Ar' <SEP> \ <SEP> H2
<tb> <SEP> Ar'\H2
<tb> <SEP> protection <SEP> Ar'
<tb> HNCCH2)2-C1H-CN <SEP> Pro-NCCH2) <SEP> 2-CH-CH2-NH2
<tb> <SEP> Ar' <SEP> Ar'
<tb> <SEP> (X) <SEP> < <SEP> \ <SEP> (IV)
<tb> <SEP> rotection
<tb> <SEP> Z-(C)-Hal <SEP> (IX) <SEP> HNCCH2)2-C1H-CH2-NH2
<tb> <SEP> xm <SEP> Ar'
<tb> <SEP> \ <SEP> / <SEP> (IV')
<tb> Z'-x\
<tb> <SEP> ÈCC <SEP> R
<tb> z'-(c)- <SEP> X <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> l <SEP> Pro-N <SEP> } <SEP> (CH2)2-CH-CH2-N-T-Z
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> Ar'
<tb> <SEP> (XI) <SEP> (VII)
<tb> <SEP> Z'-C-Hal
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> H2 <SEP> 1) <SEP> déprotection <SEP> (Z=Z')
<tb> <SEP> Ni <SEP> Raney <SEP> 2) <SEP> xtm <SEP> Hal
<tb> <SEP> X <SEP> m <SEP> CIX)
<tb> <SEP> voie <SEP> (a) <SEP> voie <SEP> (b) <SEP> voie <SEP> (c)
<tb> <SEP> t <SEP> t
<tb> ZîXC <SEP> )mN'ÀCCH2) <SEP> 2-C1H-CH2-NH2
<tb> <SEP> Ar' <SEP> < <SEP> I) <SEP> / < <SEP> (Z=Z')
<tb> <SEP> (I)
<tb>
Les composés de départ de formule (III) sont préparés à partir des nitriles de formule
Ar'-CH2-CN dans lequel Ar' est tel que défini précédemment, nitriles qui sont des produits commerciaux ou préparés selon des méthodes connues, par réaction avec un composé de formule (II) ; puis l'aminonitrile
N-protégé de formule (III) est traité selon L'une des voies de synthèse (a), (b) ou (c), lesquelles utilisent les mêmes réactions mais dans des ordres différents.
Ainsi selon la voie (b), on soumet le nitrile (III) à une hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que par exemple le nickel de Raney pour fournir L'amine de formule
Figure img00130001

qui est un intermédiaire nouveau faisant partie de L'invention et qui est ensuite fonctionnalisée soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HO-CO-Z (V)
dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit
préparer un composé de formule (I) dans lequel T est -CO-, soit avec un iso(thio)cyanate de formule
W=C=N-Z (VI)
dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment lorsqu'on
doit préparer un composé de formule (I) dans lequel T est
-C(W)-NH-, pour fournir le dérivé de formule
Figure img00140001

qui est un intermédiaire nouveau faisant partie de L'invention et qui est alors déprotégé pour conduire à L'amine libre de formule
Figure img00140002

dans Laquelle Ar', T et Z sont tels que définis précédemment, puis cette amine est additionnée sur un dérivé halogéné de formule
Figure img00140003
dans laquelle Z',X et m sont tels que définis précédemment et où
Hal représente un halogène, plus particulièrement un atome de
chlore ou de brome, pour conduire aux composés (I) selon
L'invention.
Selon la voie de synthèse (a) l'aminonitrile (III) est déprotegé selon les méthodes habituelles pour conduire à L'aminonitrile libre de formule :
Figure img00140004

dans laquelle Ar' est tel que défini précédemment, et sur lequel on additionne le dérivé halogéné (IX) pour conduire au nitrile de formule
Figure img00140005

dans laquelle Z', m, X, Ar' sont tels que définis précédemment.
Ce composé (XI) est ensuite hydrogéné en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney pour fournir le dérivé aminé correspondant de formule
Figure img00150001
qui est un intermédiaire nouveau faisant partie de L'invention et
qui est ensuite fonctionnalisé pour fournir le composé (I) selon
L'invention en procédant de la même façon que précédemment pour
la préparation des composés (I) à partir des intermédiaires (VII)
c'est à dire en faisant réagir soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule
HO-CO-Z (V)
dans laquelle Z est tel que défini précédemment, lorsqu'on doit
préparer un composé de formule (I) dans lequel T est -CO-, soit avec un iso(thio)cyanate de formule
W=C=N-Z (VI)
dans laquelle W et Z sont tels que définis précédemment lorsquton
doit préparer un composé de formule (I) dans lequel T est
-C(W)-NH-, pour fournir le dérivé (I).
Comme dérivé fonctionnel de L'acide (V), on utilise
L'acide lui-même, convenablement activé par exemple par le cyclohexylcarbodiimide ou par l'hexafluorophosphate de benzotriazolyl
N-oxytrisdiméthylaminophosphonium (BOP), ou bien un des dérivés fonctionnels qui réagissent avec les amines, par exemple un anhydride, un anhydride mixte, Le chlorure ou un ester activé.
Lorsque Z est un groupe OM, L'acide concerné est L'acide carbonique et, comme dérivé fonctionnel, on utilise le monochlorure, à savoir un chloroformiate Cl-CO-OM.
Selon la voie de synthèse (c), on soumet Le nitrile III à une hydrogénation comme dans la voie (b), puis on déprotége le composé (IV) obtenu pour former le composé (IV') correspondant que L'on fait réagir ensuite avec le dérivé halogéné Z'-C(O)-Hal pour former le composé de formule (I) dans lequel Z = Z'.
En variante, le composé de formule (IV') peut être obtenu à partir du composé de formule (X) par hydrogénation en présence d'un catalyseur, tel que le nickel de Raney.
Les groupes N-protecteurs éventuellement présents dans le groupe R lorsque L est un groupe amino sont Les groupes
N-protecteurs classiques bien connus de L'homme de l'art et de préférence ceux qui sont éliminables par hydrolyse acide, tels que le groupe trityle et méthoxytrityle.
La préparation des composés (VII) ou (I) est illustrée par les schémas 3 et 4 détaillés ci-dessous.
SCHEMA 3
Figure img00160001
SCHEMA 4
Figure img00170001
On considère donc le chlorure d'acide Cl-CO-Z comme dérivé fonctionnel réactif de L'acide (V). La réaction avec le chlorure d'acide est effectuée dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le benzène en présence d'une base telle que par exemple la triethylamine, à température ambiante.
Dans Le cas particulier de Z=OM, la réaction des composés (IV) ou (XII) avec le chloroformiate de formule
Figure img00170002

est effectuée selon Les méthodes habituelles.
Lorsque Z est autre que OM, on peut utiliser un autre dérivé fonctionnel ou on peut partir de L'acide libre (V) en réa lisant un couplage de (IV) ou (XII) avec le BOP (hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylaminophosphonium), puis en additionnant L'acide (V) en présence d'une base organique comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, à température ambiante, les composés (I1) obtenus étant isolés et purifiés selon les méthodes habituelles, comme par exemple la chromatographie ou la recristallisation.
On peut faire aussi réagir (IV) ou (XII) avec un iso(thio)cyanate W=C=N-Z (VI) dans un solvant inerte anhydre tel que par exemple le benzène, pendant une nuit à température ambiante puis traiter le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles pour obtenir les composés (12).
Les produits de formule (I) ainsi obtenus sont isolés, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques.
Lorsque Le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec
L'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de L'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, I'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fuma rate, le naphtalène-2 sulfonate.
A la fin de la réaction, Les composés de formule (I) peuvent etre isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ou L'oxaLate ; dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que L'hydroxyde de sodium ou La triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.
La résolution des mélanges racémiques (I) permet d'isoler les énantiomères qui font partie de L'invention.
Lorsqu'on souhaite préparer les composés de formule (IV) ou (XII) dans lesquels R est différent de L'hydrogène, par exemple méthyle, on traite L'amine libre, obtenue par hydrogénation des nitriles (III) ou (XI) comme décrit ci-dessus, avec un chloroformiate, par exemple avec le chloroformiate de formule Cl-CO-OAlk, où Alk est un alkyle en C1-C3, de préférence éthyle, pour obtenir
Les carbamates de formule
Figure img00190001

qui sont ensuite réduits par des moyens connus, tels que L'action d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure métallique, tel que L'hydrure de sodium et l'aluminium, L'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un hydrure de bore, tel que le diméthylsulfure de borane.La réduction est réalisée dans un solvant, tel que
L'éther ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et 600C. Les méthylamines ainsi obtenues de formule
Figure img00190002

sont isolées selon les méthodes habituelles.
La méthylamine de formule XVI ci-dessus peut être déprotégée pour donner la pipéridine de formule
Figure img00190003
A partir des composés de formules (XVI), (XVI') et (XVII), on prépare les composés N-substitués de la même manière que décrite dans les schémas 2 à 4 à partir, respectivement, des composés de formules IV (voies (b) et (c)) et XII (voie (a)).
Pour préparer les composés de formule (IV) ou (XII) dans lesquels R est un groupe -(CH2)n-L, où n et L sont tels que définis ci-dessus, on traite L'amine libre, obtenue par hydrogénation du nitrile (III) ou (XI) comme décrit ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel réactif de L'acide de formule
L-CCH2) n-i -COOH dans laquelle L est l'hydrogène ou un groupe amino, pour obtenir les amides de formule
Figure img00200001
Les amides (XVIII) ou (XIX), par réduction dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour les nitriles (III) ou CXI), donnent le composé désiré de formule
Figure img00200002
La méthylamine de formule (XX) ci-dessus peut etre déprotégée pour donner La pipéridine de formule
Figure img00210001
A partir des composés de formules (XX), (XX') et (XXI) ci-dessus, on prépare les composés N-substitués de la même manière que décrite plus haut dans les schémas 2 à 4, à partir, respectivement, des composés IV (voies (a) et (b)) et XII (voie cl)).
L'invention a également pour objet les intermédiaires mis en oeuvre dans le procédé décrit ci-dessus pour l'obtention des composés de L'invention (voir schéma 2).
Ces intermédiaires sont les arylalkylpipéridines de formule
Figure img00210002

dans laquelle - Ar' est tel que défini précédemment ; et - soit Q est l'hydrogène ou un groupe N-protecteur et Q' est un groupe amino ou un groupe
Figure img00210003

où R et T et Z sont tels que définis précédemment, - soit Q est un groupe
Figure img00210004

où Z', m et X sont tels que définis précédemment et
Q' est un groupe amino et les sels d'addition d'acides desdites aralkylpipéridines lorsqu'elles sont basiques.
Les intermédiaires de synthèse de formule
Figure img00220001

dans laquelle G est l'hydrogène, un groupe protecteur (Pro) ou un groupe de formule
Figure img00220002

dans lequel Z', X et m sont tels que définis précédemment, Ar' a la signification donnée pour les composés de formule I, sont également des composés nouveaux qui font partie du cadre de L'invention.
Les composés selon L'invention ont fait L'objet d'essais biochimiques.
Les composés (I) et leurs sels ont montré des propriétes anagonistes de la liaison de la substance P dans des essais réalisés sur des membranes de cortex de rat et de cellules lymohoblastiques IM9, selon M.A. CASCIERI et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 et D.D. PAYA et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265.
Les composés selon L'invention sont des antagonistes de la substance P.
Ainsi, par exemple, les composés 3, 7 et 11 antagonisent la liaison de la substance P avec des Ki respectivement de 23,15 et 30 nanomolaire.
Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) ci-dessus et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez L'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4 000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1 000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour L'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, Les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on méLange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogue. On peut enrober Les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant Le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans L'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à La température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de
L'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorodifluorométhane, du dichlorotétrafluorométhane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou des antihistaminiques.
Les exemples suivants illustrent L'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
Chlorhydrate de NC(benzyl-l pipéridinyl-4)-1 (dichloro3,4 phényl)-3 (fluoro-4 naphtoyL-1)-4-butaneamine (composé 1)
Figure img00250001
Ce composé est préparé par la voie (a) du schéma 2.
A) Préparation du (mésyloxy-2 éthynyl-1)-4 tert-butoxycarbonyl-1
pipéridine.
On dissout 65 g dthydroxy-1 (pipéridinyl-4)-2 éthane dans un mélange de 250 ml de dioxanne et 60 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte 120 g de dicarbonate de di-tert-butyle. L'addition maintient la température du mélange réactionnel à 50-600C. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à 800C puis concentre le solvant sous vide. Le résidu est repris dans L'éther et lavé successivement trois fois à L'eau puis avec une solution saturée de NaCl. La phase éthérée et séparée par décantation, séchée sur
Na2S04 et concentrée.
On obtient 110,2 g d'une huile jaunâtre.
52,5 g de L'huile préparée ci-dessus et 26,6 g de triéthylamine sont dissous dans 300 ml de dichlorométhane. La solution est refroidie dans la glace puis on additionne goutte à goutte 28,32 g de chlorure de mésyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures.
Le solvant est concentré sous vide, le résidu est repris dans L'acétate d'éthyle puis on lave successivement à L'eau, avec une solution saturée en NaCL, sépare la phase organique qui est séchée sur Na 2S04 et concentrée sous vide.
Le résidu est repris dans un méLange de 70 ml d'acétate d'éthyle et 140 ml d'hexane. Les cristaux sont séparés par filtration.
m = 64 g
F = 910C.
B) Chlorhydrate de (dichloro-3,4 phényl)-3 (pipéridinyl-4)-1
cyano-3 propane.
1,74 g d'hydrure de sodium à 55 % en suspension dans l'huile sont mis en suspension dans 150 ml de tétrahydrofuranne et refroidis à 5 C. On ajoute alors goutte à goutte 11,16 g de dichloro-3,4 phénylacétonitrile et 12,28 g de L'amine préparée précédemment selon A) en solution dans 150 ml de tétrahydrofuranne.
Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis chauffé à reflux pendant 30 minutes. Le solvant est concentré sous vide, le résidu est repris dans une solution tampon pH = 2 et extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée successivement à L'eau, avec une solution saturée de NaCl, séchée sur NaSO4 et concentrée sous vide. On obtient 20,2 g de (dichloro-3,4 phényl)-3 (t-butoxy-carbonyl-1 pipéridinyl-4)-l cyano-3 propane sous forme d'une huile.
On déprotège ce composé en le mettant en solution dans 100 ml d'acide trifluoroacétique et en laissant sous agitation pendant 30 minutes à température ambiante. L'acide est concentré sous vide, on obtient une huile qui est reprise dans une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, on extrait à l'éther, lave successivement à L'eau puis avec une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et concentre sous vide L'huile obtenue est dissoute dans 300 mol d'acétate d'éthyle puis on fait barboter de L'acide chlorhydrique jusqu'à coloration jaune.
Le chlorhydrate est séparé par filtration.
m = 12,4 g F = 1820C
C) Chlorhydrate de (benzyl-l pipéridinyl-4)-1 (dichloro-3,4
phényl)-3 cyano-3 propane.
16,75 g de L'amine préparée précédemment selon B) et 15,15 g de triéthylamine sont mis en solution dans 150 ml de dichlorométhane. On ajoute alors goutte à goutte, 8,98 g de bromure de benzyle en solution dans 25 ml de dichlorométhane puis on chauffe à reflux pendant une heure. Le solvant est concentré sous vide puis le résidu est repris dans une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %. On extrait à L'éther puis lave successivement à L'eau et avec une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2S04 et concentre sous vide.
L'huile obtenue est dissoute dans 150 ml d'éthanol, on fait barbotterde L'acide chlorhydrique et filtre le chlorhydrate.
m = 15 g
F = 233 0C
D) (Benzyl-1 pipéridinyl-4)-1 (dichloro-3,4 phényl)-3 amino-4
butane.
On hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante ,13,3 g du produit précédemment préparé en solution dans un mélange de 150 ml d'éthanol, 20 ml d'ammoniaque concentré et en présence de 2 g de Nickel de Raney. L'hydrogénation terminée, on filtre Le mélange réactionnel sur célite et concentre le filtrat sous vide après avoir ajouté 2 fois 100 ml d'éthanol absolu.
On obtient 13,5 g d'une huile incolore.
E) Composé 1
1,95 g de d'amine préparée précédemment selon D), 0,95 g d'acide fluoro-4 naphtoique et 1,01 g de triéthylamine sont mis en solution dans 40 ml de dichlorométhane. On ajoute 2,21 g de BOP (hexafluorophosphate de benzotriazolyl N-oxytrisdiméthylaminophosphonium) et laisse le mélange réactionnel à température ambiante pendant 24 heures. Le solvant est concentré sous vide, le résidu est repris dans L'éther et on lave successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % puis avec une solution saturée de NaCL. La phase éthérée est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant dichiorométhane-méthanol 93/7 (v/v).
La concentration des fractions pures fournit un résidu à partir duquel on prépare le chlorhydrate dans l'acétate d'éthyle.
m = 1,31 g
F = 174-176 C.
Exemple 2
Chlorhydrate de NECfLuoro-4 benzyl)-1 pipéridinyl-4)-1 (dichloro-3,4 phényL)-3 dichloro-2,4 benzamide (composé 2)
Figure img00280001
Ce composé est préparé par la voie (b) du schéma 2.
A) (Dichloro-3,4 phényl)-3 (tert-butoxycarbonyl-1 pipéridinyl-4)-1
cyano-3 propane.
Ce composé est préparé selon l'exemple 1 étape B mais n'est pas déprotégé.
B) (Dichloro-3,4 phényl)-3 (tert-butoxycarbonyl-1 pipéridinyl-4)-1
amino-4 butane.
17,4 g du dérivé cyané préparé précédemment sont mis solution dans 300 ml d'éthanol à 950, 20 ml d'eau et 70 ml d'ammoniaque concentré en présence de 2 g de nickel de Raney. On hydrogène alors à température ambiante et pression atmosphérique.
L'hydrogénation terminée, on filtre le mélange réactionnel sur
Célite et concentre le filtrat sous vide. Le résidu est repris dans
L'acétone et le précipité formé est séparé par filtration puis dissous dans l'éther, lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 % puis avec une solution saturée de NaCl. La phase éthérée est séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.
m = 16,2 g
C) NECDichLoro-3,4 phény L) -3 (tert-butoxycarbonyl-1 pipéridinyl-4)
1 butyL-4-dichLoro-2,4 benzamide.
16,2 g de L'amide préparé précédemment et 8,16 g de triéthylamine sont mis en solution dans 200 ml de dichlorométhane.
On ajoute alors goutte à goutte une solution de 9,31 g de chlorure de L'acide dichloro-2,4 benzoyle, laisse le mélange réactionnel pendant trois heures à température ambiante puis chauffe à 6O0C pendant 4 heures et élimine le solvant sous vide. Le résidu est repris dans L'eau et extrait à L'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 %, deux fois à L'eau puis avec une solution saturée de
NaCL, séchée avec Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : dichlorométhaneméthanol 98/2 (v/v). La concentration des fractions pures fournit un résidu qui est utilisé tel quel pour la déprotection.
D) NE-dichLoro-3,4 phényl-)-3 (pipéridinyl-4)-l butyl-47-dichloro-
2,4 benzamide.
Le résidu obtenu précédemment est repris dans une solution d'hydroxyde de sodium puis extrait du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de NaCl saturée puis séchée sur Na2S04 et concentrée sous vide. Le résidu est cristallisé dans L'acétate d'éthyle.
m = 11,6 g F=1180C
E) Composé 2
1 g du composé préparé précédemment et 0,81 g de K2C03 sont chauffés à 60 C dans 15 ml de diméthylformamide. On ajoute alors 0,37 g de fluoro-4 bromure de benzyle et continue à chauffer à 60 C sous agitation pendant une heure. Le solvant est éliminé sous vide, le résidu est repris dans L'eau puis extrait à L'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10 X, à L'eau puis avec une solution saturée de NaCl, séchée sur MgSO4 et concentrée sous vide.
Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant dichlorométhane-méthanol 98/2 (v/v).
La concentration des fractions pures fournit un résidu qui est repris dans L'acétate d'éthyle et dont on prépare le chlorhydrate par barbottage d'acide chlorhydrique.
m = 0,6 g F = 1100C.
Les molécules décrites dans les tableaux suivants 1, 2 et 3 sont préparées selon les exemples 1 ou 2 précédents.
Tableau 1
Figure img00300001
Figure img00300002
<tb> o
<tb> n <SEP> exempLe <SEP> Ar <SEP> m <SEP> F <SEP> ; <SEP> 0C <SEP> , <SEP> SeL <SEP> Voie
<tb> <SEP> À
<tb> <SEP> 3 <SEP> i <SEP> 116 <SEP> HCL <SEP> a
<tb> <SEP> M <SEP> 130 <SEP> CL
<tb> <SEP> 4 <SEP> N1 <SEP> 1 <SEP> 130 <SEP> HCL <SEP> b
<tb> <SEP> CL <SEP> CL
<tb> <SEP> M
<tb> <SEP> 5 <SEP> NI <SEP> i <SEP> 114 <SEP> HCL <SEP> b
<tb> <SEP> 6 <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 114 <SEP> HCL <SEP> b
<tb> <SEP> OCH3
<tb>
Tableau 1 (suite)
Figure img00310001
<tb> 7 <SEP> 1 <SEP> 124 <SEP> HCl,Hz <SEP> b
<tb> <SEP> OH
<tb> 8 <SEP> 4 <SEP> N <SEP> 1 <SEP> 128 <SEP> HCL <SEP> b
<tb> 9 <SEP> t <SEP> 1 <SEP> 146 <SEP> 2HCl05HzO <SEP> b
<tb> <SEP> M
<tb> 10 <SEP> O <SEP> 0 <SEP> 87 <SEP> 0,5HzO <SEP> b
<tb> <SEP> CN
<tb> 11 <SEP> t <SEP> 0 <SEP> 82 <SEP> base <SEP> b
<tb> <SEP> N02
<tb>
Tableau 2
Figure img00320001
Figure img00320002
<tb> o
<tb> n <SEP> exemple <SEP> Z <SEP> F <SEP> ; <SEP> 0C <SEP> , <SEP> SeL <SEP> Voie
<tb> <SEP> CH
<tb> <SEP> M <SEP> 4 <SEP> 9
<tb> <SEP> 12 <SEP> CH2-N <SEP> 146 <SEP> 2HCl,0,8HzO <SEP> a
<tb> <SEP> N <SEP> C4H9
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 13CH3 <SEP> 179 <SEP> HIC <SEP> L <SEP> a
<tb>
Tableau 3
Figure img00330001
Figure img00330002
<tb> jn <SEP> exempLe <SEP> Ar <SEP> F <SEP> ; <SEP> 0C <SEP> , <SEP> SeL <SEP> Voie
<tb> <SEP> À
<tb> <SEP> 14 <SEP> {NN' <SEP> 105 <SEP> HCL <SEP> b
<tb> <SEP> 15 <SEP> ;lu <SEP> 134 <SEP> HCL <SEP> b
<tb>

Claims (3)

    REVENDICATION 1 . Composé de formule dans laquelle - G est L'hydrogène, un groupe protecteur (Pro) ou un groupe de formule dans lequel Z' représente soit L'hydrogène, soit M ou OM, - M représente l'hydrogène ou un alkyle droit ou ramifié en C1-C6 ; un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
  1. 3 atomes de carbone, non substitué, mono- ou polysubstitué sur le
    cycle aromatique par un halogène, un hydroxy, un alcoxy de 1 à
  2. 4 atomes de carbone, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ; un
    pyridylalkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à
  3. 3 atomes de carbone ; un naphtylalkyle dans lequel le groupe
    alkyle comprend de 1 à 3 atomes de carbone ; un pyridylthio
    alkyle dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de
    carbone ; un styryle ; un (méthyl-1) imidazolyl-2 thioalkyle
    dans lequel le groupe alkyle comprend de 1 à 3 atomes de
    carbone ; un oxo-1 phénylindan-3 yle-2 ; un groupe aromatique ou
    hétéroaromatique non substitué ou substitué ; - m est 0 ou 1 ; - X représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo ; - Ar' représente un phényle non substitué ou substitué une ou
    plusieurs fois par un atome d'haLogène, de préférence un atome
    de chlore ou de fluor, par un allyle en C1-C3, par un trifluoro
    méthyle, par un alcoxy en C1-C3, par un hydroxyle ; un groupe
    thiényle, pyridyle, naphtyle non substitué ou substitué par un
    halogène de préférence un atome de chlore ou de fluor, un
    indolyle ou un benzothiényle,
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1995011880A1 (fr) * 1993-10-27 1995-05-04 Merck Sharp & Dohme Limited Amides substituees en tant qu'antagonistes des tachykinines

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FR1211691A (fr) * 1957-10-01 1960-03-17 May & Baker Ltd Nouveaux dérivés aminés de la pipéridine
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EP0330026A1 (fr) * 1988-02-15 1989-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dérivés pipéridinoalkyliques des amides d'acides carboxyliques

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