FR2682597A1 - Trimethyl-6,10,14-pentadecatriene-5-9,13-one-2-(e,e) pour son application en tant que substance therapeutiquement active. - Google Patents
Trimethyl-6,10,14-pentadecatriene-5-9,13-one-2-(e,e) pour son application en tant que substance therapeutiquement active. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2682597A1 FR2682597A1 FR9112778A FR9112778A FR2682597A1 FR 2682597 A1 FR2682597 A1 FR 2682597A1 FR 9112778 A FR9112778 A FR 9112778A FR 9112778 A FR9112778 A FR 9112778A FR 2682597 A1 FR2682597 A1 FR 2682597A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- farnesylacetone
- cells
- trimethyl
- fr3t3
- mtt4
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 5
- LTUMRKDLVGQMJU-IUBLYSDUSA-N farnesyl acetone Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CCC(C)=O LTUMRKDLVGQMJU-IUBLYSDUSA-N 0.000 title abstract description 51
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 57
- LTUMRKDLVGQMJU-UHFFFAOYSA-N famesylacetone Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=O LTUMRKDLVGQMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 9
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 9
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 9
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- -1 -carotene Chemical compound 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RWPVUYNWMPHCPU-UHFFFAOYSA-N 15,15-dimethylhexadeca-1,5,9-triene Chemical compound CC(CCCCC=CCCC=CCCC=C)(C)C RWPVUYNWMPHCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-WFGABJKLSA-N 2-azanyl-4-methylsulfanyl-butanoic acid Chemical compound C[35S]CCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-WFGABJKLSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238154 Carcinus maenas Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
La présente invention concerne la triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9,13-one-2-(E,E) pour son application en tant que substance thérapeutiquement active. Il a été démontré que ce composé présente une activité tumorale spécifique susceptible d'être appliquée en thérapeutique.
Description
Trimethyl--6,10,14--pentadécatriène--5,9,13--one--2--(E,E) pour son application en tant que substance thérapeutiquement active.
La présente invention a pour objet la triméthyl-6,10,14pentadécatriène-5,9,13-one-2-(E,E) pour son application en tant que substance thérapeutiquement active, notamment antitumorale.
La triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9,13-one-2-(E,E), connue sous le nom farnésylacétone, est une hormone synthétisée dans la glande androgène de crabes mâles (Carcinus maenas), qui participe au controle de la différenciation sexuelle des crustacés.
Ce produit est essentiellement connu comme intermédiaire de synthèse de la vitamine E (voir Kabbe H.J et Heitzen H,
Synthesis, 1978, nO 12, pages 888-889).
Synthesis, 1978, nO 12, pages 888-889).
Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, que La farnésylacétone (E,E) présente des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, et en particulier une activité antitumorale spécifique. Ce composé trouvera donc notamment application dans le traitement de certains cancers et de la leucémie.
Ainsi, la présente invention s'étend aux compositions pharmaceutiques, notamment à activité antitumorale, contenant à titre d'ingrédient actif la triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9, 13-one-2-(E,E) en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions pharmaceutiques seront généralement préparées selon des procédés classiques et administrées par voie orale ou parentérale, dans un excipient lipidique, par exemple l'huile de soja, ou pour la voie orale, sous forme de comprimés contenant de préférence des quantités comprises entre 50 et 200 mg.
On peut aussi utiliser des capsules molles de gélatine comprenant une solution dans l'huile de la farnéasylcétone.
La posologie sera ajustée pour assurer la réponse thérapeutique optimale. D'une façon générale, la farnésylacétone (E,E) peut être administrée à des doses comprises entre 50 et 400 mg.
L'invention couvre également un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, notamment à activé antitumorale, caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer une quantité pharmaceutiquement efficace de triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9-13- one-2-(E,E) dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon une caractéristique particulière de ce procédé, la composition pharmaceutique est formulée sous formes de solutions huileuses, par exemple sous forme de capsules molles de gélatine dosées de 50 à 200 mg.
Enfin, la présente invention vise encore à couvrir un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'il comprend l'administration à ce mammifère d'une quantité thérapeutiquement efficace de triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5, 9,13-one-2-(E,E).
La farnésylacétone peut être obtenue par diverses méthodes de synthèses connues comme par exemple celle décrite dans le document FR 71 23063.
Les propriétés pharmacologiques de la farnésylacétone (E,E) ont été mises en évidence en évaluant par différentes études ses effets sur des cellules tumorales.
Dans ces études, on a utilisé une lignée de fibroblastes
FR3T3 isolée à partir d'embryons de rats de Fischer (voir Seif R.
FR3T3 isolée à partir d'embryons de rats de Fischer (voir Seif R.
et Cuzin F., 1977, Journal of virology, 24, 721-728) et des cellules transformées FR3T3-mTT4 obtenues en introduisant dans cette lignée L'ADN du virus du polyome (800 paires de nucLéotides environ) nécessaire à la synthèse de la protéine mT (middle tumor) qui introduit la transformation tumorale. (voir Cuzin F., 1984,
Biochimica et Biophysica acta, 781, 1993-204).
Biochimica et Biophysica acta, 781, 1993-204).
Ces Lignées cellulaires sont conservées dans L'azote liquide.
Etude 1 =
Mesure des effets de la farnésylacétone (E,E) sur la multiplication des cellules FR3T3 et Leurs dérivés transformés
FR3T3-mTT4.
Mesure des effets de la farnésylacétone (E,E) sur la multiplication des cellules FR3T3 et Leurs dérivés transformés
FR3T3-mTT4.
Des cellules FR3T3 et FR3T3-mTT4 sont cultivées dans un mi lieu de Eagle modifié par Dulbecco (DMEM) renfermant 10 % de sérum de veau nouveau-né (GIBCO), de la Gentaline (40 yg/ml) et tamponné par de L'HERPES (20 mM).
La farnésylacétone est introduite en solution dans l'éthanol, la concentration finale en éthanol dans les mi lieux de culture n'excédant pas 0,3 %. Des cellules témoins de culture non traitées à la farnésylacétone reçoivent La même dose d'éthanol.
Les cellules (environ 30 000) sont mises en culture dans des flacons de 25 cm2 ou dans des boites de Petri de 60 mm de diamètre, à 390C.
Le mi lieu de culture est renouvelé tous les deux jours pendant les quatre premières journées, puis tous les jours lorsque la densité de culture dépasse 10 millions de cellules par flacon.
En fin de culture, les cellules sont décollées de leur support par incubation dans un mi lieu renfermant 0,05 % de trypsine.
Les cellules sont dénombrées dans une cellule de Na Lassez.
Les résultats obtenus ont permis de tracer les courbes de croissance de cellules de rat saines (FR3T3) et transformées (FT3T3-mTT4), ces courbes étant représentées à la figure 1.
Il est à noter que sur ces courbes chaque point représente le résultat de la moyenne des mesures effectuées sur trois lots de boites ou flacons identiques évoluant simultanément.
La figure 1 montre clairement que la farnésylacétone exerce un effet inhibiteur sur la multiplication des cellules transformées, cet effet s'accentuant avec le temps, puisque le titre en cellule mesuré en fin d'expérience est de 40 à 50 % de la va leur concernant les témoins. Dans tous les cas, la farnésylacétone reste sans effet sur les cellules non transformées.
Des essais complémentaires ont montré que pendant la phase exponentielle de croissance, les cellules non transformées sont insensibles à la farnésylacétone utilisée à des concentrations inférieures à 500 ng/ml.
D'autres mesures ont en outre montré que l'effet inhibiteur de la farnésylacétone sur la multiplication des cellules transformées, mesuré au bout de 8 j est maximum par des concentrations comprises entre 80 et 100 ng/ml et que dans toutes ces conditions la farnésylacétone reste sans effet sur le nombre et la morphologie des cellules saines FR3T3.
Etude 2
Mesure de L'aptitude de La farnésylacétone à engendrer des foyers de multiplication en agar mou ou à faible densité d'ensemencement.
Mesure de L'aptitude de La farnésylacétone à engendrer des foyers de multiplication en agar mou ou à faible densité d'ensemencement.
Foyers de multiplication en agar mou
L'aptitude à engendrer des colonies en agar mou a été étudiée selon la méthode de Mac Pherson (Mac Pherson I. et
Montagnier L., 1964, virology, 23, 291) ; la lecture des résultats intervenant 21 j après la mise en culture.
L'aptitude à engendrer des colonies en agar mou a été étudiée selon la méthode de Mac Pherson (Mac Pherson I. et
Montagnier L., 1964, virology, 23, 291) ; la lecture des résultats intervenant 21 j après la mise en culture.
On sait que L'aptitude à engendrer des foyers de multiplication indépendamment de la présence d'un support solide est une propriété caractéristique des cellules transformées.
On a donc comparé L'aptitude des cellules transformées
FR3T3-mTT4 à engendrer des foyers de multiplication lorsqu'elles sont mises en culture dans des mi lieux renfermant 0,3 % d'agar et 100 ng/ml de farnésylacétone ou dépourvus de farnésylacétone.
FR3T3-mTT4 à engendrer des foyers de multiplication lorsqu'elles sont mises en culture dans des mi lieux renfermant 0,3 % d'agar et 100 ng/ml de farnésylacétone ou dépourvus de farnésylacétone.
Quand la suspension cellulaire d'ensemencement contient 25 000 cellules, on a observé (moyenne de trois expériences) que le nombre de foyers obtenus est 5 800 chez Les témoins et 3 600 dans les cultures effectuées en présence de farnésylacétone. La diminution du nombre de foyers de multiplication due à la farnésylacétone atteint 55 %.
Multiplication à faible densité d'ensemencement
On sait également qu'une propriété caractéristique des cellules transformées est leur aptitude à engendrer des colonies à faible densité d'ensemencement.
On sait également qu'une propriété caractéristique des cellules transformées est leur aptitude à engendrer des colonies à faible densité d'ensemencement.
Dans le cas de la Lignée FR3T3, il est nécessaire d'introduire 100 cellules par flacon pour obtenir une trentaine de foyers de multiplication.
Dans les mêmes conditions, le nombre de colonies obtenues à partir d'un inoculum de 50 cellules transformées FR3T3-mTT4 est de 40 sans farnésylacétone et de 23 lorsque la farnésylacétone est introduite à une concentration de 40 ng/ml 2 h après la mise en culture.
A partir d'un inoculum de 100 cellules, 85 colonies se développent en L'absence de farnésylacétone et 44 en présence de farnésylacétone.
Avec un ensemencement de 250 cellules, le nombre de colonies au bout de 8 j de culture est en moyenne de 93 pour les cellules saines et de 195 pour les cellules transformées. Avec une concentration constante de farnésylacétone (40 ng/ml), le nombre de foyers n'est pas affecté par la farnésylacétone pour les cellules saines alors qu'il est en moyenne de 40 % inférieur à celui des témoins pour les cellules transformées.
On a également étudié L'action de la farnésylacétone à très faible concentration (8.1O9M ; 2 ng/ml) sur la multiplication des cellules à faible densité d'ensemencement.
On a ainsi observé que, pour un ensemencement de 250 cellules et en faisant varier la concentration de la farnésylacétone en fonction du nombre de cellules contenues dans le flacon de culture, on obtient une inhibition de 90 % de la croissance des cellules transformées cultivées en présence de farnésylacétone, tandis que les cellules non transformées restent insensibles à L'action de la farnésylacétone.
Etude 3
Mesure des effets de la farnésylacétone sur les synthèses des protéines hydrosolubles cytoplasmiques analysées par électrophorèse en gel bidimensionnel.
Mesure des effets de la farnésylacétone sur les synthèses des protéines hydrosolubles cytoplasmiques analysées par électrophorèse en gel bidimensionnel.
La méthode utilisée est celle décrite par O'Farrel P. H, 1975, J. bill. chem., 250, 4007-4021.
Les cellules sont cultivées dans un mi lieu DMEM dépourvu de méthionine. La méthionine 35S (Amersham) est ajoutée, et après 4 h les cellules sont décollées, lavées dans un tampon PBS et homogénéisées dans le tampon de lyse d'O'Farrel saturé en urée.
L'homogénat est centrifugé pendant 10 min à 10 000 g. Une fraction du surnageant contenant environ 20 g de protéine est déposée à la surface du gel d'électrofocalisation (ampholynes porteuses LKB, gradient de pH 3,5-10).
La deuxième séparation est réalisée sur gel d'acrylamide en gradient exponentiel de concentration (7,5 %-14,5 %).
L'appareil à électrophorèse est construit pour permettre la séparation simultanée des protéines d'un échantillon expérimental et de son témoin sur un gel de 16 X 16 cm de 0,9 mm d'épaisseur. Les gels séchés impressionnent un film photographique
Kodak ou Valca.
Kodak ou Valca.
Les résultats obtenus ont permis de confirmer L'action spécifique de la farnésylacétone sur la synthèse de certaines protéines de fibroblastes de rat.
Ainsi, les études 1 à 3 rappelées précédemment ont permis de démontrer qu'à une concentration de 10 7 M la farnésylacétone modifie l'expression de trois propriétés essentielles des cellules tumorales et qu'à la même concentration la farnésylacétone est sans effet sur les cellules homologues non transformées.
Etude 4
Etude comparée de L'action de la farnésylacétone à d'autres composés antitumoraux.
Etude comparée de L'action de la farnésylacétone à d'autres composés antitumoraux.
L'activité antitumorale de la farnésylacétone a été comparée à celle de composés cites dans la littérature comme antitumoraux et présentant une analogie structurale avec la farnésylacétone.
Pour cette comparaison, on a retenu L'acide rétinoique, le -carotène, L'acide linoléique et la vitamine E.
On a complété cette étude en étudiant également
L'activité de la fluorouracile, substance utilisée dans la chimiothérapie du cancer chez l'homme.
L'activité de la fluorouracile, substance utilisée dans la chimiothérapie du cancer chez l'homme.
On a comparé les effets de ces composés antitumoraux connus à ceux obtenus avec la farnésylacétone sur les cellules transformées FR3T3-mTT4 (ci-après désignées "mTT4") et leurs précurseurs normaux, c'est-à-dire les cellules FR3T3 définies précédemment.
Les essais ont été réalisés en mi lieu liquide, et la croissance des cellules (ensemencées à 3 x 104 cellules/25 cm2) a été mesurée en présence de différentes concentrations de composés.
Les va leurs d'inhibition données en pourcentage sont calculées par rapport au nombre de cellules déterminées en phase de croissance exponentielle, au bout de 4 j de traitement.
On a reporté aux tableaux I à V ci-après les résultats obtenus tandis que le tableau VI présente les résultats permettant une comparaison directe de L'action de la farnésylacétone à celle de ses analogues structuraux.
Ces résultats montrent que, mis à part la vitamine E et la farnésylacétone, toutes les substances testées peuvent inhiber non seulement la multiplication des cellules transformées, mais aussi celle des cellules saines. Les cellules saines sont généralement plus sensibles que leurs dérivés transformés lorsque la concentration des substances employées est élevée ( > 3 x 10 5 M).
En revanche, la farnésylacétone, comme la vitamine E, à des concentrations inférieures à 3,8 x 10 N % et 3,7 x 10 5 M respectivement, ne sont actives que sur les cultures des cellules transformées. Dans ces zones de concentration les cellules saines ne présentent aucune réponse décelable à l'introduction de ces deux composés dans le mi lieu de culture.
Par conséquent, aux doses indiquées, L'activité de la farnésylacétone ou de la vitamine E est donc spécifique et ne s'exerce que sur des cellules tumorales.
On observera cependant qu'à des concentrations de L'ordre de 10 7 M, la farnésylacétone est beaucoup plus active (environ 100 fois plus) que la vitamine E. En effet, à 3,8 x 10 M par exemple, le pouvoir inhibiteur de la farnésylacétone sur la multiplication des cellules transformées mTT4 au bout de 4 j de culture est de
L'ordre de 30 %. Avec la vitamine E, cette va leur n'est atteinte qu'à une concentration de 3,7 x 10 5 M.
L'ordre de 30 %. Avec la vitamine E, cette va leur n'est atteinte qu'à une concentration de 3,7 x 10 5 M.
On observera également à la lumière du tableau V que la fluorouracyle est relativement très active à des concentrations faibles, mais son action n'est pas spécifique vis-à-vis des cellules saines.
L'ensemble de ces résultats démontre donc que, comparée à l'action d'une large variété de substances reconnues pour leur activité anti-cancéreuse, L'inhibition de la multiplication cellulaire par la farnésylacétone est une activité caractérisée par une spécificité dépendante de la nature des cellules.
Bien que ce résultat ne s'exerce que Lorsque la concentration de la farnésylacétone appartient à une gamme définie (entre environ 0,38 x 10 8 M et 0,38 x 10 5 M) L'activité de la farnésylacétone, en plus de son caractère spécifique, reste toutefois la plus importante lorsqu'elle est considérée comparativement aux autres substances employées. A des concentrations supérieures à 0,38 x 10 5 M, la farnésylacétone reste environ deux fois plus active sur les cellules transformées qu'elle ne L'est sur Les cellules saines.
Tableau I
Action de différentes concentrations de l'acide rétinoique sur la criossance des FR3T3 ou des mTT4.
Action de différentes concentrations de l'acide rétinoique sur la criossance des FR3T3 ou des mTT4.
[Acide rétinoique]
(x10-6M) 0,1 0,3 1 20 40
Durée de tratement
(jours) 2 4 5 2 4 5 2 4 5 2 4 5 2 4 5
FR3T3 22 25 36 40 46 68 36 66 78
Ihibition (%)
mTT4 36 26 54 20 46 56 70 46 53 75
Tableau II
Action du #-carotène sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
(x10-6M) 0,1 0,3 1 20 40
Durée de tratement
(jours) 2 4 5 2 4 5 2 4 5 2 4 5 2 4 5
FR3T3 22 25 36 40 46 68 36 66 78
Ihibition (%)
mTT4 36 26 54 20 46 56 70 46 53 75
Tableau II
Action du #-carotène sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
[#-carotène]
(x106 M] 3 6
FR3T3 24 68
Inhibition (%)
mTT4 28 45
Tableau III
Action de L'acide linoléique sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
(x106 M] 3 6
FR3T3 24 68
Inhibition (%)
mTT4 28 45
Tableau III
Action de L'acide linoléique sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
[Acide linoléique]
(xlO M) 0,75 1,5
FR3T3 0 52
Inhibition (%)
mTT4 0 24
Tableau IV
Action de la vitamine E sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
(xlO M) 0,75 1,5
FR3T3 0 52
Inhibition (%)
mTT4 0 24
Tableau IV
Action de la vitamine E sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
[Vit-E]
(x10-5M) 0,37 1,88 3,76 7,53 11,29
FR3T3 0 0 0 11 73
Inhibition (%)
mTT4 19 23 29 47 82
18 47
Tableau V
Action de la fluoro-5-uracile (FU) sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
(x10-5M) 0,37 1,88 3,76 7,53 11,29
FR3T3 0 0 0 11 73
Inhibition (%)
mTT4 19 23 29 47 82
18 47
Tableau V
Action de la fluoro-5-uracile (FU) sur la croissance des FR3T3 ou des mTT4.
[FU] (x10-7M) 1 2
Durée de traitement
(jours) 3 5 3 5
FR3T3 37 10 40 35
Inhibition (%)
mTT4 21 34 63 65 Tableau VI
Comparaison de l'action de la FA à celles de certains de ces analogues structuraux sur la criossance des FR3T3 ou des mTT4.
Durée de traitement
(jours) 3 5 3 5
FR3T3 37 10 40 35
Inhibition (%)
mTT4 21 34 63 65 Tableau VI
Comparaison de l'action de la FA à celles de certains de ces analogues structuraux sur la criossance des FR3T3 ou des mTT4.
Sububstance #-carotène Ac.Rétinoique Vitamine E FA Ac.Linoléique
[C]x10-6M 3 6 0,1 1 40 4 37 75 0,38 3,8 76 75 150
FR3T3 22 68 22 40 66 0 0 11 0 0 54 0 52
Inhibition (%)
mTT4 28 45 36 46 53 19 29 47 30 0 92 0 24
Etude 5 :
Effet de la farnésylacétone sur les cellules K562.
[C]x10-6M 3 6 0,1 1 40 4 37 75 0,38 3,8 76 75 150
FR3T3 22 68 22 40 66 0 0 11 0 0 54 0 52
Inhibition (%)
mTT4 28 45 36 46 53 19 29 47 30 0 92 0 24
Etude 5 :
Effet de la farnésylacétone sur les cellules K562.
Les cellules K562 proviennent d'une leucémie humaine et
2 poussent en suspension. Elles sont cultivées en flacon de 25 cm contenant 7 ml de culture.
2 poussent en suspension. Elles sont cultivées en flacon de 25 cm contenant 7 ml de culture.
La farnésylacétone est diluée dans L'méthanol pour être distribuée dans les cultures. L'éthanol est sans effet aux concentrations utilisées sur la croissance de K562, jusqu'à 0,5 %. Les résultats obtenus montrent que la dose d'inhibition de la croissance des cellules K562 par la farnésylacétone est d'environ 20 rg/ml. Cette dose détruit une faible proportion des cellules en 24 h. La dose de 30 g/ml détruit une proportion plus forte, sur les cellules à densité élevée notamment.
Claims (6)
1. Triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9,13-one--2--(E,E) pour son application en tant que substance thérapeutiquement active.
2. Triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9,13-one--2--(E,E) pour son application en tant que principe actif antitumoral.
3. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif la triméthyl-6,10, 14-pentadécatriène-5,9,13-one-2-(E,E) en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
4. Compositions pharmaceutiques à activité antitumorale, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif la triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9,13-one-2-(E,E) en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, notamment à activité antitumorale, caractérisé en ce qu'il consiste à incorporer une quantité pharmaceutiquement efficace de triméthyl-6,10,14-pentadécatriène-5,9,13-one-2-(E,E) dans un excipient pharmaceutiquement acceptable.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous formes de solutions huileuses, par exemple sous forme de capsules molles de gélatine, dosées de 50 à 200 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9112778A FR2682597A1 (fr) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Trimethyl-6,10,14-pentadecatriene-5-9,13-one-2-(e,e) pour son application en tant que substance therapeutiquement active. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9112778A FR2682597A1 (fr) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Trimethyl-6,10,14-pentadecatriene-5-9,13-one-2-(e,e) pour son application en tant que substance therapeutiquement active. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2682597A1 true FR2682597A1 (fr) | 1993-04-23 |
Family
ID=9417993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9112778A Withdrawn FR2682597A1 (fr) | 1991-10-16 | 1991-10-16 | Trimethyl-6,10,14-pentadecatriene-5-9,13-one-2-(e,e) pour son application en tant que substance therapeutiquement active. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2682597A1 (fr) |
-
1991
- 1991-10-16 FR FR9112778A patent/FR2682597A1/fr not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| C.R. ACAD SC., vol. 285, no. 7, 3 octobre 1977, Paris, FR; A. TEKITEK et al.: "Biochimie. - Inhibition de méthylations biologiques par la t.t-farnésylacétone, constituant de la giande androgéne du Crabe mâle Carcinus menas" * |
| LEUKEMIA RESEARCH, vol. 8, no. 5, 1984, pages 843-852, Pergamon Press, Oxford, GB; H. ISHIKURA et al.: "Differentiation of mouse leukemic M1 cells induced by polyprenoids" * |
| NATURWISSENSCHAFTEN, vol. 67, no. 12, décembre 1980, pages 607-608, Springer, Verlag, Berlin, DE; M. ROJAS et al.: "Inhibition of transmethylases by unsaturated carbonyl derivatives" * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1003834A5 (fr) | Medicaments qui contiennent, comme substance active, des acides carboxyliques contenant du soufre, ainsi que leur utilisation pour lutter contre des retrovirus. | |
| EP0939654B1 (fr) | Utilisation des inhibiteurs de no synthase et des piegeurs des formes reactives de l'oxygene pour le traitement de l'ischemie | |
| AU643201B2 (en) | Use of eicosapentaenoic acid for the treatment of cachexia | |
| EP0457950B1 (fr) | Utilisation de l'acide stéaridonique pour le traitement des maladies inflammatoires | |
| FR2628324A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques antivirales et immunostimulantes et procede pour les preparer | |
| EP1231916A2 (fr) | Utilisation de derives d'indirubine pour la fabrication de medicaments | |
| EP0927026A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques comprenant de l'amisulpride et leurs applications therapeutiques | |
| EP1147167A1 (fr) | Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters | |
| EP1133296B1 (fr) | Nouvelle application therapeutique de la nicergoline | |
| EP0075523A1 (fr) | Nouveaux médicaments à base d'extraits d'algues, et formulations correspondantes | |
| FR2682597A1 (fr) | Trimethyl-6,10,14-pentadecatriene-5-9,13-one-2-(e,e) pour son application en tant que substance therapeutiquement active. | |
| JPS58206524A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| TWI483731B (zh) | 玉桂萃取物、萃取方法與其做為氫離子幫浦負調控物、酵素抑制物及黏膜保護物之使用方法 | |
| EP1032401B1 (fr) | Procede d'inhibition de la production cellulaire de cytokines | |
| JP2008521877A (ja) | 新規な抗ウイルス性および免疫刺激性の医薬組成物 | |
| LU88102A1 (fr) | Complexes de l'acide polyadenylique avec l'acide polyuridylique | |
| EP0470144B1 (fr) | D-acide aspartique beta-hydroxamate pour le traitement des infections virales et des tumeurs | |
| FR3069163A1 (fr) | Extrait aqueux d'un broyat de planaires | |
| EP1133297B1 (fr) | Nouvelle application therapeutique de la 1, 6- dimethyl-8beta-hydroxymethyl -10alpha- methoxyergoline | |
| FR3134389A1 (fr) | Nouvelles dihydroquinazolinones ayant une activite protectrice amelioree vis-a-vis de toxines au mode d’action intracellulaire, de virus et de bacteries intracellulaires | |
| EP0522944A2 (fr) | Utilisation du (pyridyl-3)-3-1H,3H-pyrrolo 1,2-c thiazole-carboxamide-7 pour le traitement des infections à rétrovirus | |
| EP0088016A1 (fr) | Médicament à base de L-méthionine | |
| JP2007223962A (ja) | 抗バベシア剤および新規クアシノイド誘導体 | |
| FR2647017A1 (fr) | Agent antitumoral et agent antimetastatique contenant un inhibiteur de la ribonuclease comme composant actif | |
| JPS58210019A (ja) | 抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |