FR2686603A1

FR2686603A1 - Complexes organometalliques du niobium ou du vanadium avec des derives de l'acide dithiocarbamique et de ses sels et composition pharmaceutique contenant ces complexes ou leurs constituants.

Info

Publication number: FR2686603A1
Application number: FR9200890A
Authority: FR
Inventors: Maurel Jean-Claude; Kiesgen De Richtcher Renaud; Rose Eric; Mongold Jean-Jacques
Original assignee: IR2M
Current assignee: IR2M
Priority date: 1992-01-28
Filing date: 1992-01-28
Publication date: 1993-07-30
Anticipated expiration: 2012-01-28
Also published as: FR2686603B1

Abstract

L'invention concerne des complexes organométalliques du vanadium ou du niobium, résultant de la réaction de 1 mole de dérivé métallique du vanadium ou du niobium où le métal se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 3 moles d'un acide dithiocarbamique ou dérivé de l'acide dithiocarbamique ou de ses sels (CF DESSIN DANS BOPI) alcalin, un groupement ammonium ou alkylammonium, ledit alkylammonium pouvant être un mono-, di-, tri- ou tétraalkyle en C1 -C4 . ELLe concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant lesdits complexes comme principe actif.

Description

Complexes organométalliques du niobium ou du vanadium avec des dérivés de L'acide dithiocarbamique et de ses sels et composition pharmaceutique contenant ces complexes ou leurs constituants
La présente invention concerne à titre de produits industriels nouveaux des complexes organométaLliques du niobium ou du vanadium avec des dérivés de L'acide dithiocarbamique et de ses sels.

Elle concerne également un procédé de préparation de ces complexes. Elle concerne aussi leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques renfermant ces complexes.

De nombreux travaux ont été effectués concernant L'actif vité du vanadium dans le traitement de L'hypergLycémie. Il s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium.

Le brevet européen EP-0 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxovanadates minéraux.

Le brevet européen EP-O 305 264 décrit des composés organo minéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C6-C10 de la cystéine. Pour les composés décrits dans ce document, la dose hypoglycémiante est de 4,3 mg de vandium/kg et la durée d'action est de 6 h environ.

Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyle-dioxo (tartrate, gluconate, malonate, oxalate, lactate, salycilate et acétyl-acétonate), ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio: le complexe de L'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle et ce lui de la 2-amino-éthane-thiol.

Par ailleurs, la demanderesse a décrit dans ses demandes internationales W091/07406 et W091/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée sous le numéro 91 06174 des complexes organométalliques de métaux de transition à structures porphyriniques utiles notamment dans le traitement de l'hypergly- cémie.

La synthèse de dérivés ou de complexes de vanadium et du niobium es bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Léopold Gmelins, et décrites dans La collection Handbuch der anorganischen Chemie, Vanadium (system nummer 48), Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, en particulier teil B Leiferung 2, 1967, aux pages 688-819 pour ce qui est des complexes organiques (pages 719-789 pour les complexes de V4, pages 790-819 pour les complexes de V5) et dans Handbuch der anorganischen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49),
Teil B4, Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des complexes organiques du niobium.

Une mise au point bibliographique avec 198 références sur "The Bioinorganic Chemistry of Vanadium" a eté effectuée récemment par Dieter Rehder, (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 148-167).

Il est connu, et cela ressort tout particulièrement bien de la publication ci-dessus, que les dérivés du vanadium en solution aqueuse existent sous -la forme de plusieurs espèces en équilibre. Ainsi, Le vanadate, ou le vanadium est au degré d'oxydation 5, en fonction du pH et de la concentration, peut se trouver sous plusieurs formes monomériques (polycoordonnée avec du solvant ou des Ligands), ou polymériques, avec une ou plusieurs charges.

Ainsi, avec des dérivés hydroxyles de la forme HO-R, le vanadate forme spontanément des mono-, des di- et des tri-esters (CR0) VO(OH) x) qui cohabitent en équilibre. La géométrie de
x 3-x coordination est également très diverse, le degré de coordination allant généralement de 4 à 7 (parfois 8) et un même ligand pouvant coordiner le métal en position axiale ou équatoriale et donnant lieu à des pyramides tétragonales, des bipyramides trigonales, pentagonales ou octahédrales, etc.

Il en est de même pour le vanadyLe, dans lequel le vanadium se trouve au dégré d'oxydation 4, comme L'ont montré en particulier J. Costa Pessoa et al., Polyhedron, 1988, 7, 1245-1262 et
Polyhedron, 1989, 8, 1173-1199, en fonction du pH et de la concentration si on note LH un amino-acide comme la sérine (alanine, thréonine, etc.) et M le métal (VO++ dans ce cas), il peut coexister une ou plusieurs des espèces suivantes : MLH, ML, MLH 2'
MLH ML2H2, ML2H, ML2, ML2H~1 t ML2H-2' M2L2H, M2L2H3, etc., ainsi que quelques produits d'hydrolyse ou d'hydratation.

On connaît différents dérivés organométalliques des dithiocarbamates ainsi que leurs applications comme agents cytostatiques, antitumoraux et anticancéreux. Il s'agit essentiellement de sels de platine et d'étain. On se référera particulièrement aux documents suivants : V. Scarcia et al, Metal Ions in Biology and
Medecine, Ed. Ph. Collery, LA. Poirier, M. Manfait, J.C. Etienne,
John Libbey Eurotest, Paris, 1990, 511-513 ; R.A. Bulman,
Structure and Bonding, The Chemistry of Chelating Agents in
Medicinal Sciences, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, n 67, 1987, 130-131.

Toutefois, jusqu'à présent, aucun complexe du vanadium ou du niobium avec des dérivés de L'acide dithiocarbamique n'a été décrit.

La demanderesse a synthétisé de tels complexes et constaté que, en particulier, ceux sous forme de dithiocarbamates substitués avaient une biodisponibilité remarquable et pouvaient être utilisés comme principe actif de compositions pharmaceutiques, notamment destinées au traitement du diabète.

En particulier, la demanderesse a découvert que les complexes du vanadyle et de L'acide pyrrolidinecarbamadithioique ou de L'acide diéthylcarbamadithioique sont tout à fait remarquables, en ce qu'ils corrigent (ramènent à la normoglycémie) entre 83 et 100 % des animaux diabétiques traités, alors que le sel de vanadium ayant servi à les préparer (le sulfate de vanadyle est une substance modèle dans la littérature) n'en corrige que 33 % à la même dose de métal et dans les mêmes conditions de tests biologiques in vivo.

Un avantage particulier des nouveaux complexes est leur remarquable facilité de synthèse qui permet également d'envisager, pour les utilisations thérapeutiques de ces complexes, une formation desdits complexes in vivo dans l'organisme à partir d'une composition pharmaceutique renfermant les deux types de constituants en mélange.

Par "complexes" dans la présente invention, on entendra les produits de réaction du dérivé de type dithiocarbamate et du dérivé métallique ; ce sont en général des mélanges puisqu'il est connu que les dérivés métalliques, en particulier ceux du vanadium comme cela a été exposé précédemment, conduisent à un mélange de complexes correspondant à la fixation par des Liai sons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le ligand envisagé et dont la disposition spatiale autour du métal et
Le degré de coordonation du métal peuvent varier.

Selon une caractéristique essentielle de l'inven- tion, elle concerne, à titre de produits industriels nouveaux, des complexes organométalliques du vanadium ou du niobium caractérisés en ce qu'ils résultent de la réaction de 1 mole de dérivé du vanadium ou du niobium où le métal est au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 3 moles d'un dérivé de L'acide dithiocarbamique ou de ses sels incluant un groupement

où M est de l'hydrogène, un métal alcalin, un groupement ammonium ou alkylammonium, Ledit alkylammonium pouvant être un mono-, di-, tri- ou tétraalkyl en
C1-C4.

Par dérivés de L'acide dithiocarbamique et des dithiocarbamates, on entend les dérivés dans lesquels un ou les deux atomes d'hydrogène portés par L'atome d'azote ont été substitués par des groupements indépendants ainsi que des produits où les deux atomes d'hydrogène ont été substitués par deux groupements formant ensemble un cycle incluant L'atome d'azote.

On désignera par dithiocarbamates les dérivés substitués ou non sous forme de sels.

Les dithiocarbamates précédemment définis seront avantageusement sous forme de sel de métal alcalin, en particulier de sodium ou potassium.

Selon une autre variante, ils seront sous forme de sel d'ammonium ou d'alkylammonium, en particulier de mono-, di-, triou tétraalkylammonium, L'allyle étant avantageusement un alkyle en
C1 àC
Selon une variante avantageuse de L'invention, les dérivés de L'acide dithiocarbamique donnant des complexes selon
L'invention seront sous L'une des formes suivantes :

ou

ou: -M est de L'hydrogène, un métal alcalin, un groupement ammonium ou mono-, di-, tri- ou tétraalkylammonium en C1-C4.

-n est un entier compris entre 1 et 3.

-Z est de l'oxygène, du soufre, un groupement -NR ou -CHR.

-R et R' sont
- de l'hydrogène,
- une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou
ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de
préférence 16 à 20 et contenant de O à 6 insatura
tions,
- une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes
de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou
hétéroaromatique,
ou - une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone,
linéaire, ramifiée ou renfermant au moins un cycle et
renfermant O à 10 hétéroéléments, en particulier de
l'oxygène, du soufre ou de L'azote et O à 10 ramifica
tions contenant des fonctions conférant un caractère
hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate,
phosphate, alcool, amine, éther, amide.

Selon une variante, le dérivé dithiocarbamique est un produit de la famille I.

L'un au moins des groupements R et R', avantageusement les deux, peuvent alors être des chaînes alkyles linéaires ou ramifiées comportant 1 à 30 atomes de carbone.

A titre d'exemple de tels produits, on citera
L'acide diisobutylcarbamadithioique, le sel de sodium de L'acide dioctylcarbamadithioique.

L'atome d'azote peut également porter une ou deux chaînes mono- ou polyinsaturées, on citera, par exemple, L'acide mono oléylcarbamadithioique.

Les groupements portés par L'atome d'azote du dithiocarbamate ou du dérivé de L'acide dithiocarbamique peuvent également comporter un cycle aromatique ou hétéroaromatique.

On citera par exemple L'acide dibenzyLcarbamadithioique et ses sels.

Les groupements portés par L'atome d'azote du dithiocarbamate peuvent également comporter des hétéroéléments ou porter des fonctions conférant un certain caractère hydrosoluble.

Comme on l'a vu précédemment, dans d'autres variantes de
L'invention, les deux hydrogènes de L'acide dithiocarbamique ou du dithiocarbamate sont substitués par deux groupements formant ensemble un cycle.

Parmi les dérivés cités ci-dessus, on utilisera avantageusement pour préparer des complexes selon L'invention ceux dans lesquels le cycle comprend 5 à 7 chaînons et tout particulièrement ceux de la forme suivante

où n est compris entre 1 et 3 et où Z est de l'oxygène, du soufre ou un groupement -NR ou -CHR dans lequel R est constitué d'hydrogène,
d'une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou
ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de
préférence 16 à 20 et contenant de O à 6 insaturations,
d'une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes
de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou hété roa romati que,
ou . d'une chaine contenant jusqu'à 50 atomes de carbone,
linéaire, ramifiée ou renfermant au moins un cycle et
renfermant de O à 10 hétéroéléments, en particulier de
l'oxygène, du soufre ou de L'azote et de O à 10 rami
fications contenant des fonctions conférant un carac
tère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide,
sulfate, phosphate, alcool, ou amine, éther, amide.

Lorsque les deux substituants sur L'azote forment ensemble un cycle, il s'agit de préférence d'un cycle de type morpholino, thiomorpholino, pyrrolidinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle.

Selon une variante de la présente invention, le rapport en nombre de moles du dérivé de type dithiocarbamique ou dithio -carbamate au dérivé métallique est de 2.

Avantageusement, lorsque le métal est du vanadium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 4.

Lorsque le métal est le niobium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 5.

Selon un deuxième objet, la présente invention concerne la préparation des complexes précédemment définis.

Les dérivés de type dithiocarbamate ou dithiocarbamique précédemment définis, lorsqu'ils ne sont pas commerciaux, sont aisément synthétisés par des méthodes connues de L'homme du métier, une des méthodes de synthèse préférée étant la reaction d'une amine primaire ou secondaire, linéaire ou cyclique sur du disulfure de carbone (CS2) en mi lieu basique.

Lorsque le composé organique porte des fonctions ramifications ou hétéroatomes désirés n'est pas disponible dans le commerce, L'homme du métier peut le préparer en suivant les méthodes classiques de synthèse, protection et déprotection des groupements fonctionnels. De telles méthodes sont en particulier décrites dans Peptide Chemistry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger ainsi que dans Protective Goups in Organic Synthesis, T.W. Greene,
Wiley Interscience 1980 et dans Protective Goups in Organic
Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973).

Ainsi :
a) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne hydrocarbonée ramifiée, on peut par exemple
- sur une fonction acide du substrat, effectuer le couplage d'un alcool ramifié (comme le phytol, le géraniol, le farnésol, etc.), ou d'une amine primaire ou secondaire au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou, dans le cas des alcools gras, par estérification en mi lieu déshydratant (enlèvement azéotropique de l'eau),
- sur une fonction amine ou alcool du substrat, effectuer le couplage d'un acide ramifié au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou par réaction avec un anhydride d'acide,
- sur une fonction amine (ou une fonction alcool transformée en alcoolate) du substrat, effectuer le couplage au moyen d'un dérivé halogéné ramifié (comme le bromure de farnésyl ou de géranyl, etc.),
b) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions éther ou thioéther, on peut, par exemple, estérifier une fonction acide du substrat, par exemple par L'hexaéthylèneglycol, ou alkyler une fonction amine du substrat par une chaîne halogénée polythioéther,
c) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine ayant des fonctions alcools, on peut, par exemple, hydrater en alcool ou oxyder en diol la ou Les insaturations d'une chaîne hydrocarbonée insaturée du substrat, par exemple la double Liaison d'un dérivé oléylamine par H30 ou par KMnO4.

On peut également coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions OH protégées, par exemple par des groupements (méthoxyéthoxyéthyle), puis Libérer les fonctions alcool par des ions Zn
d) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfates ou phosphates, on peut, par exemple, transformer un dérivé alcool obtenu suivant c) au moyen d'un CL-
PO(OR)2 ou d'un CL-SO2(OR), R étant, par exemple, un Me, Et,
Benzyl,
e) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfonates ou phosphonates, on peut, par exemple, transformer une fonction alcool ou amine du substrat au moyen de CL-CH2-CH2PO(ONa)2 ou de CL-CH2-CH2SO2 (ONa),
f) lorsque L'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions acides, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions COOH protégées sous forme d'ester tertio-butylique, puis libérer les fonctions COOH en mi lieu acide.

g) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions amines, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions amine primaire ou amine secondaire protégées, par exemple, par des groupements t-butyloxy carbonyl (BOC), puis libérer les fonctions amine en mi Lieu acide.

Dans le cas d'amines tertiaires celles-ci n'ont pas besoin d'etre protégées, par exemple, on peut coupler de L'ENTA (par L'une quelconque de ses fonctions acide) sur une fonction amine du substrat, ou encore faire un ester de la tétrakis-(2-hydroxypropyl)-éthylène- diamine sur une fonction acide du substrat,
h) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions thiols, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre), une ou plusieurs fonctions thiols protégées par des groupements Me3SiCH2CH2-, puis libérer ces fonctions SH par des ions F
Les complexes, objet de la présente invention, sont préparés aisément, par simple mise en contact des dérivés de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate précédemment définis avec les dérivés métalliques soit en solution, soit à L'état solide ou dispersé dans un solvant organique.

La réaction de complexation sera avantageusement réalisée dans un solvant commun des deux réactifs, avantageusement dans L'eau ou un mélange hydroalcoolique lorsque les deux réactifs sont solubles dans un tel mi lieu.

On pourra donc avantageusement, si le dérivé métallique et le dérivé de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate sont solubles dans un tel milieu, faire la réaction dans L'eau ou un mélange hydroalcoolique, par exemple un mélange contenant de 100 à 70 % d'eau pour O à 30 X d'alcool. L'alcool entrant dans la constitution du mi lieu alcoolique sera un alcool en C1 à C4, linéaire ou ramifié, avantageusement de l'alcool éthylique.

On pourra aussi faire réagir le dérivé métallique avec une suspension du dérivé de type dithiocarbamoqie ou dithiocarbamate dans un agent organique.

A titre d'exemple d'agents organiques utilisables pour mettre le dérive de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate en suspension, on choisira le THF, les éthers, les alcanes en C5- C81 le DMF, avantageusement Le THF ou le DMF.

Le dérivé métallique sera avantageusement un oxyde, un halogénure, un oxyhalogénure, un sulfate, ou un métallate, par exemple un métallate de métal alcalin ou d'ammonium du métal considéré, un acétylacétonate, un acétate ou un hydrate ou un complexe avec un solvant de ces dérivés métalliques.

A titre d'exemples de dérivés métalliques utilisés pour la préparation des complexes selon L'invention, on citera en désignant par acac un groupement acétylacétonate et par OAc le groupement acétate VOS04, VCl4, VOCl2, VO(OAc)2, VO(acac)2, VOCl3, V205,
Na3VO4, K3V04, NaV03, H4NV03, NbCl4, NbCl5, Nb205, ainsi que leurs hydrates, par exemple VOSO415H2O, ou Leurs complexes avec un solvant, par exemple avec l'eau, le THF, par exemple NbCl4, THF, L'éther, l'éthylèneglycol, et le etc.

Les proportions entre le dérivé métallique et le dérivé de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate sont celles exposées précédemment, c'est-à-dire de 1 à 3 moles de dérivé de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate par mole de dérivé métallique, avanta geusement 2 moles de dérivé de type dithiocarbamique ou dithiocarbamate par mole de dérivé métallique.

Selon un autre objet, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant les complexes précédemment décrits comme principe actif.

Comme on l'a vu précédemment, et comme cela ressort des exemples qui suivent, ces complexes se forment très aisément.

Ainsi, selon une variante de l'invention, elle concerne également les compositions pharmaceutiques contenant le mélange de dérivé métallique et de dérivé dithiocarbamique ou dithiocarbamate dans les proportions où ils forment les complexes selon l'invention, lesdits complexes se formant alors in vivo dans l'organisme lors de l'administration de la composition pharmaceutique.

Selon un autre objet, la présente invention concerne l'utilisation des complexes définis précédemment pour la fabrication de médicaments utiles en particulier pour le traitement et la prévention des maladies métaboliques.

Parmi ces maladies, on citera plus particulièrement le diabète, l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, I'hyperlipidémie ainsi que les complications associées à ces pathologies.

A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l'arthériosclérose, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évoluant vers la cécité.

Selon une variante avantageuse de l'invention, le vanadium est au degré d'oxydation 4.

Selon une autre variante avantageuse de l'invention le niobium est au degré d'oxydation 5.

Selon une autre variante, les compositions contiennent un mélange de complexes de vanadium et de niobium.

Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes de l'invention pourront se trouver sous différentes formes.

Les complexes de l'invention seront incorporés dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou support bien connu de l'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative : le lactose, l'amidon de maïs, le glucose, la gomme arabique, l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, la dextrine, le mannitol, le talc, des huiles d'origine naturelle riches en acides gras insaturés essentiels, etc. En particulier, si cela s'avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs bien connus de l'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc.

Un avantage des complexes selon l'invention est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant.

Les compositions de l'invention peuvent être administrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire).

Elles peuvent être également sous forme injectable et destinées à une injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse.

Elles peuvent également être utilisées sous forme de patchs.

Les complexes organométalliques selon l'invention représentent avantageusement de 5 à 80 % par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, ce qui correspond à une teneur totale de métal de 10 à 10 000 nanomoles pour une dose.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention lorsqu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose.

Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml.

Les compositions destinées à une application locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable.

Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de l'invention. Ils illustrent la synthèse des complexes de l'invention, la préparation de compositions pharmaceutiques les comprenant et l'effet biologique de ces dérivés,
Exemples
Exemple l
Préparation d'un dérivé de V4 avec l'acide diméthylcarbamadi thionique :
On dissout dans l'eau 2,5 mmol de sulfate de vanadyle, et on y additionne une solution aqueuse contenant 5 mmol du sel de sodium de l'acide diméthylcarbamadithioique. On évapore ensuite l'eau à 50 C sous vide.

Exemple 2
Préparation d'un dérivé de V4 avec l'acide diéthylcarbamadi thioique :
On dissout dans l'eau 5 mmol de sulfate de vanadyle, et on y additionne une solution aqueuse contenant 10 mmol du sel de sodium de l'acide diéthylcarbamadithioique. On évapore ensuite l'eau à 50 C sous vide.

Exemple 3
Préparation d'un dérivé de V4 avec l'acide dibenzylcarbamadi thionique :
On dissout dans l'eau 2,5 mmol d'acétate de vanadyle (VO(OCOMe)2), et on y additionne une solution aqueuse contenant 5 mmol du sel de sodium de l'acide dibenzylcarbamadithioique. On évapore ensuite l'eau à 500C sous vide.

Exemple 4
Préparation d'un dérivé de V4 avec l'acide 4-morpholinocarbama dithiolque
On dissout dans l'eau 2,5 mmol de sulfate de vanadyle, et on y additionne une solution de morpholine contenant 5 mmol du sel de lithium de l'acide 4-morpholinocarbamadithioique. On évapore ensuite les solvants à 600C sous vide.

Exemple 5
Préparation d'un dérivé de V4 avec L'acide 4-thiomorpholinocarbama dithioique
On dissout dans L'eau 1 mmol de sulfate de vanadyLe, et on y additionne une solution de morpholine contenant 2 mmol du sel de potassium de L'acide 4-thiomorphoiinocarbamadithioique. On évapore ensuite les soLvants à 65 C sous vide.

Exemple 6
Préparation d'un dérivé de V4 avec L'acide pyrrolidinecarbama dithioique
On dissout dans L'eau 5 mmol de sulfate de vanadyLe, et on y additionne une solution aqueuse contenant 10 mmol du sel d'ammonium de L'acide pyrrolidinecarbamadithioSque. On évapore ensuite les solvants à 60 C sous vide.

Exemple 7
Préparation d'un dérivé de V4 avec L'acide méthyl-4-pipérazinylcar bamadithioique
On dissout dans L'eau 2,5 mmol de sulfate de vanadyLe, et on y additionne une solution éthanolique contenant 5 mmol du sel de sodium de L'acide 4-méthyl-pipérazinylcarbamadithioique. On évapore ensuite les solvants à 50 C sous vide.

Exemple 8
Préparation d'un dérivé de V4 avec L'acide 4-homopipérazinylcarba madithioique
Une solution aqueuse contenant 1 mmol de VOS04,5H20 est additionnée à une solution hydro-alcoolique contenant 2 mmol du sel de diéthylammonium de L'acide 4-homopipérazinylcarbamadi thionique puis chauffée à 40 C durant 1 h, et enfin mise à sec sous vide.

Exemple 9
Préparation d'un dérivé de niobium avec L'acide diéthylcarbamadithioique
On fait réagir 1,25 mmol de Nb205 avec 5 mmol de
Et2NCS2NH4 et 2,5 mmol de Na2CO3 dans 100 ml d'eau au reflux durant 12 h, puis on évapore le solvant sous vide. Le composé obtenu est séché à 400C sous vide de la pompe à palettes.

Exemple 10
Préparation d'un dérivé de V5 avec L'acide diéthylcarbamadi thioique
On dissout dans du DMF anhydre 10 mmol de sel de sodium de L'acide diéthylcarbamadithioique avec 10 mmol de Et3N, puis on additionne 5 mmol de VOCAL3 à -1OOC, on agite la solution pendant 2 h tout en laissant remonter la température lentement. On évapore ensuite le solvant sous vide à 55 C.

Exemple 11
Préparation d'un dérivé carbamadithioique de l'oléylamine, puis préparation du sel de V4
Une solution éthanolique de 25 mmol d'oléylamine est agitée durant 12 h avec 50 mmol de CS2 et un excès de potasse. On additionne un mélange isopropanol-hexane. On filtre la solution, et on évapore ensuite les solvants et l'excès de CS2 sous vide. Le sel de potassium de L'acide oléylcarbamadithiolque ainsi obtenu est ensuite complexé avec du sulfate de vanadyle en solution hydroalcoolique.

Exemple 12
Préparation d'un dérivé de niobium IV avec L'acide dibenzylcarbamadithioique
On fait réagir 1,25 mmol NbCl4:THF avec 2,5 mmol de (C6H5-CH2)2NCS2Na dans 100 ml d'acétonitrile durant 12 h, puis on évapore le solvant sous vide. Le composé obtenu est séché à 400C sous vide de la pompe à palettes.

Exemple 13
Formulation dans n importe quel diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable a) Exemple de composition pour administration par voie orale
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 12 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à 5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de la cellulose, avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 milligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme arabique et de sorbitan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gelules gastrorésistantes à bases de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose.

b) ExempLe de composition pour administration par injection
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 12 et qui est soluble dans l'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nanomoles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désionisée stérile (de préférence de 2 à 4 millilitres), puis il est ajusté en pH et en sels minéraux de manière à être le plus proche possible du sérum physio
Logique (pH 7,4 et 9 g/l), par des acides des bases, ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préférence H , HO , Na , Cl c) Exemple de composition pour application locale
Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 12 précédents est émulsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 1 à 20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, diet triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras.

Exemple 14
Détermination d'un effet hypoglycémiant:
L'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant L'injec tion, l'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à l 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par L'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes.

a) Protocole
Les tests ont été réalisés sur des rats mâtes de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la
Faculté de Pharmacie de Montpellier.

Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 230C et à un cycle jour/obscurité de 12 h.

Dans tous les essais, le diabète a été induit par injection de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5.

Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à L'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après L'administration de la streptozotocine seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/l) sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée.

Les complexes testés ont été administrés dans les conditions suivantes d'injection
- pour les dérivés du vanadium, des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées deux fois par jour les deux premiers jours et des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées les 13 jours suivants,
- pour les dérivés du niobium, on a administré des doses correspondant à 120 micromoles de métal les deux premiers jours et 60 micromoles les 13 jours suivants.

Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabtiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que L'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats "témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture b) Résultats
Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence L'effet hypoglycémiant durant les deux premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès les jours suivants et se maintient dans la plupart des cas même après arrêt du traitement.Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des va leurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques.

On donne ici les consommations d'eau, de nourriture et l'évolution de la glycémie des rats traités par les complexes des exemples 2, 3, 6, 7, 9.

Les résultats sont représentés, pour chaque exemple, sous forme de diagramme-barre ; la barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et la barre hâchurée correspondant aux résultats obtenus avec les rats traités par les complexes selon l'invention.

Les figures la, lb et îc représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 2 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités.

Les figures 2a, 2b, 2c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 3 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités
Les figures 3a, 3b, 3c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple ss en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités
Les figures 4a, 4b, 4c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 7 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités
Les figures 5a, 5b, 5c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 9 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités
On a constaté une très nette diminution de la consommation d'eau et de nourriture accompagnée d'une chute importante de
La glycémie.

On notera que les va leurs données dans les exemples sont des moyennes obtenues pour l'ensemble d'un lot.

Comme, dans certains cas, un ou deux animaux du lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont légèrement supérieures aux paramètres correspondant des sujets sains.

Par ailleurs, l'évolution pondérale ainsi que celle du ratio consommation de nourriture/prise de poids mettent clairement en évidence un effet hypoglycémiant qu'aucun traitement actuel du diabète ne procure puisqu'en particulier il se prolonge dans la majorité des cas après arrêt du traitement.

Par ailleurs, il est à noter que L'observation des paramètres subjectifs, tels que l'aspect des animaux et leur comportement, montre également L'effet positif du traitement.

La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence un retour vers la normale.

Tout comme l'homme, les rats diabétiques développant des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie...) ainsi que des pathologies telles que hypertension artérielle, arthériosclérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers la cécité.

On a montré que sur des rats traités, devenus normoglycémiques, n'apparaissaient pas les désordres et compLications ci-dessus décrites.

Claims

REVENDICATIONS

1. Complexes organométalliques du vanadium ou du niobium, caractérisés en ce qu'ils résultent de la réaction de 1 mole de dérivé métallique du vanadium ou du niobium où le métal se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 3 moles d'un acide dithiocarbamique ou dérivé de L'acide dithiocarbamique ou de ses sels incluant un groupement

où M est de l'hydrogène, un métal alcalin, un groupement ammonium ou alkylammonium, ledit alkyl- ammonium pouvant être un mono-, di-, tri- ou tétraalkyle en C1-C4.

2. Complexes selon la revendication 1, caractérisés en ce que L'atome d'azote du dérivé de L'acide dithiocarbamique ou de ses sels porte deux groupements R et R' identiques ou différents représentant indépendamment

de l'hydrogène,

une chaîne hydrocarbonée aliphatique Linéaire ou rami

fiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préfé

rence 16 à 20 et contenant de O à 6 insaturations,

- une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de

carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou

hétéroaromatique,

I une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone,

linéaire, ramifiée ou renfermant au moins un cycle et

renfermant O à 10 hétéroéléments, en particulier de

l'oxygène, du soufre ou de L'azote et O à 10 ramifica

tions contenant des fonctions conférant un caractère

hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate,

phosphate, alcool, amine, éther, amide.

3. Complexes selon la revendication 2, caractérisés en ce que les groupements R et R' sont identiques ou différents et représentent chacun une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone et présentant de O à 6 insaturations.

4. Complexes selon la revendication 2, caractérisés en ce que les groupements R et R' sont identiques ou différents et représentent chacun une chaîne hydrocarbonée contenant de 1 à 30 atomes de carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique.

5. Complexes selon la revendication 1, caractérisés en ce que L'atome d'azote du dérivé de L'acide dithiocarbamique ou de ses sels est inclus dans un cycle comprenant 5 à 7 chaînons incluant éventuellement un hétéroatome constitué d'oxygène, de soufre ou d'azote.

6. Complexes selon la revendication 5, caractérisés en ce que le dithioacarbamate est un sel de L'acide pyrrolidinocarbamadi thionique.

7. Complexes selon la revendication 5, caractérisés en ce que le dithiocarbamate répond à la formule

dans laquelle n est compris entre 1 et 3 et où Z est de l'oxygène, du soufre, ou un groupement -NR, -CHR dans lequel R représente

de l'hydrogène,

une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou

ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de

préférence de 16 à 20 et contenant de O à 6 insatura

tions,

une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de

carbone et incluant au moins un cycle aromatique ou

hétéroaromatique,

ou . une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone,

linéaire, ramifiée ou renfermant au moins un cycle et

renfermant de O à 10 hétéroéléments, en particulier de

l'oxygène, du soufre ou de L'azote et de O à 10 rami

fications contenant des fonctions conférant un carac

tère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide,

sulfate, phosphate, alcool, amine, éther, amide.

8. Complexes selon la revendication 7, caractérisés en ce que le groupement R représente de l'hydrogène ou une chaine hydrocarbonée linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone et incluant de O à 6 doubles liaisons ou une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone et incluant un cycle aromatique ou hétéroaromatique.

9. Complexes selon L'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'ils résultent de la réaction de 2 moles de dérivé de L'acide dithiocarbamique ou de ses sels sur une mole de dérivé métallique.

10. Complexes selon L'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que le dérivé métallique de vanadium ou de niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5 et appartient à la famille des halogénures, des sulfates, des oxyhalogénures, des acétates, des acétylacétonates, des métallates de sodium, potassium ou ammonium et des hydrates ou des complexes de ces dérivés avec un solvant.

11. Procédé de préparation de compLexes selon L'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le dérivé métallique et le dérivé de L'acide dithiocarbami que ou de ses sels soit dans un solvant commun, soit en suspension dans un solvant organique et à éliminer le solvant ou L'agent de suspension.

12. Utilisation des complexes selon L'une des revendications 1 à 10 ou résultant du procédé de la revendication 11, comme principe actif, pour préparer un médicament utile en particulier dans Le traitement ou la prévention du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperli- pidémie et des complications associées à ces pathologies.

13. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un complexe selon L'une des revendications 1 à 10 ou résultant du procédé de la revendication 11, ledit complexe étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.

14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce quelle est réalisée pour une formulation orale et contient 10 à 5 000 nmol du dérivé métallique par dose.

15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation injectable et contient 20 à 10 000 nmol de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml.

16. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour application locale en particulier en patch et contient 0,1 à IOO micromoles de dérivé métallique par dose applicable.

17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif un mélange de 1 mole d'un dérivé de vanadium ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 pour 1 à 3 moles d'un dérivé de L'acide carbamadithioique ou de ses sels incluant un groupement

où M est de l'hydrogène, un métal alcalin, un groupement ammonium ou alkylammonium, ledit alkylammonium étant un mono-, di-, tri- ou tétraalkyle en C1 à

C4, ledit mélange se transformant in vivo en un complexe ou mélange de complexes tels que définis dans les revendications 1 à 10, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient, support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.