LU84062A1 - Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques - Google Patents

Esters de mercaptoacyl-carnitines,procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques,notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques Download PDF

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Description

» ·. * *
La présente invention se rapporte à une nouvelle Classe de dérivés de la carnitine et concerne plus particulièrement des esters de mercaptoacyl-carnitines dans lesquels le radical mer-captoacyle dérive de mercap.toacides saturés en un procédé 5 pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques, notamment sous forme de compositions pharmaceutiques.
Les composés selon l'invention répondent à la formule ‘ générale (CHjJjÎ-CHj-CH-CI^-COORj^ (I)
10 X" OR
dans laquelle ; x" représente un ion halogénure acceptable pour l'usage pharmaceutique, de préférence l'ion chlorure, R représente le radical mercaptoacyle d'un mercaptoacide saturé en 15 G2~clo* et représente un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^.
Le radical mercaptoacyle est de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux mercaptoacétyle, 2-mercaptopropionyle, 3-mercaptopropionyle, 2-raercaptobutyryle, 4-mercaptobutyryle et 20 5-mercaptovaléryle.
Le radical alkyle est de préférence choisi dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle.
Les esters de mercaptoacyl-carnitine qu'on préfère ; 25 conformément à l'invention sont les suivants : ester isopropylique de la mercaptoacétyl-carnitine, ester isobutylique de la 2-mercaptopropionyl-carnitine, ester éthylique de la 3-mercaptopropionyl-carnitine, ester isobutylique de la 2-mereaptobutyryl-carnitine,, 30 ester isobutylique de la 4-mercaptobutyryl-carnitine, et ester méthylique de la 5-mercapt.ovaléryl-carnitine,
Le procédé pour préparer les esters de mercaptoacyl-carnitine de formule ζΐ) comprend les stades opératoires suivants : (a) on fait réagir un ester du chlorhydrate de carnitine avec un 35 chlorure d'halogénoacyle en présence d'un solvant organique inerte dans la réaction, ä une température allant d'environ i *
* V
** \ * 30 à 60°C, cette réaction donnant l’ester correspondant d'halo-génoacyl-carnitine ; et (b) on fait réagir à température ambiante l'ester d'halogénoacyl-carnitine obtenu au stade (a) ci-dessus avec un composé choisi 5 dans la classe des sulfures de métaux alcalins et des sulfures d'acide, en maintenant le pH du mélange de réaction pratiquement à neutralité par addition d'un acide minéral choisi parmi l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique ; cette réaction donne l'ester de mercaptoacyl-camitine.
10 Dans le stade opératoire (a), le solvant organique est de préférence choisi dans le groupe formé par l'acide- trifluor-acétique, le chlorure de méthylène et le chloroforme.
Dans le stade opératoire (b), le composé choisi dans La classe des sulfures de métaux alcalins et des sulfures d'acide ! 15 est de préférence NaHS,
Un autre procédé pour préparer les esters de raercapto-acyl-carnitines de formule générale (I) comprend les stades opératoires suivants : (a1) on fait réagir un ester du chlorhydrate de carnitine avec un 20 chlorure de mercaptoacyle dans lequel le groupe SH est protégé par un groupe protecteur choisi parmi les groupes trityle et benzyle substitué en para, la réaction donnant l'ester de raer-captoacyl-carnitine correspondant protégé sur le soufre ; et (b') on élimine par des modes opératoires connus en soi le groupe 25 protecteur de l'ester de mercaptoacyl-carnitine protégé sur le soufre, obtenu au stade opératoire (a').
Dans le stade opératoire (b1), lorsque le groupe protecteur est un groupe trityle ou p-raéthoxybenzyle, on élimine· ce groupe protecteur par hydrolyse acide. Si le groupe protecteur est 30 le groupe p-nitrobenzyle, on l'élimine de la manière suivante : 1) on· convertit le groupe nitro en groupe araino par hydrogénolyse, par exemple par hydrogénation dans un appareil de Parr à une pression de 2,1 à 3,5 bar en présence d'un catalyseur au palladium sur charbon ; 35 2) on traite le dérivé S-para-aminobenzylique obtenu par le réactif d'Hopkins et on isole le sel de mercure de mercaptoacyl-carnitine ainsi obtenu ; et - * * 3 3) on traite ce sel de mercure par H^S et on isole la mercapuoacyl-carnitine formée.
L'exemple qui suit illustre l'invention sans toutefois en limiter sa portée ; dans cet exemple, les indications de parties 5 et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire.
Exemple
Préparation de l'ester isopropylique du chlorhydrate de mercaptoacétyl-carnitine.
(a1) £Îégaration_de_Uester_isogro£yli2ue_du_chlorhydrate_de ' ^ S-g-nitrobenzYlmercagtoacétyl-carnitine.
i I On fait réagir pendant 4 h à température ambiante | (au-delà du moment où il s'est formé une solution) une suspension de [ 8,4 g (0,04 mol) d'acide S-(p-nitrobenzyl)mercaptoacétique et 10,5 ml I (0,12 mol) de chlorure d'oxalyle. On évapore l'excès de chlorure i J 15 d'oxalyle et on lave le résidu avec des petits volumes d'éther éthy lique anhydre (trois fois 10 ml). Le chlorure de S-p-nitrobenzyl- ! mercaptoacétyle ainsi obtenu est utilisé tel quel dans la réaction suivante.
On fait réagir à 45°C pendant une journée sous agita-20 tion par barreau magnétique un mélange pratiquement homogène de j 2,4 g (0,01 mol) d'ester isopropylique du chlorhydrate de carnitine i et 7 g (0,03 mol) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus. La fin de la t * réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. On dilue le mélange de réaction par 30 ml d'acétonitrile et on coule la solu-25 tion dans 200 ml d'éther éthylique. On fait cristalliser le précipité brut dans le mélange acétonitrile-éther éthylique.
Analyse élémentaire (C, H, Cl, H, S) conforme à la formule empirique C19H29C1W Æ
Spectre de RMN (D O) 5 = 1,37 (6H, d -CH^ ) ; nçh3 2,87 - 3,07 (2H, m, -CH^OO-) ; 30 3,47 (11H, s, -N-(CH3)3 et -SCH^) ; 3,90 - 4,13 (4H, m, ^N-CH2- et -CH Ar) ;
CH
4,73 - 5,13 (1H, m, -ÇH ) ; * * 4 5.63 - 6,06 (1H, in, -CH- ) ; ôco- 7.63 (2H, d, Ar)· 8,20 (2H, d, Ar).
5 (b1) 5lirçination_du_groupe_protecteur.
On ajoute 1 g de palladium à 10% sur charbon à une solution de 2,2 g (0,0005 mol) d'ester isopropylique du chlorhydrate de la S-p-nitrobenzylmercaptoacétyl-carnitine dans 70 mi d'isopro-panol. On hydrogène le mélange sous une pression de 2,8 bar à 10 l'appareil de Parr en agitant à température ambiante pendant 18 h. j On filtre ensuite le mélange de réaction sur Célite et on ajoute de ] l'éther éthylique au filtrat jusqu'à précipitation complète d'un | produit qu'on identifie comme l'ester isopropylique du chlorhydrate j de la S-p-aminobenzylraercaptoacétyl-carnitine, | 15 Spectre de RMN (D„0) ; l'intervalle de 6 des protons du groupe aro- i V> matique -S-CH^ est de 7j02 à 7,51 ^
On dissout ensuite 1,13 g (0,003 mol) du dérivé 20 S-p-aminobenzylique dans 100 ml d'éthanol· et 50 ml d'HCl N, On ajoute à cette solution 75 ml du réactif d'Hopkins (J. Org. Chem, 1972, j 37/22 3551) : 107. de HgS04 dans H2S04 à 57.,
Au bout de quelques minutes, une substance solide jaunâtre commence à précipiter à température ambiante sous agita-. 25 tion au barreau magnétique. Une heure plus tard, on sépare ce pré cipité solide du mélange de réaction par filtration et on le lave avec 20 ml d'eau et 20 ml d'éthanol.
On met 1,86 g de ce produit solide en suspension dans 50 ml d'eau et on sature cette suspension d'H^S ; au bout de 30 quelques minutes, HgS précipite ; on le sépare du mélange de réaction par tiltration. On évapore la solution résiduelle sous vide.
Le résidu, repris par la quantité d'eau suffisante pour le dissoudre, est soumis à percolation sur de la résine IR 45 (activée sous la forme 0H~). Après acidification à pH 2-3, on lyophilise l'éluat. On 35 fait cristalliser le produit obtenu dans le mélange isopropanol/éther . éthylique ; il s'agit du composé recherché.
jt ____* ... -- · ··· -- --...... ...--- 5
Analyse élémentaire (C, H, Cl, N, S) conforme à la formule empirique C12H24Cllf04S .ÇH,
Spectre de B» (D-O) 0 “ 1,30 (6H, i, -CH ) ; 2,93 (2H, d, -CH2C00-) ; 4- 3,33 (9H, s, -N-(CH3)3) ; 5 - 3,47 (2H, s, -CH2SH) ; * 4* ; 2,74 - 4,00 C2H, m, -OL.N-) ;
î = Z
i CH
i 4,73 - 5,27 (1H, m, -CH^ 3) ; ! xgh3 ! 5,47 - 5,90 (1H, m, -CH- ).
i OCO- î I .10 On a constaté que les esters de mercaptoacyl-carnitine 1 de formule (I) constituaient des médicaments utiles pour le traite ment des intoxications, des brûlures et des maladies de l'épithélium ; (et d'une manière générale dans tous les cas où il importe de faire 1 revenir à la normale l'équilibre cellulaire métabolique troublé par 15 des facteurs exogènes et endogènes) et en tant qu'agents mucolytiques.
] On sait que le manque de groupes sulfhydryles SH dis- 2 '· ponibles pour les exigences du métabolisme ainsi que l'inaptitude i " ’ de l'organisme à utiliser ces groupes dans des situations patholo giques spécifiques constitue le facteur principal d'altérations 20 anatomiques et fonctionnelles de certains tissus physiologiques.
En fait, l'activité de la plupart des enzymes présentes dans les cellules d'organes vitaux, comme le foie, est en relation avec la présence de groupes SH dans leurs molécules ainsi qu'avec l'activité des groupes SH au niveau des membranes.
25 On sait également que l'organisme lorsque, pour des raisons variées, il est incapable d'utiliser les groupes sulfhydryles indispensables pour que le métabolisme cellulaire se produise régulièrement. peut utiliser les groupes sulfhydryles provenant de l'administration de composés contenant ces groupes.
30 II s'est avéré difficile jusqu'à maintenant de trouver des composés capables de traverser les membranes biologiques et de 6
4 · I
♦ libérer les groupes SH afin de reconstituer les membranes cellulaires et de restaurer l'activité enzymatique.
On a maintenant trouvé que les composés selon l'invention possédaient une aptitude remarquable à traverser les membranes 5 biologiques et en particulier les membranes des mitochondries.
En outre les mercaptoacyl-carnitines apportent, en ! plus des groupes SH, l'énergie associée aux groupes acyles (par exemple acétyle) nécessaires pour que des processus métaboliques essentiels puissent se produire.
I 10 Les caractéristiques de l'activité pharmacologique i des composés de formule générale (I) sont décrites ci-après.
} I Toxicité aiguë.
! On a étudié la toxicité aiguë des composés de formule ; générale (I) pour la souris par la méthode de Weil (Weil C.S., I 15 Biometr. J. 8, 249, 1952).
I Les valeurs de DL^q de certains composés rapportées I dans le tableau I ci-après indiquent que ces composés sont remarqua blement bien tolérés.
TABLEAU I
20 DL^q, en mg kg \ ep chez la souris, de certains esters de mercapto-j · acyl-carnitines de formule générale (I). Méthode de Weil (N 5, i K = 4) Cl * chlorhydrate, „ - -T Limite de
Con,,osâs DL50 confiance i i " 1 ester isopropylique du mercaptoacétyl-carnitine 250 215-285 25 Cl ester isobutylique du 2-mercaptopropionyl-carni- 274 239*309 tine Cl , ester éthylique du 3-mercaptopropionyl-carnitine 228 183-273
Cl 30 ester isobutylique du 2-mercaptobutyryl-carnitine 236 195-277
Cl ester isobutylique du 4-mercaptobutyryl-carnitine 231 179-283
Cl ester méthylique du 5-mercaptovaléryl-carnitine 219 176-262 35 Cl ' ' . 7 Λ » » *
Protection contre l'exposition aux rayons X.
On a étudié l'effet des composés de formule (I) sur les dommages provoqués par une exposition à des rayons X.
Les animaux d'expérience, des rats albinos Wister, 5 traités par les composés soumis aux essais (20 à 25 mg.kg 1 h avant irradiation et 10 mg.kg ^ par jour dans les 20 jours suivants) ont été irradiés et surveillés pendant une durée suffisante pour détec-ter le début des effets toxiques et la durée de survie par rapport au groupe témoin.
10 On a rapporté dans le tableau II ci-après le pourcen tage de survivants aux 10e, 15e et 20e jours après irradiation.
tableau ii
Effet protecteur de certains esters de mercaptoacyl-carnitine de s formule générale (i) sur les dommages provoqués par l'irradiation 15 chez les rats. Pourcentage d'animaux survivants à des intervalles variés après irradiation.
Car. = carnitine ; es. * ester _ , Jours de survie
Composes ___ 10 15 20 20 Témoin 85 20 10 es. isopropylique de mercaptoacétyl-car. Cl 80 55 30 es. isobutylique de 2-mercaptopropionyl-car. Cl 85 70 45 es. éthylique de 3-mercaptopropionyl-car. Cl 90 85 60 es. isobutylique de 2-mercaptobutyryl-car, Cl 95 65 50 25 es. isobutylique de 4-mercaptobutyryl-car. Cl 100 75 55 es. méthylique de 5-mercaptovaléryl-car. Cl 85 60 40 Régénération cutanée.
On a étudié sur des lapins l'aptitude des composés . de formule (I) à accélérer la régénération cutanée après brûlure.
2 30 On a brûlé une région cutanée de 4 cm sur la zone supérieure moyenne du dos de l'animal d'expérience.
On a administré les composés par voie orale en solution aqueuse à la dose de 25 mg.kg ^ une fois par jour pendant 7 jours. On a ensuite mesuré la zone de régénération cutanée, ' 8 * ' c'est-à-dire la surface du tissu nouvellement formé. Les résultats sont rapportés dans le tableau III ci-après.
TABLEAU III
Effet des composés de formule (I) sur la régénération cutanée. Pour-5 centage de tissu régénéré au 4e et au 8e jour de traitement.
Car. = carnitine ; es. * ester _ * jours
Composés J
4e 8e Témoin 20- 55 :j 10 es. isopropylique de mercaptoacétyl-car. Cl 30 70 i es. isobutylique de 2-mercaptopropionyl-car. Cl 25 65 1 es. éthylique de 3-mercaptopropionyl-car. Cl 40 100 es. butylique de 2-mercaptobutyryl-car. Cl 35 70 es. isobutylique de 4-mercaptobutyryl-car. Cl 25 75 ! 15 es. méthylique de 5-mercaptovaléryl-car. Cl 45 100
On a également déterminé les activités expectorantes et mucolytiques des composés de formule Cl).
Activité expectorante.
Les essais ont été effectués sur des lapins mâles 20 pesant de 2 à 3 kg anesthésiés par de l'éthyluréthanne, selon le mode opératoire décrit par Perry et collaborateurs (J. Pharm. Exp. Ther.
73, 65, 1941).
Les animaux anesthésiés, attachés avec la tête en ! ‘ arrière sur une table d'opération à une inclinaison de 60°, avaient 25 une canule insérée dans la trachée. Chacune des canules était reliée à un dispositif d'alimentation délivrant un débit constant d'air préchauffé (à 36-38°C) et à humidité constante (80%). A l'extrémité inférieure de chaque canule, on avait adapté une éprouvette· graduée dans laquelle on a recueilli la sécrétion bronchique. Tous les animaux . 30 respiraient spontanément et par conséquent réglaient d'eux-mêmes l'admission d'air convenant pour une respiration normale. Une heure après l'insertion de la canule, on a administré aux animaux par voie orale (au moyen d'une sonde oesophagienne) les composés de formule generale (I) en solution dans l'eau distillée aux doses indiquées 35 dans le tableau IV ci-après. Chaque dose de médicament a été administrée à 5 animaux. Les animaux témoins (8) ont reçu de l'eau pure.
g I
9 t
On a déterminé la quantité de sécrétions 1 h, 2 h et 4 h après l'administration, Les résultats rapportés dans le tableau IV ci-après montrent que les composés de formule générale (I) n'ont pas d'activité expectorante.
5 Activité mucolytique.
Les essais ont été effectués in vitro par le mode opératoire décrit par Morandini et collaborateurs (Lotta contro la tubercolosi 47, n° 4, 1977). On a utilisé un thrombo-élastographe pour suivre les variations induites par les composés de formule géné-10 raie Cl) et l'acétylcystéine sur les propriétés rhéologiques du crachat humain. Les résultats obtenus rapportés dans le tableau V
ci-après montrent que les composés soumis aux essais provoquent une ί diminution de la densité du crachat humain beaucoup plus forte que ! celle provoquée par l'acétylcystéine.
15 TABLEAU IV
Effets des composés de formule générale (I) sur la sécrétion bronchique.
Variations en pourcentage + e.t. de 20 la sécrétion bron- , chique par rapport om re Composés aux valeurs normales d'animaux au* intervalles de i h 2 h 4 h 25 après administra tion.
m 8 témoins +0,6 + 1,2 + 2,4 . ester isopropylique de mercaptoacétyl- .nR4.n74.01 5 carnitine Cl, 15 mg p.o. + u,o + u, + z, 30 . ester isobutylique de 2-mercaptopro- „01-01+05 3 pionyl-.carnitine Cl, 15 mg p.o. * * * _ ester éthylique de 3-raercapto-propio- + q6+08+10 nyl-carnitine Cl, 20 mg p.o. 3 * ’ : ester isobutylique de 2-mercaptobuty- n?-na+.n? 35 5 ryl-carnitine Cl, 20 mg p.o. 1 1 3 , ester isobutylique de 4-raercaptobuty- ,ης.ηο4.9 1 5 ryl-carnitine Cl, 25 mg p.o. + Λ ester méthylique de 5-mercapto-valé- +Q3+05 + 10 ryl-carnitine Cl, 20 mg p.o. 3 ’ 3 4 , « 10 Λ tableau y
Activité mucolytique in vitro des composés de formule générale (I) et de 1'acétylcystéine ; modifications de la densité du crachat humain, car. = carnitine.
5 Diminution % + e.t. du tracé par rapport au pic maximal (*) r , après addition de 1 ml d'une * . composes solution à 10% des composés soumis aux essais aux dilu- 10 tions de 1/30 1/60 ester isopropylique de mereaptoacétyl·· 82 5 + 5 44 3 + 3 car. Cl 3 - ’ - ! ester isobutylique de 2-mercaptopro- 80 4 + 7 42 8 + 4 I 15 pionyl-car. Cl 3 - 3 ester éthylique de 3-mercaptopropio- 79 8 + 4 39 5 + 5 ! nyl-car. Cl 3 * - ' ester isobutylique de 2-raercaptobuty- 95 9 + 5 51 2 + 3 ryl-car. Cl 3 - 3 . - ; 20 ester méthylique de 5-mercapto-valé- 90 2 + 6 48 4 + 4 ryl-car. Cl 3 - 3 - acétylcystéine 75,6+7 23,8+5 (*) indice d'activité mucolytique.
. 25 Effet sur l'activité ciliaire.
' On a étudié l'aptitude des composés de formule (I) à * agir sur la motilité ciliaire en observant au microscope le mouvement ciliaire d'anneaux de trachée de rats immergés dans des solutions des composés soumis aux essais.
30 Cette technique permet d'étudier, en relation avec la concentration du composé et la durée de contact, le blocage du mouvement ciliaire provoqué par les composés soumis aux essais, lequel est en relation avec l'évacuation du mucus à partir de l'épithélium ciliaire.
35 Les substances qui doivent être utilisées à l'état de solution ne doivent pas permettre que ce blocage se produise en moins de 15 min à partir du contact.
Des solutions aqueuses à 2% des composés de formule (I) ont provoqué le blocage du mouvement ciliaire en 18 à 20 min.
, c .11 * 3
C
Comme on l'a montré par l'expérience, les composés selon l'invention modifient dans.une mesure importante les propriétés rhéologiques du crachat. L'examen attentif des résultats obtenus montre une diminution de la densité du crachat aux fortes 5 doses (ou aux faibles dilutions) et aux faibles doses (ou aux fortes dilutions) qui est en permanence supérieure à celle provoquée par 1'acétylcystéine. Par contre, aucun des composés n'accroît la sécrétion bronchique et ne bloque le mouvement ciliaire de l'épithélium des préparations d'anneaux de trachée dans des intervalles 10 inférieurs à ceux autorisés.
\ Les composés selon l'invention peuvent être utilisés j en thérapeutique pour le traitement des brûlures et des maladies de • l'épithélium, pour le traitement des maladies des voies respiratoires : et d'une manière générale chaque fois qu'il importe dé ramener à la 15 normale l'équilibre cellulaire métabolique d'un épithélium troublé par des facteurs exogènes et endogènes. Aux patients dont l'état le nécessite, on administre une quantité thérapeutique efficace d'un , ester de mercaptoacyl-carnitine de formule générale (I) par voie orale ou parentérale..
,20 La dose d'ester de mercaptoacyl-carnitine de formule générale (I) administrée par voie orale ou parentérale se situe en i général entre environ 2 et 20 mg/kg de poids corporel/jour, mais on * peut administrer des doses plus fortes ou plus faibles sous la surveillance du médecin tenu compte de l'âge, du poids et des conditions * 25 générales du patient, et dans un jugement professionnel sain.
Dans la pratique, les esters de mercaptoacyl-carnitine sont administrés par voie orale ou parentérale sous l'une quelconque des formes pharmaceutiques usuelles contenant les excipients, édulcorants, etc. usuels, ces· formes étant préparées par des modes opé-30 ratoires classiques et bien connus des spécialistes en matière de * technologie pharmaceutique. Parmi ces formes, on citera des formes d'unité de dosage solides et liquides pour administration par voie orale telles que des comprimés, des capsules, des solutions, des sirops et formes analogues, et des formes injectables, par exemple 35 des solutions stériles pour ampoules et fioles-, «

Claims (6)

1. Esters de mercaptoacyl-carnitines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Cch3)3n-ch2-ch-ch2-coor1 (I) X~ OR , - 5 dans laquelle : X est un ion halogénure acceptable pour l'usage pharmaceutique ; * R est le radical mercaptoacyle d'un mercaptoacide saturé en C2-C ; ; et \ | est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C^-C^.· | 10
2. Esters selon la revendication 1, caractérisés en ce que : j X représente l'ion chlorure ; ! ; R est choisi parmi les groupes mercaptoacétyle, 2-mercaptopropionyle, i 1 3-mercaptopropionyle, 2-mercaptobutyryle, 4-mercaptobutyryle et 15 5-mercaptovaléryle ; et R^ est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et isobutyle.
3. Ester selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants : 20 ester isopropylique de la mercaptoacétyl-carnitine, ester isobutylique de la 2-mercaptopropionyl-carnitine, ; ^ ester éthylique de la 3-mercaptopropionyl-carnitine, ester isobutylique de la 2-mercaptobutyryl-carnitine, ester isobutylique de la 4-mercaptobutyryl-carnitine, et 25 ester méthylique de la 5-mercaptovaléryl-carnitine.
4. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des maladies des voies respiratoires, des brûlures et des maladies de l'épithélium, et en tant qu'agents mucolytiques, les k composés selon la revendication 1.
5. Compositions thérapeutiques pour l'administration orale ou parentérale, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé selon la revendication 1 avec un excipient acceptable pour l'usage pharmaceutique. > «* «i * / 13
6. Composition selon la revendication 5, sous la forme d'unités de dosage contenant d'environ 25 à 1 000 mg d'un ester de formule (I) selon la revendication 1. ï h i j ! J i 3 i î j 3 j j î i i • i !
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