FR2706463A1

FR2706463A1 - Nouveaux dérivés d'aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicament.

Info

Publication number: FR2706463A1
Application number: FR9307191A
Authority: FR
Inventors: Duflos Alain; Bigg Dennis; Etievant Chantal; Kiss Robert
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1993-06-15
Filing date: 1993-06-15
Publication date: 1994-12-23

Abstract

Nouveaux dérivés d'aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués correspondant à la formule générale 1: (CF DESSIN DANS BOPI) L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique et les procédés de préparation.

Description

La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, a

pour objet de

nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1: < w UN NB 0H2. Ar-R N-,op O>N

N HN

1

dans laquelle: Ar représente soit un radical phényl nécessairement substitué par un () ou plusieurs substituants R, soit un radical naphtyl substitué ou non par un ou plusieurs substituants R, soit un radical pyridyl, substitué ou non par un ou plusieurs substituants R. R représente un groupe alkyl en CI à C6 linéaire ou ramifié, un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe sulfamoyl, un groupe alkoxy en CI à C16 linéaire ou ramifié, un groupe -NR1R2 ou un groupe -O-(CH2)n-NRIR2. R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en Ci à C4 ou, pris ensemble, une chaine

alkyl en C3 à C5.

n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5.

Les composés de formule générale 1 peuvent être synthétisés en deux étapes selon le schéma réactionnel suivant à partir des diamines 3 convenablement substituées, préparées

selon des procédés classiques décrits dans la littérature.

Schéma de synthèse des composés de formule générale I C01l Cl ClC

N;-',,N,NP

C!P., P-CI. . N..CH,*R CF-P, Pr ci N'ci CI H on isc ci-dssus -N'. _ _aratonr 'eahooyltpopaèeè adaie3 4-fetu ot Ci N N c" N')

o Ar et R sont définis comme ci-dessus.

La réaction entre l'hexachlorocyclotriphosphazène ( et la diamine 3_ s'effectue soit: a en milieu monophasique à une température comprise entre -10 C et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne (THF), le toluène, l'acétonitrile ou l'éther éthylique en

présence d'une base organique telle qu'une amine tertiaire.

a en milieu biphasique comportant une solution aqueuse d'une base minérale telle que la soude, la potasse ou un carbonate de sodium ou de potassium et un solvant organique tel que l'éther éthylique, le toluène ou. le chlorure de méthylène et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux

du milieu réactionnel.

On obtient ainsi, après extraction du milieu réactionnel et purification, le composé de formule générale 4 qui, par réaction avec un excès d'aziridine () et éventuellement d'une base organique telle que la triéthylamine à une température comprise entre -10 C et 50 C et

dans un solvant tel que le THF, donne le composé de formule générale 1.

Les analyses élémentaires et les spectres IR et RMN du proton et du phosphore confirment

la structure des composés obtenus selon l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLES

Exemple I

s

7-[(4- sulfamoylphénYl) méthyll-2,2,4,4-tétrachloro-2,2,4,4-tétrahydroI,3,5,7,11-

pentaaza-2,4,6.5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène: 4eq (Ar = Phényl, R = 4-

SO2NH2).

Dans un ballon de 250ml, on introduit 5,5g (0,0158 mole) d'hexachlorocyclotriphosphazène (2), 70ml de THF et 12ml (0,0864 mole) de triéthylamnine. Sous agitation et à 20 C on

introduit, en trois fois et en 15mn, 3,5g (0,0144 mole) de N(4sulfamoylbenzyl)-1,3-

propanediarnine (3: Ar = Phényl, R = 4-SO2NH2). L'agitation est maintenue 5h puis le milieu réactionnel est filtré. La solution est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (70g) en éluant par un mélange constitué de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50% / 50%). Le produit ainsi purifié est

trituré dans 30nml d'éther diisopropylique puis filtré, rincé et séché sous vide à 30 C.

On obtient ainsi 3,7g de compose 40 sous forme de cristaux blancs.

Rendement: 50%.

PF: 180 C.

RMN IH (CDCI3): 1,67 (quint, 2H, C-CH2-C); 2,9 à 3,1 (m, 4H, N-CH2-C); 3, 98 (d, 2H, N-CH2-Ar, JP- = 10,33Hz); 5,52 (large, 1H, NH); 7,36 (s, 2H, NH2); 7,55 (d, 2H, CH

arorm, JM = 8,28HIz); 7,81 (d, 2H, CH arom, JF = 8,28Hz).

Analyse % Calc C: 23,18 H: 2,92 N: 16,22 CI: 27,37 élémentaire: % Tr. C: 23,48 H: 2,90 N: 15,85 Cl: 27,59

7-[(4 sulfamoylphényl) méthyll-2,2,4,4-tétra-(l-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro-

1,3,5,7,11-pentaaz24,6S-triphosphaspiro-[5,5]-undeca-1,3,5triène: la (Ar = Phé-

nyl, R - 4-SO2NH2).

Dans un réacteur double enveloppe de 125ml, on introduit 3g (0,00579 mole) de composé 4, 50rni de THF et 4,85ml (0,0347 mole) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu à -10 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 3rnl (0,0588 mole) d'aziridine et de 10ml de THF est introduite en mn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh à - 10 C puis 24h à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, la solution est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (12g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme et de méthanol dans les proportions: 97/o% / 3%. Le produit ainsi

purifié est recristallisé dans 45mi de TiF, filtré, rincé et séché sous vide à 30 C.

On obtient ainsi 2,15g de composé la sous forme de cristaux blancs contenant une mole

d'eau et 0,1 mole de THF.

Rendement: 65%.

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PF: 132 C.

RMN 1H (DMSOd6): 1,49 (large, 2H, C-CH2-C); 1,76 à 1,95 (m, 16H, N(CH2)2); 2,6 à 3, I (m, 4H, N-CH2-C); 3,88 (d, 2H, N-CH2-Ar, JPH = 7, 63Hz); 4,05 (s, IH, Nil); 7,31 (s,

2H-, NH2); 7,55 (d, 2H, CH aronm, JHH = 8,24Hz); 7,78 (d, 2-H, CH aromn, JHH = 8,24Hz).

Analyse % Calc C: 38,74 H: 5,98 N: 24,55 élémentaire: % Tr. C: 39,09 H: 5,95 N: 24,29 Dosage d'eau: 3,3 %

Exemple 2

7- [(3,4,5-triMéthoxyphényl)méthyll-2,2,4,4-tétrachloro-2,2,4,4tétrahydro-1,3,5,7,11-

pentaaza-2,4,6A5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène: 4_p (Ar = Phényl, R = 3,4,5-triMéthoxy).

Dans un ballon de 100ml, on introduit 1,6g (0,00629 mole) de N-(3,4,5triméthoxybenzyl)-

1,3-propanediamine (3: Ar = Phényl, R = 3,4,5-triMéthoxy), 25ml d'éther éthylique et ,7ml (0,0157 mole) de solution aqueuse de soude normale. On amène la température du milieu réactionnel à 0 C puis on introduit 2,4g (0,00692 mole) d'hexachloro cyclotriphosphazène (W. L'agitation est maintenue 30mn à 0 C puis 2h à 20 C. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite par 20ml d'éther éthylique. Les deux phases organiques réunies sont lavées par 20ml d'eau puis par 20ml de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, l'éther éthylique est évaporé et le résidu cristallin est trituré dans 30ml d'hexane. Après filtration, rinçage et séchage sous vide à 30 C, on obtient

2,3g de composé 40 sous forme de cristaux blancs.

Rendement: 70%.

PF: 117 C.

RMN I1H (CDCI3): 1,79 (quint, 2, C-CH2-C); 2,3 (large, 1H, Nil); 3 à 3, 13 (m, 2H, N-

CH2-C); 3,24 à 3,37 (m, 2H, N-CH2-C); 3,84 (s, 3, 4-CH30); 3,88 (s, 6H, 3 et 5 CH30);

3,9 (cd, 2H, N-CH2-arom); 6,62 (s, 2H, arom).

Analyse % Calc C: 29,51 H: 3,81 N: 13,23 Cl: 26, 80 élémentaire: % Tr. C: 28,94 H: 4,03 N: 12,68 Cl: 26,25 7-[(3,4,5-triMéthoxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)2,2,4,4-tétrahydro-1,3, ,7,11-pentaaza-2,4, 6,S-triphosphaspiro-[5,5]undéca-1,3,5-triène: 1D (Ar = Phényl,

R = 3,4,5-triMéthoxy).

Dans un réacteur double enveloppe de 125ml, on introduit 2,2g (0,00415 mole) de composé ml de THF et 3,47ml (0,0249 mole) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu à -10 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 2,13ml (0, 0412 mole) d'aziridine et de 10ml de THF est introduite en mn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh à -10 C puis 24h à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, la solution est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (12g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque dans les proportions: 97,5% / 2, 25% / 0,25%. Le produit ainsi purifié est agité pendant lh dans 50ml d'un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle (80% / 20%) avant d'être filtre, rincé par 15mi du

même mélange et séché sous vide à 30 C.

On obtient ainsi 1,2g de composé 1u sous forme de cristaux blancs.

Rendement: 52%.

PF: 164 C.

RMN 1H (CDCI3): 1,59 (quint, 2H, C-CH2-C); 1,95 à 2,15 (m, 16H, N(CH2)2); 2,32 (t,

1H, N); 2,85 à 2,99 (sex, 2H, N-CH2-C); 3,05 à 3,25 (m, 2H, N-CH2-C); 3, 82 (s, 3H, 4-

MeO); 3,85 (s, 6H, 3 et 5 MeO); 3,88 (d, 2H, N-CH2-arom, JPH = 7,1 1Hz); 6,62 (s, 2H, arom). Analyse % Calc C: 45,40 H: 6,53 N: 22,69 élémentaire: % Tr. C: 45,76 H: 6,53 N: 22, 95

Exemple 3

7-[1-Naphtylméthyl]-2,2,4,4-tétrachloro-2,2,4,4-tétrahydro-1,3,5,7,11pentnaza-2,4,

655-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène: 4u (Ar = Naphtyl, R = Ht).

Dans un ballon de 250ml, on introduit 6g (0,0209 mole) de dichlorhydrate de N-(1- Naphtylméthyl)-1,3-propanediamine (3: Ar = Naphtyl, R = H), 100ml d'éther éthylique et

ml (0,125 mole) de solution aqueuse de soude normale. On amène la température du milieu réactionnel à 5 C puis on introduit 8g (0,0209 mole) d'hexachloro-

cyclotriphosphazène (1). L'agitation est maintenue 15mn à 5 C puis 4h à 20 C. Les deux phases sont séparées, la phase aqueuse est extraite par 50ml d'éther éthylique. Les deux30 phases organiques réunies sont lavées par 50ml d'eau puis par 50ml de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, l'éther éthylique est évaporé et le résidu huileux est

cristallisé par trituration dans un mélange constitué de 60ml d'hexane et de 5ml d'éther diisopropylique. Après filtration, rinçage par 20ml d'hexane et séchage sous vide à 30 C, on obtient 8,07g de composé 4u sous forme de cristaux blancs. Rendement: 79/o. PF: 118 C.35 RMN 1H (CDC13): 1,66 (quint, 2H, C-CH2-C); 1,8 (large, 1H, NH); 3,00 (sex, 2H, N-

CH2-C); 3,29 (sex, 2H, N-CH2-C); 4,40 (d, 2H, N-CH2-arom); 7,39 à 7,63 (m, 4H, arom); 7,80 à 7,90 (m, 2H, arom); 8,36 (d, 1H, arom).

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Analyse % Calc C: 34,38 H: 3,30 N: 14,32 Cl: 29, 00 élémentaire: % Tr. C: 34,80 H: 3,35 N: 14,04 Cl: 28,69

7- [ I-Naphtylméthyll-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4-tétrahydro- 1, 3,5,7,1 I-penta-

aza-2,4,6.5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène: lu (Ar = Naphtyl, R = t). Dans un réacteur double enveloppe de 125ml, on introduit 3g (0, 00613 mole) de composé 4u, 45ml de THIF et 5,12ml (0,0368 mole) de triéthylamrnine. Le milieu réactionnel est maintenu à -10 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 3,17ml (0,0613 mole) d'aziridine et de 10ml de THF est introduite en mn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh à 10 C puis 48h à temporature ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, la solution est évaporée et le résidu huileux est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (25g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque dans les proportions: 97,5% / 2,25% / 0,25%. Le produit ainsi purifié cristallise après évaporation et est agité pendant lh dans 40ml d'un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle (80% / 20%) avant

d'être filtré, rincé par 15ml du même mélange et séché sous vide à 30 C.

On obtient ainsi 1,5g de composé lu sous forme de cristaux blancs.

Rendement: 47%.

PF: 171 C.

RMN IH (CDCl3): 1,49 (large, 2H, C-CH2-C); 2,06 à 2,20 (rn, 16H, N(CH2)2); 2,40 (t, 1Hl NH); 2,94 (sex, 2H, N-CH2-C); 3,22 (m, 2H, N-CH2- C); 4,40 (d, 2, N-CH2-arom);

7,35 à 7,58 (mn, 4H, arom); 7,73 à 7,87 (ni, 2-H, arom); 8,58 (d, iH, arom).

Analyse % Calc C: 51,26 H: 6,26 N: 24,45 élémentaire: % Tr. C: 50,86 H: 6,51 N: 24,07

Exemple 4

7-[4-Pyridylméthyl]-2,2,4,4-tétrachloro-2,2,4,4-tétrahydro-1,3,5,7, 1 1pentaaza-2,4,6.5

-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène: 4v (Ar = 4-Pyridyl, R = H).

Dans un ballon de 250ml, on introduit 4,9g (0,0296 mole) de N-(4Pyridylméthyl)-1,3-

propanediamine (_: Ar = 4-Pyridyl, R = H), 50ml d'éther éthylique et 89ml (0,089 mole) de solution aqueuse de soude normale. On amène la température du milieu réactionnel à 5 C puis on introduit 13,3g (0, 0384 mole) d'hexachlorocyclotriphosphazène (). L'agitation giai est maintenue l5mn à 50C puis 2h à 20 C. On ajoute alors 300ml d'acétate d'éthyle dans le

milieu réactionnel, on agite à température ambiante pendant 30mn, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 30ml d'acétate d'éthyle. Les trois phases organiques réunies sont lavées par 50nl d'eau puis par 50ml de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est évaporée et le résidu huileux est cristallisé par trituration dans un mélange constitué de 40ml d'hexane et de 15ml d'éther diisopropylique.

Après filtration, rinçage par 20ml d'hexane et séchage sous vide à 30 C, on obtient 7,9g de

composé 4v sous forme de cristaux blancs.

Rendement: 61%.

PF: 192 C.

RMN IH (CDCI3): 1,82 (quint, 2H, C-CH2-C); 2,99 (large, 1H, NH); 3,02 à 3,15 (m, 2H, N-CH2-C); 3,24 à 3,41 (m, 2H, N-CH2-C); 4,02 (d, 2H, N-CH2arom); 7,41 (d, 2H, arom);

8,60 (d, 2R, arom).

Analyse % Calc C: 24,57 H: 2,98 N: 19,10 Cl: 32,23 élémentaire: % Tr. C: 24,96 H: 2,96 N: 18,75 Cl: 31,91

7-[4-Pyridylméthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyi)-2,2,4,4-tétrahydro-1,3, 5,7,11-penta-

aza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène: lv (Ar = 4Pyridyl, R = H11).

Dans un réacteur double enveloppe de 125ml, on introduit 3g (0,00682 mole) de composé 4v, 45ml de THF et 5,70ml (0,0409 mole) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu à -10 C par circulation de saumure dans la double enveloppe. Sous agitation, une solution composée de 3,52ml (0,0681mole) d'aziridine et de 10mnl de THF est introduite en 10mn dans le réacteur. L'agitation est maintenue lh à -10 C puis 48h à température ambiante. Le milieu réactionnel est filtré, la solution est évaporée et le résidu cristallin est chromatographié par passage à travers une colonne de silice (25g) en éluant par un mélange constitué de chloroforme de méthanol et d'ammoniaque dans les proportions: 97,5% /

2,25% / 0,25%. Le produit ainsi purifié est recristallisé dans 35ml d'acétate d'éthyle, filtré, rincé puis séché sous vide à 30 C.

On obtient ainsi 1,33g de composé lv sous forme de cristaux blancs. Rendement: 42%. PF: 172 C.25 RMN 1H (CDCI3): 1,62 (quint, 2H, C-CH2- C); 1,99 à 2,12 (m, 16K, N(CH2)2); 2,36 (t,

1H, Nil); 2,90 à 3,02 (m, 2H, N-CH2-C); 3,16 à 3,26 (m, 2H, N-CH2-C); 3, 98 (d, 2H, N- CH2-arom); 7,36 (d, 2H, arom); 8,53 (d, 2H, arom).

Analyse % Calc C: 43,78 H: 6,27 N: 30,03 élémentaire: % Tr. C: 44,04 H: 6,22 N: 29,60 Le tableau I ci-après résume les principaux produits synthétisés qui illustrent l'invention

sans toutefois en limiter la portée.

Tableau 1

Composé n Ar R PF ( C) la Phényl 2-Me 135 lb Phényl 3-Me 136 lc Phényl 4-Me 127 ild Phényl 4-C(Me)3 143 le Phényl 2-Cl 139 if Phényl 3-Cl 151 lg Phényl 4-CI 124 lh Phényl 4-F 158 li Phényl 4-Br 128 lj Phényl 4-OH 103 lk Phényl 4-OMe 110 il Phényl 4- O(CH2)3Me 144 lm Phényl 4- O(CH2)7Me 100 ln Phényl 4-O(CH2)15Me 86 lo Phényl 3-O(CH2)15Me 91 lp Phényl 3,4,5-triOMe 164 lq Phényl 4-SO2NH2 132 Ilr Phényl 4-NO2 169 Is Phényl 4-NMe2 135 it Phényl 4- O(CH2)4N(Me)2 118 lu l-Naphthyl H 171 1v 4-Pyridyl H 172

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ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE

TEST IN VITRO

Les composés de l'invention ont été testés in vitro, à la concentration 100gM, sur trois lignées cellulaires cancéreuses chimiosensibles: MXT, J82 et T24, et sur leur variant respectif résistant à un mélange de trois cytotoxiques: un alkylant, un intercalant et un

alcaloïde de vinca (tableau 2).

La mise, au point de ces lignées a été décrite par O. Pauwels et R. Kiss dans Cytometry

12:388-397(1991).

Le test MTT réalisé sur ces lignées a été décrit par C. Etiévant et coil dans Anticancer

Research 11: 305-312 (1991).

Les résultats sont exprimés par: a le PIM: Pourcentage d'Inhibition Moyen de la croissance cellulaire des trois lignées mises en présence du composé à tester, a esm: écart standard à la moyenne,

a S/R: rapport du PIM Sensible au PIM Résistantes.

Tableau 2

Composé n Lignées sensibles Lignées résistantes S/R ______ PIM +/- esm PIM +/- esm if 75,8 +/- 6,9 33,0 +/-5,0 2,3 i lg 69,1 +/- 7,3 35,8 +/- 6,8 1,9 li 63,9+/- 9,6 31,0 +/-6,7 2,1 Lan 97,5+/-0,1. - 94,7+/-0,4 1 o 97,6+/- 0,1 93,3 +/-1,3 1 Les résultats du tableau 2 montrent l'activité cytotoxique de quelques dérivés, pris à titre

d'exemples, sur les lignées cellulaires chimiosensibles et sur leur variant respectif35 chimiorésistant.

TESTS IN I7VO

L'activité des composés de l'invention a également été testée in vivo sur le modèle de

leucémie murine P 388 (tableau 3) et sur le modèle d'adénocarcinome mammaire MXT (tableau 4).

Modèle P 388 Le modèle P 388 consiste à injecter des cellules leucémiques murines P 388 dans la cavité péritonéale de souris puis à traiter les animaux (lot de 10 souris) par un composé afin de déterminer le gain de survie, induit éventuellement par la molécule, comparativement à la

survie des animaux non traités (lot contrôle).

Les résultats obtenus pour quelques dérivés de formule générale 1, pris à titre d'exemples, sont regroupés dans le tableau 3 et sont exprimés par le rapport, exprimé en pourcentage,

entre le temps médian de survie du lot de souris Traitées et celui du lot Contrôle (T/C).

L'expérience est arrêtée quand T/C est égal à 300 et les animaux survivants sont comptabilisés (Longs Survivants: LS.). L'activité est considérée comme significative

lorsque le T/C est supérieur à 130.

Tableau 3

Composé no Posologie T/C LS.

lb 4 x 40mg/kg >300 6 4 x 80mg/lcg >300 8 If 4 x 40mg/kg >300 6 4 x 80mg/kg >300 8 I4 x 120mgl/kg >300 10 _________ 4 x 160mg/kg >300 6 lj 4 x 80mgkg >300 6 4 x 120mg/kg >300 9 lk4 x 40mg/kg >300 6 4 x 80mg/kg >300 8 Le tableau 3 montre la très forte activité des composés pris à titre d'exemples sur le modèle de leucémie murine P 388.30 Modèle MXT Le modèle d'adénocarcinome mammaire MXT est une tumeur solide particulièrement peu sensible aux agents anticancéreux [C.S Watson, D. Medina, J.H. Clark, Cancer Res., 37,35 3344 (1977); W.T. Bradner et C.A. Claridge, "Antineoplastic Agents", Wiley-Interscience

(1984); T.W. Redding et A.V. Schally, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80, 1459 (1983)].

Dans ce modèle, des souris de type B6D2F1 sont greffées par l'injection sous-cutanée d'un

fragment tumoral d'environ 10 mm3 provenant d'une tumeur MXT. A partir du 17ème jour après la greffe (J17), le produit à tester est administré, par voie i.p., à un lot de 10 souris.

Les injections ont lieu à: J17, J19, J21, J24, 126 et J28 pour le protocole à 6 x 40mg/kg et à

J17, J19, J21, J24, J26, J28, J3 1, J33 et J35 pour le protocole à 9 x 40mg/kg.

Les résultats obtenus pour quelques dérivés de formule générale 1 pris à titre d'exemples,

sont regroupés dans le tableau 4.

Le test MXT fournit deux types de résultats s'exprimant: a par l'effet exercé par la molécule étudiée sur la croissance tumorale, à la cinquième semaine. Cet effet est exprimé par la comparaison de la surface de la tumeur des animaux traités à celle des animaux du lot contrôle. Le résultat est exprimé en pourcentage de Régression Tumorale (RT.) suivi de la signification

statistique (S.S.), ** = p < 0,01, *** = p < 0,001.

a par le gain de survie des animaux traités, induit par le composé, comparativement à la survie des animaux du lot contrôle. Cet effet est exprimé par le rapport, exprimé en pourcentage, entre le temps médian de survie du lot

de souris Traitées et celui du lot Contrôle (T/C).

Tableau 4 Composé no Posologie T/C R T. $.5 | i lb 6 x 40mg/kg 129 47 *** _ _ _ 9 x 40mg/kg 142 57 * lc6 x 40rng/kg 125 52 *** 9 x 40mg/kg 125 46 *** _lg 6 x 40mg/kg 133 54 *** __25_9 x 40mg/kg 95 49 *;_ lr 6x 40mg/kg 131 44 ** 9 x 40mg/kg 131 39 ** Le tableau 4 montre de fortes régressions tumorales, induites par les quelques composés

pris à titre d'exemples, sur le modèle d'adénocarcinome mammaire MXT.

Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention peuvent

être utilisés en thérapie humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse.

Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en

forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou souscutanée.

Claims

REVENDICATIONS (I) Nouveaux dérivés d'aziridino spirodiazaalkylcyclotriphosphazènes substitués corres- pondant à la formule générale 1: <w N Nl CH.z 4tr.R N N>-P,1 P I ou plusieurs substituants R, soit un radical naphtyl substitué ou non 21) ou plusieurs substituants R. soit un radical naphtyl substitué ou non par un ou plusieurs substituants R, soit un radical pyridyl, substitué ou non par un ou plusieurs substituants R. R représente un groupe alkyl en Cl à C6 linéaire ou ramifié, un atome 2.5 d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe nitro, un groupe sulfamoyl, un groupe alkoxy en C1 à C16 linéaire ou ramifié, un groupe -NR1R2 ou un groupe -O-(CH2)n-NRIR2. R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou, pris ensemble, une chaine alkyl en C3 à C5. n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5. (2) 13 Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi:

7-[(2-Méthylphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( I -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7,1 1 -

pentaaza-2,4,6A5-triphosphaspiro-[5, S]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[(3 -Méthylphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( 1 -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7,11 -

pentaaza-2,4, 6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[(4-Méthylphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro-1,3,5,7,11-

pentaaza7-2,4,6.5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène.
7-[(4-(triMéthylméthyl)phényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1 -aziridinyl)-2,2, 4,4-tétrahydro-

1,3,5,7, 1 -pentaaqa-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène.
7-[(2-Chlorophényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1 -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7, 1 -

pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[(3-Chlorophényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7,11 -

pentaaza7-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[(4-Chlorophényl)méthyl]J-2,2,4,4-tétra-( 1 -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro-1,3,5,7,11 -

pentaaza-2,4,6,5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[(4-Fluorophényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro-1,3,5,7,11-

pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[(4-Bromophényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro-1,3,5,7,1 1-

pentaazas-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène. 7-[(4Hydroxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4-tétrahydro-1, 3,5,7,

1 1- pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène.
7-[(4-Méthoxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro-1,3,5,7,

1 1-pentaaza-2,4,6.5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triéne.
7-[(4-Butyloxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( i -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7,
11 -pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène.
7-[(4-Octyloxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7,

1 l-pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5, 5]-undéca- 1,3,5-triene.
7-[(4-Hexadécyloxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( -aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3, ,7,1 1 -pentaaza-2,4,6A 5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca1,3,5-triène. 7-[(3 -Hexadécyloxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( aziridinyl)-2,2,4,4-tétrahydro- 1,3, ,7, 1 1-pentaaza-2,4,635triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène. 7-[(3,4,5triMéthoxyphényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-( -aziridinyl)-2,2,4,4-tétrahydro1,

3,5,7,1 1-pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triéne.

7[(4- sulfamoylphényl) méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,

3,5,7,1 1-pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène.
7-[(4-Nitrophényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(I-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,3,5,7,11 -

pentaaza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-triène. 7-[(4diMéthylaminophényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1-aziridinyl)-2,2,4,4tétrahydro- 1,

3,5,7,1 1-penta-2,4,6?5-triphosphaspiro-[5,51-undéca-1,3,5-triène.
7-[(4-[4-(diMéthylamino)butyloxy]phényl)méthyl]-2,2,4,4-tétra-(1aziridinyl)-2,2,4,4-

tétra-hydro-1,3,5,7,1 1-pentaaza-2,4,6,5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1, 3,5-triène.
7-[ 1 -Naphtylméthyl]-2,2,4,4-tétra-(1 -aziridinyl)-2,2,4,4-tétrahydro1,3,5,7,11 -penta-

aza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca- 1,3,5-triène.
7-[4-Pyridylméthyl]-2,2,4,4-tétra-( 1-azidinyl)-2,2,4,4-tétrahydro-1,3,5, 7,1 l-penta-

aza-2,4,6X5-triphosphaspiro-[5,5]-undéca-1,3,5-trièe.

(3) 15

Procédé de préparation de composés de formule générale 1, selon les revendications 1

et 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale 4 avec l'aziridine en présence d'une base selon le schéma suivant: Cl Cl N 'p'. 'p '. r- 1-p CH2- Ar-RPl C2rR

N 'N / N ' N

Ci--P.P-- + LNH N

Ci--P, p.,.

CI NI!

HN < HN

41

o Ar et R sont définis comme précédemment.

(4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction entre un composé de formule générale 4 et l'aziridine s'effectue au sein d'un solvant tel que le tétrahydrofiiranne en présence d'un excès d'aziridine et éventuellement en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, de

préférence à une température comprise entre -10 OC et 50 C.

(5) A titre de médicarnents nouveaux utiles en thérapeutique humaine, en particulier dans le traitement de la pathologie cancéreuse, les composés définis selon l'une des

revendications 1 et 2.

(6) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe

actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un véhicule

pharmaceutique acceptable.