CH638182A5 - Phenoxy alcoylamides. - Google Patents

Description

La présente invention concerne les nouvelles phénoxyalcoyl-amides, particulièrement intéressantes dans le domaine de dans laquelle au moins un des R n'est pas de l'hydrogène, avec:

•— R3 et R5 représentant chacun H, des radicaux alcoyle inférieur jusqu'en C5 en chaîne droite ou ramifiée,

— R2 et R6 représentant chacun H, des radicaux alcoyle inférieur jusqu'en C5 ou — S02NH2,

— R4 représentant H, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur jusqu'en C5, aryle, aryloxy, hydroxy ou — S02NH2 ou un atome d'halogène,

45 l'immunostimulation. Ces composés sont les N-[(mercaptoéthyle-2-carbamoyle)-ca-alcoyle]phénoxyalcoylamides, pouvant être représentés par la formule générale :

— R7 et Rs représentant chacun H ou un radical alcoyle infé-65 rieur jusqu'en C5, et

— n est un nombre entier de 2 à 5 inclus.

On prépare ces composés en faisant réagir le cyanure de phénoxyalcoylecarbamoylalcoyle, répondant à la formule:

f7

0 C CO NH (CH„) CO NH—(CH0) „ —SH

I 2 n za

R8

638 182

R,

R,

R-

0

ï

Rr

-co

NH (CH„ ) —CN

2. 11

sur un excès de cystéamine dans un solvant polaire, à ébullition, puis en reprenant le composé ainsi obtenu à une température de 40 à 80° C par une solution chlorhydrique. 15

Exemple 1:

N-[ ( Mercaptoéthyle-2-carbamoyl)éthyle-2]-p-chlorophénoxy-isobutyramide.

Dans un réacteur de lA 1, muni de moyens de chauffage et d'agi- 20 tation, on verse 130 ml de méthanol, 12,8 g (0,048 mol) de cyanure de (p-chlorophénoxyisobutyramide)-2-éthyle puis, en agitant, 18,5 g (0,24 mol) de cystéamine.

Le mélange réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 5 h, ce qui donne un produit huileux et un précipité qui est repris dans de 25 l'éther diéthylique, lavé avec le même produit, jusqu'à ce que le pH neutre soit atteint, et ensuite placé dans un réacteur de 11 avec 350 ml d'eau et soumis à un courant continu d'azote; on ajoute lentement une solution chlorhydrique 0,1N jusqu'à ce que le pH 4,5 (14 ml) soit atteint, et on chauffe le mélange à 55-60° C pendant 5 h. 30

Le mélange est ensuite refroidi et un précipité se forme, qui est séparé, lavé avec de l'eau, puis avec de l'éther diéthylique; après avoir repris la phase d'éther diéthylique et obtenu un nouveau précipité, les deux précipités sont réunis, lavés avec de l'eau et séchés, ce qui donne 14 g (84,6%) de cristaux blancs fondant à 118°C 35

(Tottoli), dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule C15H2iN203SCl. Ce composé est insoluble dans l'eau et soluble dans l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, le transcutanol et le chloroforme.

40

Exemple 2:

N-[ (Mercaptoéthyle-2-carbamoyl)éthyle-2]-ditertiobutyle-3' ,5'-phénoxyisobutyramide.

On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en remplaçant le 4J cyanure de (p-chlorophénoxyisobutyramide)-2-éthyle par du cyanure de (ditertiobutyle-3,5-phénoxyisobutyramid)éthyle. On obtient, avec un rendement de 67%, des cristaux blancs fondant à 113-114°C (Tottoli), dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule C23H38N203S. Ce composé est insoluble dans 5Q l'eau. Le cyanure de (ditertiobutyle-3,5-phénoxyisobutyramid)éthyle de départ était préparé à partir de ditertiobutyle-3,5-phénol et de cyanure d'a-bromo-isobutyramidéthyle en présence de Na, dans l'éthanol.

Exemple 3:

N-[( Mercaptoêthyle-2-carbamoyl) éthyle-2]-p-chlorophénoxy-acètamide.

On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en utilisant du cyanure de (p-chlorophénoxyacétamide)-2-éthyle au lieu du cyanure de (p-chlorophénoxyisobutyramide)-2-éthyle. On obtient, avec un rendement de 63%, des cristaux blancs fondant à 113°C (Tottoli), dont l'analyse montre une correspondance parfaite avec la formule C13H17C1N203S. Ce composé est insoluble dans l'eau à température ambiante, mais soluble dans le DMSO et le transcutanol.

Toxicité

La DL 50 a été déterminée per os sur des souris. Les composés de l'invention présentent une toxicité supérieure à 5 g/kg.

Pharmacologie

Les composés de l'invention ont une action très favorable: protection à 100% des souris (souris Swiss ou C3H infestées par 10+ Salmonella typhïmurium — souche C5, très pathogène), et cela avec une dose unique de 1 mg/souris, administrée par voie orale, 10 d avant l'infestation.

La totalité des souris traitées étaient encore vivantes 17 d après l'infestation. 50% des animaux non traités étaient morts le 6e jour et 100% le 9e jour (expérience faite sur des lots de 20 souris).

Le muramyldipeptide, considéré comme produit de référence [cf. L. Chedid et al.: «Proc. Nat. Acad.'Sci.», USA, 74, 2089-2093 (1977) et L. Chedid et E. Lederer, «Biochemical Pharmacology», 27, 2183-2186 (1978)], utilisé dans les mêmes conditions, n'a conféré aucune survie significative par rapport aux animaux témoins.

Les composés selon l'invention présentent la même efficacité à la dose de 0,5 mg/souris, mais seulement s'ils sont administrés entre 14 et 10 d avant l'infestation. A la dose de 1 mg/souris, ils sont efficaces lorsqu'ils sont administrés entre les jours -14 et -6.

L'accroissement du pouvoir protecteur va de pair avec une augmentation du taux des anticorps produits par les cellules lymphoci-taires des animaux traités par rapport aux animaux témoins. Ces composés agissent donc bien comme immunostimulants.

Posologie

En ce qui concerne la thérapeutique humaine, les doses normales vont de 0,1 à 1 g, 3 à 5 fois par saison.

Claims (2)

1. 638 182

   2

   REVENDICATIONS

   1. Dérivés de la phénoxyaicoylamide répondant à la formule:

   R,

   f7

   0 C —CO NH (CH.,) —CO—NH — (CH~) ~ — SH

   I n . z z

   Ro dans laquelle au moins un des R n'est pas de l'hydrogène, avec:

   — R3 et R5 représentant chacun H, des radicaux alcoyle inférieur jusqu'en C5 en chaîne droite ou ramifiée,

   — R2 et R6 représentant chacun H, des radicaux alcoyle inférieur jusqu'en C5 ou —S02NH2,

   — R4 représentant H, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur

   îs jusqu'en C5, aryle, aryloxy, hydroxy ou — S02NH2 ou un atome d'halogène,

   — R7 et Rs représentant chacun H ou un radical alcoyle inférieur jusqu'en Cs, et

   — n est un nombre entier de 2 à 5 inclus.

   20 2. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, consistant à faire réagir le cyanure de phénoxyalcoyle carbamoyle-alcoyle répondant à la formule :

   R-

   R3 R2

   V /
2. R.

   0 C CO NH (CH~) —CN

   j 2. n

   R_

   R5 R6

   dans laquelle R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Rs et n sont définis comme ci- 35

   dessus, sur un excès de cystéamine, dans un solvant polaire, à l'ébul- 3. Composition thérapeutique agissant comme agent immuno-

   lition, puis à reprendre le composé ainsi obtenu à une température stimulant, contenant comme principe actif une quantité efficace d'un de 40-80° C par une solution chlorhydrique. composé tel que défini dans la revendication 1.