FR2718M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

P.y. n° 934.782 Classification internationale :

N° 2.718 M A 61 k — C 07 c

Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).

Demandé le 14 mai 1963, à 151' 34"', à Paris.

Délivré par arrêté du 10 août 1964.

{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 37 de 1964.)

La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des leucémies myéloïdes, des néoplasies cutanées, des tumeurs digestives et des carcinomes en général, le désacétylamino N-méthyl colchicéinamide de formule :

CH3ON

CH3O

H-N-CH3

conditionné en vue de l'usage au poids médicinal et les compositions en renfermant.

Le désacétylamino N-méthyl colchicéinamide se présente sous forme d'un produit cristallisé en prismes jaunes, soiuble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soiuble dans l'éther, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux.

Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F = 210 °C.

Le principe de la préparation consiste en ce que l'on fait réagir une solution de diazométhane sur la désacétylamino colchicéine, puis la méthylamine sur la désacétylamino colchicine obtenue.

Le schéma suivant explicite les réactions :

CH3ON CH:,o/X"-

CH3O

CH3O

CHsO

CHsO.

CHaO/^V >—/ CH3O | |

0

H-N-CH3

diazométhane

(I)

(II)

méthylamine

(m)

Mode opératoire

Stade A. — Préparation de la désacétylamino colchicine :

On traite 6 g de désacétylamino colchicéine, I, obtenue selon J. Schreiber et Coll., Helvetica Chim. Acta, 44, 540, (1961), en solution dans le chlorure de méthylène avec une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène jusqu'à excès persistant, détruit l'excès de réactif avec quelques gouttes d'acide acétique et évapore à sec sous vide.

Le mélange brut obtenu est chromatographié sur silicate de magnésium. Par élution au chlorure de méthylène, on obtient la désacétylamino colchicine, II, (F. = 182-184 °C) qui cristallise dans l'acétate d'éthyie.

Stade B. — Préparation du désacétylamino N-méthyl colchicéinamide.

On dissout 100 mg de désacétylamino colchicine, II, dans 4 cm3 de méthanol à 50 % d'eau, ajoute 2 cm3 d'une solution aqueuse de monométhylamine à 36 % et abandonne pendant seize heures à la température ambiante. On verse dans l'eau saturée de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau la solution méthylénique que l'on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.

On obtient par recristallisation dans l'éther 85 mg de désacétylamino N-méthyl colchicéinamide sous forme d'un produit cristallisé en prismes jaunes, soiuble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soiuble dans l'éther, inso-

65 2191 0 73 340 3

Prix du fascicule : 2 francs

Claims (49)

1. [2.718 M] —
2. lubie dans l'eau, les acides et alcalis dilués aqueux, fondant à 210 °C.
3. Analyse pour C20H23O4N = 341,4 :
4. Calculé : C, 70,36 %; H, 6,8 %; N, 4,1 %;
5. Trouvé : C, 70,6 %; H, 6,8 %; N, 4,2 %.
6. Le produit est doté de propriétés pharmacolo-giques intéressantes. Il possède notamment une action antimitotique importante.
7. Il peut être utilisé pour le traitement des leucémies myéioïdes, des néophasies cutanées, des tumeurs digestives et des carcinomes en général.
8. Le désacétylamino N-méthyl colchicéinamide est utilisé par voie buccale, transcutanée ou en applications locales.
9. Il peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; de poudres stériles à préparer au moment de l'emploi dans un solvant approprié, de comprimés et de pommades.
10. La posologie utile s'échelonne entre 1 et 25 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
11. Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, poudres stériles, comprimés et pommades sont préparées selon les procédés usuels.
12. Étude pharmacologique du médicament objet de l'invention :
13. Activité antimitotique.
14. L'activité antimitotique du médicament, objet de l'invention, a été étudiée selon la méthode décrite par R. Jequier, D. Branceni et M. Peterfalvi (Arch. Int. pharmacodyn. 1955, 103, 243).
15. Cette méthode est basée sur les faits suivants :
16. Chez 3e rat, l'index mitotique de la moelle osseuse fémorale (ceHules en mitose/nombre total de cellules) est sensiblement le même sur des frottis pratiqués en diverses régions et sur plusieurs champs d'un même frottis; cet index mitotique est normalement compris entre 10 et 20 °/00
17. Après injection sous-cutanée d'un colchicique antimitotique tel que, par exemple, la colchicine qui bloque la division des cellules à un stade intermédiaire de la mitose, cet index s'élève et atteint son maximum vers la sixième heure.
18. L'augmentation observée est fonction de la dose administrée; la corrélation se traduit nettement par une courbe en forme de S dont le point d'inflexion se situe autour de l'indes mitotique 100 %0.
19. On choisit donc comme mesure de l'activité stathmocinétique d'un produit, la dose antimitotique 100 (DAM 100) définie comme étant celle qui fournit 100 mitoses pour 1 000 ceHules.
20. La technique standard utilisée est la suivante :
21. 1. Injection sous-cutanée de plusieurs doses de la substance à étudier à des groupes de 2 ou 3 rats, le volume injecté étant toujours de 0,2 cm3 pour 100 g du poids corporel.
22. 2 —
23. 2. Sacrifice des animaux, six heures après l'injection; prélèvement de la moelle fémorale préparation de frottis et coloration par le May Grunwald-Giemsa; numération de 1 000 cellules sur chaque préparation;
24. 3. Détermination de la DAM 100 d'après le graphique représentant les index mitotiques trouvés en fonction du logarithme de la dose.
25. La DAM100 du désacétylamino N-méthyl colchicéinamide est de 0,4 mg/kg. Dans les mêmes conditions la dose antimitotique (DAM100) est de 0,7 mg/kg pour la colchicine.
26. Détermination de la toxicité :
27. L'essai de toxicité a été effectué sur des souris de souche Rockland, pesant entre 18 et 22 g.
28. Le désacétylamino N-méthyl colchicéinamide mis en suspension aqueuse a été administré par voie intrapéritonéale, à des groupes de souris, à des doses croissantes.
29. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
30. La dose léthale (DL50) est d'environ 50 mg/kg. A titre comparatif, la DL50 de la colchicine est égale à 2 mg/kg.
31. La comparaison des doses actives (DAM100) et des doses toxiques (DL50) eu désacétylamino N-méthyl colchicéinamide et de la colchicine fait apparaître pour le composé objet du brevet une marge thérapeutique nettement plus favorable que celle de la colchicine.
32. RÉSUMÉ
33. L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique :
34. Le désacétylamino N-méthyl colchicéinamide de formule :
35. CHsO.
36. \ /
37. 3 I y V
38. CH3O
39. o
40. F = 210 °C H-N-CH3
41. Le désacétylamino N-méthyl colchicéinamide conditionné en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples ou encore de poudres stériles à préparer au moment de l'emploi dans un solvant approprié: comprimés et pommades.
42. Société dite : ROUSSEL-UCLAF
43. — 3 —
44. [2.718 M]
45. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
46. Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
47. Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
48. — Brevet français n° 1.214.102.
49. Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*),