FR2742155A1 - Utilisation de derives heteroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation en thérapeutique de dérivés tricycliques azotés et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: A est soit un atome de soufre, d'oxygène, ou un radical R3 N où R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C5 , un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique substitué ou non, X1 , X2 , X3 , X4 , sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote. R1 est un radical alkyle en C1 à C5 , un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique, ayant un ou plusieurs hétéroatomes, substitué ou non, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle C1 C5 .
Description
La présente invention concerne l'utilisation de dérivés tricycliques azotés et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire et les nouveaux composés obtenus. Elle se rapporte plus particulièrement aux dérivés hétéroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalène. L'invention concerne l'application thérapeutique de tous ces composés.
Il est décrit dans le brevet U.S. 3,084,165, par
Schellhammer C.W., Petersen S., Domagk G. la synthèse de dérivés substitués en position 2 d'imidazo[4,5-g]- quinolines à partir de 6,7-diamino-5,8-dihydro-5,8-dioxo- quinolines et d'aldéhydes.
Schellhammer C.W., Petersen S., Domagk G. la synthèse de dérivés substitués en position 2 d'imidazo[4,5-g]- quinolines à partir de 6,7-diamino-5,8-dihydro-5,8-dioxo- quinolines et d'aldéhydes.
L'article Collect. Czech. Chem. Commun. 56(9), 19191925 (1991) par Yanni A.S. décrit la synthèse de nouveaux dérivés hétérocycliques des quinones à partir du chlorhydrate de la 6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinoline, notamment par réaction avec un amide, une thiourée, un semicarbazide ou un thiosemicarbazide.
Le document Ann. 624, 108-119 (1959) par Schellhammer C.W., Petersen S montre la préparation de dérivés tricycliques à partir de 6,7-dihalo-5,8-dihydro-5,8dioxo-quinolines.
Enfin le brevet DE 1,137,022 de Schellhammer C.W.,
Koenig H.B., Petersen S., Domagk G. décrit la préparation de 4,9-dihydro-4,9-dîoxo-thiazolo[4,5-g]quînolines substituées en position 2 par un dérivé hétérocyclique.
Koenig H.B., Petersen S., Domagk G. décrit la préparation de 4,9-dihydro-4,9-dîoxo-thiazolo[4,5-g]quînolines substituées en position 2 par un dérivé hétérocyclique.
Les dérivés tricycliques azotés et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique selon la présente invention répondent à la formule générale
dans laquelle
A est soit un atome de soufre, d'oxygène, ou un radical R3N où R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à Cg, un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique substitué ou non,
X1, X2, X3, X4, sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote,
R1 est un radical alkyle en C1 à Cg, un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique, ayant un ou plusieurs hétéroatomes, substitué ou non,
R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C5.
dans laquelle
A est soit un atome de soufre, d'oxygène, ou un radical R3N où R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à Cg, un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique substitué ou non,
X1, X2, X3, X4, sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote,
R1 est un radical alkyle en C1 à Cg, un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique, ayant un ou plusieurs hétéroatomes, substitué ou non,
R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C5.
L'invention concerne également les produits nouveaux ci-après
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)-1Himidazo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridy)-1H imidazo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl) thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 2-(2,4-difluoro-phényl)-4,9-dihydro-4,9-dioxothiazolo[4,5-g]quinoline ;
- le sulfate de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)-thiazolo[4,5 g]-quinoline
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-g]quinoline
- la 4, 9-dihydro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorophényl) - thiazolo[5,4-glquinoline ;;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[5,4-f]isoquinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl) thiazolo[4,5-f]isoquinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoxaline ;
- la 4, 9-dihydro-4, 9-dioxo-2- (2-furyl) -7-méthyl- thiazolo[4,5-g]isoquinoline.
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)-1Himidazo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridy)-1H imidazo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl) thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 2-(2,4-difluoro-phényl)-4,9-dihydro-4,9-dioxothiazolo[4,5-g]quinoline ;
- le sulfate de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)thiazolo[4,5-g]quinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)-thiazolo[4,5 g]-quinoline
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-g]quinoline
- la 4, 9-dihydro-4, 9-dioxo-2- (2-fluorophényl) - thiazolo[5,4-glquinoline ;;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[5,4-f]isoquinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl) thiazolo[4,5-f]isoquinoline ;
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline
- la 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoxaline ;
- la 4, 9-dihydro-4, 9-dioxo-2- (2-furyl) -7-méthyl- thiazolo[4,5-g]isoquinoline.
L'invention concerne également les produits intermédiaires ci-après
- la 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline
- la 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline.
- la 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline
- la 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline.
L'invention se rapporte aussi à l'utilisation des dérivés tricycliques azotés et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale (I) ci-dessus pour l'obtention d'un médicament destiné
- au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique
- au traitement des pathologies hémorroïdaires ;
- au traitement de la migraine
- au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires
- au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques.
- au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique
- au traitement des pathologies hémorroïdaires ;
- au traitement de la migraine
- au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires
- au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques.
De façon spécifique, les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) illustrée ciaprès
où
A = -NH, S, O X,, X2 X3, X4 = C ou N
où
A = -NH, S, O X,, X2 X3, X4 = C ou N
R2 = H, CH3
La présente invention concerne également les sels des composés salifiables de formule (I) . Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique.
La présente invention concerne également les sels des composés salifiables de formule (I) . Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique.
L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après.
Les exemples indiqués par un chiffre correspondent à de nouveaux composés tandis que les exemples comprenant une lettre correspondent à des composés connus.
Dans tous les exemples, les analyses sont réalisées comme indiqué ci-après
- Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil de type Banc de Kofler LEICA - REICHERT modèle
WME.
- Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil de type Banc de Kofler LEICA - REICHERT modèle
WME.
- Chromatographies sur couche mince : Elles ont été obtenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence Wu 54 de 0,25 mm d'épaisseur de type
MACHEREY-NAGEL (Référence 805 023) . Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé.
MACHEREY-NAGEL (Référence 805 023) . Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé.
- Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectromètre de type AEI MS-50. Le mode d ionisation est indiqué pour chaque analyse.
- Spectres RMN : Les spectres de RMN du H et du 13C ont été réalisés soit sur un spectromètre de type JEOL respectivement à 270 MHz et à 68 MHz, soit sur un spectromètre de type BRUCKER respectivement à 400 MHz et à 100 MHz. Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse.
- Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectromètre de type NICOLET 205 FT-IR. Ils sont effectués à 1% (m/m) en dispersion dans le KBr.
Exemple 1 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)-lH-imidazo-
[4,5-g]quinoline
A 1,0 g (5,29 mmoles) de 6,7-diamino-5,8-dihydro- 5,8-dioxo-quinoline en suspension dans 15 ml d'eau, on ajoute à température ambiante 0,567 ml (5,29 mmoles) de 4-fluorobenzaldéhyde et 1,800 ml d'acide acétique glacial. La réaction est agitée 30 minutes à reflux et le précipité marron qui se forme est filtré sur verre fritté et purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane). Le solide obtenu est décoloré puis recristal lisé dans 500 ml de méthanol pour fournir 0,8 g de 4,9 dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)-lH-imidazo-[4,5- g]quinoline sous forme de cristaux bruns.
[4,5-g]quinoline
A 1,0 g (5,29 mmoles) de 6,7-diamino-5,8-dihydro- 5,8-dioxo-quinoline en suspension dans 15 ml d'eau, on ajoute à température ambiante 0,567 ml (5,29 mmoles) de 4-fluorobenzaldéhyde et 1,800 ml d'acide acétique glacial. La réaction est agitée 30 minutes à reflux et le précipité marron qui se forme est filtré sur verre fritté et purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane). Le solide obtenu est décoloré puis recristal lisé dans 500 ml de méthanol pour fournir 0,8 g de 4,9 dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)-lH-imidazo-[4,5- g]quinoline sous forme de cristaux bruns.
Rdt : 52 %
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 14.48 (ls, 1H, NH) 8.97 (m, 1H, H-7) 8.43 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.94Hz) 8.27 (m, 2H, H-2', H-6') 7.81 (m, 1H, H-6) 7.39 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 176.47 (1C, C=0) 160:45 (1C, Cquat) 153.25 (1C, C-7) 152.58 (1C, Cquat) 148.93 (1C, Cquat) 140.33 (1C, Cquat) 134.24 (1C, C-5) 130.07 (1C, Cquat) 129.23 (2C, C-3', C-5') 127.43 (1C, C-6) 116.23 (1C, Cquat) 116.23 et 115.90 (2C, C-2', C-6')
IR (KBr) :Wu (cm ) 3225 (NH) ; 1663, 1644 (C=O)
Exemple 2
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-1H-imidazo[4,5g]quinoline
A 900 mg (4,77 mmoles) de 6,7-diamino-5,8-dihydro5,8-dioxo-quinoline en suspension dans 15 ml d'eau, on ajoute à température ambiante 0,450 ml (4,77 mmoles) de 3-pyridinecarboxaldéhyde et 1,80 ml d'acide acétique glacial. La réaction est agitée 45 minutes à reflux et le précipité marron qui se forme est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau glacée et purifié sur cake (support silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 98/2 à 95/5).
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 14.48 (ls, 1H, NH) 8.97 (m, 1H, H-7) 8.43 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.94Hz) 8.27 (m, 2H, H-2', H-6') 7.81 (m, 1H, H-6) 7.39 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 176.47 (1C, C=0) 160:45 (1C, Cquat) 153.25 (1C, C-7) 152.58 (1C, Cquat) 148.93 (1C, Cquat) 140.33 (1C, Cquat) 134.24 (1C, C-5) 130.07 (1C, Cquat) 129.23 (2C, C-3', C-5') 127.43 (1C, C-6) 116.23 (1C, Cquat) 116.23 et 115.90 (2C, C-2', C-6')
IR (KBr) :Wu (cm ) 3225 (NH) ; 1663, 1644 (C=O)
Exemple 2
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-1H-imidazo[4,5g]quinoline
A 900 mg (4,77 mmoles) de 6,7-diamino-5,8-dihydro5,8-dioxo-quinoline en suspension dans 15 ml d'eau, on ajoute à température ambiante 0,450 ml (4,77 mmoles) de 3-pyridinecarboxaldéhyde et 1,80 ml d'acide acétique glacial. La réaction est agitée 45 minutes à reflux et le précipité marron qui se forme est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau glacée et purifié sur cake (support silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 98/2 à 95/5).
Le solide obtenu est décoloré puis recristallisé dans un mélange dichlorométhane/méthanol, 98/2 pour fournir 700 mg de 4, 9-dihydro-4, 9-dioxo-2- (3-pyridyl) -1H-imidazo[4, 5g]quinoline sous forme de cristaux roux.
Rdt : 53 %
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 276 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 14.50 (ls, 1H, NH) 9.36 (s, 1H, H-2') 8.97 (d, 1H, H-7, JH6 H =4.57Hz) 8.68 (d, 1H, H-5, JH5-H6=4.88Hz) 8.53 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=8.24Hz) 8.45 (d, 1H, H-4', JH4'-H5'=7.93Hz) 7.82 (m, 1H, H-6) 7.57 (m, 1H, H-5')
RMN du 13C (DMSO d6) : # (ppm) 176,55 (1C, C=O) 174,45 (1C, C=O) 153.31 (1C, C-7) 151.32 (1C, Cquat) 150.83 (1C, C-2') 148.80 (1C, Cquat) 147.71 (1C, C-6') 134.32 (1C, C-5) 134.54 (1C, C-4') 130.14 (1C, Cquat) 127.49 (1C, C-6) 125.54 (1C, C quat) 124.01 (1C, C-5')
IR (KBr) : p (cm-l) 3104 (NH) ; 1660, 1646 (C=O)
Exemple 3
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline
A 0,80 g (3,84 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 5,53 g (23,02 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 9,6 ml d'eau. Après 5 minutes, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 405 pl (3,84 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 880 l d'acide acétique glacial. La réaction est agitée pendant 10 minutes à 80 C et le précipité noir qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éthanol. Le solide brun ainsi obtenu est repris dans 400 ml de chloroforme et lavé avec 400 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec.Le produit jaune obtenu est purifié sur cake (support : silice éluant : dichlorométhane/ isopropanol, 99/1) pour fournir 0,30 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)- thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 276 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 14.50 (ls, 1H, NH) 9.36 (s, 1H, H-2') 8.97 (d, 1H, H-7, JH6 H =4.57Hz) 8.68 (d, 1H, H-5, JH5-H6=4.88Hz) 8.53 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=8.24Hz) 8.45 (d, 1H, H-4', JH4'-H5'=7.93Hz) 7.82 (m, 1H, H-6) 7.57 (m, 1H, H-5')
RMN du 13C (DMSO d6) : # (ppm) 176,55 (1C, C=O) 174,45 (1C, C=O) 153.31 (1C, C-7) 151.32 (1C, Cquat) 150.83 (1C, C-2') 148.80 (1C, Cquat) 147.71 (1C, C-6') 134.32 (1C, C-5) 134.54 (1C, C-4') 130.14 (1C, Cquat) 127.49 (1C, C-6) 125.54 (1C, C quat) 124.01 (1C, C-5')
IR (KBr) : p (cm-l) 3104 (NH) ; 1660, 1646 (C=O)
Exemple 3
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline
A 0,80 g (3,84 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 5,53 g (23,02 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 9,6 ml d'eau. Après 5 minutes, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 405 pl (3,84 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 880 l d'acide acétique glacial. La réaction est agitée pendant 10 minutes à 80 C et le précipité noir qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éthanol. Le solide brun ainsi obtenu est repris dans 400 ml de chloroforme et lavé avec 400 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec.Le produit jaune obtenu est purifié sur cake (support : silice éluant : dichlorométhane/ isopropanol, 99/1) pour fournir 0,30 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)- thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 25 %
F : > 2600C
Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.04 (d, 1H, H-7, JH6-H7=9 . 55Hz) 8.63 (d, 1H, H-5, JH5-H6=9.54Hz) 8.52 (m, 1H, H-6') 7.76 (m, 1H, H-6) 7.52 (m, 1H, H-4') 7.25 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 5 (ppm) 176.60, 176.18 (2C, C=O) 162.94 (1C, C-2') 158.44 (1C, C-2) 154.06 (1C, C-7) 148.34 (1C, Cquat) 135.34 (1C, C-5) 133.58 (2C, C-6, Cquat) 129.52 (2C, Cquat, C-6') 127.44 (1C, C-4') 124.58 (2C, C-5', Cquat) 115.77, 115.68 (2C, C-1' C-3')
IR (KBr) : u (cm-1) 3045 (CH) ; 1682, 1671 (C=O)
Exemple 4 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorophényl) thiazolo[4,5-g]quinoline
A 1,80 g (8,60 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 12,44 g (51,70 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 22 ml d'eau. Après 2 heures à 40 C, on ajoute 4,14 g (17,23 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté au milieu réactionnel. Celui-ci devient alors bleu et on ajoute 0,911 ml (8,60 mmoles) de 3fluorobenzaldéhyde et 1,960 ml d'acide acétique. La réaction est maintenue 1 heure 30 minutes à 80 C et le précipité brun qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé avec 150 ml d'éthanol.Le solide brun ainsi obtenu est repris dans 500 ml de chloroforme et lavé avec 500 ml d'eau. La phase organique est séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec. La poudre ainsi obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/ isopropanol, 99/1) pour fournir 0,80 g de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorophényl)-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 2600C
Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 9.04 (d, 1H, H-7, JH6-H7=9 . 55Hz) 8.63 (d, 1H, H-5, JH5-H6=9.54Hz) 8.52 (m, 1H, H-6') 7.76 (m, 1H, H-6) 7.52 (m, 1H, H-4') 7.25 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 5 (ppm) 176.60, 176.18 (2C, C=O) 162.94 (1C, C-2') 158.44 (1C, C-2) 154.06 (1C, C-7) 148.34 (1C, Cquat) 135.34 (1C, C-5) 133.58 (2C, C-6, Cquat) 129.52 (2C, Cquat, C-6') 127.44 (1C, C-4') 124.58 (2C, C-5', Cquat) 115.77, 115.68 (2C, C-1' C-3')
IR (KBr) : u (cm-1) 3045 (CH) ; 1682, 1671 (C=O)
Exemple 4 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorophényl) thiazolo[4,5-g]quinoline
A 1,80 g (8,60 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 12,44 g (51,70 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 22 ml d'eau. Après 2 heures à 40 C, on ajoute 4,14 g (17,23 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté au milieu réactionnel. Celui-ci devient alors bleu et on ajoute 0,911 ml (8,60 mmoles) de 3fluorobenzaldéhyde et 1,960 ml d'acide acétique. La réaction est maintenue 1 heure 30 minutes à 80 C et le précipité brun qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé avec 150 ml d'éthanol.Le solide brun ainsi obtenu est repris dans 500 ml de chloroforme et lavé avec 500 ml d'eau. La phase organique est séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec. La poudre ainsi obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/ isopropanol, 99/1) pour fournir 0,80 g de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorophényl)-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 30 i
F : > 260 C
Rf : 0.43 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 80/20)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : # (ppm) 9.11 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.58Hz) 8.70 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.93Hz) 7.91 (m, 2H, H-2', H-6') 7.78 (m, 1H, H-5') 7.53 (m, 1H, H-6) 7.31 (m, 1H, H-4')
RMN du 13C (CDCl3) : # (ppm) 176,55 (2C, C=O) 164.50 (1C, C-3') 161.20 (1C, Cquat) 154.28 (1C, C-7) 148.80 (1C, Cquat) 141.75 (1C, C quat) 135.71 (1C, C-5) 131.50 (1C, C-6) 129.40 (1C, Cquat) 127.05 (1C, C-5') 123.50 (1C, C-6') 129.40 (2C, Cquat) 114.55 (2C, C-2', C-4')
IR (KBr) : (cm-1) 1671 (C=O)
Exemple 5
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline
A 0,80 g (3,84 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 5,53 g (23,02 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 9,6 ml d'eau. Après 5 minutes, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 411 l (3,84 mmoles) de 4-fluorobenzaldéhyde et 880 l d'acide acétique glacial. La réaction est maintenue 10 minutes à 800C et le précipité brun qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éthanol. Le solide brun ainsi obtenu est repris dans 600 ml de chloroforme et lavé avec 700 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec.Le produit jaune obtenu est purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 99/1) pour fournir 0,27 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)- thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 260 C
Rf : 0.43 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 80/20)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : # (ppm) 9.11 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.58Hz) 8.70 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.93Hz) 7.91 (m, 2H, H-2', H-6') 7.78 (m, 1H, H-5') 7.53 (m, 1H, H-6) 7.31 (m, 1H, H-4')
RMN du 13C (CDCl3) : # (ppm) 176,55 (2C, C=O) 164.50 (1C, C-3') 161.20 (1C, Cquat) 154.28 (1C, C-7) 148.80 (1C, Cquat) 141.75 (1C, C quat) 135.71 (1C, C-5) 131.50 (1C, C-6) 129.40 (1C, Cquat) 127.05 (1C, C-5') 123.50 (1C, C-6') 129.40 (2C, Cquat) 114.55 (2C, C-2', C-4')
IR (KBr) : (cm-1) 1671 (C=O)
Exemple 5
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)thiazolo[4,5-g]quinoline
A 0,80 g (3,84 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 5,53 g (23,02 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 9,6 ml d'eau. Après 5 minutes, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 411 l (3,84 mmoles) de 4-fluorobenzaldéhyde et 880 l d'acide acétique glacial. La réaction est maintenue 10 minutes à 800C et le précipité brun qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éthanol. Le solide brun ainsi obtenu est repris dans 600 ml de chloroforme et lavé avec 700 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec.Le produit jaune obtenu est purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 99/1) pour fournir 0,27 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorophényl)- thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 23 %
F : > 2600C
Rf : 0.60 (CH2C12/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.09 (m, 1H, H-7) 8.54 (d, 1H, H-5, JHsH6=8.43Hz) 8.31 (m, 2H, H-2', H-6') 7.95 (m, 1H, H-6) 7.46 (m, 2H, H-3', H-5')
IR (KBr) : p (cm-1) 3052 (CH) ; 1678, 1667 (C=O)
Exemple 6 2-(2,4-Difluorophényl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo- thiazolo[4,5-g]quinoline
A 1,220 g (5,80 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 4,220 g (17,50 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 21,6 ml d'eau. Après 10 minutes, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 0,64 ml (5,85 mmoles) de 2,4-difluorobenzaldéhyde et 1,33 ml d'acide acétique glacial.La réaction est maintenue 4 heures à 80 C et le précipité noir qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éthanol. Le solide brun ainsi obtenu est repris par 250 ml de chloroforme et lavé avec 150 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec. Le produit jaune obtenu est purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 99,5/0,5) pour fournir 0,821 g de 2-(2,4-difluorophényl)-4,9-dihydro 4,9-dioxo-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 2600C
Rf : 0.60 (CH2C12/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.09 (m, 1H, H-7) 8.54 (d, 1H, H-5, JHsH6=8.43Hz) 8.31 (m, 2H, H-2', H-6') 7.95 (m, 1H, H-6) 7.46 (m, 2H, H-3', H-5')
IR (KBr) : p (cm-1) 3052 (CH) ; 1678, 1667 (C=O)
Exemple 6 2-(2,4-Difluorophényl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo- thiazolo[4,5-g]quinoline
A 1,220 g (5,80 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 4,220 g (17,50 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 21,6 ml d'eau. Après 10 minutes, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 0,64 ml (5,85 mmoles) de 2,4-difluorobenzaldéhyde et 1,33 ml d'acide acétique glacial.La réaction est maintenue 4 heures à 80 C et le précipité noir qui se forme est filtré sur verre fritté puis lavé à l'éthanol. Le solide brun ainsi obtenu est repris par 250 ml de chloroforme et lavé avec 150 ml d'eau. La phase organique est ensuite séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec. Le produit jaune obtenu est purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/isopropanol, 99,5/0,5) pour fournir 0,821 g de 2-(2,4-difluorophényl)-4,9-dihydro 4,9-dioxo-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 43 %
F : > 2600C
Rf : 0.46 (CH2C12/ Méthanol, 99/1)
SM (I.E.) : m/z 328 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 8 (ppm) 9.11 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.58Hz) 8.67 (m, 2H, H-5, H-6') 7.79 (m, 1H, H-6) 7.09 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 177.02, 176.57 (2C, C=O) 167.10 (1C, C-2') 154.74 (1C, C-7) 148.89 (1C, Cquat) 135.71 (1C, C-5) 131.54 (2C, Cquat) 129.85 (1C, C-6') 127.94 (1C, C-6) 113.21 (1C, Cquat) 113.17 (1C, C-5) 105.25 (1C, Cquat) 104.88 (1C, C-3') 104.51 (1C, Cquat)
IR (KBr) : (cm-1) 3071 (CH) ; 1683, 1670 (C=O)
Exemple 7
Sulfate de 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)thiazolo[4,5-g]quinoline
A 200 mg (0,68 mmoles) de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2
(2-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline en solution dans 200 ml de chloroforme, on ajoute à 0 C 56 ul (0,68 mmoles) d'acide sulfurique. Après 30 minutes sous agitation à température ambiante le précipité orange qui se forme est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther puis au pentane pour fournir 266 mg de sulfate de 4,9-dihydro-4,9-dioxo2-(2-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline, sous forme de cristaux orange.
F : > 2600C
Rf : 0.46 (CH2C12/ Méthanol, 99/1)
SM (I.E.) : m/z 328 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 8 (ppm) 9.11 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.58Hz) 8.67 (m, 2H, H-5, H-6') 7.79 (m, 1H, H-6) 7.09 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 177.02, 176.57 (2C, C=O) 167.10 (1C, C-2') 154.74 (1C, C-7) 148.89 (1C, Cquat) 135.71 (1C, C-5) 131.54 (2C, Cquat) 129.85 (1C, C-6') 127.94 (1C, C-6) 113.21 (1C, Cquat) 113.17 (1C, C-5) 105.25 (1C, Cquat) 104.88 (1C, C-3') 104.51 (1C, Cquat)
IR (KBr) : (cm-1) 3071 (CH) ; 1683, 1670 (C=O)
Exemple 7
Sulfate de 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)thiazolo[4,5-g]quinoline
A 200 mg (0,68 mmoles) de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2
(2-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline en solution dans 200 ml de chloroforme, on ajoute à 0 C 56 ul (0,68 mmoles) d'acide sulfurique. Après 30 minutes sous agitation à température ambiante le précipité orange qui se forme est filtré sur verre fritté, lavé à l'éther puis au pentane pour fournir 266 mg de sulfate de 4,9-dihydro-4,9-dioxo2-(2-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline, sous forme de cristaux orange.
Rdt : 100 %
F : > 2600C
Rf : 0.48 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.05 (d, 1H, H-7, JH6 H7=4.58Hz) 8.76 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=4.96Hz) 8.56 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.94Hz) 8.33 (d, 1H, H-3', JH3'-H4'=8.93Hz) 8.10 (m, 1H, H-4') 7.93 (m, 1H, H-6) 7.68 (m, 1H, H-5') 4.02 (Is, 1H, NH+)
IR (KBr) : p (cm~l) 3392 (NH+) ; 1687, 1674 (C=O)
Exemple 8 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)-thiazolo[4,5- g]quinoline
A 2,00 g (9,6 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8- dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 13,85 g (57,4 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 36 ml d'eau. Après chauffage à 40 C, lorsque la couleur de la solution passe du rouge au bleue, on ajoute 0,923 g (9,6 mmoles) de 3-furaldéhyde puis 2,74 ml d'acide acétique glacial. Après une heure d'agitation, il se forme un léger précipité marron. On ajoute alors 100 ml de carbonate de sodium (58) pour tout faire précipiter.Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau, séché et purifié sur colonne flash (support : silice ; dépot sec ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 97,5/2,5) . Les cristaux jaunes obtenus après évaporation des solvants sous pression réduite sont recristallisés après décoloration au noir animal dans du méthanol pour fournir 0,308 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-
(3-furyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 2600C
Rf : 0.48 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 9.05 (d, 1H, H-7, JH6 H7=4.58Hz) 8.76 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=4.96Hz) 8.56 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.94Hz) 8.33 (d, 1H, H-3', JH3'-H4'=8.93Hz) 8.10 (m, 1H, H-4') 7.93 (m, 1H, H-6) 7.68 (m, 1H, H-5') 4.02 (Is, 1H, NH+)
IR (KBr) : p (cm~l) 3392 (NH+) ; 1687, 1674 (C=O)
Exemple 8 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)-thiazolo[4,5- g]quinoline
A 2,00 g (9,6 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8- dihydro-5,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 13,85 g (57,4 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 36 ml d'eau. Après chauffage à 40 C, lorsque la couleur de la solution passe du rouge au bleue, on ajoute 0,923 g (9,6 mmoles) de 3-furaldéhyde puis 2,74 ml d'acide acétique glacial. Après une heure d'agitation, il se forme un léger précipité marron. On ajoute alors 100 ml de carbonate de sodium (58) pour tout faire précipiter.Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau, séché et purifié sur colonne flash (support : silice ; dépot sec ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 97,5/2,5) . Les cristaux jaunes obtenus après évaporation des solvants sous pression réduite sont recristallisés après décoloration au noir animal dans du méthanol pour fournir 0,308 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-
(3-furyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 11 %
Rf : 0.43 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 75/25)
SM (I.E.) : m/z 282 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.06 (dd, 1H, H-7, JH6-H7=4.58Hz, JH5-H7=1.83Hz) 8.61 (dd, 1H, H-5, JH5-H6=7.93Hz, JH5-H7=1.83Hz) 8.30 (s, 1H, H-2') 7.75 (dd, 1H, H-6, JH5-H6=7.93Hz, JH6-H7=4.58Hz) 7.61 (m, 1H, H-5') 7.00 (m, 1H, H-4')
RMN du 13C (CD2C12) : 8 (ppm) 187.42 (1C, C=0) 186.27 (1C, C=0) 170.73 (1C, Cquat) 168.56 (1C, Cquat) 154.81 (1C, C-7) 145.48 (1C, C-2') 144.53 (1C, C-5') 139.54 (1C, Cquat) 135.88 (1C, C-5) 128.29 (1C, C-6) 121.25 (1C, Cquat) 117.77 (1C, Cquat) 109.41 (1C, C-4') 102.29 (1C, Cquat)
IR (KBr) : p 1683, 1655 (C=O)
Exemple 9
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-g]quinoline
A 0,50 g (2,4 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8- dihydro-S,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 3,45 g (14,4 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 6 ml d'eau. Après 5 minutes d'agitation à 400C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 243 l (2,4 mmoles) de benzaldéhyde et 550 l d'acide acétique glacial. Après 5 minutes à 400C, le milieu réactionnel est dilué avec 1000 ml de chloroforme.
Rf : 0.43 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 75/25)
SM (I.E.) : m/z 282 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.06 (dd, 1H, H-7, JH6-H7=4.58Hz, JH5-H7=1.83Hz) 8.61 (dd, 1H, H-5, JH5-H6=7.93Hz, JH5-H7=1.83Hz) 8.30 (s, 1H, H-2') 7.75 (dd, 1H, H-6, JH5-H6=7.93Hz, JH6-H7=4.58Hz) 7.61 (m, 1H, H-5') 7.00 (m, 1H, H-4')
RMN du 13C (CD2C12) : 8 (ppm) 187.42 (1C, C=0) 186.27 (1C, C=0) 170.73 (1C, Cquat) 168.56 (1C, Cquat) 154.81 (1C, C-7) 145.48 (1C, C-2') 144.53 (1C, C-5') 139.54 (1C, Cquat) 135.88 (1C, C-5) 128.29 (1C, C-6) 121.25 (1C, Cquat) 117.77 (1C, Cquat) 109.41 (1C, C-4') 102.29 (1C, Cquat)
IR (KBr) : p 1683, 1655 (C=O)
Exemple 9
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-g]quinoline
A 0,50 g (2,4 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8- dihydro-S,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 3,45 g (14,4 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 6 ml d'eau. Après 5 minutes d'agitation à 400C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 243 l (2,4 mmoles) de benzaldéhyde et 550 l d'acide acétique glacial. Après 5 minutes à 400C, le milieu réactionnel est dilué avec 1000 ml de chloroforme.
La phase organique est extraite, lavée 3 fois avec 400 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 99/1) pour fournir 0,25 g de 4,9-dihydro4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 36 %
F : > 260 0C
Rf : 0.53 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 8.90 (d, 1H, H-6, JH6-H7=4.26Hz) 8.33 (d, 1H, H-8, JH7-H8=7.63Hz) 7.94 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7 .01Hz) 7.52 (m, 1H, H-7) 7.31 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 154.45 (1C, C-6) 134.41 (1C, C-8) 132.27 (1C, C-7) 128.87 (2C, C-3', C-5') 127.45 (2C, C-2', C-6') 127.09 (1C, C-4') 123.55 (1C, Cquat)
IR (KBr) : p (cm-1) 1687, 1654 (C=O)
Exemple 10
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-)2-fluorophényl)-thiazolo
[5,4-g]quinoline
A 0,300 g (1,43 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8 dihydro-S,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 2,073 g (8,63 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 6 ml d'eau. Après 5 minutes d'agitation à 40 C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 151 pl (1,41 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 330 l d'acide acétique glacial. Après 10 minutes à 55 C, le milieu réactionnel est dilué avec 1000 ml de chloroforme. La phase organique est lavée 3 fois avec 200 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée sous pression réduite.La poudre ainsi obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/éthanol, 95/5) pour fournir 0,400 g de 4,9-dihydro4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo[5,4-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 260 0C
Rf : 0.53 (CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)
RMN du 1H (CDC13) : 6 (ppm) 8.90 (d, 1H, H-6, JH6-H7=4.26Hz) 8.33 (d, 1H, H-8, JH7-H8=7.63Hz) 7.94 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7 .01Hz) 7.52 (m, 1H, H-7) 7.31 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 154.45 (1C, C-6) 134.41 (1C, C-8) 132.27 (1C, C-7) 128.87 (2C, C-3', C-5') 127.45 (2C, C-2', C-6') 127.09 (1C, C-4') 123.55 (1C, Cquat)
IR (KBr) : p (cm-1) 1687, 1654 (C=O)
Exemple 10
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-)2-fluorophényl)-thiazolo
[5,4-g]quinoline
A 0,300 g (1,43 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8 dihydro-S,8-dioxo-quinoline, on ajoute à température ambiante 2,073 g (8,63 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 6 ml d'eau. Après 5 minutes d'agitation à 40 C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 151 pl (1,41 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 330 l d'acide acétique glacial. Après 10 minutes à 55 C, le milieu réactionnel est dilué avec 1000 ml de chloroforme. La phase organique est lavée 3 fois avec 200 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée sous pression réduite.La poudre ainsi obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/éthanol, 95/5) pour fournir 0,400 g de 4,9-dihydro4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo[5,4-g]quinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 90 %
F : > 2600C
Rf : 0.56 (CH2C12/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (cDCl3) : 6 (ppm) 9.14 (d, 1H, H-6, JH6-H7=4.88Hz) 8.61 (m, 2H, H-8, H-6') 7.75 (m, 1H, H-7) 7.57 (m, 1H, H-4') 7.34 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 177.88 (1C, C=O) 158.94 (1C, C-2) 154.97 (1C, C-6) 134.94 (1C, C-8) 133.93 (1C, C-7) 130.18 (1C, C-6') 127.61 (1C, C-4') 125.15 (1C, C-5') 116.50 (1C, C-3') 116.19 (1C, C-1')
IR (KBr) : u (cm-l) 1693, 1659 (C=O)
Exemple 11
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline
Synthèse de l'intermédiaire 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline
A 8 20 g (0,036 mmole) de 6,7-dichloro-5,8-dihydro- 5,8-dioxo-isoquinoline en suspension dans 350 ml d'acide acétique, on ajoute 3,74 g (0,057 mmole) de nitrure de sodium en solution dans 16 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 1000C pendant 2 heures. Après refroidissement, on introduit 300 ml d'éther. Il y a apparition d'un précipité qui est filtré. Ce précipité est purifié sur une colonne flash (support : silice ; dépôt solide éluant : acétate d'éthyle, 100%) pour fournir 5,34 g de 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline.
F : > 2600C
Rf : 0.56 (CH2C12/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (cDCl3) : 6 (ppm) 9.14 (d, 1H, H-6, JH6-H7=4.88Hz) 8.61 (m, 2H, H-8, H-6') 7.75 (m, 1H, H-7) 7.57 (m, 1H, H-4') 7.34 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CDC13) : 6 (ppm) 177.88 (1C, C=O) 158.94 (1C, C-2) 154.97 (1C, C-6) 134.94 (1C, C-8) 133.93 (1C, C-7) 130.18 (1C, C-6') 127.61 (1C, C-4') 125.15 (1C, C-5') 116.50 (1C, C-3') 116.19 (1C, C-1')
IR (KBr) : u (cm-l) 1693, 1659 (C=O)
Exemple 11
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline
Synthèse de l'intermédiaire 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline
A 8 20 g (0,036 mmole) de 6,7-dichloro-5,8-dihydro- 5,8-dioxo-isoquinoline en suspension dans 350 ml d'acide acétique, on ajoute 3,74 g (0,057 mmole) de nitrure de sodium en solution dans 16 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 1000C pendant 2 heures. Après refroidissement, on introduit 300 ml d'éther. Il y a apparition d'un précipité qui est filtré. Ce précipité est purifié sur une colonne flash (support : silice ; dépôt solide éluant : acétate d'éthyle, 100%) pour fournir 5,34 g de 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline.
Rdt : 72 %
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.32 (s, 1H, H-1) 9.25 (s, 2H, NH2) 9.00 (d, 1H, H-3, JH3-H4=4.89Hz) 7.82 (d, 1H, H-4, JH3-H4=4.88Hz)
IR (KBr) : p (cm-1) 3354 (NH2) ; 1610, 1588 (C=O)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline (Exemple 11)
A 1O20 g (5s7 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8- dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline, on ajoute en une seule fois 8t31 g (34t6 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 42S4 ml d'eau distillée.Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel devenu rouge 0g59 ml (5t8 mmoles) de benzaldéhyde puis goutte à goutte 1'31 ml d'acide acétique glacial. Après deux heures sous agitation, on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du chlorure de calcium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est ensuite purifié sur colonne flash
(support : silice ; dépôt liquide ; dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) . On obtient ainsi après décoloration au noir animal et recristallisation dans le méthanol 0t50 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl thiazolo[5,4-f]isoquinoline, sous forme de cristaux jaunes.
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.32 (s, 1H, H-1) 9.25 (s, 2H, NH2) 9.00 (d, 1H, H-3, JH3-H4=4.89Hz) 7.82 (d, 1H, H-4, JH3-H4=4.88Hz)
IR (KBr) : p (cm-1) 3354 (NH2) ; 1610, 1588 (C=O)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline (Exemple 11)
A 1O20 g (5s7 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8- dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline, on ajoute en une seule fois 8t31 g (34t6 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 42S4 ml d'eau distillée.Après une heure d'agitation à température ambiante, on ajoute au milieu réactionnel devenu rouge 0g59 ml (5t8 mmoles) de benzaldéhyde puis goutte à goutte 1'31 ml d'acide acétique glacial. Après deux heures sous agitation, on extrait au chloroforme. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du chlorure de calcium, filtrée et évaporée à sec. Le produit est ensuite purifié sur colonne flash
(support : silice ; dépôt liquide ; dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) . On obtient ainsi après décoloration au noir animal et recristallisation dans le méthanol 0t50 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-phényl thiazolo[5,4-f]isoquinoline, sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 30 %
Pf : 2380C
Rf : 0.56 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 80/20)
SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.51 (s, 1H, H-5) 9.12 (d, 1H, H-7, JH7-H8=4.58Hz) 8.16 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7.63Hz, JH2'-H4'= JH4'-H6'=1 .83Hz) 8.00 (d, 1H, H-8, JH7-H8=4.58Hz) 7.60 (m, 2H, H-3', H-5') 7.55 (m, 1H, H-4')
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 177.68 (2C, C=O) 165.33 (1C, Cquat) 156.19 (1C, C-7) 149.73 (1C, C-5) 138.66 (1C, Cquat) 133.06 (1C, C-4') 132.27 (1C, Cquat) 129.41 (2C, C-3', C-5') 128.07 (2C, C-2', C-6') 118.97 (1C, C-8)
IR (KBr) : p (cm-1) 1684, 1659 (C=O)
Exemple 12
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo [5,4-f]isoquinoline
A 1,13 g (5,4 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline, on ajoute à température ambiante 7 80 g (32'S mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 6 ml d'eau. Après 4 heures d'agitation à 45 C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 572 l (5,4 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 1250 ml d'acide acétique glacial. Après 5 minutes à 45 C, on laisse revenir à température ambiante puis le contenu du tricol est versé dans 1000 ml de chloroforme. La phase organique est lavée 3 fois avec 400 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée sous pression réduite.
Pf : 2380C
Rf : 0.56 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 80/20)
SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.51 (s, 1H, H-5) 9.12 (d, 1H, H-7, JH7-H8=4.58Hz) 8.16 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7.63Hz, JH2'-H4'= JH4'-H6'=1 .83Hz) 8.00 (d, 1H, H-8, JH7-H8=4.58Hz) 7.60 (m, 2H, H-3', H-5') 7.55 (m, 1H, H-4')
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 177.68 (2C, C=O) 165.33 (1C, Cquat) 156.19 (1C, C-7) 149.73 (1C, C-5) 138.66 (1C, Cquat) 133.06 (1C, C-4') 132.27 (1C, Cquat) 129.41 (2C, C-3', C-5') 128.07 (2C, C-2', C-6') 118.97 (1C, C-8)
IR (KBr) : p (cm-1) 1684, 1659 (C=O)
Exemple 12
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo [5,4-f]isoquinoline
A 1,13 g (5,4 mmoles) de 7-amino-6-chloro-5,8 dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline, on ajoute à température ambiante 7 80 g (32'S mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 6 ml d'eau. Après 4 heures d'agitation à 45 C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 572 l (5,4 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 1250 ml d'acide acétique glacial. Après 5 minutes à 45 C, on laisse revenir à température ambiante puis le contenu du tricol est versé dans 1000 ml de chloroforme. La phase organique est lavée 3 fois avec 400 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée sous pression réduite.
La poudre ainsi obtenue est purifiée sur cake (support silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 95/5) pour fournir 0'40 g de 4,9-dihydro-4, 9-dioxo-2- (2 fluorophényl)-thiazolo[5,4-f]isoquinolin sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 24 %
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2C12/Acétate d'éthyle, 80/20) SM (I.E.) : m/z m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.52 (s, 1H, H-5) 9.12 (d, 1H, H-7, JH7-H8=4.88Hz) 8.53 (m, 1H, H-6') 8.01 (d, 1H, H-8, JH7-H8=5.19Hz) 7.60 (m, 1H, H-4') 7.37 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 156.31 (1C, C-7) 153.83 (1C, Cquat) 149.85 (1C, C-5) 138.84 (1C, Cquat) 134.60 (1C, C-6') 130.14 (1C, C-4') 125.67 (2C, C-5', Cquat) 119.06 (1C, C-8) 116.98 (1C, C-3') 116.67 (1C, C-1')
IR (KBr) : p (cm-1) 1673 (C=O)
Exemple 13
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-f]isoquinoline
Synthèse de l'intermédiaire 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline
Dans une suspension de 17t00 g (0,075 mole) de 6,7dichloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline dans 500 ml de chloroforme, on fait passer un courant d'ammoniac pendant 25 minutes. Le milieu réactionnel, qui s'échauffe de 26 C à 50 C se colore en rouge foncé et il y a apparition d'un précipité.L'excès de solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide obtenu qui contient un m#elange de 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline et de 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline est lavé à l'eau, filtré, séché puis purifié sur colonne moyenne pression (support : silice ; éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) pour fournir 0t203 g de 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-iso- quinoline.
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2C12/Acétate d'éthyle, 80/20) SM (I.E.) : m/z m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.52 (s, 1H, H-5) 9.12 (d, 1H, H-7, JH7-H8=4.88Hz) 8.53 (m, 1H, H-6') 8.01 (d, 1H, H-8, JH7-H8=5.19Hz) 7.60 (m, 1H, H-4') 7.37 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 156.31 (1C, C-7) 153.83 (1C, Cquat) 149.85 (1C, C-5) 138.84 (1C, Cquat) 134.60 (1C, C-6') 130.14 (1C, C-4') 125.67 (2C, C-5', Cquat) 119.06 (1C, C-8) 116.98 (1C, C-3') 116.67 (1C, C-1')
IR (KBr) : p (cm-1) 1673 (C=O)
Exemple 13
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)thiazolo[4,5-f]isoquinoline
Synthèse de l'intermédiaire 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline
Dans une suspension de 17t00 g (0,075 mole) de 6,7dichloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline dans 500 ml de chloroforme, on fait passer un courant d'ammoniac pendant 25 minutes. Le milieu réactionnel, qui s'échauffe de 26 C à 50 C se colore en rouge foncé et il y a apparition d'un précipité.L'excès de solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide obtenu qui contient un m#elange de 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline et de 7-amino-6-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxoisoquinoline est lavé à l'eau, filtré, séché puis purifié sur colonne moyenne pression (support : silice ; éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) pour fournir 0t203 g de 6-amino-7-chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-iso- quinoline.
Rdt : 1. 3 %
RMN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 9.37 (s, 2H, NH2) 9.35 (s, 1H, H-1) 9.02 (d, 1H, H-3) 7.87 (d, 1H, H-4)
IR (KBr) : p (cm-1) 3409 (NH2) ; 1632, 1614 (C=O)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo
[4,5-f]isoquinoline (Exemple 13)
A 0,150 g (0,72 mmole) de 6-amino-7-chloro-5,8dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline, on ajoute à température ambiante 1,040 g (4,3 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 2,7 ml d'eau. Après 2 heures d'agitation à 50 C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 6 1ll (0,72 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 164 ssl d'acide acétique glacial.Après 20 minutes, le précipité est filtré, lavé 3 fois avec 10 ml d'eau, séché puis purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) pour fournir 0,075 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2- (2-fluorophényl) - thiazolo[4,5-f]isoquinoline sous forme de cristaux jaunes.
RMN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 9.37 (s, 2H, NH2) 9.35 (s, 1H, H-1) 9.02 (d, 1H, H-3) 7.87 (d, 1H, H-4)
IR (KBr) : p (cm-1) 3409 (NH2) ; 1632, 1614 (C=O)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo
[4,5-f]isoquinoline (Exemple 13)
A 0,150 g (0,72 mmole) de 6-amino-7-chloro-5,8dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline, on ajoute à température ambiante 1,040 g (4,3 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 2,7 ml d'eau. Après 2 heures d'agitation à 50 C, on ajoute au milieu réactionnel devenu bleu 6 1ll (0,72 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 164 ssl d'acide acétique glacial.Après 20 minutes, le précipité est filtré, lavé 3 fois avec 10 ml d'eau, séché puis purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) pour fournir 0,075 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2- (2-fluorophényl) - thiazolo[4,5-f]isoquinoline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 34 %
F : > 2600C
Rf : 0.61 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 80/20)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.44 (s, 1H, H-8) 9.14 (d, 1H, H-6, JH5-H6=4.88Hz) 8.51 (m, 1H, H-6') 8.08 (d, 1H, H-5, JH5-H6=5.19Hz) 7.60 (m, 1H, H-4') 7.37 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CD2C12) : 8 (ppm) 178.47, 177.39 (2C, C=O) 163.12 (1C, Cquat) 159.30 (1C, Cquat) 156.67 (1C, C-6) 153.74 (1C, Cquat) 149.00 (1C, C-8) 138.50 (1C, Cquat) 134.53 (2C, C-6', Cquat) 130.06 (1C, C-4') 126.22 (2C, C-5', Cquat) 119.87 (1C, C-5) 117.00 (1C, C-3') 116.69 (1C, C-1')
IR (KBr) : p (cm-l) 1687, 1658 (C=O)
Exemple 14
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline
Synthèse de l'intermédiaire
6-amino-7-bromo-5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline
A une solution de 4,0 g (12,5 moles) de 6,7-dibromo5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline dans 160 ml d'acide acétique, on ajoute 1,3 g (20,0 moles) de nitrure de sodium en solution dans 8,2 ml d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et passe du rouge foncé au noir. Après complet refroidissement, on introduit 300 ml d'éther. Le précipité ainsi formé est filtré et séché pour fournir 3,2 g de 6-amino-7-bromo-5,8dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline sous forme de cristaux marron-rouges.
F : > 2600C
Rf : 0.61 (CH2Cl2/Acétate d'éthyle, 80/20)
SM (I.E.) : m/z 310 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.44 (s, 1H, H-8) 9.14 (d, 1H, H-6, JH5-H6=4.88Hz) 8.51 (m, 1H, H-6') 8.08 (d, 1H, H-5, JH5-H6=5.19Hz) 7.60 (m, 1H, H-4') 7.37 (m, 2H, H-3', H-5')
RMN du 13C (CD2C12) : 8 (ppm) 178.47, 177.39 (2C, C=O) 163.12 (1C, Cquat) 159.30 (1C, Cquat) 156.67 (1C, C-6) 153.74 (1C, Cquat) 149.00 (1C, C-8) 138.50 (1C, Cquat) 134.53 (2C, C-6', Cquat) 130.06 (1C, C-4') 126.22 (2C, C-5', Cquat) 119.87 (1C, C-5) 117.00 (1C, C-3') 116.69 (1C, C-1')
IR (KBr) : p (cm-l) 1687, 1658 (C=O)
Exemple 14
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline
Synthèse de l'intermédiaire
6-amino-7-bromo-5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline
A une solution de 4,0 g (12,5 moles) de 6,7-dibromo5,8-dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline dans 160 ml d'acide acétique, on ajoute 1,3 g (20,0 moles) de nitrure de sodium en solution dans 8,2 ml d'eau. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et passe du rouge foncé au noir. Après complet refroidissement, on introduit 300 ml d'éther. Le précipité ainsi formé est filtré et séché pour fournir 3,2 g de 6-amino-7-bromo-5,8dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline sous forme de cristaux marron-rouges.
Rdt : 100%
SM (I.E.) : m/z 254 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 8.97, 8.95 (m, 2H, H-2, H-3)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline (Exemple 14)
A 1,14 g (4,48 mmoles) de 6-amino-7-bromo-5,8- dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline on ajoute à température ambiante 7,54 g (31,41 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 12 ml d'eau. Après une heure de reflux on ajoute successivement 0,454 ml (4,48 mmoles) de benzaldéhyde et 1,250 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel devenu noir est maintenu à reflux pendant une heure. Après complet refroidissement, on extrait avec 300 ml de chloroforme. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec.La poudre orange obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 99/1) pour fournir après décoloration et recristallisation dans du dichlorométhane 0,50 g de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline sous forme de cristaux jaunes.
SM (I.E.) : m/z 254 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 8.97, 8.95 (m, 2H, H-2, H-3)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline (Exemple 14)
A 1,14 g (4,48 mmoles) de 6-amino-7-bromo-5,8- dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline on ajoute à température ambiante 7,54 g (31,41 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 12 ml d'eau. Après une heure de reflux on ajoute successivement 0,454 ml (4,48 mmoles) de benzaldéhyde et 1,250 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel devenu noir est maintenu à reflux pendant une heure. Après complet refroidissement, on extrait avec 300 ml de chloroforme. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée sur du chlorure de calcium et évaporée à sec.La poudre orange obtenue est purifiée sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 99/1) pour fournir après décoloration et recristallisation dans du dichlorométhane 0,50 g de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxaline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 38 %
F : > 2600C
Rf : 0.55 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 8 (ppm) 9.09, 9.12 (2d, 2H, H-6, H-7, JH6-H7=2.14Hz) 8.19 (d, 2H, H-2', H-6') 7.58 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 178.55, 179.30 (2C, C=O) 148.82, 148.40 (2C, C-6, C-7) 145.07 (1C, Cquat) 133.06 (1C, C-4') 131.59 (1C, Cquat) 129.46 (2C, C-2', C-6') 128.02 (2C, C-3', C-5')
IR (KBr) : p (cm-l) 1698, 1678 (C=O)
Exemple 15 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo- [4,5-g]quinoxaline
A 1,50 g (5,9 mmoles) de 6-amino-7-bromo-5,8dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline, on ajoute à température ambiante 7,54 g (35,0 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 16,5 ml d'eau. Après une heure de reflux, on ajoute successivement 0,632 ml (5,9 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 1,650 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel devenu noir est maintenu à reflux pendant une heure puis après complet refroidissement, on extrait avec 300 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec.La poudre orange obtenue est purifiée sur cake (support : silice i éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 99/1) pour fournir après décoloration et recristallisation dans du dichlorométhane 0,70 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)- thiazolo[4,5-g]quinoxaline sous forme de cristaux jaunes.
F : > 2600C
Rf : 0.55 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 8 (ppm) 9.09, 9.12 (2d, 2H, H-6, H-7, JH6-H7=2.14Hz) 8.19 (d, 2H, H-2', H-6') 7.58 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 178.55, 179.30 (2C, C=O) 148.82, 148.40 (2C, C-6, C-7) 145.07 (1C, Cquat) 133.06 (1C, C-4') 131.59 (1C, Cquat) 129.46 (2C, C-2', C-6') 128.02 (2C, C-3', C-5')
IR (KBr) : p (cm-l) 1698, 1678 (C=O)
Exemple 15 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo- [4,5-g]quinoxaline
A 1,50 g (5,9 mmoles) de 6-amino-7-bromo-5,8dihydro-5,8-dioxo-quinoxaline, on ajoute à température ambiante 7,54 g (35,0 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 16,5 ml d'eau. Après une heure de reflux, on ajoute successivement 0,632 ml (5,9 mmoles) de 2-fluorobenzaldéhyde et 1,650 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel devenu noir est maintenu à reflux pendant une heure puis après complet refroidissement, on extrait avec 300 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec.La poudre orange obtenue est purifiée sur cake (support : silice i éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 99/1) pour fournir après décoloration et recristallisation dans du dichlorométhane 0,70 g de 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorophényl)- thiazolo[4,5-g]quinoxaline sous forme de cristaux jaunes.
Rdt : 38 e
F : > 255 C
Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 311 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.06 et 9.04 (2d, 2H, H-6, H-7, JH6H7=2.14Hz) 8.52 (m, 1H, H-6') 7.99 (m, 1H, H-5') 7.59 (m, 1H, H-4') 7.30 (m, 1H, H-3')
RMN du 13C (CD2Cl2) : 6 (ppm) 149.17, 148.82 (2C, C-6, C-7) 134.71 (1C, Cquat) 134.58 (1C, Cquat) 130.10 (1C, C-6') 125.65 (1C, C-4') 125.59 (1C, C-5') 116.94, 116.63 (2C, C-1', C-3')
IR (KBr) : p (cm-1) 1698, 1679 (C=O)
Exemple 16
4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-méthyl-thiazolo
[4,5-g]quinoline
A 1,50 g (6,75 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8- dihydro-5,8-dioxo-2-méthyl-quinoline sous forme solide, on ajoute 9,73 g (40,50 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 25,2 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 6 heures à température ambiante jusqu'à apparition d'une coloration bleue. On additionne 584 ml
(6,75 mmoles) de 2-furaldéhyde puis 1,93 ml (33,7 mmoles) d'acide acétique glacial. Le produit organique est extrait par 5 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.On obtient 0,70 g de produit solide marron clair qui est purifié sur colonne flash (support : silice éluant : dichlorométhane/ isopropanol, 100/0 à 99,75/ 0,25) pour fournir, après décoloration, 0, 31 g de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-méthyl-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaune-orangé.
F : > 255 C
Rf : 0.60 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 311 (M+.)
RMN du 1H (CD2C12) : 6 (ppm) 9.06 et 9.04 (2d, 2H, H-6, H-7, JH6H7=2.14Hz) 8.52 (m, 1H, H-6') 7.99 (m, 1H, H-5') 7.59 (m, 1H, H-4') 7.30 (m, 1H, H-3')
RMN du 13C (CD2Cl2) : 6 (ppm) 149.17, 148.82 (2C, C-6, C-7) 134.71 (1C, Cquat) 134.58 (1C, Cquat) 130.10 (1C, C-6') 125.65 (1C, C-4') 125.59 (1C, C-5') 116.94, 116.63 (2C, C-1', C-3')
IR (KBr) : p (cm-1) 1698, 1679 (C=O)
Exemple 16
4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-méthyl-thiazolo
[4,5-g]quinoline
A 1,50 g (6,75 mmoles) de 6-amino-7-chloro-5,8- dihydro-5,8-dioxo-2-méthyl-quinoline sous forme solide, on ajoute 9,73 g (40,50 mmoles) de sulfure de sodium nonahydraté en solution dans 25,2 ml d'eau. On laisse sous agitation pendant 6 heures à température ambiante jusqu'à apparition d'une coloration bleue. On additionne 584 ml
(6,75 mmoles) de 2-furaldéhyde puis 1,93 ml (33,7 mmoles) d'acide acétique glacial. Le produit organique est extrait par 5 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite.On obtient 0,70 g de produit solide marron clair qui est purifié sur colonne flash (support : silice éluant : dichlorométhane/ isopropanol, 100/0 à 99,75/ 0,25) pour fournir, après décoloration, 0, 31 g de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-méthyl-thiazolo[4,5-g]quinoline sous forme de cristaux jaune-orangé.
Rdt : 16.3 %
F : > 260 C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1)
SM (I.E.) : m/z 296 (M+.) RWN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 8.46 (d, 1H, H-5, JH5 H6=7.94Hz) 7.71 (d, 1H, H-5') 7.60 (d, 1H, H-6, JH5-H6=8.24Hz) 7.43 (d, 1H, H-3') 6.69 (m, 1H, H-4') 2.77 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 181.0 (1C, C=O) 146.7 (1C, C-5') 135.9 (1C, C-5) 128.1 (1C, C-6) 114.2 (1C, C-3') 113.7 (lC, C-4') 25.3 (CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1723, 1685 (C=O)
Exemple a
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-1H-imidazo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 59 P13957a
Rdt : 71 %
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 275 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 14.48 (ls, 1H, NH) 9.99 (m, 1H, H-7) 8.45 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.33Hz) 8.24 (m, 2H, H-2', H-6') 7.83 (m, 1H, H-6) 7.61 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 153.26 (1C, C-7) 148.50 (1C, Cquat) 134.25 (1C, C-5) 130.08 (1C, Cquat) 129.25 (2C, C-3', C-5') 127.45 (1C, C-6) 125.43 (1C, C-4') 116.24, 115.92 (2C, C-2', C-6')
IR (KBr) : (cm-1) 3232 (NH) ; 1669, 1650 (C=O)
Exemple b
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-oxazolo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 115 256051q
Rdt : 61 %
F : > 2600C
Rf : 0.45 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5)
SM (I.E.) : m/z 276 (MH+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 8 (ppm) 8.80 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.00Hz) 8.44 (d, 1H, H-5, JH5-H6=8.18Hz) 8.13 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7.63Hz) 7.56 (m, 1H, H-6) 7.35 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 176.40, 170.68 (2C, C-4, C-9) 154.15 (1C, C-7) 147.65 (1C, Cquat) 134.93 (1C, C-5) 132,90 (1C, C-6) 129.07 (1C, Cquat) 128.81 (2C, C-3', C-5') 127.95 (2C, C-2', C-6') 127.28 (1C, C-4') 124.38 (1C, Cquat)
IR (KBr) : p (cm-1) 1665, 1623 (C=O)
Exemple c 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolof4,5-gl- quinoline
Référence :C.A. 54 500g
Rdt : 36 %
F : > 2600C
Rf : 0.55 CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.09 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.88Hz) 8.65 (d, 1H, H-5, JH5-H6=8.43Hz) 8.17 (d, 2H, H-2', H-6') 7.75 (m, 1H, H-6) 7.61 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 8 (ppm) 176.55 (2C, C=O) 154.48 (1C, C-7) 148.80 (1C, Cquat) 135.81 (1C, C-5) 132.71 (1C, C-6) 131.79, 129.81 (2C, C quat) 129.36 (2C, C-3', C-5') 127.87 (3C, C-2', C-4', C-6')
IR (KBr) : p (cm-1) 3051 (NH) ; 1665 (C=O)
Exemple d
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 55 19008b
Rdt : 27 %
F : > 2600C
Rf : 0.52 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.04 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.88Hz) 8.63 (m, 2H, H-5, H-6') 8.40 (d, 1H, H-3', JH3'-H4'=7.93Hz) 7.81 (m, 1H, H-4') 7.70 (m, 1H, H-6) 7.42 (m, 1H, H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 154.06 (1C, C-7) 149.47 (1C, C-6') 148.39 (1C, C-2') 143.80, 142.33 (2C, Cquat) 136.33 (1C, C-4') 135.30 (1C, C-5) 134.10, 132.30 (2C, Cquat) 126.29 (1C, C-6) 127.40 (1C, C-3') 120.25 (1C, C-5')
IR (KBr) : p (cm-1) 3059 (CH) ; 1665 (C=O)
Exemple e
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 58 P5695e
Rdt : 39 E
F : > 2600C
Rf : 0.43 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.36 (s, 1H, H-2') 9.12 (d, 1H, H-7, JH6-H7=3.06Hz) 8.82 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=3.96Hz) 8.72 (m, 1H, H-5) 8.48 (d, 1H, H-4', JH4'-H5'=7.93Hz) 7.79 (m, 1H, H-6) 7.51 (m, 1H, H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 177.55, 178.43 (2C, C=O) 172.50 (1C, Cquat) 154.68 (1C, C-7) 153.15, 148.70 (2C, C-2', C-6') 135.91 (1C, C-5) 134.93 (1C, C-4') 129.81 (1C, Cquat) 128.07 (1C, C-6) 124.08 (1C, C-5)
IR (KBr) : p (cm~1) 1671 (C=O)
Propriétés pharmacologiques
L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques.Ainsi, ils sont sélectivement veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales. Les composés ne montrent aucune affinité soit une très faible affinité pour les récepteurs pharmacologiques membranaires connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent lthyperperméabilité vasculaire induite par certains agents inflammatoires.
F : > 260 C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 99/1)
SM (I.E.) : m/z 296 (M+.) RWN du 1H (CD2C12) : 8 (ppm) 8.46 (d, 1H, H-5, JH5 H6=7.94Hz) 7.71 (d, 1H, H-5') 7.60 (d, 1H, H-6, JH5-H6=8.24Hz) 7.43 (d, 1H, H-3') 6.69 (m, 1H, H-4') 2.77 (s, 3H, CH3)
RMN du 13C (CD2C12) : 6 (ppm) 181.0 (1C, C=O) 146.7 (1C, C-5') 135.9 (1C, C-5) 128.1 (1C, C-6) 114.2 (1C, C-3') 113.7 (lC, C-4') 25.3 (CH3)
IR (KBr) : p (cm-1) 1723, 1685 (C=O)
Exemple a
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-1H-imidazo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 59 P13957a
Rdt : 71 %
F : > 2600C
Rf : 0.50 (CH2Cl2/Méthanol, 90/10)
SM (I.E.) : m/z 275 (M+.)
RMN du 1H (DMSO d6) : 6 (ppm) 14.48 (ls, 1H, NH) 9.99 (m, 1H, H-7) 8.45 (d, 1H, H-5, JH5-H6=7.33Hz) 8.24 (m, 2H, H-2', H-6') 7.83 (m, 1H, H-6) 7.61 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (DMSO d6) : 6 (ppm) 153.26 (1C, C-7) 148.50 (1C, Cquat) 134.25 (1C, C-5) 130.08 (1C, Cquat) 129.25 (2C, C-3', C-5') 127.45 (1C, C-6) 125.43 (1C, C-4') 116.24, 115.92 (2C, C-2', C-6')
IR (KBr) : (cm-1) 3232 (NH) ; 1669, 1650 (C=O)
Exemple b
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-oxazolo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 115 256051q
Rdt : 61 %
F : > 2600C
Rf : 0.45 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5)
SM (I.E.) : m/z 276 (MH+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 8 (ppm) 8.80 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.00Hz) 8.44 (d, 1H, H-5, JH5-H6=8.18Hz) 8.13 (d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'=JH5'-H6'=7.63Hz) 7.56 (m, 1H, H-6) 7.35 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 176.40, 170.68 (2C, C-4, C-9) 154.15 (1C, C-7) 147.65 (1C, Cquat) 134.93 (1C, C-5) 132,90 (1C, C-6) 129.07 (1C, Cquat) 128.81 (2C, C-3', C-5') 127.95 (2C, C-2', C-6') 127.28 (1C, C-4') 124.38 (1C, Cquat)
IR (KBr) : p (cm-1) 1665, 1623 (C=O)
Exemple c 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-phényl-thiazolof4,5-gl- quinoline
Référence :C.A. 54 500g
Rdt : 36 %
F : > 2600C
Rf : 0.55 CH2Cl2/Méthanol, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 292 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.09 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.88Hz) 8.65 (d, 1H, H-5, JH5-H6=8.43Hz) 8.17 (d, 2H, H-2', H-6') 7.75 (m, 1H, H-6) 7.61 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 8 (ppm) 176.55 (2C, C=O) 154.48 (1C, C-7) 148.80 (1C, Cquat) 135.81 (1C, C-5) 132.71 (1C, C-6) 131.79, 129.81 (2C, C quat) 129.36 (2C, C-3', C-5') 127.87 (3C, C-2', C-4', C-6')
IR (KBr) : p (cm-1) 3051 (NH) ; 1665 (C=O)
Exemple d
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 55 19008b
Rdt : 27 %
F : > 2600C
Rf : 0.52 (CH2Cl2/Méthanol, 97/3)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.04 (d, 1H, H-7, JH6-H7=4.88Hz) 8.63 (m, 2H, H-5, H-6') 8.40 (d, 1H, H-3', JH3'-H4'=7.93Hz) 7.81 (m, 1H, H-4') 7.70 (m, 1H, H-6) 7.42 (m, 1H, H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 154.06 (1C, C-7) 149.47 (1C, C-6') 148.39 (1C, C-2') 143.80, 142.33 (2C, Cquat) 136.33 (1C, C-4') 135.30 (1C, C-5) 134.10, 132.30 (2C, Cquat) 126.29 (1C, C-6) 127.40 (1C, C-3') 120.25 (1C, C-5')
IR (KBr) : p (cm-1) 3059 (CH) ; 1665 (C=O)
Exemple e
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline
Référence :C.A. 58 P5695e
Rdt : 39 E
F : > 2600C
Rf : 0.43 (CH2Cl2/Méthanol, 95/5)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+.)
RMN du 1H (CDCl3) : 6 (ppm) 9.36 (s, 1H, H-2') 9.12 (d, 1H, H-7, JH6-H7=3.06Hz) 8.82 (d, 1H, H-6', JH5'-H6'=3.96Hz) 8.72 (m, 1H, H-5) 8.48 (d, 1H, H-4', JH4'-H5'=7.93Hz) 7.79 (m, 1H, H-6) 7.51 (m, 1H, H-5')
RMN du 13C (CDCl3) : 6 (ppm) 177.55, 178.43 (2C, C=O) 172.50 (1C, Cquat) 154.68 (1C, C-7) 153.15, 148.70 (2C, C-2', C-6') 135.91 (1C, C-5) 134.93 (1C, C-4') 129.81 (1C, Cquat) 128.07 (1C, C-6) 124.08 (1C, C-5)
IR (KBr) : p (cm~1) 1671 (C=O)
Propriétés pharmacologiques
L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques.Ainsi, ils sont sélectivement veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales. Les composés ne montrent aucune affinité soit une très faible affinité pour les récepteurs pharmacologiques membranaires connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent lthyperperméabilité vasculaire induite par certains agents inflammatoires.
Ces propriétés sont mises en évidence chez les mammifères tels que les hamsters, rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vasculaires isolés) et in vivo.
Pour les études in vitro, les composés sont solubilisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO
(diméthylsulfoxyde).
(diméthylsulfoxyde).
Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1%, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg.
Modèles d'études pharmacologiques
Effets contractiles
Les effets contractiles sont mesurés in vitro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémorales, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basilaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale... de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye (Dunkin Hartley 250 à 300 g).
Effets contractiles
Les effets contractiles sont mesurés in vitro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémorales, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basilaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale... de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye (Dunkin Hartley 250 à 300 g).
Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany), maintenus dans des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager l'endothélium. Les vaisseaux sont baignés par une solution de Krebs modifiée (en mM: NaCl = 118 ; KCl = 4,6 ; CaCl2 = 2,5; MgSO4 = 1,2 ; KH2PO4 = 1,17 ; NaHCO3 = 25 ; glucose = 11), aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 e 2 et 5 % CO2, à pH = 7,4 et thermostatés à 37"C.
Les anneaux sont amenés à leur point optimal de la relation tension-longueur.
Les tensions développées génèrent un signal électrique par l'intermédiaire d'un capteur de force (pont de
Wheastone). Ce signal est amplifié avant d'être soit visualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA). Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimulations contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassique obtenue en remplacant du NaCl par du KCl en quantités équimolaires), rinçages et périodes d'équilibration en solution physiologique pure. La présence d'endothélium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acetylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire.
Wheastone). Ce signal est amplifié avant d'être soit visualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA). Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimulations contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassique obtenue en remplacant du NaCl par du KCl en quantités équimolaires), rinçages et périodes d'équilibration en solution physiologique pure. La présence d'endothélium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acetylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire.
Les forces de contraction développées par les anneaux vasculaires en réponse aux différents composés sont étudiées sur des vaisseaux quiescents ou stimulés électriquement (5-8 Hz), par une solution "physiologique" dépolarisante hyperpotassique (Kcl : 20, 40 mM), par la noradrénaline (concentrations croissantes), la sérotonine (concentrations croissantes)...
Les contractions sont exprimées en mg force ou en pourcentage de la contraction maximale à la dépolarisation par une solution "physiologique" hyperpotassique.
Les effets contractiles sont également mesurés in vitro dans des conditions dynamiques de flux, par la pression développée par des réseaux vasculaires perfusés à débit constant. Au niveau mésentérique, la veinosélectivité est étudiée sur le modèle de double perfusion simultanée et séparée des réseaux artériels et veineux, modèle développé par T. WARNER ( British J. Pharmacol.
1990, 99, 427-433) . La séparation des deux réseaux est réalisée en coupant les vaisseaux et les tissus le long de la bordure intestinale. Les réseaux sont perfusés à 2 ml.min-lpar une solution de Krebs (37,50C) aérée à 95 % 2 et 5 t CO2.
In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées chez l'animal anesthésié, dans des conditions basales et après arrêt circulatoire provoqué par le gonflement d'un cathéter à ballonnet introduit au niveau de l'oreillette droite. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux (pression moyenne circulatoire de remplissage à volume sanguin constant) est calculé à partir des pressions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de compliance entre ces deux réseaux (SAMAR & COLEMAN, Am. J.
Physiol. 1978, 234:H94-100; YAMAMOTO et al., Am. J. Physiol. 1980, 238:H823-828).
Chez l'animal éveillé, les pressions artérielles sont mesurées selon la méthode classique dérivée de Riva
Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au niveau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gonflé automatiquement par un générateur de pression
Au niveau microcirculatoire, les variations de section veinulaire et artériolaire sont étudiées in vivo dans le modèle de la chambre cutanée dorsale de hamster vigile, après enregistrement vidéomicroscopique
(microscope Leitz Ergolux équipé d'une source halogène pour l'éclairage et une caméra vidéo CDD noir et blanc
HPR 610) et analyse informatique (logiciel Visicap, Pack
ICAP) des images.
Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au niveau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gonflé automatiquement par un générateur de pression
Au niveau microcirculatoire, les variations de section veinulaire et artériolaire sont étudiées in vivo dans le modèle de la chambre cutanée dorsale de hamster vigile, après enregistrement vidéomicroscopique
(microscope Leitz Ergolux équipé d'une source halogène pour l'éclairage et une caméra vidéo CDD noir et blanc
HPR 610) et analyse informatique (logiciel Visicap, Pack
ICAP) des images.
Après anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg en i.p.), le dos de l'animal est tondu et épilé de manière à pouvoir placer une chambre d'observation (Prof.
GEBHARD, Heidelberg) sur la peau du dos. Les deux parties de la chambre sont cousues après avoir enlevé avec précaution les épaisseurs cutanées pouvant gêner l'observation. Un cathéter jugulaire est placé pour l'administration i.v. des produits, 48 heures après l'opération.
Effets sur l'hyperperméabilité capillaire induite
La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu
Evans). L'hyperperméabilité est induite par injection intradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.
La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de l'extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu
Evans). L'hyperperméabilité est induite par injection intradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.
La technique est dérivée de celle décrite par BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 131: 400406.
Les rats (Wistars, 200 à 230 g) sont tondus sur leur paroi abdominale une heure avant le début de l'expérimen- tation. Le produit à tester est injecté par voie i.p. ou per os 1 heure à 4 heures avant le sacrifice. Les rats sont anesthésiés par un mélange d'halothane. Ensuite, ils reçoivent une injection intradermique sur l'abdomen de 0,10 ou 0,15 ml (soit pour l'histaline 6,7 ou 10 microgrammes ) d'agent inflammatoire et une injection intraveineuse d'un ml d'une solution de bleu Evans à 0,5 % dans la veine du pénis. Ces injections sont réalisées 30 minutes avant l'euthanasie.
30 minutes après ces deux injections, les rats sont euthanasiés par dislocation cervicale.
A l'endroit de l'injection de l'agent inflammatoire, la peau est découpée et placée dans des tubes en verre à col rôdé contenant 3 ml d'acide chlorhydrique fumant. La digestion de la peau est réalisée par un contact d'au moins une heure au bain marie à 370C. Trois ml de chlorure de benzalkonium à 12,8E sont ensuite ajoutés. Après avoir laissé reposer durant trente minutes, 7 ml de dichlorométhane sont additionnés. Les tubes sont agités périodiquement pendant une heure. La phase aqueuse est éliminée par aspiration et la phase organique "dichlorométhane" est filtrée. Les densités optiques sont quantifiées par spectrophotométrie d'absorption à une longueur d'onde de 620 nm, contre un blanc contenant uniquement le dichlorométhane.
Les moyennes des densités optiques des différents lots d'animaux traités ou témoins sont calculées, puis un pourcentage de variation des valeurs correspondant aux animaux traités par rapport à celles des animaux témoins est calculé.
L'effet des composés sur l'hyperperméabilité induite par des agents inflammatoires, comme l'histamine et la bradykinine est également étudié après injection intraveineuse par bolus dans le modèle de chambre cutanée dorsale de hamster et selon la méthode développée par GIMENO et al., décrite précédemment (A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement, 18 Congrès Européen de microcirculation,
Rome 1994) par videomicroscopie et analyse d'images par quantification de la répartition de la fluorescence intra et extravasculaire du marqueur fluorescent (FITC-Dextran) injecté en bolus par le cathéter jugulaire (63 mg/kg pour un volume défini à 1 ml/kg) .Le microscope est équipé d'une source fluorescente et d'une combinaison de filtres
(excitation dans le bleu 450-490 nm et filtre d'arrêt 515 nm).
Rome 1994) par videomicroscopie et analyse d'images par quantification de la répartition de la fluorescence intra et extravasculaire du marqueur fluorescent (FITC-Dextran) injecté en bolus par le cathéter jugulaire (63 mg/kg pour un volume défini à 1 ml/kg) .Le microscope est équipé d'une source fluorescente et d'une combinaison de filtres
(excitation dans le bleu 450-490 nm et filtre d'arrêt 515 nm).
Effets sur la résistance capillaire
L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot.
L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythrocytes), mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot.
L'étude se réalise sur des rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g (âgés d'environ six semaines) . La région du bas du dos est rasée puis épilée à l'aide d'une pâte à base d'un dérivé de l'acide thioglycolique et d'hydroxyde de calcium. Après environ trente minutes, la peau est abondamment rinçée et séchée.
Le jour de l'étude, les rats sont maintenus sans contrainte. Une dépression de 80 mm de mercure est appliquée. Si les pétéchies (extravasation d'érythrocytes) ne sont pas apparues dans les 15 secondes, la dépression est augmentée par pallier en maintenant la ventouse au même endroit.
La dépression minimale pour laquelle apparaissent les pétéchies exprime, en mm de mercure, la valeur de résistance capillaire de base (avant tout traitement) . Deux mesures sont réalisées pour chaque essai à des emplacements différents du dos.
Les rats sont traités par voie orale. Après un temps déterminé (généralement 2, 4, 6 heures) suivant le traitement, le test est renouvellé sur des plages de peau différentes, jusqu'à l'apparition des pétéchies, procurant un nouvel index de dépression. Toutes les mesures se font en aveugle.
Un pourcentage de variation des résistances capillaires des animaux traités par rapport à leur résistance capillaire de base est calculé pour chaque composé étu dié, à chaque temps de traitement et comparé avec le groupe témoin (excipient seul) ou le groupe de référence.
Effets sur la pleuresie induite chez le rat
L'activité antiinflammatoire des composés est également étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleuresie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214:74).
L'activité antiinflammatoire des composés est également étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleuresie chez le rat par injection de carraghénine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, 214:74).
Les rats sont traités per os par les composés 2 heures avant l'injection de carraghénine, ainsi que 2 et 4 heures après cette injection. Après un temps déterminé (6 heures) suivant l'induction de la pleuresie, les rats sont euthanasiés et le liquide pleural récupéré par aspiration et son volume est mesuré. Les cellules leucocytaires sont comptées par "cell counter".
Les résultats sont exprimés en nombre de leucocytes dans i'exudat rapporté à 100 g de poids de l'animal et comparés à ceux du lot témoin.
Exemples d'effets pharmacologiques
Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectivement dans la majorité des cas la contraction des veines animales produite par la noradrénaline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante.
Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectivement dans la majorité des cas la contraction des veines animales produite par la noradrénaline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante.
A titre illustratif, figure l'effet contractile de différents composés sur la veine saphène de lapin précontractée par une solution "physiologique" dépolarisante de concentration potassique égale à 40 mM ; l'effet maximal produit par chaque composé est exprimé en pourcentage de la contraction maximale induite par des solutions hyperpotassiques dépolarisantes et en valeur d'ED50) ::
Composés Emax (% Contr.max.) ED50 (nM)
Exemple c 23 + 4 140
Exemple e 28 + 6 160
Exemple 1 il + 3 600
Exemple 3 21 + 3 113
Exemple 5 39 + 8 100
Exemple 8 17 + 5 126
Exemple 10 30 + 8 45
Exemple 12 36 + 8 22
Exemple 14 18 + 3 150
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et de leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg
Composés Effet à 4 heures Effet à 6 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple c 5 mg/kg 23 19
Exemple d 5 mg/kg 21 23
Exemple 6 5 mg/kg 23 21
Exemple 7 5 mg/kg 31 24
Exemple a 0,1 mg/kg 42 33
Exemple b 0,1 mg/kg 21 13
Exemple e 0,1 mg/kg 34 17
Exemple 2 0,1 mg/kg 23 42
Exemple 3 0,1 mg/kg 24 26
Exemple 4 0,1 mg/kg 17 17
Exemple 14 0,1 mg/kg 19 23
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et de leurs sels éventuels réduit l'hyperperméabilité inflammatoire induite par le zymosan chez le rat à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg
Composés Effet à 2 heures Effet à 4 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple d 5 mg/kg -23 -7
Exemple a 0,1 mg/kg 9 -41
Exemple b 0,1 mg/kg -5 -23
Exemple 4 0,1 mg/kg 3 -37
Exemple 10 0,1 mg/kg -7 -14
Exemple 15 0,1 mg/kg -14 -17
Par ailleurs, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après une administration orale unique de 500 mg/kg chez la souris, aucun effet toxique observable et aucune mortalité n' est observée pour la majorité des composés en particulier pour l'Exemple c, l'Exemple d, l'Exemple 2, l'Exemple 3 (urines orangées), l'Exemple 5.
Composés Emax (% Contr.max.) ED50 (nM)
Exemple c 23 + 4 140
Exemple e 28 + 6 160
Exemple 1 il + 3 600
Exemple 3 21 + 3 113
Exemple 5 39 + 8 100
Exemple 8 17 + 5 126
Exemple 10 30 + 8 45
Exemple 12 36 + 8 22
Exemple 14 18 + 3 150
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et de leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg
Composés Effet à 4 heures Effet à 6 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple c 5 mg/kg 23 19
Exemple d 5 mg/kg 21 23
Exemple 6 5 mg/kg 23 21
Exemple 7 5 mg/kg 31 24
Exemple a 0,1 mg/kg 42 33
Exemple b 0,1 mg/kg 21 13
Exemple e 0,1 mg/kg 34 17
Exemple 2 0,1 mg/kg 23 42
Exemple 3 0,1 mg/kg 24 26
Exemple 4 0,1 mg/kg 17 17
Exemple 14 0,1 mg/kg 19 23
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et de leurs sels éventuels réduit l'hyperperméabilité inflammatoire induite par le zymosan chez le rat à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg
Composés Effet à 2 heures Effet à 4 heures
(en % du témoin) (en % du témoin)
Exemple d 5 mg/kg -23 -7
Exemple a 0,1 mg/kg 9 -41
Exemple b 0,1 mg/kg -5 -23
Exemple 4 0,1 mg/kg 3 -37
Exemple 10 0,1 mg/kg -7 -14
Exemple 15 0,1 mg/kg -14 -17
Par ailleurs, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont très peu toxiques. Par exemple, après une administration orale unique de 500 mg/kg chez la souris, aucun effet toxique observable et aucune mortalité n' est observée pour la majorité des composés en particulier pour l'Exemple c, l'Exemple d, l'Exemple 2, l'Exemple 3 (urines orangées), l'Exemple 5.
La plupart des composés se révèlent non cytotoxiques (la viabilité cellulaire étant mesurée par quantification de l'incorporation cellulaire de rouge neutre) jusqu'à des concentrations égales à leur solubilité en milieu aqueux sur des lignées cellulaires fibroblastiques de souris (L929), en particulier l'Exemple c, l'Exemple 3, l'Exemple 4, l'Exemple 6.
Parmi les composés préférés de l'invention, on retient tout particulièrement l'Exemple 3.
Ce qui précède montre que les composés de l'invention et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particulier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroidaires par leurs composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle. Dans ce dernier cas, une amélio ration du retour veineux est susceptible de maintenir le débit cardiaque et dès lors par voie de conséquence la pression artérielle.
L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthésies à type d'impatience, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse organique caractérisée par le développement de varices, d'incontinences valvulaires, voire vers la phlébothrombose et les troubles trophiques aboutissant à des lésions ulcéreuses.
Dans cette pathologie veineuse, une composante inflammatoire s'installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés.
Par leurs effets veinoconstricteurs, anti-inflammatoires en particulier sur l'hyperperméabilité vasculaire et leurs effets contractiles sur les artères cérébrales, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont également indiqués dans la migraine.
La présente invention comprend donc l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus et de leurs sels éventuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et de compositions pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou diluant physiologiquement acceptable.
La forme de ces médicaments et compositions pharmaceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale, topique
(cutanée) et rectale, et ils peuvent être formulés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre de supports et véhicules usuels.
(cutanée) et rectale, et ils peuvent être formulés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre de supports et véhicules usuels.
Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de compri més, tablettes, gélules, solutions, sirops, émulsions, suspensions, poudre, granulés, capsule molle, lyophilisat, microcapsule, microgranule.
Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xylitol, sorbitol ou cellulose), un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate), un liant (par exemple amidon,méthylcellulose ou gomme arabique), un agent de désintégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granulation, de pastillage, d'enrobage, de compression etc...
Les sirops peuvent contenir, à titre de support, du glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et suspensions peuvent comprendre de l'eau et d'autres solvants physiologiquement compatibles et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique.
Pour l'administration par voie parentérale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de solutions, d'émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support ou solvant approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques stériles.
Pour l'application cutanée, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme d'onguent, crème ou gel, sous forme d'émulsion ou de suspension, solution, mousse, poudre.
Pour l'application rectale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de capsule, crème, émulsion, gel, mousse, pommade, suppositoire.
Claims (24)
1. Utilisation de dérivés tricycliques azotés et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale
dans laquelle
A est soit un atome de soufre, d'oxygène, ou un radical R3N où R3 est un atome d'hydrogène, un radical al- kyle en C1 à Cg, un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique substitué ou non,
X1, X2, X3, X4, sont indépendamment l'un de l'autre un atome de carbone ou un atome d'azote,
R1 est un radical alkyle en C1 à Cg, un cycle aromatique substitué ou non, ou un cycle hétéroaromatique, ayant un ou plusieurs hétéroatomes, substitué ou non,
R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C5, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une altération de la fonction veineuse et/ou à l'oedème inflammatoire.
2. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9- dioxo-2-(4-fluorophényl)-1H-imidazo[4,5-g]quinoline.
3. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9dioxo-2-(3-pyridyl)-lH-imidazo[4,5-g]quinoline.
4. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9 dioxo-2- (2-fluorophényl) -thiazolo [4,5-gi quinoline.
5. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9- dioxo-2-(3-fluorophényl)-thiazolo[4,5-g]quinoline.
6. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9- dioxo-2-(4-fluorophényl)-thiazolo[4,5-g]quinoline.
7. A titre de produit nouveau la 2-(2,4-difluoro- phényl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-thiazolo[4,5-g]quinoline.
8. A titre de produit nouveau le sulfate de 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl]-thiazolo[4,5-g]quinoline.
9. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9- dioxo-2-(3-furyl)-thiazolo[4,5-g]quinoline.
10. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9 dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-g]quinoline.
11. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9 dioXo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo[5,4-g]quinoline.
12. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9- dioxo-2-phényl-thiazolo[5,4-f]isoquinoline.
13. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo[5,4-f]isoquinoline.
14. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9dioxo-2-(2-fluorophényl)-thiazolo[4,5-f]isoquinoline.
15. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9 dioxo-2-phényl-thiazolo[4,5-g]quinoxalin
16. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9 dioxo-2- (2-fluorophényl) -thiazolo [4,5-g] quinoxaline.
17. A titre de produit nouveau la 4,9-dihydro-4,9 dioxo-2- (2-furyl) -7-méthyl-thiazolo [4,5-g] isoquinoline.
18. A titre de produit intermédiaire la 7-amino-6 chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline.
19. A titre de produit intermédiaire la 6-amino-7 chloro-5,8-dihydro-5,8-dioxo-isoquinoline.
20. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique.
21. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des pathologies hémorroïdaires.
22. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la migraine.
23. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des inflammations ostéoarticulaires dermatologiques et cardiovasculaires.
24. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle plus particulièrement dans les états de chocs septiques.
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| FR9514685A FR2742155B1 (fr) | 1995-12-12 | 1995-12-12 | Utilisation de derives heteroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| EP96941736A EP0874844A1 (fr) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | Utilisation de derives heteroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1996/001975 WO1997021710A1 (fr) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | Utilisation de derives heteroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxo-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| JP09521801A JP2000502081A (ja) | 1995-12-12 | 1996-12-10 | １，４―ジヒドロ―１，４―ジオキソナフタレンのヘテロ芳香族及び三環式誘導体の利用、得られる新規化合物並びにその治療用途 |
Applications Claiming Priority (1)
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| FR2742155A1 true FR2742155A1 (fr) | 1997-06-13 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115286594A (zh) * | 2022-07-24 | 2022-11-04 | 浙江工业大学 | 一种以s8为原料合成醌并噻唑类化合物的方法 |
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| CA2529735C (fr) * | 2003-06-20 | 2012-07-10 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition pour la prevention et le traitement des varices des membres inferieures |
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| CA2797719C (fr) | 2010-04-30 | 2019-11-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibiteurs de petites molecules de l'activite de l'enzyme de deubiquination usp1 |
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| WO1992019211A2 (fr) * | 1991-05-08 | 1992-11-12 | The Upjohn Company | Imidazobenzoquinones et composition contenant ces dernieres permettant de prevenir ou de traiter l'hypertension ou l'insuffisance cardiaque |
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1995
- 1995-12-12 FR FR9514685A patent/FR2742155B1/fr not_active Expired - Fee Related
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- 1996-12-10 WO PCT/FR1996/001975 patent/WO1997021710A1/fr not_active Ceased
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| WO1997021710A1 (fr) | 1997-06-19 |
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| EP0874844A1 (fr) | 1998-11-04 |
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