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DERIVES DE 1- (HYDROXYSTYRYL)-5H-2, 3-BENZODIAZEPINE, PROCEDE POUR LES PREPARER ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
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La prdsente invention est relative à de nouveaux derives de 1- de formule générale (I) et ä un procédé pour leur préparation, et de plus, ä des compositions pharmaceutiques les
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dans laquelle : R est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe al-
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coxy en Cl est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl 23 i a q R2 et R3 sont identiques et representent un groupe alcoyle en C1 à 4 ou forment ensemble un groupe methylene.
Dans ce qui precede, le terme. d'atome d'halo- gène"se rapporte au chlore ou au brome, le terme de groupe "alcoyle en Cl à 4" comprend des groupes hydrocarbyles aliphatiques satures ä chaine droite ou ramifiée ayant d'un à quatre atomes de carbone (par exemple, le groupe méthyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, etc. ). Le terme
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de groupe "alcoxy en C1 à 4" se rapporte à des groupes alcoxy à chaine droite ou ramifiee contenant un a quatre atomes de carbone (par exemple, le groupe méthoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, etc. ).
Des representants preferés des composes ayant la formule générale (I) sont tels qu'ils sont decrits dans les Exemples.
Des composes représentatifs particulierement préférées selon la présente invention sont les dérivés suivants : 1- (4-hydroxystryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzoliazépine,
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l- (2-hydroxystyryl)-4-méthyl-7, 8-dimethoxy-5H-2, 3-benzodi-azepin, et
1- (4-hydroxystryl)-4-méthyl-7,8-diméthoxy-5H-2,3-benzoliazepin.
Les composes de formule générale (I) sont nouveaux et possèdent un nouveau type d'effet isotrope positif (cardiotonique) qui est inconnu chez les dérivés de 5H-2,3-benzodiazépine décrits dans la litterature (Brevet US Nid 3 736 315 et Brevets belges N* 879 404 et 902 953).
Selon un autre aspect de la presente invention, on fournit un procédé depréparation des composes de formul generale (I), caractérisé par la reaction d'un perchlorate de 2-benzopyrylium de formule generale (II) :
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EMI3.2
1 2 3 dans laquelle R, et sont tels que définis plus haut, dans un solvant, avec de l'hydrazine hydratée.
On utilise ä titre de solvants, des solvants polaires ou apolaires, de preference l'eau, des alcools en Cl j, , le dioxanne, le tétrahdyrofuranne, le dichlorométhane, le chloroforme, le diméthylformamide, le dimethylsulfoxyde, la pyridine, et leurs mélanges.
La réaction est effectuée entre 0 et le point d'ébullition du solvant, de préférence dans une gamme de temperature entre +100 et +1200C.
De l'hydrazine hydratée concentrée, de pree- rence ä une concentration de 90 ä 100 %, est appliquée de préférence en excès de 2 ä 4 fois molaire.
Selon un aspect préféré du procédé de l'invention, on fait réagir une mole de perchlorate de 2-benzopyrylium de formule generale (II) dans de l'ethanol aqueux ä une concentration de 95 ä 100 % avec 3 moles d'hydrazine hydratée ä une concentration de 90 ä 100 % ä la temperature
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ambiante pendant plusieurs heures, puis on évapore le mélange réactionnel. Le residu cristallin est traité l'eau chaude pour éliminer les sous-produits, et le produit final est filtré et purifié, si cela est desire, soit par recristallisation, soit par remise en suspension dans un alcool chaud.
Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, un compos de formule générale (II) est mis en suspension dans un solvant et le mélange réactionnel est chauffé ä reflux pendant une heure après addition de 3 moles. d'hydrazine hydratée ä 90 - 100 %.
Pendant la réaction, le produit final précipite peu-à-peu, Apres réaction complète, le mélange est évaporé sous pression réduite. Le residu cristallin est digéré avec de l'eau chaude pour éliminer des sous-produits, le produit final est filtré et purifie, si cela est désiré, soit par recristallisation, soit par chauffage ä reflux dans l'éthanol.
Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, un composé de formule générale (II) est ajouté à un melange de 3 moles d'hydrazine hydratée
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ä une concentration de 90 a 100 % et de diméthylformamide ä 5-10*C, et le melange réactionnel est conserve au froid.
Après addition d'eau, le produit précipite ä partir de la solution. Cette masse cristalline est lavée ä l'eau pour éliminer les sous-produits et, si cela est désiré. elle est purifiée par recristallisation ou chauffage ä reflux avec de l'ethanol.
Les composes de depart de formule generale (II) appliques dans le procédé de la présente invention, sont des dérivés en partie nouveaux et en partie connus.
Les nouveaux composés peuvent etre préparés selon des pro-
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cedes publiés dans la litterature : Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1308 rC. A. 74, 76293 ze ibid. 1973, 568,1458 C. A. 12, 18629 (1973), 80, 70649 (1974)].
Les nouveaux composes de formule generale (I)
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de la presente invention possèdent d'intéressants effets inotropes positifs (cardiotoniques), qui sont conformes dans les experiences in-vivo effectuées selon les méthodes suivantes. Les composes connus, l'isoproterenol (chlor-
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hydrate de N-isopropyl-nor-adrenaline) cor ont servi de composes de reference.
METHODES : A) Méthode l'indicateur d'effort- des chats et l'amrinone (ino-anesthésiés ä poitrine ouverte.
Des chats mäles et femelles ont été anesthesies avec un melange 1 : 5 de chloralose-urethane et une respiration artificielle a été instaureepar l'intermediaire d'une canule trachéale avec un respirateur Harvard 665 A. Après ouverture de la poitrine et du péricarde, un indica-
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teur d'effort a été sutur6 sur la surface épicardiale du ventricule gauche selon la méthode de Walton and Brodie [J. Pharmacol. Exp. Ther. 90,26 zo et la force de contraction du myocarde (MCF) a été mesuree. La pression sanguine arterielle a été surveillée en continue par un électromanomètre, par l'intermediaire d'un catheter inséré dans 1'artère fémorale et réuni ä un transducteur Statham P 23 Db. Le rythme cardiaque a été suivi en continu par un pulsotachymetre.
Les composés d'essai ont été administres par voie i. v. par une canule veineuse. Quinze minutes avant chaque expérience, la réactivité du coeur du chat a été contrôlée par une application i. v. de 0. 2 pg/kg d'isoprotérenol. Dans ces expériences. l'isoprotérénol n'avait pas le rôle du composé de reference usuel.
Il a été utilisé en partie pour vérifier la sensibilité du système d'essai et en partie pour évaluer l'efficacité des composés d'essai. L'efficacité relative des composes d'essai a été exprimée par comparaison de l'effet induit sur la MCF par 5 mg/kg i. v. du compose d'essai, ä celui que produit 0, 2 pg/kg i. v. d'isoprotérénol chez le même clot.
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Les valeurs obtenues sont de bonnes indications de l'effet inotrope positif d'un composé dans la mesure oü la sensibilait individuelle des animaux peut être ainsi exclue.
Les résultats sont présentés dans le Tableau I.
TABLEAU 1
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<tb>
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> Efficacité <SEP> relative <SEP> Durée <SEP> de <SEP> HR <SEP> PA
<tb> -1
<tb> 'Exemple <SEP> i. <SEP> v. <SEP> par <SEP> rapport <SEP> ä <SEP> l'iso-l'effet <SEP> min. <SEP> Hgmm
<tb> N <SEP> mg/kg <SEP> protérenol <SEP> min.
<tb>
1 <SEP> 5 <SEP> 2,04 <SEP> 50 <SEP> +40 <SEP> -35
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 1,56 <SEP> 14 <SEP> +35 <SEP> -33
<tb> 4 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> +23
<tb> 6 <SEP> 5 <SEP> 1,44 <SEP> 8 <SEP> +55 <SEP> -26,6
<tb> 7 <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> 80 <SEP> +70-50 <SEP>
<tb> Amrinone <SEP> 5 <SEP> 1,50 <SEP> # <SEP> 60 <SEP> +40 <SEP> -28, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Isoproté- <SEP> 0. <SEP> 2 <SEP> g/kg <SEP> 1 <SEP> 4,76 <SEP> +44,5 <SEP> -33,05
<tb> renol
<tb>
HR : changement du rythme cardiaque PA : changement de la pression sanguine artérielle syste- mique.
B) Evaluation chez des chiens anesthésies ä poi- trine ouverte.
La force myocardique (MCF) a été mesurée selon la procedure décrite dans A) et les changements du debit coronaire ont été suivis par un débitmètre électromangéti- que.
Le composé de l'Exemple 1 a été administré i. v. ä des doses de 0, 25, 0, 5 et 1, 0 mg/kg et les résultats sont fournis dans le Tableau II. L'effet d'accroissement
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de la MCF dépendait de la dose en ce qui concerne la fois le niveau et la durée de l'action, tandis que le dé- bit coronaire n'était que modérément augmente.
La MCF et les effets coronaires obtenus avec une dose de 2 mg/kg i. v. d'amrinone, utilisé comme substance de référence, ont été deja atteintes avec des doses du composé de l'invention aussi faible que 1 mg/kg. Le composé de l'invention presente un avantage spécifique en ce que les changements induits dans les pressions sanguines systolique et diastolique n'ont pas réussi ä dépasser 10 %. L'action bénéfique du composé de l'invention dans une maladie cardiaque ischemique, est un avantage supplementaire de la molecule. Une ischémie myocardiaque a été induite par compression du segment descendantdbl'artere coronaire gauche.
L'activité d'augmentation de la MCF exercé par le composé de l'Exemple l a pû être mesurée meme pendant la reperfusion (après arrêt de la compression).
C) Evaluation chez des chats conscients, pourvus de canule de façon permanente.
L'expérience a été réalisée selon la methode Rabloczky and Mader ("Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals, lecture at the Congress of the International Union of Pharmacologists, Budapest, 1980) ou une modification de celle-ci. L'aorte et l'artère pulmonaire ont été cathetrisees chroniquement pour la mesure des pressions arterielles. Dans la modification, le ventricule droit a été aussi cachétérisé pour la détermination de la valeur dt/d , c'est-à-dire la MCF.
Le compose de l'Exemple 1 a été administre par voie orale ä des doses de 1 et 2 mg/kg. Ces doses n'ont pas réussi ä induire de quelconques changements notables de la pression sanguine systolique ou diastolique des animaux ou-de leur rythme cardiaque. L'effet d'augmentation de la MCF développé en 15 ä 30 minutes, a persisté ä ce niveau- signiticatit pendant 60 ä 90 minutes'supplementäires. L'aug-
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mentation du pic de la MCF s'élevait à 20 - 25 %.
Les expériences suivantes in-vitro ont été réalisées pour prouver des effets inotropes directs.
D) Le composé de l'Exemple 1 a induit un effet inotrope positif dépendant de la dose dans le muscle papillaire ventriculaire droit isole électrostimulé de lapins. Une dose aussi faible que 10-5M induisait déjà une réponse significative, tandis qu'une dose de 5.10 M a induit une augmentation de 200 %.
E) Le compos de l'Exemple 1 a induit une augmentation de la MCF dependant de la dose dans la préparation d'atrium gauche isolé é1ectrostimulée de lapin. Dans la préparation non-stimulée (atrium droit), on a constaté une augmentation modérée de 15 % du rythme cardiaque.
Selon les données des Tableaux I et II, les composés de l'Exemple 1 et 7 de la présente invention se sont révélés être les plus efficaces. Ils ont atteint ou meme dépassés l'activité du composé de reference, l'amrinone.
Dans le domaine des études biochimiques, ils exercent un effet inotrope positif en inhibant des phosphodiesterases.
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TABLEAU II Evaluation du composé de l'Exemple 1 et de l'amrinone chez des chiens anexthésiés, à poitrine ouverte.
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<tb>
<tb>
Changement <SEP> en <SEP> fonction <SEP> du <SEP> temps <SEP> en <SEP> %
<tb> Paramètre <SEP> Dans
<tb> d'essa <SEP> et <SEP> mg/kg <SEP> n <SEP> flse <SEP> 0,5 <SEP> min. <SEP> 1 <SEP> min. <SEP> 2 <SEP> min. <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> 10 <SEP> min. <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> 20 <SEP> min.
<tb> composé <SEP> l. <SEP> v.
<tb> débit <SEP>
<tb> coronaire <SEP>
<tb> Composé <SEP>
<tb> l'Exemple <SEP>
<tb> +19,7 <SEP>
<tb> +12,91,0 <SEP> 5 <SEP> 100 <SEP> #14,3 <SEP> #13,9 <SEP> #15,4 <SEP> #10.
<SEP> 0 <SEP> #4,9 <SEP> #12,6
<tb> +5,5 <SEP>
<tb> M <SEP>
<tb> +25,9Composé <SEP> de <SEP> +6,5 <SEP> +46,9MOC <SEP> +27,1M <SEP> +15,8 <SEP> +14,8
<tb> l'Exemple <SEP>
<tb> 1 <SEP> 0,5+40,8 <SEP> +64,5M <SEP> +67,3% <SEP> +43,5K% <SEP> +23,9KK <SEP> +20,3%% <SEP> +6,6
<tb> 1,0 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 100Débit <SEP> +38,3M <SEP> +35,9M <SEP> +21,0M <SEP> +19,6
<tb> coronaire <SEP>
<tb> 0,5 <SEP> 5+43,1 <SEP> +47,7% <SEP> +3,94% <SEP> +22,59CM <SEP> +4,2
<tb> 1,0 <SEP>
<tb> Amrinmin <SEP>
<tb> 6 <SEP> 1002,0 <SEP> 7 <SEP> 100 <SEP> #17,6 <SEP> #13,3 <SEP> #11,9 <SEP> #10,6 <SEP> #10,1 <SEP> #11,5
<tb>
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TABLEAU II (suite)
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<tb>
<tb> +40,7 <SEP>
<tb> M <SEP>
<tb> +57,1Amrinone <SEP> +45,3 <SEP> +59,5% <SEP> +58,40% <SEP> +38,8# <SEP> +24,6% <SEP> +10,2
<tb> 1,0 <SEP>
<tb> +50,8## <SEP>
<tb> 2,0 <SEP>
<tb>
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x NN .
< 0.
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7 100 #19,1 #18,4 #14,6 #9,2 #8,5 #5,4Selon un autre aspect de la presente invention, on fournit de nouvelles compositions pharmaceutiques contenantä titre de produit actif, au moins un composé de formule generale (I) avec un ou plusieurs Supports, diluants et/ou additifs pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir aussi d'autres substances biologiquement actives, en particulier d'autres agents cardiotoniques.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulees dans des formes solides (comme des comprimes, des comprimés enrobes, des capsules, etc) ou liquides (comme des solutions, des suspensions, des émulsions, etc).
Les supports peuvent etre ceux qui sont utilises generale- ment en pharmacie (par exemple l'amidon, le stearate de magnesium, le carbonate de magnesium, le talc, la stéarine, la gélatine, le lactose, la cellulose, le carbonate de calcium, une polyvinylpyrrolidone, l'eau, un polya1coylène- glycol, etc). Les compositions peuvent aussi contenir des additifs convenables (par exemple des agents de suspension, d'émulsion, de stabilisation, tampons, etc) et d'autres agents intéressants du point de vue thérapeutique.
Les compositions peuvent etre présentées sous la forme de preparations administrables par voie orale ou parenterale.
Les compositions pharmaceutiques peuvent etre préparées par des methodes généralement appliquees dans 1'industrie pharmaceutique.
La dose quotidienne des nouveaux composés selon la presente invention est d'environ 10 ä 420 mg, la dose précise dépendant du poids du corps, de l'äge et de l'état général du patient.
Les composés de l'invention ont été identifies au-delä de l'analyse elementaire, par spectroscopie RMN pour H et IR et spectrométrie de masse. On a constate que les protons de la liaison oléfine sont soit exclusi-
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vement soit principalement en position trans.
L'invention est davantage illustree par les Exem-
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ples non-limitatifs suivants EXEMPLE 1 1- azépine 4, mM) de perchlorate de 1- styryl) 298 :ä 300 C d. ) sont mis en suspension dans 90 ml d'éthanol à 99, 5 %, additionnés de 1, 6 ml (31, 8 mM) d'hydrazine hydratee ä 100 % et la solution est agitée pendant 2 heures ä la température ambiante. Après evaporation sous pression réduite, le résidu est mis en suspension dans 100 ml d'eau, filtre, lavé 3 fois avec 5 ml d'eau, le produit brut est remis en suspension dans de l'eau chaude, filtré, lave 3 fois avec 5 ml d'eau et seche ä 80-100*C. Rendement 2, 65 g, p. f. 205 ä 207 C (décomp.).
Ce produit brut est purifié par chauffage ä reflux dans 12 ml d'ethanol et séchage ulterieur. Rendement : 2, 37 g (66, 4 %), p. f. 209
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a 2110C (decomp.).
Les composes de formule generale (I) préparés selon le procédé de l'Exemple 1 sont énumérés dans le Tableau III.
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TABLEAU III
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<tb>
<tb> Exemple <SEP> Position <SEP> du <SEP> 1 <SEP> -2 <SEP> % <SEP> Rende- <SEP> p.f. <SEP> ( C)
<tb> NO <SEP> OH <SEP> R <SEP> R# <SEP> R@ <SEP> R@ <SEP> (Solvant <SEP> de <SEP> recristallisation
<tb> N <SEP> groupe <SEP> OH <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> ment <SEP> %
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 35,3 <SEP> 227-229 <SEP> d. <SEP> (6thanol <SEP> ä <SEP> 50 <SEP> %)
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 3-methoxy <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> 180-182 <SEP> (éthanol <SEP> à <SEP> 50 <SEP> %) <SEP> I <SEP>
<tb> 4 <SEP> 2 <SEP> 5-chloro <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 75,7 <SEP> 238-240 <SEP> d. <SEP> 9éthanol0
<tb> 5 <SEP> 2 <SEP> 5-bromo <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 59, <SEP> 4 <SEP> 232-234 <SEP> d. <SEP> (ethanol)
<tb> 6 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 73,5 <SEP> 220-222 <SEP> d.
<SEP> (méthanol)
<tb> 7 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> Et <SEP> Et <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 191-193 <SEP> d. <SEP> (éthanol-eau) <SEP>
<tb> 8 <SEP> 4 <SEP> H <SEP> Et <SEP> Me <SEP> Me <SEP> 65, <SEP> 4 <SEP> 195-197 <SEP> d. <SEP> (éthanol <SEP> à <SEP> 50 <SEP> %)
<tb>
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0 decomposition
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EXEMPLE 9 1- (4-Hydroxystyryl0-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-5H-2, 3benzodiazépine
Un melange de 5 g (12, 3 mM) de perchlorate de
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1- (4-hydroxystyryl) rylium (p. 306 ä 30SoC d.), de 100 ml et de 1, ml (36, 100 %, est -3-rnéthyl-6, 7-méthylènedioxy-2-benzopy-chauffé à reflux pendant une heure. Le produit final commence déja à précipiter dès les premières minutes de réaction.
Le melange est évaporé sous pression réduite, le résidu partiellement cristallin est mis en suspension dans 100 ml d'eau, les cristaux sont filtres, laves avec 3 fois 10 ml d'eau, le produit brut est remis en suspension dans 300 ml d'eau chaude, agité pendant 30 minutes, filtré à chaud, lav6 avec 2 fois 20 ml d'eau chaude et séché ä 80- 100OC. Rendement de 2, 18 g, p. f. = 243 ä 2480C d. Pour une purification supplementaire, ce produit est chauffé ä reflux dans 10 ml d'ethanol ä 99,5 %, filtré après refroidissement, lavé avec 3 fois 2 ml d'éthanol et séché.
Rendement de 2, 08 g (52, 8 %), p. f. = 246 ä 248 C (decamp.).
EXEMPLE 10 1- (3-Méthoxy-4-hydroxystyryl)-4-méthyl-7,8-méthylénedioxy- 5H-2, 3-benzodiazépine
Un mé1ange de 12, 5 ml de diméthylformamide et de 2, 1 ml (42 mM) d'hydrazine hydratée ä 100 % est refroi-
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di ä 5-6*C avec de l'eau glacée, puis 6, (14 mM) de perchlorate de 1- (3-méthoxy-4-hydroxystyryl) 6, = 3000C carbonisa- tion) sont ajoutés sous agitation pendant 15 minutes. La solution orange est agitée pendant 15 minutes de plus, puis 12, 5 ml d'eau distillee sont ajoutés sous refroidissement, ce qui favorise la précipitation du produit final.
La bouillie de cristaux est conservée pendant 12 heures à 5"C, filtrée, lavée avec 3 fois 20 ml d'eau distillée et séchée ä 80-lOO'C. Rendement de 4, 81 g, p. f. = 210
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à 233 C, d. Pour une purification supplémentaire ce produit est chauffé à reflux avec 24 ml d'éthanol à 99,5 %, refroidi, filtré, lavé avec 3 fois 20 ml d'éthanol et séch6. Rendement de 4,59 g (93,7 %) ; p.f. = 214 ä 216 C (decamp.).
La procédure décrite dans l'Exemple 10 est appliquée pour préparer les composés suivants : EXEMPLE 11
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. l- (3-Methoxy-4-hydroxystyryl)-4-méthyl-7, 2, 3-benzodiazépine Rendement 87, 192 ä 1930C d. (methanol).
EXEMPLE 12 1- (3-methoxy-4-hydroxystyryl)-4-méthyl-7, 2, 3-benzodiazépine Rendement 78, 2 %, p. 190 ä 191"C EXEMPLE 13 8-diméthoxy-5H-Préparation de comprimes Composition (pour 1000 comprimes) 9
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<tb>
<tb> Composé <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> l'Exemple <SEP> 1 <SEP> 10
<tb> Lactose <SEP> 185 <SEP>
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 25
<tb> Tale <SEP> 5
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 73
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2
<tb>
TOTAL 300
Les composants ci-dessus sont mélangés homogénéisés et empastilles en comprimés contenant 10 mg de produit actif chacun.
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EXEMPLE 14 Préparation d'une solution injectable Composition (pour deux litres de solution) Composé décrit dans l'Exemple 1 2 g Chlorure de sodium 20 g Eau pour préparations injectables q. s. p. 2000 ml
La solution est introduite dans des ampoules contenant 2 ml de solution chacune.