FR2802930A1

FR2802930A1 - Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique

Info

Publication number: FR2802930A1
Application number: FR9916389A
Authority: FR
Inventors: Luc Lebreton; Christiane Legendre; Soth Samreth
Original assignee: Fournier Industrie et Sante SAS
Current assignee: Fournier Industrie et Sante SAS
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2001-06-29
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: MXPA02006339A; AU2523501A; FR2802930B1; NZ519719A; WO2001047940A1; KR20020071000A; US20030100515A1; SK9072002A3; CA2395561A1; EP1240176A1; BR0016533A; RU2002116676A; NO20023003D0; CZ20022200A3; IL150237A0; PL355885A1; NO20023003L; JP2003519157A

Abstract

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux :(i) les composés 4-(4-cyanobenzoyl) phényle glycopyranosides de formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle le groupe glycopyranosyle, R représente un groupe -D-arabinopyranosyle, -D-lyxopyranosyle, -D-ribopyranosyle, -D-galactopyranosyle, -D-mannopyranosyle, -L-arabinopyranosyle, -L-xylopyranosyle, alpha-L-arabinopyranosyle, alpha-L-xylopyranosyle ou ou -L-rhamnopyranosyle; et,(ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2 -C4 . Ces nouveaux 4-(4-cyanobenzoyl) phényle glycopyranosides sont utiles en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome.

Description

Benzophénone glycopyranosides, préparation et utilisation en thérapeutique Domaine de l'invention
La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de la 4-cyano-4'-hydroxybenzophénone de formule 1 ci-après qui sont des benzophénone glycopyranosides. Elle concerne également leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique, notamment sous forme de compositions les contenant en tant que principes actifs.

Art antérieur
On connaît de EP-A-0051023 des composés présentant un reste hydroxybenzophénone substitué par un groupe P-D-xylosyle, et ayant une activité pharmacologique intéressante pour traiter ou prévenir les thromboses veineuses.

On connaît également de EP-A-0133103, des dérivés du type benzylphényl (3-D-xyloside doués de propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes. On sait aussi que dans EP-A-0365397, EP-A-0290321 ont été décrits des dérivés dans lesquels le radical ss-D-xylosyle a été remplacé par un radical P-D-thioxylosyle, lesdits composés étant utiles en raison de leur activité antithrombotique.

On connaît enfin de l'article de F. BELLAMY et al., J. Med.

Chem., 1993,36 (No 7) pages 898-903 des composés dérivés de benzophénone substitués par des groupements glycosyle, parmi lesquels seuls les dérivés de configuration ss présentent une activité antithrombotique. L'étude de ces produits a démontré que ces composés, et particulièrement ceux comportant un groupement (3-D-xylosyle, étaient de bons substrats de la galactosyltransférase 1 et, en conséquence, étaient capables d'initier la synthèse des glycosaminoglycanes (GAGs). Ce mode d'action, obtenu après administration du produit par voie orale, est très probablement responsable de l'activité antithrombotique et seuls les dérivés de configuration (3 du D-xylose présentent une activité dans ce domaine thérapeutique. Il existe donc une corrélation entre l'action sur la synthèse

des GAGs et l'activité antithrombotique qui rendait les composés autres que ceux dérivés du P-D-xylose sans intérêt dans ce domaine thérapeutique.

But de l'invention
Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique permettant d'aboutir à des produits nouveaux thérapeutiquement intéressants vis-à-vis des plaques athéromateuses artérielles, soit pour traiter lesdites plaques, soit pour prévenir leur apparition.

Objet de l'invention
Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on fait appel à des composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] glycopyranosides qui, de façon surprenante eu égard aux publications précédemment citées, présentent une activité dans la prévention ou la régression des plaques athéromateuses artérielles.

Selon un premier aspect de l'invention, on préconise des produits nouveaux, qui sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par : (i) les composés glycopyranosides de formule 1 :

dans laquelle le groupe glycopyranosyle R représente un groupe ss-D-

arabinopyranosyle, (3-D-lyxopyranosyle, P-D-ribopyranosyle, -D- galactopyranosyle, P-D-mannopyranosyle, (3-L-arabinopyranosyle, ss-
L-xylopyranosyle, a-L-arabinopyranosyle, a-L-xylopyranosyle ou ss-
L-rhamnopyranosyle ; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4.

Selon un second aspect de l'invention, on propose un procédé de préparation des composés de formule 1 ci-dessus et de leurs esters.

Selon encore un troisième aspect de l'invention, on fournit une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renfenne, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité

thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule 1 ou de l'un de ses esters.

Selon un autre aspect de l'invention, on préconise également l'utilisation d'un composé de formule 1 ou de l'un de ses esters en tant que principe actif pour l'obtention d'un médicament destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome, en particulier pour la prévention ou le traitement de celle-ci.

Description détaillée
Les nouveaux composés selon l'invention comprennent les produits de la formule 1 et leurs esters ; ils sont des dérivés pyranosides de 4-cyano-4'-hydroxybenzophénone [ou 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile]. Les produits préférés, dans lesquels le radical glycoside est sous forme pyranose, répondent aux formules suivantes données en fonction de la structure du groupe glycopyranosyle R : (a) structure P-D-arabinose (P-D-Ara) :

(b) structure P-D-lyxose (P-D-Lyx) :

(c) structure P-D-ribose (P-D-Rib) :

(d) structure -D-galactose (ss-D-Gal) :

(e) structure -D-mannose (P-D-Man) :

(f) structure P-L-arabinose (P-L-Ara) :

(g) structure P-L-xylose (ss-L-Xyl) :

(h) structure a-L-arabinose (a-L-Ara) :

(i) structure a-L-xylose (a-L-Xyl) :

(j) structure (3-L-rhamnose (P-L-Rha) :

Dans ces formules, RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR2, R2 étant un groupe alkyle en C)-C3 choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et cyclopropyle.

Le procédé de préparation d'un composé de formule 1 ou de l'un de ses esters selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend : (1 ) la réaction d'un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II :

où Z est H, CH3 ou CH20Ac, et choisi panni l'ensemble constitué par les 1,2,3,4-tétraacétyl-Darabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-lyxose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-ribose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-mannose,

1,2,3,4-tétraacétyl-L-arabinose, 1, 2,3,4 -tétraacétyl -L-xyl ose et 1,2,3,4- tétraacétyl-L-rhamnose,

avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :

pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV

où Z est défini comme ci-dessus, puis (2 ) si nécessaire, la réaction de déplacement des groupes acétyle du composé oside de formule IV, ainsi obtenu, pour les remplacer par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule 1 correspondant où R1 est H, les autres esters (où R1 est différent de Ac) pouvant être obtenus par estérification du composé de formule 1 où RI est H avec un acide en C3-C4.

De façon avantageuse, la réaction II + III de l'étape CI ) est effectuée dans un solvant organique, (notamment le dichlorométhane), en présence d'un acide de Lewis (tel que par exemple le tétrachlorure d'étain), à une température comprise entre 25 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 10 à 30 heures.

A l'étape (2 ) le remplacement des groupements Ac par des atomes d'hydrogène est avantageusement mené comme suit. On fait réagir le composé de formule IV avec NH3 en solution dans un alcool anhydre (notamment le méthanol) pour déplacer les groupements Ac et les remplacer par H.

En variante, la réaction II + III # IV de l'étape (1 ) peut être remplacée par la réaction V + III # IV, où V est un halogénopentose ou un

halogénohexose peracétylé correspondant. Dans cette circonstance l'étape (1 ) devient l'étape (1') qui suit, à savoir : (1') la réaction d'un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule V :

où X est un atome d'halogène (i. e. F, CI, Br ou I, l'atome d'halogène préféré étant Br) et Z est H, CH3 ou CH20Ac, et choisi parmi l'ensemble constitué par les l-bromo-2,3,4-triacétyl-D- arabinose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D-lyxose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-

D-ribose, 1-bromo-2,3,4,6-tétraacéyI-D-galactose, 1-bromo-2,3,4,6- tetraacétyl-D-mannose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-L-arabinose, 1-bromo- 2,3,4-triacétyl-L-xylose et 1-bromo-2,3,4-triacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :

pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV

où Z est défini comme ci-dessus.

De façon avantageuse, la réaction V + III IV est réalisée dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane, 1-2-dichloroéthane ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le trifluorométhanesulfonate d'argent ou l'oxyde d'argent, à une température de l'ordre de-10 à + 10 C, pendant 5 à 40 heures.

Les réactions II + III # IV et V + III # IV s'appliquent à la préparation de l'ensemble des composés de formule IV, selon l'invention.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et d'essais pharmacologiques. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais est fourni à titre d'illustration.

Exemple 1

[4-[4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3>4-tri-0-acétyl-[3-D-arabinopyranoside
On prépare une solution de 0,8 g (2,52.10-3 mole) de 1,2,3,4tetra-O-acétyl-D-arabinopyranose et 0,567 g (2,52.10-3 mole) de 4-(4hydroxybenzoyl)benzonitrile dans 15 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 6,3 ml d'une solution 1M de tétrachlorure d'étain dans le dichlorométhane et on porte le mélange réactionnel à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, ensuite avec une solution de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, et enfin concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (3/7 ; v/v). On obtient ainsi 97 mg du produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 8 %).

F = 75-76 C [a]D26 - - 254 (c = 0,3 ; DMSO)Exemple 2 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] ss-D-arabinopyranoside
On prépare un mélange de 90 mg (0,19.10-3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 1 dans 20 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol et on maintient le mélange sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite et

le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthanol/dichlorométhane (4/96 ; v/v). On obtient ainsi 40 mg du produit attendu sous forme d'un solide couleur crème (rendement = 72 %).

F = 157-158 C [[alpha]]D26 = - 190 (c = 0,3 ; DMSO) Exemple 3 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] P-D-Iyxopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4- tétra-O-acétyl-D-lyxopyranose, on obtient le [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-p-D-Iyxopyranoside que l'on traite par l'ammoniac selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 7,5 %.

F = 185-187 C [[alpha]]D25 = - 73 (c = 0,3 ; DMSO) Exemple 4

[4-(4-cyanobenzoyl)phénylJ 2,3,4-tri-O-acétyI-p-D-ribopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4tetra-O-acétyl-D-ribopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15,5 %.

F = 135-137 C [[alpha]]D23 = - 66 (c = 0,46 ; CH2C12) Exemple 5 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] -D-ribopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 4, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 51 %.

F = 157-158 C [a]D27 - 82 (c = 0,17 ; DMSO) Exemple 6

[4-(4-cyanobenzoyl)phénylJ 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-(3-D-galactopyra- noside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-galactopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 4 %.

F = 82 C [a]D26 = + 11 (c = 0,21 ; Exemple 7 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] ss-D-galactopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 6, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 40 %.

F = 242 C [a]D23 = - 10 (c = 0,22 ; DMSO) Exemple 8

[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4,6-tétra-O-acétyI-P-D-mannopyra- noside
On prépare une solution de 2,72 g (12.10-3 mole) de 4-(4hydroxybenzoyl) benzonitrile dans 15 ml d'hexaméthylphosphotriamide (HMPA) et on ajoute à température ambiante 400 mg (13,3.10-3 mole) d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 2,5 g (6,1.10-3 mole) de bromure de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle en solution dans 15 ml de HMPA. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis hydrolysé sur de la glace. Le mélange obtenu est extrait 3 fois à l'éther et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de soude IN, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/1 ; v/v).

On obtient ainsi 1,09 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 30 %).

F = 80 C [a]D23 = - 62 (c = 0,6 ; DMSO) Exemple 9 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] p-D-mannopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 8, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 44 %.

F = 122 C [a]D23 = - 46 (c = 0,23 ;

Exemple 10

[4-(4-cyanobenzoyl)phénylJ 2,3,4-tri-O-acétyl-[i-L-arabinopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-arabinose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 18 %.

F = 69-70 C [[alpha]]D27 = + 179 (c = 0,365 ; DMSO)Exemple 11 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] P-L-arabinopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 10, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (après recristallisation dans le méthanol) avec un rendement de 65 %.

F = 216 C [[alpha]]D26 = + 174 (c = 0,47 ; Exemple 12

[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-i-L-xylopyranoside
On prépare une solution de 658 mg (2,95.10-3 mole) de 4-(4hydroxybenzoyl) benzonitrile dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute à température ambiante et sous agitation, 1 g (2,95.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-L-xylopyranosyle, puis 683 mg (2,95.10-3 mole) d'oxyde d'argent. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, puis filtré. Le précipité est rincé sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de soude IN, filtrées, lavées par une solution d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. La solution est concentrée sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). On obtient ainsi 980 mg du produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 69 %).

F = 158 C [[alpha]]D26 = - 10 (c = 0,43 ; DMSO)

Exemple 13 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] P-L-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 12, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 88 %.

F = 204 C [[alpha]]D26 = - 3 (c = 0,37 ; DMSO) Exemple 14

[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-xylose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 39 %.

F = 56 C [a]D27 = -129 (c = 0,33 ; DMSO)Exemple 15 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] a-L-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %.

F = 189 C [[alpha]]D27 139 (c = 0,49 ; DMSO) Exemple 16

[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-[-L-rhamnopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4tétra-O-acétyl-L-rhamnopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 4 %.

F = 85 C [[alpha]]D29 = + 31 (c = 0,17 ; DMSO) Exemple 17 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] P-L-rhamnopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 16, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76 %.

F = 96 C [[alpha]]D24 = + 55 (c = 0,28 ;

L'activité antiathéromateuse des composés selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à abaisser le taux de cholestérol sérique chez des souris soumises à un régime gras. Il a en effet été démontré dans plusieurs publications une corrélation étroite entre une surcharge lipidique et une augmentation marquée du risque athéromateux (cf. Lancet 1996,348 pages 1339-1342 ; Lancet 1990,335 pages 1233-1235). Cette corrélation permet de mettre en #uvre un test plus rapide que les essais directs sur la plaque d'athérome, lesdits essais nécessitant un traitement long des animaux et une étude histologique lourde des parois de la crosse aortique.

Le test mis en #uvre consiste à administrer une dose unique du composé à des souris femelles de souche C57BL/6J. Le protocole est le suivant : le premier jour (JO), les souris sont mises à jeun de 9 à 17 heures, un prélèvement sanguin étant effectué à 14 heures. A 17 heures, une quantité déterminée de nourriture (régime gras comprenant 1,25 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique) est distribuée. Le second jour (J1), à 9 heures, les restes de nourriture sont pesés et les souris mises à jeun de 9 à 14 heures. A 14 heures, un prélèvement sanguin est effectué. Pour les groupes de souris traitées, le composé est administré par tubage, en suspension dans une solution d'eau gommeuse, à 3 %, le second jour (J1) à 9 heures. Les groupes témoins reçoivent seulement de l'eau gommeuse.

Les composés ont été testés à la dose de 100 mg/kg. Le cholestérol total sérique est dosé et les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'augmentation de la cholestérolémie par rapport au groupe témoin. Les résultats obtenus sont reportés dans la colonne "Activité" du tableau I. Par ailleurs, on peut noter que l'analyse du contenu en cholestérol des différentes classes de lipoprotéines sériques montre un effet favorable du produit sur le rapport HDLcholestérol/cholestérol total.

Par ailleurs, on a démontré que les composés de formule 1 selon l'invention n'induisent pas la synthèse des GAGs.

Les produits de formule 1 et leurs esters selon l'invention peuvent être administrés, de préférence par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules, renfermant chacun 20 à 500 mg d'un composé de formule I ou l'un de ses esters en tant que principe actif, en association avec

des excipients. La posologie sera d'environ 1 à 4 prises par jour. Les produits selon l'invention sont prescrits avantageusement vis-à-vis de la plaque d'athérome, et en particulier pour la prévention ou le traitement du risque athéromateux.

Tableau I

<tb>
<tb> EX <SEP> R <SEP> R1 <SEP> Activité <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> -D-Ara <SEP> COCH3-25
<tb> 2 <SEP> -D-Ara <SEP> H-29
<tb> 3 <SEP> P-D-Lyx <SEP> H-28
<tb> 4 <SEP> P-D-Rib <SEP> COCH3-23
<tb> 5 <SEP> P-D-Rib <SEP> H <SEP> -36
<tb> 6 <SEP> P-D-Gal <SEP> COCH3-33
<tb> 7 <SEP> -D-Gal <SEP> H-32
<tb> 8 <SEP> P-D-Man <SEP> COCH3-17
<tb> 9 <SEP> ss-D-Man <SEP> H-39
<tb> 10 <SEP> P-L-Ara <SEP> COCH3-22
<tb> 11 <SEP> P-L-Ara <SEP> H <SEP> -31
<tb> 12 <SEP> P-L-Xyl <SEP> COCH3-45
<tb> 13 <SEP> P-L-Xyl <SEP> H-45
<tb> 14 <SEP> a-L-Xyl <SEP> COCH3-36
<tb> 15 <SEP> a-L-Xyl <SEP> H-32
<tb> 16 <SEP> ss-L-Rha <SEP> COCH3-37
<tb> 17 <SEP> P-L-Rha <SEP> H-50
<tb>

Claims

L-rhamnopyranosyle ; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4.

L-xylopyranosyle, a-L-arabinopyranosyle, a-L-xylopyranosyle ou ss-

dans laquelle le groupe glycopyranosyle R représente un groupe ss-D- arabinopyranosyle, P-D-lyxopyranosyle, P-D-ribopyranosyle, ss-D- galactopyranosyle, p-D-mannopyranosyle, P-L-arabinopyranosyle, ss-

REVENDICATIONS 1. Composé glycopyranoside, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] glycopyranosides de formule I :
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les fonctions hydroxyle du groupe glycopyranosyle sont acétylées.
3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses esters selon la revendication 1.
4. Utilisation d'un produit choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule 1 et leurs esters selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament anti-athéromateux destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome.
5. Procédé pour la préparation d'un composé [4-(4cyanobenzoyl)phényl] glycopyranoside de formule I ou de son dérivé peracétylé, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : (1 ) la réaction d'un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II :

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où Z est défini comme ci-dessus, puis (2 ) si nécessaire, la réaction de déplacement des groupes acétyle du composé oside de formule IV, ainsi obtenu, pour les remplacer par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule I correspondant où R1 est H.

pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV :

où Z est H, CH3 ou CH20Ac, et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4-tétraacétyl-Darabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-lyxose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-ribose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-mannose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-xylose, 1,2,3,4tétraacétyl-L-arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-xylose et 1,2,3,4tétraacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'étape (1 ) comprend :

<Desc/Clms Page number 18>

où Z est défini comme ci-dessus.

pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IV :

2,3,4-triacétyl-L-xylose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-L-arabinose, 1bromo-2,3,4-triacétyl-L-xylose et 1-bromo-2,3,4-triacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :

et choisi panni l'ensemble constitué par les 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D- arabinose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-D-lyxose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl- D-ribose, 1-bromo-2,3,4,6-tétraacétyl-D-galactose, 1-bromo-2,3,4,6tetraacétyl-D-mannose, 1-bromo-2,3,4-triacétyl-L-arabinose, 1-bromo-

où X est un atome d'halogène (i. e. F, Cl, Br ou I, l'atome d'halogène préféré étant Br) et Z est II, CH3 ou CH20Ac,

la réaction d'un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II :