JPH1121243A

JPH1121243A - 医薬組成物

Info

Publication number: JPH1121243A
Application number: JP11928098A
Authority: JP
Inventors: Kenji Tsujihara; 健二辻原; Kunio Saito; ▲邦▼夫齋藤; Teruya Motomiya; 光弥本宮; Mamoru Matsumoto; 守松本; Kozo Oka; 幸蔵岡
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1997-05-06
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 1999-01-26

Abstract

(57)【要約】【課題】糖尿病治療・予防剤として有用な新規プロピ
オフェノン誘導体を有効成分としてなる医薬組成物を提
供する。【解決手段】一般式[Ｉ] 【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、Ｒ¹が低級アルカノイル基であ
りＲ²が水素原子であるか、またはＲ¹が水素原子であり
Ｒ²が低級アルコキシカルボニル基であることを表
す。）で示されるプロピオフェノン誘導体またはその薬
理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病の治療においては食事療法が必須
であるが、これだけで充分なコントロールが得られない
ときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が
使用される。糖尿病薬としては、従来より、ビグアナイ
ド系化合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸
アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低
血糖という副作用があり、このような欠点のない新しい
糖尿病治療剤の開発が望まれている。

【０００３】近年、糖尿病の発症、並びに進展に高血糖
自身が関与するというグルコース・トキシティー・セオ
リー（Ｇｌｕｃｏｓｅｔｏｘｉｃｉｔｙｔｈｅｏｒ
ｙ）が提唱されている。すなわち、慢性的な高血糖がイ
ンスリン分泌を低下させると共に、インスリン感受性を
も低下させ、これがさらなる血糖の上昇を引き起こし、
糖尿病が進展するという悪循環をうむというものである
［ジアベトロジア（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）第２８
巻、第１１９頁（１９８５年）、ジアビーティーツケ
ア（ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ）、第１３巻、第６１
０頁（１９９０年）等］。従って、高血糖を是正するこ
とにより、前述の悪循環を断ち切り、糖尿病の予防・治
療が可能であるとされている。

【０００４】高血糖を是正するための一つの方法として
は、余分な糖を直接尿中に排泄させ、血糖値を正常化す
ることが考えられる。フロリジンは、リンゴ、ナシ等の
バラ科植物の樹皮や根皮に含まれる配糖体であり、腸管
および腎臓の絨毛膜のみに存在するＮａ⁺−グルコース
共輸送体を阻害することにより、腎臓での糖の再吸収を
阻害し、糖の排泄を促進して血糖を降下させることがで
きる。この作用に基づき、フロリジンを糖尿病動物に毎
日皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に
保つことにより、糖尿病動物の病態を改善し、正常化す
ることが確認されている［ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．）第７９巻、第１５１０頁（１９８７年）、同第８
０巻、第１０３７頁（１９８７年）、同第８７巻、第５
６１頁（１９９１年）等］。

【０００５】しかしながら、フロリジンを経口投与する
と、大部分はアグリコンであるフロレチンとグルコース
に加水分解され、フロリジンとして吸収される割合は小
さく、尿糖排泄作用は非常に弱い。また、アグリコンで
あるフロレチンは促通拡散型の糖輸送担体を強力に阻害
することが知られており、例えば、フロレチンをラット
に静脈内投与すると脳内グルコース濃度が減少すること
が報告されている［ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、第１
４巻、第３８８頁（１９８３年）］ので、長期にわたり
これを使用すると、いろいろな組織に悪い影響が及ぶこ
とが考えられる。そのため、これまでフロリジンを糖尿
病治療薬として用いようという試みはなされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、腎臓でのグ
ルコースの再吸収阻害に基づく優れた尿糖増加作用を有
し、それにより優れた血糖降下作用を示し、かつ、その
アグリコンは促通拡散型の糖輸送担体の阻害作用が著し
く弱いプロピオフェノン誘導体を有効成分としてなる医
薬組成物を提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、Ｒ¹が低級アルカ
ノイル基でありＲ²が水素原子であるか、またはＲ¹が水
素原子でありＲ²が低級アルコキシカルボニル基である
ことを表す。）で示されるプロピオフェノン誘導体また
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬
組成物に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるプロピオ
フェノン誘導体［Ｉ］において、低級アルカノイル基と
しては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２
−メチルプロピオニル基、バレリル基等の炭素数２〜７
の直鎖または分枝鎖アルカノイル基を挙げることがで
き、とりわけ炭素数２〜５のものが好ましい。また、低
級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボ
ニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基等の炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜
４の直鎖または分枝鎖のアルコキシ基置換カルボニル基
を挙げることができる。

【００１１】本発明の有効成分であるプロピオフェノン
誘導体［Ｉ］は、遊離の形でもその薬理的に許容しうる
塩の形でも本発明の目的に用いることができる。薬理的
に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩等があげられ
る。

【００１２】さらに、本発明の有効成分であるプロピオ
フェノン誘導体［Ｉ］及びその薬理的に許容しうる塩
は、その分子内塩、付加塩、錯体、溶媒和物あるいは水
和物等をいずれも含むものと解釈されるべきである。

【００１３】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］また
はその薬理的に許容しうる塩は、優れた尿糖増加作用を
示し、血糖降下剤として有用である。例えば、後記製造
例で具体的に例示した化合物をラットに経口投与した場
合、いずれの化合物もフロリジンより優れた尿糖増加量
を示した。

【００１４】また、化合物［Ｉ］は毒性が低く、更に、
体内での加水分解で生じるアグリコン部分の促通拡散型
糖輸送担体の阻害作用が弱いという特長も有する。

【００１５】このため、本発明の有効成分である化合物
［Ｉ］は高血糖を是正し、グルコース・トキシティーの
悪循環を断ち切ることができ、糖尿病〔例えば、インス
リン依存型糖尿病（Ｉ型糖尿病）、インスリン非依存型
糖尿病（ＩＩ型糖尿病）等の真性糖尿病等〕の予防・治
療に効果的に使用することができる。

【００１６】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］およ
びその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常
用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることが
できる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シ
ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガ
ント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂
糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グ
リシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バ
レイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナト
リウム等）等をあげることができる。また、これら医薬
製剤は、経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁
液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口
投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩
水、ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤や点滴剤とする
ことができる。

【００１７】投与量は、患者の年齢・体重・状態あるい
は疾患の程度により異なるが、通常１日当たりの投与量
は、経口投与の場合には、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ１〜５０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、
０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ
／ｋｇであるのが好ましい。

【００１８】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、Ｒ¹が低級アルカノイル基で、Ｒ²が水素原子である
下記式［Ｉ−ａ］

【００１９】

【化３】

【００２０】（式中、Ｒ¹¹は低級アルカノイル基を表
す。）で示される化合物またはその薬理的に許容しうる
塩は、一般式［ＩＩ］

【００２１】

【化４】

【００２２】（式中、Ｒ¹¹は低級アルカノイル基を表
す。）で示されるプロピオフェノン誘導体にアルカンス
ルホン酸またはアリールスルホン酸（例えば、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を作用させ、所
望により薬理的に許容しうる塩とすることにより製造す
ることができる。

【００２３】上記の反応は、適当な有機溶媒中（例え
ば、メタノール、エタノール）、室温〜加熱下（好まし
くは室温〜５０℃）にて行われる。

【００２４】本発明の有効成分である化合物［Ｉ］のう
ち、Ｒ¹が水素原子でＲ²が低級アルコキシカルボニル基
である下記式［Ｉ−ｂ］

【００２５】

【化５】

【００２６】（式中、Ｒ²¹は低級アルコキシカルボニル
基を表す。）で示される化合物またはその薬理的に許容
しうる塩は、式［ＩＩＩ］

【００２７】

【化６】

【００２８】で示されるプロピオフェノン誘導体に低級
アルカノール（例えば、メタノール、エタノール等）お
よびアルカンスルホン酸またはアリールスルホン酸（例
えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）を
作用させ、所望により薬理的に許容しうる塩とすること
により製造することができる。

【００２９】この反応は、通常反応剤である低級アルカ
ノールを溶媒として兼用することができるが、反応に不
活性の他の有機溶媒を用いてもさしつかえない。この反
応は通常室温〜加熱下で行われる。

【００３０】出発原料の化合物［ＩＩ］は、つぎの工程
からなる方法で製造される。

【００３１】（イ）まず、式［ＩＶ］

【００３２】

【化７】

【００３３】（式中、Ｒ³は水素原子または水酸基保護
基を表す。）で示されるアセトフェノン化合物と、式
［Ｖ］

【００３４】

【化８】

【００３５】で示されるアルデヒド化合物とを縮合さ
せ、Ｒ³が水酸基保護基である場合は当該保護基を除去
して、式［ＶＩ］

【００３６】

【化９】

【００３７】で示されるアクリロフェノン誘導体を得
る。

【００３８】（ロ）上記アクリロフェノン誘導体［Ｖ
Ｉ］を還元して式［ＶＩＩ］

【００３９】

【化１０】

【００４０】で示される化合物を得る。

【００４１】（ハ）つぎに、上記の化合物［ＶＩＩ］の
β−Ｄ−グルコピラノシル基の４位および６位の水酸基
を保護し、一般式［ＶＩＩＩ］

【００４２】

【化１１】

【００４３】（式中、Ｒ⁴は水酸基保護基を表す。）で
示される化合物を得、ついでそのβ−Ｄ−グルコピラノ
シル基の２位および３位水酸基を低級アルカノイル化し
たのち、保護基を除去することにより製造される。

【００４４】上記の方法の工程（イ）における、アセト
フェノン誘導体［ＩＶ］とアルデヒド化合物［Ｖ］との
縮合反応は、例えば溶媒中（メタノール、エタノール等
の有機溶媒またはこれら有機溶媒と水との混合溶媒）、
塩基（水酸化アルカリ金属等）の存在下に冷却下〜加熱
下（とりわけ１０℃〜３０℃）で実施することができ
る。

【００４５】なお、アセトフェノン誘導体［ＩＶ］にお
ける水酸基の保護基としては、慣用の保護基（例えば、
アセチル基などのアルカノイル基、ベンジル基などのア
ラルキル基など）が用いられる。また、保護基の除去
は、保護基の種類に応じて、加水分解等の慣用の方法に
より実施される。

【００４６】上記の工程（ロ）におけるアクリロフェノ
ン誘導体［ＶＩ］の還元反応は例えば、金属水素化物に
よる還元、接触還元等により実施することができる。金
属水素化物による還元では、溶媒中（例えば、メタノー
ル、エタノール等の有機溶媒）、金属水素化物（例え
ば、水素化テルルナトリウム（ＮａＴｅＨ）。水素化テ
ルルナトリウムはシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、
第５４５頁（１９７８年）記載の方法に従って調製する
ことができる。）を用いて、また、接触還元では、溶媒
中（例えば、メタノール、エタノール等の有機溶媒また
はこれら有機溶媒と水との混合溶媒）、常圧水素気流下
で触媒（例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化
白金等）を用いて接触還元して実施することができる。

【００４７】該還元反応は冷却下〜加熱下（とりわけ、
１０℃〜３０℃）で実施することができる。

【００４８】工程（ハ）における化合物［ＶＩＩＩ］の
β−Ｄ−グルコピラノシル基の４位および６位水酸基の
保護基としては、４位および６位水酸基の保護基が、互
いに結合してベンジリデン基またはイソプロピリデン基
を形成しているものを好適に用いることができる。

【００４９】該工程（ハ）における化合物［ＶＩＩＩ］
の低級アルカノイル化は、所望のアルカノイル基に対応
するアルキルカルボン酸、その塩またはその反応性誘導
体と化合物［ＶＩＩＩ］を反応させることにより、実施
することができる。

【００５０】アルキルカルボン酸またはその塩と化合物
［ＶＩＩＩ］の反応は、適当な溶媒中（例えばテトラヒ
ドロフラン）、縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド）の存在または非存在下に、また、アルキルカ
ルボン酸の反応性誘導体と化合物［ＶＩＩＩ］の反応
は、適当な溶媒中（例えばジクロロメタン）もしくは無
溶媒で脱酸剤（例えばピリジン）の存在または非存在下
で実施することができる。

【００５１】アルキルカルボン酸の塩としては、例え
ば、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩を挙げることがで
きる。これらアルキルカルボン酸の塩を縮合反応に用い
る場合は、反応に際して遊離の酸としておくことが好ま
しい。

【００５２】また、反応性誘導体としては、対応するア
ルキルカルボン酸の酸ハライド、酸無水物、活性エステ
ル等が挙げられる。

【００５３】本反応は冷却下〜加熱下（好ましくは−１
０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜５０℃）に実施するこ
とができる。

【００５４】低級アルカノイル化されたフェノール性水
酸基から低級アルカノイル基の除去は、適当な溶媒中
（たとえば、テトラヒドロフラン、メタノール、水、又
はその混合溶媒）、加温下（好ましくは２５℃〜６０
℃、とりわけ、２５℃〜４０℃）に塩基（たとえば、炭
酸水素ナトリウム）で処理することにより、実施するこ
とができる。

【００５５】また、β−Ｄ−グルコピラノシル基の４位
および６位水酸基の保護基の除去は、酢酸中、アルカン
スルホン酸およびアリールスルホン酸（例えばメタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下で実施
することができる。

【００５６】他の出発原料である化合物［ＩＩＩ］は、
上記中間体［ＶＩＩ］にｐ−ニトロフェニルクロロホル
メートなどのアリールハロゲノホルメートなどを２，
４，６−コリジンなどの適当な有機溶媒中、冷却下〜室
温に、反応させることにより製造される。

【００５７】前記出発原料化合物［ＩＩ］の製造に用い
られるアセトフェノン誘導体［ＩＶ］は、（ｉ）ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・アンド・ファーマシュー
ティカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第５巻、１０５４頁（１９６２年）に記載
の方法に準じて、例えば、２’，６’−ジヒドロキシア
セトフェノンと２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドを、水酸化カリウ
ムの存在下に含水アセトン中で反応させるか、あるい
は、（ｉｉ）例えば、２’，６’−ジヒドロキシアセト
フェノンと２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α
−Ｄ−グルコピラノシルブロミドをトルエン中、炭酸カ
ドミウムの存在下に加熱、還流することにより製するこ
とができる。

【００５８】つぎに、実験例、製造例および参考例を挙
げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されない。

【００５９】実験例（ラットにおける尿糖増加作用）（実験方法）検体（後記製造例記載化合物またはフロリ
ジン）にＮｉｋｋｏｌＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ
（株）製）及び水を加えて、０．１％Ｎｉｋｋｏｌ
ＨＣＯ−６０水溶液１２ｍｌ中検体１２０ｍｇを含有す
る検体投与液を調製した。雄性ＳＤ系ラット（６週齢、
１群３〜５匹）に検体投与液を８時間間隔で２回経口投
与（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ／回）した。尚、対照群
として、０．１％ＮｉｋｋｏｌＨＣＯ−６０水溶液
のみを経口投与した。初回投与後２４時間、ラットを代
謝ゲージに入れて尿を採取した。尿量測定後、遠心分離
により混雑物を除いてからグルコース・アナライザー
（アペック社製）で尿糖濃度を測定した。尿量（ｍｌ）
及び尿糖濃度（ｍｇ／ｄｌ）から算出した２４時間に排
泄された尿糖量を、体重２００ｇあたりの尿糖量（ｍｇ
／２４ｈｒ／２００ｇ体重）に換算した。結果は第１表
記載の通りである。

【００６０】

【表１】

【００６１】上記結果から明らかな通り、本発明の有効
成分であるプロピオフェノン誘導体はフロリジンと比較
して、優れた尿糖増加作用を有していることがわかる。

【００６２】製造例１２'−(２,３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]
フラニル)プロピオフェノン１０００mgをメタノール１
０mlに溶解し、該溶液にp−トルエンスルホン酸３６mg
を加え、４０℃で２２.５時間攪拌する。冷却後、反応
液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取す
る。乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム／メタノ
ール)で精製することにより、２'−(２−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン３７
３mgを得る。

【００６３】m.p.１５２−１５６℃ ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：５０９[(Ｍ＋Ｎa)⁺] ＩＲ(nujol)cm^-1：３４５０,３３５０,１７５０,１６３
０ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.９８(３Ｈ,s),２.８−３.
１(４Ｈ,m),３.２６(1H,m),３.４−３.６(３Ｈ,m),３.
７２(１Ｈ,dd,Ｊ＝５.３,１０.２Ｈz),４.６７(１Ｈ,t,
Ｊ＝５.６Ｈz),４.７６(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.２,９.５Ｈz),
５.１２(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),５.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.４Ｈz),５.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),６.５５(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈz),
６.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.９,２.２Ｈz),７.１７(１Ｈ,
t,Ｊ＝８.５Ｈz),７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝２.０,８.５Ｈ
z),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.５Ｈz),７.５１(１Ｈ,d,Ｊ
＝１.６Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.２４
(１Ｈ,s) 製造例２２'−(４,６−Ｏ−オキソメチレン−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ
[b]フラニル)プロピオフェノン７９４mgをメタノール２
０mlに溶解し、該溶液にp−トルエンスルホン酸３２mg
を加え、室温で２時間攪拌する。反応液に酢酸エチルと
飽和重曹水を加え、有機層を分取する。乾燥した後、溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(溶媒：クロロホルム／メタノール)で精製すること
により、２'−(４−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−
グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５
−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン３９１mgを淡黄
色泡状物として得る。

【００６４】ＥＳＩ−ＭＳ(m／z)：５２５[(Ｍ＋Ｎa)⁺] ＩＲ(nujol)cm^-1：３４２０,１７５０,１６２５ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：３.００(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),３.２〜３.６(６Ｈ,ｍ),３.６６(１Ｈ,m),３.７２
(３Ｈ,s),４.５１(１Ｈ,t,Ｊ＝９.５Ｈz),４.７９(１
Ｈ,t,Ｊ＝５.５Ｈz),５.０６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),
５.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈz),５.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝
５.９Ｈz),６.５６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.６９(１
Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８９(１Ｈ,dd,Ｊ＝０.７,２.２
Ｈz),７.２１(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.４Ｈz),７.２４
(１Ｈ,t,Ｊ＝８.４Ｈz),７.４７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈ
z),７.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ
＝２.２Ｈz),１０.８９(１Ｈ,ｓ) 参考例１ (１)２'−(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシアセト
フェノン９６５mg、ベンゾ[b]フラン−５−カルバルデ
ヒド３５０mg、エタノール１０mlの混合物に、５０％水
酸化カリウム水溶液２mlを滴下し、室温で一晩攪拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残査に水とジイソプロピルエ
ーテルを加え、攪拌し、水層を分取する。氷冷下水層を
１０％塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出する。得ら
れた有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の
２'−(β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロ
キシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)アクリロフェノン
を得る。

【００６５】(２)上記生成物を、あらかじめテルル３８
３mg、水素化ホウ素ナトリウム２７０mgより調製した水
素化テルルナトリウムのエタノール溶液１５mlに加え、
室温で２.５時間反応させる。不溶物を濾去し、濾液に
水および酢酸エチルを加え、攪拌後有機層を分取する。
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、２'−(β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン４８０mgを
得る。

【００６６】(３)上記(２)の生成物４４４mgとジクロロ
メタン８mlの混合物に、ベンズアルデヒドジメチルアセ
タール３０４mgおよびp−トルエンスルホン酸１９mgを
加え、室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去した後、
得られた残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層を水洗、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒：クロロホルム／メタノール)で精製
して、２'−(４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベ
ンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン５８４mgを得る。

【００６７】(４)上記(３)の生成物５７８mgをピリジン
５mlに溶解し、無水酢酸６６５mgを加え、室温で４時間
攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、氷−１０％塩酸
に注ぎ、攪拌して有機層を分取する。得られた有機層を
水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の２'−(２,３−
ジ−Ｏ−アセチル−４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−アセトキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)フ゜ロヒ゜オフェノン724mgを得る。

【００６８】(５)上記(４)の生成物７２０mgをテトラヒ
ドロフラン−メタノール混液(１０ml−１０ml)に溶解
し、炭酸水素ナトリウム４２８mgおよび水０.１mlを加
え、５０℃で６.５時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム
を濾去し、濾液を減圧濃縮して、得られた残渣を酢酸エ
チルに溶解する。水洗、乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：
クロロホルム／酢酸エチル)で精製して、２'−(２,３−
ジ−Ｏ−アセチル−４,６−Ｏ−ベンジリデン−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−
(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン５２０mgを
得る。

【００６９】(６)上記(５)の生成物１２１mgを酢酸５ml
に溶解し、水０.５mlおよびp−トルエンスルホン酸５mg
を加え、室温で４.５時間攪拌する。反応液に水と酢酸
エチルを加え、攪拌し、有機層を分取する。有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム／メ
タノール)で精製して、２'−(２,３−ジ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒドロキシ
−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノン９１.
５mgを得る。

【００７０】m.p.１２７−１２９℃ ＦＡＢＭＳ(m／z)：５５１[(Ｍ＋Ｎａ)⁺] ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：１.９２(３Ｈ,s),２.００(３
Ｈ,s),２.８５−３.０５(４Ｈ,m),３.４５−３.７５(４
Ｈ,m),４.７５(１Ｈ,t,Ｊ＝５.４Ｈz),４.８７(１Ｈ,d
d,Ｊ＝８.０,９.８Ｈz),５.０９(１Ｈ,t,Ｊ＝９.７Ｈ
z),５.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝７.９Ｈz),５.５５(１Ｈ,d,Ｊ
＝５.６Ｈz),６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝７.８Ｈz),６.６８
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８８(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈ
z),７.１７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz),７.１９(１Ｈ,t,Ｊ
＝８.３Ｈz),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.３Ｈz),７.４９
(１Ｈ,d,Ｊ＝１.０Ｈz),７.９３(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈ
z),１０.２８(１Ｈ，ｓ）参考例２２’−(β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ)−６'−ヒド
ロキシ−３−(５−ベンゾ[b]フラニル)プロピオフェノ
ン１３３３mgを２,４,６−コリジン１５mlに溶解し、ド
ライアイス−アセトンにて−４０℃に冷却し、攪拌しな
がらp−ニトロフェニルクロロホルメート７８６mgの塩
化メチレン３ml溶液を滴下する。−４０℃で１時間４５
分、ついで室温で１時間、さらに５０℃で６.５時間攪
拌する。冷却後、反応液を冷１０％塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー
(溶媒：クロロホルム／アセトン)で精製して、２'−
(４,６−Ｏ−オキソメチレン−β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ)−６'−ヒドロキシ−３−(５−ベンゾ[b]フラ
ニル)プロピオフェノン９９４mgを得る。

【００７１】m.p.７０℃〜(徐々に分解) ＦＡＢ−ＭＳ(m／z)：４９３[(Ｍ＋Ｎａ)⁺] ＩＲ(nujol)cm^-1：３４００,１７５０,１６２０ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ：２.９８(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈ
z),３.２３(２Ｈ,m),３.３３(１Ｈ,m),３.６３(１Ｈ,
m),４.１３(１Ｈ,m),４.１７(１Ｈ,dd,Ｊ＝８.９,９.５
Ｈz),４.２５(１Ｈ,dd,Ｊ＝９.５,９.６Ｈz),４.４７
(１Ｈ,dd,Ｊ＝５.５,９.２Ｈz),５.２１(１Ｈ,d,Ｊ＝
７.９Ｈz),５.７７(１Ｈ,d,Ｊ＝５.９Ｈz),５.８４(１
Ｈ,d,Ｊ＝５.５Ｈz),６.５８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),
６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.１Ｈz),６.８８(１Ｈ,dd,Ｊ＝
０.９,２.２Ｈz),７.１９(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.５Ｈ
z),７.２４(１Ｈ,t,Ｊ＝８.３Ｈｚ),７.４８(１Ｈ,d,Ｊ
＝８.５Ｈz),７.５０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz),７.９３
(１Ｈ,d,Ｊ＝２.２Ｈz),１０.７３(１Ｈ，ｓ）

フロントページの続き (72)発明者松本守奈良県奈良市千代ヶ丘３−４−15 (72)発明者岡幸蔵埼玉県戸田市南町１−23−313

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、Ｒ¹が低級アルカノイル基であ
りＲ²が水素原子であるか、またはＲ¹が水素原子であり
Ｒ²が低級アルコキシカルボニル基であることを表
す。）で示されるプロピオフェノン誘導体またはその薬
理的に許容しうる塩を有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項２】Ｒ¹が低級アルカノイル基で、Ｒ²が水素
原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】Ｒ¹が水素原子で、Ｒ²が低級アルコキシ
カルボニル基である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】血糖降下剤である請求項１、２又は３記
載の医薬組成物。
【請求項５】糖尿病治療・予防剤である請求項４記載
の医薬組成物。