FR2854890A1 - Procede de formation d'une liaison carbone-heteroatome - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-hétéroatome, de préférence carbone-azote par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile.L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.Le procédé, selon l'invention, de création d'une liaison carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un hétéroatome susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-hétéroatome, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, éventuellement d'un ligand, est caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un hydroxyde métallique ou d'ammonium associé à un solvant de type alcool.

Description

PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-HETEROATOME.

La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison 5 carbone-hétéroatome, de préférence carbone-azote par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile.

L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.

Il existe de nombreux composés importants utilisés dans le domaine agrochimique et pharmaceutique, par exemple, les arylhydrazines ou arylhydrazones qui résultent de I'arylation d'un composé nucléophile azoté par création d'une liaison carbone-azote.

Les réactions d'arylation font intervenir un catalyseur et plusieurs types de 15 catalyseurs homogènes ou hétérogènes ont été décrits.

Le palladium est couramment utilisé pour cette réaction. Ainsi, Buchwald et al (US 6 235 936) ont décrit un procédé d'arylation, de vinylation ou d'alcynation d'hydrazines, d'hydrazones, d'hydroxylamines et d'oximes consistant à faire réagir le composé azoté avec un substrat aromatique 20 comprenant un carbone activé par un groupe partant, en présence d'un catalyseur d'un métal de transition, éventuellement d'un ligand le plus souvent une phosphine.

Afin de promouvoir la réactivité soit du catalyseur, soit du substrat, il peut être nécessaire d'introduire une base. Bien que toutes sortes de base soient 25 mentionnées dans le brevet cité, il ressort que les seules bases exemplifiées sont le tert-butylate de sodium ou le carbonate de césium.

L'inconvénient de mettre en oeuvre de telles bases est qu'elles sont onéreuses. De plus, le tert-butylate de sodium est d'une manipulation mal aisée car il est très hygroscopique.

L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé palliant les inconvénients précités.

Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de création d'une liaison carbonehétéroatome par 35 réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un hétéroatome susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbonehétéroatome, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, éventuellement d'un ligand, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un hydroxyde métallique ou d'ammonium associé à un solvant de type alcool.

Il a maintenant été trouvé qu'il était possible d'effectuer le couplage entre 5 un substrat insaturé et un composé nucléophile en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium dès lors que cette dernière était associée à un solvant de type alcool.

Il a également été trouvé qu'il n'était pas possible de faire appel à un solvant organique aprotique, notamment de type hydrocarbure mis en oeuvre 10 seul, mais qu'il convenait dès lors qu'il était en mélange avec un solvant de type alcool.

Un tel procédé est économiquement beaucoup plus avantageux et facilement transposable à l'échelle industrielle.

Selon une première variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'arylation en faisant réagir un composé aromatique porteur d'un groupe partant et un composé nucléophile de préférence azoté.

Selon une autre variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction de vinylation ou d'alcynation en faisant réagir respectivement un 20 composé présentant une double ou triple liaison en position ci d'un groupe partant et un composé nucléophile de préférence azoté.

Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilise le terme " arylation " avec une signification extensive puisque l'on envisage la mise en oeuvre d'un composé de type aromatique qu'il soit carbocyclique ou 25 hétérocyclique.

On entend par " aromatique " la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March " Advanced Organic Chemistry ", 4ème ed., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.

Par " composé nucléophile ", on entend un composé organique 30 hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome d'oxygène et/ou au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre: ledit atome d'azote pouvant être apporté par un groupe fonctionnel ou inclus dans un cycle sous forme de NH.

Ainsi le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe 35 suivant tel que notamment:

N-NH- -NH-N- C N-OH

/ \ / NH-O C -N-OH N-H C =N-H Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique: le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.

Composés nucléophiles Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans 10 aucun caractère limitatif.

Une première catégorie de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les amines primaires ou secondaires et les imines.

Plus précisément, les amines primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale:

R

N- H R / (la)

dans ladite formule (la): - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, 20 linéaire ou ramifié; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, - au plus l'un des groupes R1 et R2 représente un atome d'hydrogène.

Dans la formule (la), les différents symboles peuvent prendre plus 25 particulièrement la signification donnée ci-après.

Ainsi, R1 et R2 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Plus précisément, R1 et R2 représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en C1 à C12, et 30 encore plus préférentiellement en Ci à C4.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure o celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure o ils n'interfèrent pas.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend 10 un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des 15 substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure o ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en 20 particulier, les groupes alkyle, alkoxy en C1 à C4.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à C12, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans la formule générale (la), les groupes R1 et R2 peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les 30 groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les groupes R1 et R2 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F1): (F1) dans laquelle - q représente un nombre entier de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, 5 en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en C1 à C6, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en C1 à C6, un groupe -NO2,un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3.

R1 et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant 10 former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle; ledit cycle pouvant être substitué.

R1 et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles 15 saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6.

Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.

R1 et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être 25 substitués.

R1 et R2 peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un 30 groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.

A titre d'exemples de groupements R1 et R2 de type hétérocyclique, on 35 peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazanyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.

Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.

Les amines mises en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (la) dans laquelle R1, R2, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à Co10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes R1 et R2, on peut 10 mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle.

Comme exemples plus spécifiques d'amines répondant à la formule (la), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.

Pour ce qui est des imines, elles peuvent être représentées par la formule 15 suivante:

R 3%

C N -H R /

4 (lb) dans ladite formule: - R3 et R4, identiques ou différents, ont la signification donnée pour RI et R2 dans la formule (la), - au plus l'un des groupes R3 et R4 représente un atome d'hydrogène.

Les imines mises en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (lb) dans laquelle R3, R4, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à Clo, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes R3 et R4, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle.

D'autres nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les oximes et les hydroxylamines.

Les oximes peuvent être représentées par la formule suivante: R5\ C =N-OH R6 (Ic) dans ladite formule: - R5 et R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R1 et R2 dans la formule (la), - au plus l'un des groupes Rs et R6 représente un atome d'hydrogène.

Les hydroxylamines peuvent être représentées par la formule suivante: R7 NH-OR8 (Id) dans ladite formule: - R7 a la signification donnée pour R1 et R2 dans la formule (la) à l'exception d'un atome d'hydrogène, - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un groupe carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des 10 groupes précités, Les oximes ou hydroxylamines mises en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (Ic) ou (Id) dans lesquelles R5, R6, R7, représentent plus particulièrement un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à Clo, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou 15 arylalkyle de C6 à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes R5, R6, R7, on peut mentionner les groupes alkyle de C1 à C4, phényle, benzyle ou naphtyle.

Pour ce qui est de R%, il s'agit préférentiellement d'un groupe alkyle de Ci à C4 ou d'un groupe benzyle.

L'invention vise plus particulièrement les composés nucléophiles de type hydrazine.

Ils peuvent être symbolisés par la formule suivante: N- NH Rl R/ (le) dans ladite formule: - R%, Ro10, R11, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R1 et R2 dans la formule (la).

- R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur G, - au plus l'un des groupes Rg et RI0 représente un atome d'hydrogène.

- ou encore, R% et Rîo peuvent être liés de manière à constituer avec les 30 atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique.

Les hydrazines mises en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (le) dans laquelle R%, Ro10, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de C à CO10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes R9 et RIo, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle.

R9 et Ro10 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des 10 composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. R9 et Ro10 forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone.

Dans la formule (le), R11 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à C12; un groupe alcényle 15 ou alcynyle de préférence en C2 à C12; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C12.

R11 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Cl C4.

Il est à noter que lorsque le substrat nucléophile comprend un groupe NH2 20 dont les deux atomes d'hydrogène sont susceptibles de réagir, il est possible afin d'améliorer la sélectivité de la réaction, de bloquer l'un deux, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins et l'on peut mentionner notamment les groupes de type BOC (butyloxycarbonyl) ou FMOC (trifluorométhyloxycarbonyl). On peut se référer à 25 I'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2rmè édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe amino ainsi que sa déprotection.

Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les hydrazones. Elles peuvent être représentées par la formule suivante:

R

CN- NH--R4 12\ C-N NH R14 R13 (If) dans ladite formule: - R12, R13, R14, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R1 et R2 dans la formule (la).

- au plus l'un des groupes R12 et R13 représente un atome d'hydrogène.

- ou encore, R12 et R13 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique.

Les hydrazones mises en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (If) dans laquelle R12, R13, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à Co10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes R12 et R13, on peut 10 mentionner les groupes alkyle de Ci à C4, phényle, benzyle ou naphtyle.

R12 et R13 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés. Dans le cas des composés 15 polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. R12 et R13 forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone.

Dans la formule (If), R14 représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Cl à C12; un groupe alcényle 20 ou alcynyle de préférence en C2 à C12; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C12.

R14 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1C4.

Des substrats nucléophiles tout à fait bien adaptés à la mise en oeuvre du 25 procédé de l'invention sont les dérivés hétérocycliques comprenant au moins un groupe-N-H.

Plus précisément, ils répondent à la formule générale (Ig): ,," ---: (R1 5) n t -A-' (Ig) dans ladite formule (Ig) - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un groupe -NH, - R15, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.

L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (Ig) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH.

A peut également représenter un composé hétérocyclique polycyclique 5 défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri10 condensés.

Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 15 atomes de carbone, de préférence 6.

Il est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes R15.

Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre 20 d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.

Dans la formule (Ig), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1.

Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.

Le ou les groupes R15, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants: un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de C1 à C6, de préférence de C1 à 30 C4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à C6, de préférence, de C2 à C4, tel que vinyle, allyle, un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de CI à C6, de 35 préférence de C1 à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, un groupe ou fonction tel que: hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, pseudohalogène, trifiluorométhyle.

La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (Ig) dans laquelle le ou les groupes R15 représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.

Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, I'un des cycles suivants: - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes: CF3 (;) CN (3 lN l,N 0;N N-N,

N N N

N N N N N N N

H H H H H H H o

J- N o ", . O N /NNH ON O

H O H

CH3 O I 3 H [ N jNH H

H

- un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle comprenant un ou 15 plusieurs hétéroatomes: -\N [< :NN ó N Nj I I i I l I

H H H H O

- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes: Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (Ig) dans laquelle A représente un cycle tel que: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.

Dans le présent texte, sont donnés des listes de composés nucléophiles 5 qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé.

Les nucléophiles préférés mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les suivants: la diphénylamine, la N-méthyl N-phénylamine, la benzophénone imine, la benzophénone hydrazone, la benzophénone oxime. 10 Composé aromatique.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue la création d'une liaison -C-N- ou -C-O- en faisant réagir un composé nucléophile azoté ou oxygéné avec un composé comprenant une insaturation en position a d'un 15 groupe partant.

Plus précisément, il s'agit d'un composé comprenant un groupe partant Y symbolisé par la formule (Il): R0- Y (Il) dans ladite formule (Il): - R0 représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position ac d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique porteur sur un cycle d'un groupe partant.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (Il) dans laquelle: - Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position ac du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique insaturé dont une insaturation porte le 30 groupe partant, - Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule OS02 - Re, dans lequel RF est 35 un groupe hydrocarboné.

Le composé de formule (Il) sera désigné par la suite par "composé porteur d'un groupe partant".

Dans la formule du groupe ester sulfonique, RI est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que RI soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle 5 linéaire ou ramifié ayant de I à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe RF représentant un groupe trifluorométhyle.

Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome ou de chlore.

Les composés de formule (Il) visés tout particulièrement selon le procédé de l'invention peuvent être classés en trois groupes: - (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut 15 représenter par la formule (lia): R20-C=C-Y (la)

I I

R21 R22 dans ladite formule (lia): - R20, R21 et R22, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement de 25 groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini, - (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (lib): R20 - C = C - Y (lib) dans ladite formule (lib): - R20 a la signification donnée dans la formule (lia), - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "compose 35 halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (ilc): YY * ,"- -(R23) n"

I

dans laque(llc) dans laquelle: - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R23, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n" représente le nombre de substituants sur le cycle. L'invention s'applique aux composés insaturés répondant aux formules (11a)

et (lib) dans lesquelles R20 représente préférentiellement un groupe 10 aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une autre triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure o celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou 20 plusieurs substituants dans la mesure o ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluorométhyle.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend 25 un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc...

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure o ils ne gênent pas les 35 réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.

Dans les formules (lia) et (lib), R20 peut également représenter un groupe 5 carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, de préférence cyclohexyle; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène; un groupe carbocylique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou 10 polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.

Quant à R21 et R22, ils représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.

Dans les formules (lia) et ou (lib), R20, R21 et R22 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou R20, représente un groupe phényle et R21, R22 représentent un atome d'hydrogène.

Il est à noter également que les groupes R20, R21 peuvent également représenter un groupe fonctionnel dans la mesure o celui n'interfère pas au 20 niveau de la réaction de couplage. On peut citer comme exemples, les fonctions telles que amido, ester, éther, cyano.

Comme exemples de composés répondant aux formules (lIa) et (lib), on peut citer notamment le chlorure ou le bromure de vinyle ou le 0-bromo- ou fchlorostyrène ou le bromoalcyne, 'iodoalcyne.

L'invention s'applique notamment aux composés halogénoaromatiques répondant à la formule (11c) dans laquelle D est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants: un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique c'est-à- dire un 30 composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou orthoet péricondensés ou un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés.

35. un hétérocycle aromatique, monocyclique comportant au moins un des hétéroatomes P, O, N et S ou un hétérocycle aromatique polycyclique c'està-dire un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un hétérocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés.

Plus particulièrement, le reste D éventuellement substitué représente préférentiellement le reste d'un carbocycle aromatique tel que le benzène, d'un bicycle aromatique comprenant deux carbocycles aromatiques tel que le naphtalène; un bicycle partiellement aromatique comprenant deux carbocycles 10 dont l'un deux est aromatique tel que le tétrahydro-1,2,3, 4-naphtalène.

L'invention envisage également le fait que D peut représenter le reste d'un hétérocycle dans la mesure o il est plus électrophile que le composé répondant à la formule (Ig).

Comme exemples particuliers, on peut citer un hétérocycle aromatique tel 15 que le furane, la pyridine; un bicycle aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle aromatique tel que le benzofurane, la benzopyridine, un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un hétérocycle tel que le méthylènedioxybenzène; un bicycle aromatique comprenant deux hétérocycles aromatiques tel que la 1,820 naphtypyridine; un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle et un hétérocycle aromatique tel que la tétrahydro-5,6,7,8quinoléine Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé halogénoaromatique de formule (lic) dans laquelle D représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique ou naphtalénique.

Le composé aromatique de formule (11c) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants.

Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants R23 sur un noyau aromatique.

Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification 30 donnée pour R15 dans la formule (Ig).

R23 représente également un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, I'oxygène ou l'azote. On peut citer notamment les groupes pyrazolyle ou imidazolyle.

Dans la formule (lic), n" est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.

Comme exemples de composés répondant à la formule (l1c), on peut citer notamment le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le pbromotrifluorobenzène.

La quantité du composé insaturé porteur d'un groupe partant de formule (11), de préférence de formule (lia) ou (lib) ou (lic), mise en oeuvre est généralement exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du 5 composé insaturé porteur du groupe partant et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,9 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,2.

Catalyseur.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé 10 nucléophile répondant de préférence aux formules (la) à (Ig), avec un composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (Il), de préférence de formule (la) ou (lib) ou (lic) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base d'un élément métallique M choisi dans le groupe (VIII) et d'un ligand tel que défini selon l'invention.

Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n 1 (1966).

Les différents métaux M peuvent être utilisés en mélange.

Comme exemples de métaux M, on peut citer le fer, le nickel, le 20 ruthénium, le rhodium, le palladium, I'osmium, I'iridium, le platine.

On préfère faire appel au palladium et/ou platine.

Les catalyseurs mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus.

Les éléments métalliques M peuvent être apportés sous forme d'un métal 25 finement divisé ou sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde. Il est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, silicate, carbonate, ou à un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate; carboxylate et encore plus 30 préférentiellement acétate. Peuvent être également mis en oeuvre des complexes, notamment chlorés ou cyanés de métaux M et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium.

A titre d'exemples de composés susceptibles d'être mis en oeuvre pour la préparation des catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment le bromure 35 de palladium (Il), le chlorure de palladium (Il), I'iodure de palladium (Il), le cyanure de palladium (Il), le nitrate de palladium (Il) hydraté, l'oxyde de palladium (Il), le sulfate de palladium (Il) dihydraté, I'acétate de palladium (Il), le propionate de palladium (Il), le butyrate de palladium (Il), le benzoate de palladium (Il), I'acétylacétonate de palladium (Il), le tétrachloropalladate (Il) d'ammonium, I'hexachloropalladate (IV) de potassium, le nitrate de tétramine de palladium (Il), le dichlorobis(acétonitdle) de palladium (Il) , le dichlorobis(benzonitrile) de palladium (Il), le dichloro(1,5cyclooctadiène) de 5 palladium (Il), le dichlorodiamine de palladium (Il), le tétrakistriphénylphosphine de palladium (0), I'acétate de palladium (Il), le trisbenzylidèneacétonepalladium (0).

A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment, le bromure de platine (Il), le chlorure de platine (Il), le chlorure de platine (IV), 10 I'iodure de platine (Il), le cyanure de platine (Il), I'acétylacétonate de platine (Il), le bis(oxalato)platinate (Il) de potassium, le tétrachloroplatinate (Il) d'ammonium, I'hexachloroplatinate (IV) d'ammonium, le tétrachloroplatinate (IV) de sodium hydraté, I'hexachloroplatinate (IV) de sodium hexahydraté, I'hexachloroplatinate (IV) de potassium, I'hexacyanoplatinate (IV) de potassium, 15 le chlorure de tétramine de platine (Il) hydraté, I'hydroxyde de tétramine de platine (Il) hydraté, le dichlorodiamine de platine (Il), le tétrachlorodiamine de platine (IV), le dibromo(1,5-cyclooctadiène) platine (Il), le dichloro(1,5cyclooctadiène) platine (Il), le dichlorobis(benzonitrile) de platine (Il), le dichlorobis(pyridine) platine (Il), I'acide chloroplatinique hexahydraté, le chlorure 20 de bis(éthylènediamine) de platine (Il).

Comme autres composés susceptibles d'être utilisés, on peut mentionner entre autres, les dérivés du ruthénium tels que le chlorure de ruthénium (111), le chlorure de ruthénium (IV), le pentafluorure de ruthénium, I'oxyde de ruthénium (Il), I'oxyde de ruthénium (IV), I'oxychlorure de ruthénium ammoniaqué 25 Ru2(OH)2CI4, 7NH3, 5H20, I'acétate de ruthénium; les dérivés du rhodium tels que le bromure de rhodium (111), le chlorure de rhodium (Ill) anhydre, le chlorure de rhodium (111) hydraté, I'iodure de rhodium (Ill), le nitrate de rhodium (111), I'acétate de rhodium (Il) dimère, I'acétylacétonate de rhodium (Ill), I'hexachlororhodate (111) de sodium hydraté, I'hexachlororhodate (111) 30 d'ammonium, I'acétylacétonatobis(éthylène) de rhodium (I), I'hexanitritorhodate (111) de potassium, le chlorure d'osmium (Il), le chlorure d'osmium (111), le chlorure d'osmium (IV), I'iodure d'osmium (IV), I'oxyde d'osmium (Il), I'oxyde d'osmium (Ill), I'oxyde d'osmium (IV): les dérivés de l'iridium tels que le bromure d'iridium (111), le bromure d'iridium (IV), le bromure d'iridium (111), le 35 chlorure d'iridium (Il), le chlorure d'iridium (111), le chlorure d'iridium (IV), I'iodure d'iridium (111), I'iodure d'iridium (IV), le nitrate d'iridium (Il) hydraté, le sulfate d'iridium (111) hydraté, I'acétate d'iridium (Il), le nitrate d'hexamine d'iridium (111), le chlorure d'hexamine d'iridium (111).

Comme exemples spécifiques de dérivés du nickel, on peut citer les halogénures de nickel (Il), tels que chlorure, bromure ou iodure de nickel (Il); le sulfate de nickel (Il); le carbonate de nickel (Il); les sels d'acides organiques comprenant de I à 18 atomes de carbone tels que notamment acétate, 5 propionate; les complexes de nickel (Il) tels que l'acétylacétonate de nickel (Il), le dibromo-bis-(triphénylphosphine) de nickel (Il), le dibromo-bis(bipyridine) de nickel (Il); les complexes de nickel (0) tels que le bis-(cycloocta-1,5-diène) de nickel (0), le bisdiphénylphosphinoéthane de nickel (0).

On peut également faire appel à des catalyseurs à base de fer, 10 généralement sous la forme d'oxyde, d'hydroxydes ou de sels tels que les halogénures, de préférence le chlorure, les nitrates et les sulfates.

Le composé en solution peut être déposé sur un support.

Une forme métallique peut être également déposée sur un support.

Le support est choisi de telle sorte qu'il soit inerte dans les conditions de la 15 réaction.

Comme exemples de supports, on peut faire appel à un support minéral ou organique tel que notamment le charbon, le charbon activé, le noir de carbone, la silice, I'alumine de préférence f3, I'oxyde de titane de préférence l'anatase, I'oxyde de zirconium, le sulfate de baryum, les zéolithes naturelles ou 20 synthétiques, par exemple J3 ou Y. Le dépôt peut être effectué d'une manière classique, par exemple par adsorption sur le support ou bien selon un procédé sol/gel notamment dans le cas de la silice, de l'oxyde de titane ou de zirconium.

Généralement, le métal est déposé à raison de 0,5 % à 10 %, de 25 préférence de 1 % à 5 % du poids du catalyseur.

Parmi les catalyseurs précités, le catalyseur préféré est le chlorure de palladium, I'acétate de palladium ou le palladium déposé sur charbon.

Le catalyseur peut être mis en oeuvre sous forme d'une poudre, de pellets ou bien de granulés.

La quantité de composé apportant l'élément M mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles dudit composé et le nombre de moles de composé de formule (Il) varie généralement entre 0,005 et 1, de préférence entre 0,01 et 0,1.

L(qand: Intervient dans le procédé de l'invention, un ligand de préférence de type organophosphoré qui peut être choisi de préférence parmi les phosphines ou les phosphites ou les phosphonites qui complexent l'élément métallique.

Ce complexe est généralement réalisé in situ entre le composé apportant l'élément métallique M et le ligand présent. Mais on peut également préparer ledit complexe extemporanément et l'introduire dans le milieu réactionnel. On peut alors rajouter ou non une quantité supplémentaire de ligand libre.

Le choix du ligand influe sur la sélectivité de la réaction. 10 Un premier classe de ligands sont les phosphines.

On fait appel préférentiellement à des phosphines aliphatiques, cycloaliphatiques, arylaliphatiques ou aromatiques ou à des phosphines mixtes, aliphatiques et/ou cycloaliphatiques et/ou arylaliphatiques et/ou aromatiques.

Ces phosphines sont notamment celles qui répondent à la formule 15 générale (Ilia): R b [ R, R1 p- R -Ra- P Re Pq Rd (Ila) dans ladite formule: - q est égal à 0 ou 1.

- les groupes Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, représentent: 20. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, 25. un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de I à 6 atomes de carbone, un groupe phényle ou biphényle, un groupe phényle ou biphényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 30 atomes de carbone, un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe trifluorométhyle, - le groupe Re représente: un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, 35. un groupe aromatique de formule: N 4(X' z I x (x) (Y) (IV) dans laquelle: Z représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, + X un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, si r est égal à 1, X' représente un lien valentiel, un atome d'oxygène, de soufre ou de silicium ou un groupe alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, + sir est égal à 0, les deux cycles ne sont pas liés, (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (IV) et les atomes de phosphore, un groupe aromatique de formule: w w À ; Z-- , 4 -Z 6(x) (y) (V) dans laquelle: Z a la signification donnée précédemment, B représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique, 4 W représente un lien valentiel, un groupe alkylène linéaire ou 20 ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, o (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (V) et les atomes de phosphore, un groupe ferrocène de formule Fe D'autres phosphines convenant à la mise en oeuvre du procédé de l'invention répondent à la formule générale (lllb): (P R fRg)s (Il1b) dans laquelle: 4 C représente le reste d'un cycle pentane ou cyclohexane, ò Rr, Rg, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ra ou Rb, dans la formule (Illa), s est un nombre égal de 1 à 6, de préférence égal à 4.

Dans la formule (lllb), C est préférentiellement le reste d'un cyclohexane et Rf et Rg représentent un groupe phényle, le nombre s étant égal à 4.

On peut également mettre en oeuvre un ligand de type phosphite ou 10 phosphonite et notamment ceux répondant à la formule (lllc) Rb O _ i ? R 1 OLR-Oe P -c R7- -- LqO dans ladite formule, les groupes Re, Rb, RP, Rd, Re, et le symbole q ont la signification donnée pour la formule (Illa) .

A titre d'exemples de telles phosphines, on peut citer non limitativement 15 la tricyclohexylphosphine, la trméthylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-nbutylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-tertbutylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, le 2dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la di-tert20 butylphénylphosphine, la tri(p-tolyl)phosphine, I'isopropyldiphénylphosphine, le tris(pentafluorophényl)phosphine, le tri(o-tolyl)phosphine, le bisdiphénylphosphinométhane, le bisdiphénylphosphinoéthane, le bisdiphénylphosphinopropane, le bisdiphénylphosphinobutane, le bisdiphénylphosphinopentane, le bisdiphénylphosphinoferrocène, le 2,2'25 bis(diphénylphosphino)-1,1 'binaphthyle (BINAP), le bis-[(2diphénylphosphino)phényl]éther (DPEPHOS), la 4,5-bis(diphénylphosphino)9,9-diméthylxanthène (XANTPHOS); le tétrakis(2,4-di-tert,-butylphényl)-4-4'diphénylènebisphosphonite.

La quantité de ligand, exprimée par le rapport entre le nombre de moles 30 de ligand (exprimée en atome de phosphore) et le nombre de moles de catalyseur (exprimée en élément métallique) varie entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 3. Base

Intervient également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant.

Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux.

Comme exemples plus spécifiques de bases à utiliser, on peut citer un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de 10 césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que le magnésium, le calcium, le baryum; un hydroxyde d'un métal du groupe IIB tel que le zinc.

Parmi les bases, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium.

On peut mettre la base sous une forme solide ou en solution de 15 préférence très concentrée, par exemple de 10 à 15 mol/litre, de préférence aux environs de 12 mol/litre.

La quantité de base mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé aromatique portant le groupe partant varie préférentiellement entre 1 et 1,4. 20 Solvant de type alcool Le solvant de type alcool qui intervient dans le procédé de l'invention peut être symbolisé par la formule suivante: Rh OH (Vl) dans ladite formule (VI): - Rh représente un groupe hydrocarboné ayant de I à 24 atomes de carbone éventuellement substitué, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique; un 30 groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.

Le solvant choisi préférentiellement répond à la formule (VI) dans laquelle Rh représente un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.

Rh représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une double ou triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un 5 hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure o celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de l'un des substituants suivants: -OR1, -NRiRi dans ces formules, les groupes Ri 10 identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe phényle.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend 15 un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc...

Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut 20 être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par un atome ou un groupe fonctionnel par exemple, -O-.

Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des 25 substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques ou hétérocycliques 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène Il est possible qu'il y ait un substituant 30 dans la mesure o ils n'interfèrent pas dans la réaction de couplage. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Dans la formule générale (VI), Rh peut représenter également un groupe carbocyclique saturé ou comprenant I ou 2 insaturations dans le cycle, ayant 35 généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitué par I à 5 groupes R5 de préférence 1 à 3, R5 ayant les significations énoncées précédemment.

Comme exemples préférés de groupes Rh, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexènyle, éventuellement substitués par des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les solvants mis en oeuvre peuvent être du type mono- ou polyalcool, éther-alcool ou amino-alcool ou leurs mélanges.

Dans la classe des alcools, on préfère les alcools primaires ou tertiaires et les alcools secondaires dans la mesure o ils sont encombrés c'est-à-dire que les deux atomes de carbone en position ca soient substitués.

Comme exemples d'alcools, on peut citer les alcools aliphatiques 10 inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que par exemple, le méthanol, I'éthanol, le trifluoroéthanol, le propanol, I'alcool isopropylique, le butanol, l'alcool isobutylique, I'alcool sec-butylique, le tert-butanol, le pentanol, I'alcool isopentylique, I'alcool secpentylique et l'alcool tert-pentylique, l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol, ainsi que les alcools aliphatiques supérieurs 15 ayant au moins 6 et jusqu'à environ 20 atomes de carbone, tels que par exemple, I'hexanol, I'heptanol, I'alcool isoheptylique, I'octanol, I'alcool isooctylique, l'éthyl-2 hexanol, l'alcool sec-octylique, I'alcool tertoctylique, le nonanol, l'alcool isononylique, le décanol, le dodécanol, le tétradécanol, I'octadécanol, I'hexadécanol, I'alcool oléylique, I'alcool eicosylique, I'éther 20 monoéthylique de diéthylèneglycol. On peut mettre en oeuvre des alcools cycloaliphatiques ayant de 3 à environ 20 atomes de carbone, tel que, par exemple, le cyclopropanol, le cyclobutanol, le cyclopentanol, le cyclohexanol, le cycloheptanol, le cyclooctanol, le cyclododécanol, le tripropylcyclohexanol, le méthylcyclohexanol et le méthylcycloheptanol, ou bien un alcool aliphatique 25 porteur d'un groupement aromatique ayant de 7 à environ 20 atomes de carbone tel que par exemple l'alcool benzylique, I'alcool phénéthylique, I'alcool phénylpropylique, l'alcool phényloctadécylique et l'alcool naphtyldécylique ou un alcool aliphatique porteur d'un groupement hétérocyclique par exemple le furfurol.

Il est également possible de mettre en oeuvre des polyols (notamment les polyoxyéthylèneglycols) tels que, par exemple, l'éthylène glycol, le benzylglycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, le propylène glycol, le glycérol.

Parmi les alcools précités, on met en oeuvre de préférence dans le procédé de l'invention, les alcools primaires ou tertiaires ayant 1 à 4 atomes de 35 carbone.

Parmi tous ces solvants, on préfère le n-butanol, le tert-butanol, l'éthylène glycol, I'alcool tert-amylique.

On peut également citer comme exemples de solvants de type aminoalcool, la N,N-diméthyléthanolamine; de type éther-alcool, le méthoxyéthanol, le 1-méthoxy-propane-2-ol (DOWANOL ).

Les solvants préférés sont le tert-butanol, I'éthylène glycol, le méthoxyéthanol.

La quantité de solvant de type alcool mise en oeuvre est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 0,5 et 2 mol/litre, de préférence aux environs de 1 mole/litre. 10 Co-solvant.

Selon une variante du procédé de l'invention, on peut associer le solvant de type alcool avec un autre solvant, de préférence de type aprotiqueapolaire.

Il est donc possible qu'il y ait un co-solvant et l'on peut citer plus 15 particulièrement les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques, ou aromatiques.

A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, I'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole. On peut citer 20 plus particulièrement les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, le mésitylène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.

Il est à noter que la quantité de co-solvant mise en oeuvre peut 25 représenter de 1 à 50 % du volume du solvant de type alcool, de préférence de à 20%.

La réaction de couplage entre le composé nucléophile et le composé insaturé porteur du groupe partant a lieu à une température qui est avantageusement située entre 50 C et 200 C, de préférence, entre 80 C et 30 150 C, et encore plus préférentiellement entre 90 C et 110 C.

La réaction de couplage est généralement mise en oeuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple Bar peuvent être également utilisées.

D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en oeuvre.

Un ordre préféré de mise en oeuvre des réactifs consiste à charger le composé porteur du groupe partant de formule (Il), la base, le solvant de type alcool, éventuellement le co-solvant. On ajoute le catalyseur préformé ou pas ce qui signifie que l'élément métallique M peut être apporté soit déjà sous la forme d'un complexe comprenant l'un des ligands préalablement cités ou bien l'élément métallique M et le ligand sont introduits séparément dans le milieu.

Le complexe métallique peut être préparé en début de réaction à partir du ligand et du composé apportant l'élément métallique M. Le complexe catalytique peut être obtenu par exemple par chauffage entre 20 C et 60 C du composé apportant l'élément M et du ligand dans le ou les solvants utilisés pour conduite la réaction.

Après introduction du catalyseur, on porte le milieu réactionnel à la température de réaction choisie.

On additionne le composé nucléophile répondant de préférence à l'une de formules (la) à (Ig).

Ce dernier peut être ajouté sous forme solide, fondu ou en solution dans l'un ou les solvants précités, soit en une seule fois, soit par fractions ou en continu.

On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant.

En fin de réaction, on obtient un produit du type R - Nu - Ro, R représentant le reste du composé nucléophile, et plus particulièrement un produit arylé comprenant le reste du composé nucléophile et le reste du 20 composé électrophile qui répond préférentiellement à la formule (VII) suivante: R - Nu --- (R23)n, --I' (VIi) dans ladite formule (VII), D, R, R23 et n" ont la signification donnée précédemment 'et Nu représente un atome d'oxygène ou d'azote.

On récupère le composé obtenu selon les techniques classiques utilisées.

On peut par exemple extraire le produit souhaité dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure, de préférence le xylène Généralement, on concentre la phase organique et l'on fait précipiter le produit par ajout d'un co-solvant, notamment le méthanol, I'éthanol, 30 I'isopropanol.

On sépare le produit précipité selon les techniques classiques de séparation solide-liquide, notamment par filtration.

On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces 35 exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.

Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.

Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées.

La sélectivité (RT) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat transformées.

Exemple 1

Dans un réacteur de 20 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1,4 éq; 11,2 mmol), 1,368 g de 4-bromotoluène (1 éq; 8 mmol) et 1,57 g de l'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 8 mmol) dans 7mL de 2-méthoxyéthanol.

Dans un tube de schlenk de 5 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 mL de xylène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq; 0,5 % mol; 1 20 mL) est transféré dans le réacteur.

Après trois heures d'agitation à 105 C, la conversion du 4-bromotoluène est totale (TT = 100 %) et un rendement (RT) de 91 % en N-tolyl-hydrazone de la benzophénone est déterminé par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane). 25

Exemple 2

Dans un réacteur de 20 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1,4 éq; 11,2 mmol), 1,368 g de 30 4-bromotoluène (1 éq; 8 mmol) et 1,57 g de l'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 8 mmol) dans 7 mL d'éthylèneglycol.

Dans un tube de schlenk de 5 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 mL de xylène 35 dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq; 0,5 % mol; 1 mL) est transféré dans le réacteur.

Après vingt heures d'agitation à 105 C, la conversion du 4-bromotoluène est totale (TT = 100 %) et un rendement RT de 35 % en N-tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).

ExemDle 3 Dans un réacteur de 20 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1,4 éq; 11,2 mmol), 1,368 g de 10 4-bromotoluène (1 éq; 8 mmol) et 1,57 g de l'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 8 mmol) dans 7 mL de N,N-diméthyléthanolamine.

Dans un tube de schlenk de 5 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 mL de xylène 15 dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq; 0,5 % mol; 1 mL) est transféré dans le réacteur.

Après vingt heures d'agitation à 105 C, la conversion du 4-bromotoluène est totale et un rendement de 27 % en N-tolyl-hydrazone de la benzophénone 20 est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).

Exemple 4

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation 25 mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11.2 g d'hydroxyde de sodium broyée (1,4 éq; 0,28 mol) et 34,2 g de 4bromotoluène (1 éq; 0,2 mol) dans 200 mL de t-butanol dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium 30 (0,1 % mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 mL de t-butanol dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

* La solution est portée à 84 C et l'hydrazone de la benzophénone solide 35 (6,5 g x 6; 1 éq; 0,2 mol) est régulièrement additionnée par portions pendant deux heures.

Après six heures d'agitation, la conversion du 4-bromotoluène est totale (TT = 100 %) et un rendement RR de 87 % en N-tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).

Exemple 5

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 33,6 g d'hydroxyde de sodium broyée (1,4 éq; 0,84 mol) et 102,62 g de 4-bromotoluène (1 éq; 0,6 mol) dans 240 mL de t-butanol dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 mL muni d'une agitation magnétique et 10 placé sous atmosphère inerte, on charge 135 mg d'acétate de palladium (0, 1 % mol; 0,0006 mol) et 437 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl (0,0012 mol) dans 30 mL de t-butanol dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

La solution est portée à 84 C et l'hydrazone de la benzophénone solide (29,4 g x 4; 1 éq; 0,6 mol) est régulièrement additionnée par portions pendant deux heures.

Après douze heures d'agitation, le mélange est hydrolysé par 100 mL d'eau déminéralisée et 150 mL de xylène sont additionnés. 20 Les phases sont séparées.

En refroidissant (3 C), la N-tolyl-hydrazone de la benzophénone cristallise dans la phase organique.

Après filtration et lavage à l'éthanol, la N-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue sous forme de cristaux jaune pale avec un 25 rendement isolé de 87,4 % (confirmé par un rendement analytique de 89 % et une pureté RMN de 98 %).

Exemple 6

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation 30 mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium en microperles (1,4 éq; 0,28 mol; diamètre 0,7mm) et 34,2 g de 4-bromotoluène (1 éq; 0,2 mol) dans 200 mL de t-butanol dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100mL muni d'une agitation magnétique et 35 placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino2méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 15 mL de xylène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est ensuite transféré dans le réacteur.

La solution est portée à 84 C et l'hydrazone de la benzophénone solide (13,1 g x 3; 1 éq; 0,2 mol) est régulièrement additionnée par portions pendant deux heures.

Après vingt heures d'agitation, la N-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 92 % (référence interne: hexacosane).

Exemple 7

Dans un réacteur de 2 L surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 588,8 g de l'hydrazone de la benzophénone dans 800 mL de tertiobutanol dégazé.

Ce réacteur est monté en cascade avec un réacteur de 6 L surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte dans lequel sont chargés 168 g d'hydroxyde de sodium en microperles (1,4 éq; 4,2 mol; diamètre 0,7 mm) et 513 g de 4bromotoluène (1 éq; 3 mol) dans 2 L de t-butanol dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 673,5 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol; 0,003 mol) et 2,184 g de 2-dicyclohexylphosphino- 2méthylbiphényl (0,006 mol) dans 200 mL de toluène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré 25 dans le réacteur de 6 L. Le mélange réactionnel est porté à 84 C.

L'hydrazone de la benzophénone en solution est coulée dans le réacteur de 6 L en 1 h 30 environ.

Après vingt heures d'agitation, le mélange est hydrolysé par 2 L d'eau 30 déminéralisée et 2 L de xylène sont additionnés.

La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite (environ 8 mm de mercure).

Une cristallisation dans l'éthanol à 3 C permet d'obtenir la Ntolylhydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un 35 rendement isolé de 90 % (pureté RMN de 97 %).

Exemple 8

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (11,2 g; 1,4 éq 5 0,28 mmol dans 20 ml d'eau déminéralisée), le 4-bromotoluène (34,2 g; 1 éq; 0, 2 mol) et I'hydrazone de la benzophénone (39,4 g; 1 éq; 0,2 mol) dans mL de t-butanol dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium 10 (0,1 % mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino- 2méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 mL de toluène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après vingt-deux heures d'agitation à 84 C, la N-tolyl-hydrazone de la 15 benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 45 % (référence interne: hexacosane).

Exemple 9

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation 20 mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium (1,4 éq; 0,28 mol), 34,2 g de 4bromotoluène (1 éq; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 0,2 mol) dans 190mL d'alcool tert-amylique dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 mL muni d'une agitation magnétique et 25 placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino2méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 mL d'alcool tert-amylique dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après une heure d'agitation à 103 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par 100 mL d'eau et 100 mL de xylène sont ajoutés.

La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite (environ 8 mm de mercure).

Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la N-tolyl-hydrazone de la 35 benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement de 92 % (pureté RMN de 98 %).

Exemple 10

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium (1,4 éq; 0,28 mol), 34,2 g de 45 bromotoluène (1 éq; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 0,2 mol) dans 190 mL d'alcool tert-amylique dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 22,4 mg d'acétate de palladium (0, 05 % mol; 0,0001 mol) et 72,8 mg de 2-dicyclohexylphosphino-210 méthylbiphényl (0,0002 mol) dans 20 mL d'alcool tert-amylique dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après six heures d'agitation à 103 C, la N-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 89 % (étalon 15 interne: hexacosane).

Exemple 11

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on 20 charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium (1,4 éq; 0,28 mmol), 34,2 g de 4bromotoluène (1 éq; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 0,2 mol) dans 190 mL d'alcool tert-amylique dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 mL muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 4,48 mg d'acétate de palladium 25 (0,001 % mol; 0,00002 mol) et 14,56 mg de 2-dicyclohexylphosphino2méthylbiphényl (0,00004 mol) dans 20 mL d'alcool tert-amylique dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après 48 heures d'agitation à 103 C, la N-tolyl-hydrazone de la 30 benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 48 % (étalon interne: hexacosane).

Exemple 12

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation 35 mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium (1,4éq; 0,28mol), 38,29 g de 4bromochlorobenzène (1 éq; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1éq; 0,2 mol) dans 180 ml d'alcool tert-amylique dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0, 1% mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après une heure d'agitation à 103 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés.

La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite 10 (environ 8 mm de mercure).

Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la N-pchlorophénylhydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pâle avec un rendement de 97%.

Exemple 13

Dans un réacteur de 500 mL surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium (1,4 éq; 0,28 mol), 31,40 g de 4bromobenzène (1 éq; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 20 éq; 0,2 mol) dans 180 ml d'alcool tert-amylique dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0, 1% mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après une heure d'agitation à 103 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés.

La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite 30 (environ 8 mm de mercure).

Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la N-phényl-hydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement de 95%.

Exemple 14

Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11,2 g d'hydroxyde de sodium (1,4 éq; 0,28 mol), 37,40 g de 4bromoanisole (1 éq; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq; 0,2 mol) dans 180 ml d'alcool tert-amylique dégazé.

Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0, 1% 5 mol; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène dégazé.

Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.

Après une heure d'agitation à 103 C, le mélange réactionnel est hydrolysé 10 par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés.

La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite (environ 8 mm de mercure).

Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la Nmethoxyphénylhydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un 15 rendement de 87%.

Claims (29)

REVENDICATIONS

1 - Procédé de création d'une liaison carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile 5 apportant un hétéroatome susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-hétéroatome, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, éventuellement d'un ligand, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un hydroxyde métallique ou d'ammonium associé à un solvant de type alcool. 10 2- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome d'oxygène et/ou au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre: ledit 15 atome d'azote pouvant être apporté par un groupe fonctionnel ou inclus dans un cycle sous forme de NH.

3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant: \ / \/ N-NH -NH-Nô C N-OH / -NH-OC -N-OH N-H C N-H / / // 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet 25 libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique: le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.

- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est une amine primaire ou secondaire; une imine; une 30 oxime; une hydroxylamine; une hydrazine; une hydrazone; un hétérocycle azoté.

6- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante:

R

N - H R/

2 (la) dans ladite formule (la): - R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de 5 carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, - au plus l'un des groupes R1 et R2 représente un atome d'hydrogène. 10 7- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante:

R 3X

C -N -H R4/

4 (lb) dans ladite formule: - R3 et R4, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R1 et R2 dans la formule (la), - au plus l'un des groupes R3 et R4 représente un atome d'hydrogène.

8- Procédé selon la revendication I caractérisé par le fait que le substrat 20 nucléophile répond à la formule suivante: R5\

C -N-OH

R6 (Ic) (lc) dans ladite formule: - R5 et R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R1 et 25 R2 dans la formule (la), - au plus l'un des groupes R5 et R6 représente un atome d'hydrogène.

9- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante: R7- NH -OR8 (d) (Id) dans ladite formule: - R7 a la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la) à l'exception d'un atome d'hydrogène, - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique acyclique 5 saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un groupe carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, 10Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat 10 nucléophile répond à la formule suivante: N- NH R1l / R10io (le) dans ladite formule: - R9, Ro10, R11, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R1 et R2 dans la formule (la).

- R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur G, - au plus l'un des groupes R9 et Ro10 représente un atome d'hydrogène.

- ou encore, R9 et Rio peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, 20 monocyclique ou polycyclique.

11 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante:

R

C N NH R14 R13 (If) dans ladite formule: - R12, R13, R14, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la).

- au plus l'un des groupes R12 et R13 représente un atome d'hydrogène.

- ou encore, R12 et R13 peuvent être liés de manière à constituer avec les 30 atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique.

12- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante: - : ;(Rj5)n "A- (Ig) dans ladite formule (Ig): - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un groupe -NH, 10 - R15, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.

13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que le fait que le substrat nucléophile répond à la formule (Ig) dans laquelle A représente un 15 cycle tel que: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.

14- Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la 20 dibenzylamine, la N-méthyl N-phénylamine, la benzophénone imine, la benzophénone hydrazone, la benzophénone oxime Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant Y répond à la formule (Il): 25 R0-Y (Il) dans ladite formule (Il): - Ro représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position a d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou 30 hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique porteur sur un cycle d'un groupe partant.

16- Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant répond à la formule (Il) dans laquelle: 35 - Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position a du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique insaturé dont une insaturation porte le groupe partant, - Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 - Re, dans lequel Re est un groupe hydrocarboné.

17 - Procédé selon l'une des revendications 15 et 16 caractérisé par le fait que 10 le composé insaturé comprenant un groupe partant répond à la formule (Il) dans laquelle Y représente un atome de brome ou de chlore ou un ester sulfonique de formule - OS02 - Re, dans laquelle Re est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de I à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. 15 18 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 17 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant répondant à la formule (Il), est choisi parmi les composés suivants: - (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut 20 représenter par la formule (lia): R20-C=C-Y (lia)

I I

R21 R22 dans ladite formule (lia): - R20, R21 et R22, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement de 30 groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou hétérocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini, - (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (lib): R20o-C-C-Y (lib) dans ladite formule (lib): - R20 a la signification donnée dans la formule (lia), - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (lic): Y', C'- (R23) n" dans laquelle: - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R23, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, 10 - n" représente le nombre de substituants sur le cycle.

19 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 18 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (Il) est choisi parmi: le chlorure de vinyle, le bromure de vinyle, le bromoalcyne, I'iodoalcyne, 15 le 3-bromostyrène, le 0-chlorostyrène, le pchlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifiluorobenzène.

- Procédé selon l'une des revendications 1 à 34 caractérisé par le fait que le catalyseur comprend au moins l'un des éléments métalliques M suivants: le fer, 20 le nickel, le ruthénium, le rhodium, le palladium, I'osmium, I'iridium, le platine.

21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que le catalyseur est un catalyseur au palladium et/ou au platine.

22 - Procédé selon l'une des revendications 20 et 21 caractérisé par le fait que l'élément métallique M est apporté sous forme d'un métal finement divisé ou sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde; sous forme d'un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, silicate, carbonate; sous forme d'un dérivé organique de 30 préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate sous forme de complexe, notamment chloré ou cyané de métaux M et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium.

23 - Procédé selon l'une des revendications 20 à 22 caractérisé par le fait que l'élément M est apporté par l'acétate de palladium.

24 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 caractérisé par le fait que le ligand est une phosphine ou un phosphite ou un phosphonite.

- Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que la phosphine répond à la formule suivante: Rb F _Ra- P Re- P -Rd (Illa) dans ladite formule: - q est égal à 0 ou 1.

- les groupes Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, représentent: un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, 15. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, 20. un groupe phényle ou biphényle, un groupe phényle ou biphényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe trifluorométhyle, - le groupe Re représente: un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, À un groupe aromatique de formule z( (X' z I -x (x) I) (IV) dans laquelle: Z représente un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, X un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de I à 3 atomes de carbone, o si r est égal à 1, X' représente un lien valentiel, un atome d'oxygène, de soufre ou de silicium ou un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, si r est égal à 0, les deux cycles ne sont pas liés, (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (IV) et les atomes de phosphore, 10. un groupe aromatique de formule I t 13--...- t s

-B- -R

w w l (X) I(Y) (V) dans laquelle: Z a la signification donnée précédemment, 4 B représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique, 4 W représente un lien valentiel, un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe RF symbolisé par la formule (V) et les atomes de phosphore, un groupe ferrocène de formule Fe 26 - Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que la phosphine répond à la formule suivante: (P R fRg)s

I I

l l c* t (lllb) 25 dans laquelle: C représente le reste d'un cycle pentane ou cyclohexane, Rf, Rg, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ra ou Rb, dans la formule (Illa), s est un nombre égal de 1 à 6, de préférence égal à 4.

27- Procédé selon la revendication 24 caractérisé par le fait que le phosphonite répond à la formule suivante:

R

R- -O p -- 1 -O -Rd (hic) dans ladite formule, les groupes Ra, Rb, Rr, Rd, Re, et le symbole q ont la signification donnée pour la formule (Ilila). 10 28 - Procédé selon l'une des revendications 24 à 27 caractérisé par le fait que le ligand est choisi parmi: la tricyclohexylphosphine, la triméthylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-n-butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-tertbutylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, le 215 dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la di-tertbutylphénylphosphine, la tri(p-tolyl) phosphine, l'isopropyldiphénylphosphine, le tris(pentafluorophényl) phosphine, le tri(o-tolyl)phosphine, le bisdiphénylphosphinométhane, le bis-diphénylphosphinoéthane, le bis20 diphénylphosphinopropane, le bisdiphénylphosphinobutane, le bisdiphénylphosphinopentane, le bisdiphénylphosphinoferrocène, le 2,2'bis(diphénylphosphino)-1,1'binaphthyle (BINAP), le bis-[(2diphénylphosphino)phényl]éther (DPEPHOS), la 4,5-bis(diphénylphosphino)9,9-diméthylxanthène (XANTPHOS); le tétrakis(2,4-di-tert,-butylphényl)-4-4'25 diphénylènebisphosphonite.

29 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 28 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalinoterreux. 30 - Procédé selon la revendication 29 caractérisé par le fait que la base est la soude.

31 - Procédé selon l'une des revendications 29 et 30 caractérisé par le fait que 35 la base est introduite sous une forme solide ou en solution.

32 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 31 caractérisé par le fait que le solvant est un mono- ou un polyalcool, un éther-alcool ou un amino-alcool ou leurs mélanges.

33- Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que l'alcool répond à la formule suivante: Rh - OH (Vl) dans ladite formule (VI): - Rh représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un 15 substituant cyclique.

34 - Procédé selon la revendication 33 caractérisé par le fait que l'alcool est un alcool primaire, secondaire encombré ou un alcool tertiaire.

35 - Procédé selon la revendication 32 caractérisé par le fait que le solvant est le n-butanol, le tert-butanol, l'éthylène glycol, la N,Ndiméthyléthanolamine; le méthoxyéthanol, le 1-méthoxy-propan-2-ol mais de préférence le tert-butanol.

36 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on associe le 25 solvant de type alcool avec un solvant aprotique apolaire.

37- Procédé selon la revendication 36 caractérisé par le fait que le solvant aprotique apolaire est un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique.

38 - Procédé selon l'une des revendications 36 et 37 caractérisé par le fait que le solvant aprotique polaire est un hydrocarbure aliphatique de préférence l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole; un hydrocarbure aromatique de préférence benzène, le 35 toluène, les xylènes, le cumène, le mésitylène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.

39 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 38 caractérisé par le fait que la quantité de co-solvant mise en oeuvre représente de 1 à 50 % du volume du solvant de type alcool, de préférence de 10 à 20 %.

40 - Procédé selon l'une des revendications I à 39 caractérisé par le fait que la réaction de couplage entre le composé nucléophile et le composé insaturé porteur du groupe partant, a lieu à une température qui est avantageusement située entre 50 C et 200 C, de préférence, entre 80 C et 150 C, et encore plus préférentiellement entre 90 C et 110 C.

41 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 40 caractérisé par le fait que l'on charge le composé insaturé porteur du groupe partant de préférence de formule (Il), la base, le solvant de type alcool, éventuellement le co-solvant; on ajoute séparément dans le milieu, le composé apportant l'élément métallique M 15 et le ligand ou bien le complexe métallique préformé; on porte le milieu réactionnel à la température de réaction choisie; on ajoute ensuite le composé nucléophile de préférence de formule (la) à (Ig) puis l'on récupère le produit de couplage obtenu.