WO2004101496A1 - Procede de formation d'une liaison carbone-heteroatome. - Google Patents

Procede de formation d'une liaison carbone-heteroatome. Download PDF

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WO2004101496A1
WO2004101496A1 PCT/FR2004/001159 FR2004001159W WO2004101496A1 WO 2004101496 A1 WO2004101496 A1 WO 2004101496A1 FR 2004001159 W FR2004001159 W FR 2004001159W WO 2004101496 A1 WO2004101496 A1 WO 2004101496A1
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group
formula
carbon atoms
unsaturated
compound
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PCT/FR2004/001159
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Inventor
Christelle Mauger
Gérard Mignani
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Rhodia Chimie SAS
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Rhodia Chimie SAS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/16—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of hydrazones

Definitions

  • PROCESS FOR FORMING A CARBON-HETEROATOMA LINK PROCESS FOR FORMING A CARBON-HETEROATOMA LINK.
  • the subject of the present invention is a method for creating a carbon-heteroatom bond, preferably carbon-nitrogen, by reaction of an unsaturated compound carrying a leaving group and of a nucleophilic compound.
  • the invention relates in particular to the creation of carbon-nitrogen bond according to a process for arylating organic nitrogen derivatives.
  • arylhydrazines or arylhydrazones which result from the arylation of a nitrogen-containing nucleophilic compound by creation of a carbon-nitrogen bond.
  • Arylation reactions involve a catalyst and several types of homogeneous or heterogeneous catalysts have been described.
  • Buchwald et al (US 6,235,936) have described a process for arylation, vinylation or alkynation of hydrazines, hydrazones, hydroxylamines and oximes consisting in reacting the nitrogenous compound with a substrate aromatic comprising a carbon activated by a leaving group, in the presence of a catalyst of a transition metal, optionally of a ligand most often a phosphine.
  • the disadvantage of using such bases is that they are expensive.
  • sodium tert-butoxide is difficult to handle because it is very hygroscopic.
  • the objective of the present invention is to provide a method which overcomes the above-mentioned drawbacks.
  • a process for creating a carbon-heteroatom bond by reaction of an unsaturated compound carrying a leaving group and of a nucleophilic compound providing a heteroatom capable of replacing the leaving group, thus creating a carbon-heteroatom bond, in the presence of a palladium-based catalyst, optionally a ligand, characterized by causes the reaction to take place in the presence of an effective amount of a metal hydroxide or ammonium associated with an alcohol type solvent.
  • metal hydroxide or ammonium hydroxide and the solvent are introduced in the form of an alcoholic suspension prepared by reactive grinding of metal hydroxide or ammonium and alcohol.
  • an arylation reaction is carried out by reacting an aromatic compound carrying a leaving group and a nucleophilic compound preferably nitrogen.
  • a vinylation or alkynation reaction is carried out by reacting respectively a compound having a double or triple bond in the ⁇ position of a leaving group and a nucleophilic compound preferably nitrogen.
  • a nucleophilic compound preferably nitrogen.
  • nucleophilic compound an organic hydrocarbon compound, both acyclic and cyclic and the characteristic of which is comprise at least one oxygen atom and / or at least one nitrogen atom carrying a free doublet: said nitrogen atom being able to be provided by a functional group or included in a cycle in the form of NH.
  • nucleophilic substrate comprises at least one atom or following group such as in particular:
  • the nucleophilic compound comprises at least one nitrogen atom carrying a free doublet included in a saturated, unsaturated or aromatic cycle: the cycle generally comprising from 3 to 8 atoms.
  • the process of the invention concerns a large number of nucleophilic compounds and examples are given below, by way of illustration and without any limiting character.
  • a first category of substrates to which the process of the invention applies are primary or secondary amines and imines.
  • the primary or secondary amines can be represented by a general formula:
  • Ri and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which can be a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
  • Ri and R 2 represents a hydrogen atom.
  • the different symbols can take more particularly the meaning given below.
  • Ri and R 2 can represent, independently of one another, an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • Ri and R 2 preferably represent a linear or branched saturated acyclic aliphatic group, preferably in Ci to C- ⁇ 2 , and even more preferably in Ci to C 4 .
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as one or more double bonds which can be conjugated or not.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • a heteroatom for example, oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus
  • a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents (for example, halogen, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine) insofar as they do not interfere.
  • substituents for example, halogen, ester, amino or alkyl and / or arylphosphine
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxyl, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention.
  • alkyl, alkoxy C 4 There may be mentioned in particular, alkyl, alkoxy C 4.
  • cycloalkylalkyl groups for example, cyclohexylalkyl or arylkyl groups preferably C 7 to C 2 , in particular benzyl or phenylethyl.
  • the groups R 1 and R 2 can also represent, independently of one another, a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally at C 3 to C 8 , preferably at 6 carbon atoms in the ring; said cycle can be substituted.
  • this type of group mention may be made of cyclohexyl groups optionally substituted by linear or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the groups Ri and R 2 can represent, independently of one another, an aromatic hydrocarbon group, and in particular benzene group corresponding to the general formula (Fi):
  • - q represents an integer from 0 to 5
  • - Q represents a group chosen from a linear or branched alkyl group, in Ci to C 6 , a linear or branched alkoxy group, in Ci to C 6 , a linear or branched alkylthio group in Ci to C 6 , a group -NO 2 , a group -CN, a halogen atom, a group CF 3 .
  • R 1 and R 2 can also represent, independently of one another, a polycyclic aromatic hydrocarbon group with the rings capable of forming between them ortho-condensed, ortho- and pericondensed systems. Mention may more particularly be made of a naphthyl group; said cycle can be substituted.
  • Ri and R 2 can also represent, independently of one another, a polycyclic hydrocarbon group consisting of at least 2 saturated and / or unsaturated carbocycles or by at least 2 carbocycles, only one of which is aromatic and forms between them ortho- or ortho- and pericondensed systems.
  • the cycles are in C 3 to C 8 , preferably in C 6 .
  • Ri and R 2 can also represent, independently of one another, a heterocyclic group, saturated, unsaturated or aromatic, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including one or two heteroatoms such as nitrogen atoms (not substituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen; the carbon atoms of this heterocycle can also be substituted.
  • Ri and R 2 can also represent a polycyclic heterocyclic group defined as being either a group consisting of at least two aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems , or either a group consisting of at least one aromatic or non-aromatic hydrocarbon ring and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems; the carbon atoms of said rings possibly being substituted.
  • groups R 1 and R 2 of heterocyclic type there may be mentioned, among others, the furyl, thienyl, isoxazolyl, furazanyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrannyl, phosphino and quinolyl, naphthyridinyl, benzopyrannyl groups. , benzofurannyl.
  • the number of substituents present on each cycle depends on the carbon condensation of the cycle and on the presence or not of unsaturation on the cycle.
  • the maximum number of substituents capable of being carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art.
  • Amino implemented preferably correspond to formula (Ia) wherein Ri, R 2, identical or different, represent an alkyl group of Ci to C-I5, preferably Ci to C-io, a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably C 5 or Ce, an aryl or arylalkyl group from C 6 to C ⁇ 2 .
  • groups R 1 and R 2 mention may be made of C 1 to C 4 alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl groups.
  • amines corresponding to formula (la) there may be mentioned aniline, N-methylaniline, diphenylamine, benzylamine, dibenzylamine.
  • R 3 and R At most one of the groups R 3 and R represents a hydrogen atom.
  • the imines preferably used correspond to formula (Ib) in which R 3
  • groups R 3 and R 4 mention may be made of C 1 to C alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl groups.
  • Other nucleophiles capable of being used in the process of the invention are oximes and hydroxylamines.
  • the oximes can be as follows:
  • hydroxylamines can be represented by the following formula:
  • R 7 has the meaning given for Ri and R 2 in formula (la) with the exception of a hydrogen atom
  • R 8 represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, linear or branched acyclic aliphatic group; a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic carbocyclic group; a sequence of the aforementioned groups,
  • the oximes or hydroxylamines preferably used correspond to the formulas (Ic) or (Id) in which R 5, R 6 , R, represent more particularly an alkyl group from Ci to C ⁇ 5 , preferably from Ci to C- ⁇ 0 , a C 3 to C 8 , preferably C 5 or C 6 cycloalkyl group, an aryl or arylalkyl group from C to C 2 .
  • R 5 ⁇ R 6 R
  • R 8 it is preferably an alkyl group of Ci to C 4 or a benzyl group.
  • the invention relates more particularly to nucleophilic compounds of hydrazine type.
  • R10, Rn, identical or different, have the meaning given for Ri and R 2 in formula (la).
  • - Ru represents a hydrogen atom or a protective group G,
  • At most one of the groups R 9 and R 10 represents a hydrogen atom.
  • Rg and Rio can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic.
  • the hydrazines preferably used correspond to the formula
  • R 9 , R 10 which are identical or different, represent an alkyl group of C 1 to C 15, preferably C 1 to C 10, a cycloalkyl group of C 3 to C 8 , preferably C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group from C 6 to C ⁇ 2 .
  • R 8 and Rio groups mention may be made of C 1 to C 6 alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl.
  • Rg and Rio can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic comprising two or three ortho-condensed rings which means that at least two rings have two carbon atoms in common.
  • the number of atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • Rg and R o preferentially form a cyclohexane or fluorenone type cycle.
  • Ru more particularly represents a hydrogen atom, an alkyl group preferably Ci to C 12 ; an alkenyl or alkynyl group, preferably C 2 to C 2 ; a preferably C 3 -C 12 cycloalkyl group; an aryl or arylalkyl group, preferably C 6 to C 2 .
  • Ru preferably represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • the nucleophilic substrate comprises an NH 2 group in which the two hydrogen atoms are capable of reacting
  • Protective groups commonly used for its purposes are used, and mention may in particular be made of groups of the BOC (butyloxycarbonyl) or FMOC (trifluoromethyloxycarbonyl) type.
  • BOC butyloxycarbonyl
  • FMOC trifluoromethyloxycarbonyl
  • hydrazones As other types of nucleophilic substrates, mention may be made of hydrazones. They can be represented by the following formula: R
  • R ⁇ 2 , R ⁇ 3 , R 14 identical or different, have the meaning given for Ri and R 2 in the formula (la). - At most one of the groups R ⁇ 2 and R ⁇ 3 represents a hydrogen atom.
  • R ⁇ 2 and R ⁇ 3 can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, aromatic, monocyclic or polycyclic.
  • the hydrazones preferably used correspond to the formula (If) in which R 12 , R 13, which are identical or different, represent an alkyl group of Ci to C15, preferably of Ci to C 10 , a cycloalkyl group of
  • C 3 to C 8 preferably C 5 or C 6 , an aryl or arylalkyl group from Ce to C ⁇ 2 .
  • groups R 12 and R ⁇ 3 mention may be made of C1 to C alkyl, phenyl, benzyl or naphthyl groups.
  • R 12 and R ⁇ 3 can be linked so as to constitute with the carbon atoms which carry them a carbocyclic or heterocyclic group having from 3 to 20 atoms, saturated, unsaturated, or aromatic, monocyclic or polycyclic comprising two or three ortho-condensed rings .
  • the number of atoms in each cycle preferably varies between 3 and 6.
  • R ⁇ 2 and R ⁇ 3 preferably form a cyclohexane or fluorenone type cycle.
  • Ru more particularly represents a hydrogen atom, an alkyl group preferably from C to C 12 ; an alkenyl or alkynyl group, preferably C 2 to C 2 ; a cycloalkyl group, preferably C 3 to C 2 ; an aryl or arylalkyl group preferably in C 2 to C 2 .
  • R 14 preferably represents a hydrogen atom or a C1-C alkyl group.
  • Nucleophilic substrates quite well suited to the implementation of the method of the invention are heterocyclic derivatives comprising at least one -N-H group.
  • - R15 identical or different, represent substituents on the cycle
  • - n represents the number of substituents on the cycle.
  • the invention applies in particular to monocyclic heterocyclic compounds corresponding to the formula (Ig) in which A symbolizes a heterocycle, saturated or unsaturated, or aromatic comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring which can include 1 or 3 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms and at least one of which is a nucleophilic atom such as NH.
  • A can also represent a heterocyclic polycyclic compound defined as consisting of at least 2 aromatic or non-aromatic heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle and forming between them ortho- or ortho- and per-condensed systems or either a group constituted by at at least one aromatic or non-aromatic carbocycle and at least one aromatic or non-aromatic heterocycle forming between them ortho- or ortho- and peri-condensed systems.
  • Carbocycle preferably means a ring of cycloaliphatic or aromatic type having from 3 to 8 carbon atoms, preferably 6.
  • carbon atoms of the heterocycle can optionally be substituted, in their entirety or for a part of them only by R 15 groups.
  • the number of substituents present on the cycle depends on the number of atoms in the cycle and on the presence or not of unsaturations on the cycle.
  • the maximum number of substituents likely to be carried by a cycle is easily determined by a person skilled in the art.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 0 or 1.
  • the identical group or groups R 15 which are identical or different, preferably represent one of the following groups: . a linear or branched alkyl group of C 1 to C 6 , preferably of C 1 to C 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl,. a linear or branched alkenyl or alkynyl group of C2 to C 6 , preferably of C 2 to C 4 , such as vinyl, allyl,
  • a linear or branched alkoxy or thioether group from C 1 to C 6 , preferably from C 1 to C 4 such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy groups, an alkenyloxy group, preferably an allyloxy group or a phenoxy group ,. a cyclohexyl, phenyl or benzyl group,
  • a group or function such as: hydroxyl, thiol, carboxylic, ester, amide, formyl, acyl, aroyl, amide, urea, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azide, nitro, sulfone, sulfonic, halogen, pseudohalogen, trifluoromethyl.
  • the present invention applies very particularly to the compounds corresponding to formula (Ig) in which the group or groups R 15 more particularly represent an alkyl or alkoxy group.
  • the optionally substituted residue A represents one of the following cycles:
  • heterocyclic compounds it is preferred to use those which correspond to the formula (Ig) in which A represents a ring such as: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tetrazole, indole, pyrrole, phthalazine, pyridazine, oxazolidine .
  • nucleophilic compounds are given which are in no way limiting and any type of nucleophilic compound can be envisaged.
  • nucleophilic compound comprises a ring, it is possible that there is the presence of substituents.
  • R 15 in the formula (Ig) For examples of substituents, reference may be made to the meaning given for R 15 in the formula (Ig).
  • the preferred nucleophiles used in the process of the invention are the following: diphenylamine, N-methyl N-phenylamine, benzophenone imine, benzophenone hydrazone, benzophéhone oxime.
  • Aromatic compound In accordance with the method of the invention, the creation of a -C-N- or -C-O- bond is carried out by reacting a nitrogenous or oxygenated nucleophilic compound with a compound comprising an unsaturation in the ⁇ position of a leaving group.
  • R 0 represents a hydrocarbon group comprising from 2 to 20 carbon atoms and has a double bond or a triple bond situated in position ⁇ of a leaving group Y or a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic group carrying on a cycle of a leaving group.
  • Ro represents an aliphatic hydrocarbon group comprising a double bond or a triple bond in position ⁇ of the leaving group or an unsaturated cyclic hydrocarbon group whose unsaturation carries the leaving group
  • - Ro represents a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic group
  • - Y represents a leaving group, preferably, a halogen atom or a sulphonic ester group of formula - OSO 2 - R e , in which R- is a hydrocarbon group.
  • the compound of formula (11) will be designated subsequently by "compound carrying a leaving group”.
  • R e is a hydrocarbon group of any kind.
  • Y is a leaving group, it is advantageous from an economic point of view for R e to be of a simple nature, and more particularly represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or ethyl group, but it can also represent, for example, a phenyl or tolyl group or a trifluoromethyl group.
  • the preferred group is a triflate group which corresponds to a group R e representing a trifluoromethyl group.
  • a bromine or chlorine atom is preferably chosen.
  • the compounds of formula (II) targeted very particularly according to the process of the invention can be classified into three groups:
  • R 20 - C C - Y (IIa) II.
  • R 20 , R 21 and R 22 identical or different, represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having from 1 to 20 carbon atoms which may be a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group; a saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic carbocyclic or heterocyclic group; a chain of aliphatic and / or carbocyclic and / or heterocyclic groups as mentioned above, - Y symbolizes the leaving group as previously defined,
  • - D symbolizes the remainder of a cycle forming all or part of a carbocyclic and / or heterocyclic, aromatic, monocyclic or polycyclic system, - R 23 , identical or different, represent substituents on the cycle,
  • R 20 preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude the presence of another unsaturation on the hydrocarbon chain such as another triple bond or one or more double bonds which may or may not be conjugated.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one or more substituents insofar as they do not react under the reaction conditions and there may be mentioned in particular a halogen atom, a nitrile group or a trifluoromethyl group.
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic, monocyclic or polycyclic ring.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic, these cyclic substituents themselves being optionally carriers of any substituent insofar as they do not do not interfere with the reactions involved in the process of the invention. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the aralkyl groups having more than 7 to 12 carbon atoms are targeted.
  • R 2 o may also represent a carbocyclic group, saturated or unsaturated, preferably having 5 or 6 carbon atoms in the ring, preferably cyclohexyl; a heterocyclic group, saturated or unsaturated, comprising in particular 5 or 6 atoms in the ring including 1 or 2 heteroatoms such as nitrogen, sulfur and oxygen atoms; an aromatic, monocyclic, preferably phenyl or polycyclic carbocylic group, condensed or not, preferably naphthyl.
  • R 2 and R 22 they preferably represent a hydrogen atom or an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group or an aralkyl group having from 7 to 12 carbon atoms, preferably a group benzyl.
  • R 20 , R 2 ⁇ and R 22 more particularly represent a hydrogen atom or R 2 o, represents a phenyl group and R 2 ⁇ , R 22 represent an atom of hydrogen.
  • R 20l R 21 may also represent a functional group insofar as that group does not interfere with the coupling reaction.
  • the functions such as amido, ester, ether, cyano can be cited.
  • haloaromatic compounds corresponding to formula (Ile) in which D is the remainder of a cyclic compound, preferably having at least 4 atoms in the ring, preferably 5 or 6, optionally substituted, and representing at least one of the following rings:
  • an aromatic, monocyclic or polycyclic carbocycle that is to say a compound constituted by at least 2 aromatic carbocycles and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems or a compound constituted by at least 2 carbocycles of which only one of them is aromatic and forms between them ortho- or ortho- and pericondensed systems.
  • an aromatic, monocyclic heterocycle comprising at least one of the heteroatoms P, O, N and S or a polycyclic aromatic heterocycle, that is to say a compound consisting of at least 2 heterocycles containing at least one heteroatom in each cycle of which at least l one of the two cycles is aromatic and forming between them ortho- or ortho- and pericondensed systems or a compound consisting of at least one carbocycle and at least one heterocycle of which at least one of the cycles is aromatic and forming between them systems ortho- or ortho- and pericondensed.
  • the residue D optionally substituted preferably represents the remainder of an aromatic carbocycle such as benzene, of an aromatic bicycle comprising two aromatic carbocycles such as naphthalene; a partially aromatic bicycle comprising two carbocycles, one of which is aromatic, such as tetrahydro-1,2,3,4-naphthalene.
  • the invention also envisages the fact that D can represent the remainder of a heterocycle insofar as it is more electrophilic than the compound corresponding to the formula (Ig).
  • an aromatic heterocycle such as furan, pyridine
  • an aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and an aromatic heterocycle such as benzofuran, benzopyridine, a partially aromatic bicycle comprising an aromatic carbocycle and a heterocycle such as methylenedioxybenzene
  • an aromatic bicycle comprising two aromatic heterocycles such as 1, 8-naphthypyridine
  • a partially aromatic bicycle comprising a carbocycle and an aromatic heterocycle such as tetrahydro-5,6,7,8-quinoline
  • haloaromatic compound of formula (Ile) in which D represents an aromatic ring, preferably a benzene or naphthalene ring.
  • the aromatic compound of formula (Ile) can carry one or more substituents.
  • the term “several” is generally understood to mean less than 4 substituents R 23 on an aromatic ring.
  • R 23 also represents a saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, comprising 5 or 6 atoms and comprising as heteroatom, sulfur, oxygen or nitrogen. Mention may in particular be made of pyrazolyl or imidazolyl groups.
  • n is a number less than or equal to 4, preferably equal to 1 or 2.
  • the amount of the unsaturated compound carrying a leaving group of formula (II), preferably of formula (IIa) or (IIb) or (Ile), used is generally expressed relative to the amount of the nucleophilic compound close to the stoichiometry.
  • the ratio between the number of moles of the unsaturated compound carrying the leaving group and the number of moles of the nucleophilic compound generally varies between 0.9 and 1.5, preferably between 1 and 1.2.
  • the nucleophilic compound preferably corresponding to formulas (la) to (Ig) is reacted with a compound carrying a leaving group corresponding to formula (II), preferably of formula (IIa) ) or (11b) or (Ile) in the presence of an effective amount of a palladium-based catalyst and of a ligand as defined according to the invention.
  • the catalysts used in the process of the invention are known products.
  • Palladium can be provided in the form of a finely divided metal or in the form of an inorganic derivative such as an oxide or a hydroxide. It is possible to use a mineral salt preferably, nitrate, sulfate, oxysulfate, halide, oxyhalide, carbonate or an organic derivative preferably, cyanide, oxalate, acetylacetonate; alcoholate and even more preferably methylate or ethylate; carboxylate and even more preferably acetate. Can also be used complexes, in particular chlorinated or cyanated of Pd metals and / or alkali metals, preferably sodium, potassium or ammonium.
  • a mineral salt preferably, nitrate, sulfate, oxysulfate, halide, oxyhalide, carbonate or an organic derivative preferably, cyanide, oxalate, acetylacetonate; alcoholate and even more preferably methylate or ethy
  • Examples of compounds which may be used for the preparation of the catalysts of the invention there may be mentioned in particular bromide palladium (11), palladium chloride (II), palladium iodide (II), palladium cyanide (II), hydrated palladium (II) nitrate, palladium (II) oxide, palladium (II) sulfate dihydrate, palladium (II) acetate, palladium propionate (11), palladium butyrate (11), palladium (II) benzoate, palladium (II) acetylacetonate, ammonium tetrachloropalladate (II), potassium hexachloropalladate (IV), palladium (II) tetramine nitrate, palladium (II) dichlorobis (acetonitrile), palladium (II) dichlorobis (benzonitrile), palladium (II) dichloro (1,5-cycl
  • the compound in solution can be deposited on a support.
  • a metallic form can also be deposited on a support.
  • the support is chosen so that it is inert under the reaction conditions.
  • an inorganic or organic support such as in particular carbon, activated carbon, carbon black, silica, alumina preferably ⁇ , titanium oxide preferably anatase , zirconium oxide, barium sulfate, natural or synthetic zeolites, for example ⁇ or Y.
  • the deposition can be carried out in a conventional manner, for example by adsorption on the support or else according to a sol / gel process in particular in the case of silica, titanium oxide or zirconium.
  • the metal is deposited in an amount of 0.5% to 10%, preferably from 1% to 5% of the weight of the catalyst.
  • the preferred catalyst is palladium chloride, palladium acetate or palladium deposited on carbon.
  • the catalyst can be used in the form of a powder, pellets or granules.
  • the amount of compound providing the element Pd used expressed by the molar ratio between the number of moles of said compound and the number of moles of compound of formula (II) generally varies between 0.005 and 1, preferably between 0.01 and 0.1.
  • the molar ratio between the number of moles of said compound and the number of moles of compound of formula (II) advantageously varies between 0.005 and 0.5, preferably between 0.005 and 0.01.
  • a ligand preferably of organophosphorus type which can be preferably chosen among phosphines or phosphites or phosphonites which complex the metallic element.
  • This complex is generally carried out in situ between the compound providing the metallic element Pd and the ligand present.
  • the said complex can also be prepared extemporaneously and introduced into the reaction medium. We can then add or not an additional amount of free ligand.
  • a first class of ligands are the phosphines.
  • aliphatic, cycloaliphatic, arylaliphatic or aromatic phosphines or mixed, aliphatic and / or cycloaliphatic and / or arylaliphatic and / or aromatic phosphines are used.
  • phosphines are in particular those which correspond to the general formula (IIIa):
  • Z represents a hydrogen atom, one. alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms, a halogen atom or a trifluoromethyl group, • X an oxygen or sulfur atom or a linear or branched alkylene group having from 1 to 3 carbon atoms,
  • X ′ represents a valential bond, an oxygen, sulfur or silicon atom or a linear or branched alkylene group having from 1 to 3 carbon atoms,
  • ⁇ B represents the remainder of a benzene or naphthalene cycle
  • W represents a valence bond, a linear or branched alkylene group having from 1 to 3 carbon atoms,
  • Rf, R g identical or different, have the meaning given for R a or R, in the formula (IIIa),
  • * s is a number equal to 1 to 6, preferably equal to 4.
  • C is preferably the remainder of a cyclohexane and R f and R g represent a phenyl group, the number s being equal to 4.
  • phosphines examples include tricyclohexylphosphine, trimethylphosphine, triethylphosphine, tri-n-butylphosphine, triisobutylphosphine, tri-te / ⁇ -butylphosphine, tribenzylphosphine, dicyclohexylphenylphosphine, 2- dicyclohexylphosphino-2-methylbiphenyl, triphenylphosphine, dimethylphenylphosphine, diethylphenylphosphine, di-fe / f- butylphenylphosphine, tri (p-tolyl) phosphine, isopropyldiphenylphosphine, trisyl (pentafluine) -tolyl) phosphine, bis-diphenylphosphinomethane, bis-diphenylphosphin
  • the amount of ligand expressed by the ratio between the number of moles of ligand (expressed in phosphorus atom) and the number of moles of catalyst (expressed in metallic element) varies between 1 and 5, preferably between 2 and 3.
  • a base which function is to trap the leaving group.
  • an ammonium hydroxide or of a monovalent metal and / or of a bivalent metal preferably an alkali and / or alkaline-earth metal.
  • bases there may be mentioned an alkali metal hydroxide such as sodium, potassium or cesium hydroxide and an alkaline earth metal hydroxide such as magnesium, calcium, barium; a hydroxide of a group IIB metal such as zinc.
  • an alkali metal hydroxide such as sodium, potassium or cesium hydroxide and an alkaline earth metal hydroxide such as magnesium, calcium, barium
  • an alkaline earth metal hydroxide such as magnesium, calcium, barium
  • a hydroxide of a group IIB metal such as zinc.
  • the base can be put in a solid form or in an aqueous solution, preferably very concentrated, for example from 10 to 15 mol / liter, preferably around 12 mol / liter.
  • the amount of base used is such that the ratio between the number of moles of base and the number of moles of the aromatic compound carrying the leaving group preferably varies between 1 and 1, 4.
  • R h represents a hydrocarbon group having from 1 to 24 carbon atoms optionally substituted, which can be an acyclic saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group; a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic cycloaliphatic group; a saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group, carrying a cyclic substituent.
  • the solvent preferably chosen corresponds to formula (VI) in which R h represents an acyclic aliphatic group, saturated or unsaturated, linear or branched.
  • R h preferably represents a linear or branched acyclic aliphatic group preferably having from 1 to 12 carbon atoms, saturated
  • the invention does not exclude the presence of an unsaturation on the hydrocarbon chain such as a double or triple bond or one or more double bonds which may or may not be conjugated.
  • the hydrocarbon chain can optionally be interrupted by a heteroatom (for example, oxygen or sulfur) or by a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • a heteroatom for example, oxygen or sulfur
  • a functional group insofar as the latter does not react and mention may in particular be made of a group such as in particular -CO-.
  • the hydrocarbon chain may optionally carry one of the following substituents: -ORj, -NRjRj in these formulas, the groups Rj, which are identical or different, represent hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms preferably a methyl or ethyl group or a phenyl group.
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic group may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic group can be linked to the ring by a valential bond, a heteroatom or a functional group such as oxy, carbonyl, carboxy, sulfonyl etc.
  • acyclic, saturated or unsaturated, linear or branched aliphatic residue may optionally carry a cyclic substituent.
  • cycle is meant a carbocyclic or heterocyclic, saturated, unsaturated or aromatic cycle.
  • the acyclic aliphatic residue can be linked to the cycle by a valential bond or by an atom or a functional group for example, -O-.
  • cyclic substituents it is possible to envisage cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic, in particular cycloaliphatic substituents comprising 6 carbon atoms in the ring or benzenic or heterocyclic 5 or 6 atoms in the ring including one or two hetero atoms such as the nitrogen atoms (not substituted by a hydrogen atom), sulfur and oxygen It is possible that there is a substituent insofar as they do not interfere in the coupling reaction. Mention may in particular be made of alkyl or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms.
  • R h may also represent a carbocyclic group saturated or comprising 1 or 2 unsaturations in the ring, generally having from 3 to 7 carbon atoms, preferably 6 carbon atoms in the ring; said cycle being able to be substituted by 1 to 5 groups Rc preferably .1 to 3, R 5 having the meanings stated previously.
  • groups R h mention may be made of cyclohexyl or cyclohexenyl groups, optionally substituted by linear or branched alkyl groups, having from 1 to 4 carbon atoms.
  • the solvents used can be of the mono- or polyalcohol, ether-alcohol or amino-alcohol type or their mixtures.
  • primary or tertiary alcohols and secondary alcohols are preferred insofar as they are hindered, that is to say that the two carbon atoms in the ⁇ position are substituted.
  • alcohols examples include lower aliphatic alcohols having from 1 to 5 carbon atoms, such as for example, methanol, ethanol, trifluoroethanol, propanol, isopropyl alcohol, butanol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, tert-butanol, pentanol, isopentyl alcohol, sec-pentyl alcohol and tert-pentyl alcohol, monoethyl ether of ethylene glycol, as well as aliphatic alcohols higher having at least 6 and up to about 20 carbon atoms, such as, for example, hexanol, heptanol, isoheptyl alcohol, octanol, isooctyl alcohol, 2-ethyl hexanol, l sec-octyl alcohol, tert-octyl alcohol, nonanol, isononyl alcohol, decanol, dodecanol
  • Cycloaliphatic alcohols having from 3 to about 20 carbon atoms can be used, such as, for example, cyclopropanol, cyclobutanol, cyclopentanol, cyclohexanol, cycloheptanol, cyclooctanol, cyclododecanol, tripropylcyclohexanol, methylcyclo and methylcycloheptanol, or else an aliphatic alcohol carrying an aromatic group having from 7 to approximately 20 carbon atoms such as for example benzyl alcohol, phenethyl alcohol, phenylpropyl alcohol, phenyloctadecyl alcohol and naphthyldecyl alcohol or an • aliphatic alcohol carrying a heterocyclic group, for example furfurol.
  • polyols in particular polyoxyethylene glycols
  • polyols such as, for example, ethylene glycol, benzylglycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, glycerol.
  • polyoxyethylene glycols such as, for example, ethylene glycol, benzylglycol, diethylene glycol, triethylene glycol, propylene glycol, glycerol.
  • solvents of the amino alcohol type of N, N-dimethylethanolamine; ether-alcohol type, methoxyethanol, 1-methoxy-propan-2-ol (DOWANOL ®).
  • the preferred solvents are tert-butanol, tert-amyl alcohol, methoxyethanol or ethylene glycol.
  • the amount of alcohol-type solvent used is determined so that the concentration of the compound carrying the leaving group in the organic solvent is preferably between 0.5 and 2 mol / liter, preferably around 1 mole / liter.
  • the alcohol type solvent can be combined with another solvent, preferably of apolar aprotic type.
  • aliphatic hydrocarbons there may be mentioned more particularly paraffins such as in particular, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether type petroleum fractions.
  • paraffins such as in particular, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether type petroleum fractions.
  • aromatic hydrocarbons such as in particular benzene, toluene, xylenes, cumene, mesitylene, petroleum fractions made up of a mixture of alkylbenzenes, in particular cuts of the Solvesso type.
  • the amount of co-solvent used can represent from 1 to 50% of the volume of the alcohol-type solvent, preferably from 10 to 20%.
  • reaction temperature between the nucleophilic compound and the unsaturated compound carrying the leaving group it is advantageously chosen so that the reagents are in the liquid state.
  • the coupling reaction takes place at a temperature which is between 50 ° C and 200 ° C, preferably between 80 ° C and 150 ° C, and even more preferably between 90 ° C and 110 ° C.
  • the coupling reaction is generally carried out at atmospheric pressure, but higher pressures of up to 10 bar, for example, can also be used.
  • a first embodiment of the reagents consists in loading the compound carrying the leaving group of formula (II), the base, the alcohol-type solvent, optionally the co-solvent.
  • Another preferred embodiment is to prepare the suspension of metal hydroxide or ammonium in alcohol by wet grinding.
  • the operation can be carried out in any type of mill resistant to corrosion of the base (for example stainless steel) and more particularly in a wet ball mill.
  • room temperature generally between 15 and 25 ° C.
  • a preferred order consists in loading into the grinder, the alcoholic solvent, preferably tert-amyl alcohol or tert-butanol, then the base, preferably sodium hydroxide, is introduced in solid form (already ground or in the form of pellets). The mixture is ground until a homogeneous suspension is obtained. The suspension collected is used during the coupling reaction.
  • the alcoholic solvent preferably tert-amyl alcohol or tert-butanol
  • the base preferably sodium hydroxide
  • the compound carrying the leaving group of formula (II) and optionally the co-solvent are introduced therein.
  • the preformed catalyst is added or not, which means that the metallic element Pd can be provided either already in the form of a complex comprising one of the ligands previously mentioned or else the metallic element Pd and the ligand are introduced separately into the medium.
  • the metal complex can be prepared at the start of the reaction from the ligand and the compound providing the metal element Pd.
  • the catalytic complex can be obtained for example by heating between
  • the reaction medium After introduction of the catalyst, the reaction medium is brought to the chosen reaction temperature.
  • the nucleophilic compound preferably corresponding to one of the formulas (la) to (Ig) is added.
  • the latter can be added in solid, molten form or in solution in one or the abovementioned solvents, either all at once, or by fractions or continuously.
  • the progress of the reaction is monitored by following the disappearance of the compound carrying the leaving group.
  • Another embodiment of the process of the invention consists in charging the base suspension, preferably the sodium hydroxide in the alcoholic solvent prepared by wet grinding, to add the compound carrying the leaving group and the nucleophilic compound. Then, the palladium catalyst is added and the reaction medium is brought to the chosen reaction temperature. It is possible to add a surplus of alcoholic solvent or a co-solvent.
  • R representing the remainder of the nucleophilic compound, and more particularly an arylated product comprising the remainder of the nucleophilic compound and the remainder of the electrophilic compound which preferably corresponds to the formula (VII) following:
  • the organic phase is concentrated and the product is precipitated by adding a co-solvent, in particular methanol, ethanol, isopropanol.
  • a co-solvent in particular methanol, ethanol, isopropanol.
  • the precipitated product is separated according to conventional solid-liquid separation techniques, in particular by filtration.
  • the transformation rate (TT) corresponds to the ratio between the number of transformed substrates and the number of moles of substrate engaged.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • Selectivity (RT) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate transformed.
  • Example 1 448 mg of ground sodium hydroxide (1, 4 eq; 11,) is charged into a 20 ml reactor surmounted by a condenser, magnetic stirring, a temperature probe and placed under an inert atmosphere. 2 mmol), 1.368 g of 4-bromotoluene (1 eq; 8 mmol) and 1.57 g of the hydrazone of benzophenone (1 eq; 8 mmol) in 7 ml of 2-methoxyethanol.
  • the catalyst (0.005 eq; 0.5% mol; 1 ml) is transferred to the reactor.
  • the catalyst (0.005 eq; 0.5% mol; 1 ml) is transferred to the reactor.
  • the catalyst (0.005 eq; 0.5% mol; 1 ml) is transferred to the reactor.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor.
  • the solution is brought to 84 ° C. and the hydrazone of the solid benzophenone (29.4 g ⁇ 4; 1 eq; 0.6 mol) is regularly added in portions for two hours. After twelve hours of stirring, the mixture is hydrolyzed with 100 ml of demineralized water and 150 ml of xylene are added.
  • This reactor is connected in cascade with a 6 L reactor surmounted by a condenser, mechanical stirring, a temperature probe and placed under an inert atmosphere in which are loaded 168 g of sodium hydroxide in microbeads (1 , 4 eq; 4.2 mol; diameter 0.7 mm) and 513 g of 4-bromotoluene
  • the catalyst thus prepared is transferred to the 6 L reactor.
  • reaction mixture is brought to 84 ° C.
  • the benzophenone hydrazone in solution is poured into the 6 L reactor in approximately 1 hour 30 minutes.
  • the organic phase is separated and concentrated under reduced pressure (about 8 mm of mercury).
  • An aqueous solution of sodium hydroxide (11.2 g; 1.4 eq.) Is charged to a 500 ml reactor surmounted by a condenser, mechanical stirring, a temperature probe and placed under an inert atmosphere. ; 0.28 mmol in 20 ml of demineralized water), 4-bromotoluene (34.2 g; 1 eq; 0.2 mol) and benzophenone hydrazone (39.4 g; 1 eq; 0.2 mol) in 200 ml of degassed f-butanol.
  • EXAMPLE 9 11.2 g of sodium hydroxide (1.4 eq; 0) are charged into a 500 ml reactor surmounted by a condenser, mechanical stirring, a temperature probe and placed under an inert atmosphere. , 28 mol), 34.2 g of 4-bromotoluene (1 eq; 0.2 mol) and 39.4 g of hydrazone of benzophenone (1 eq; 0.2 mol) in 190 ml of tetf- alcohol degassed amyl. 44.9 mg of palladium acetate (0.1% mol; 0.0002 mol) and 145.6 mg of 2 are charged into a 100 ml schlenk tube fitted with a magnetic stirrer and placed under an inert atmosphere. -dicyclohexylphosphino-2-methylbiphenyl (0.0004 mol) in 20 ml of degassed tetf-amyl alcohol.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor.
  • reaction mixture After one hour of stirring at 103 ° C., the reaction mixture is hydrolyzed with 100 ml of water and 100 ml of xylene are added.
  • Example 10 11.2 g of sodium hydroxide (1.4 eq; 0) are charged into a 500 ml reactor surmounted by a condenser, mechanical stirring, a temperature probe and placed under an inert atmosphere. , 28 mol), 34.2 g of 4- bromotoluene (1 eq; 0.2 mol) and 39.4 g of benzophenone hydrazone (1 eq; 0.2 mol) in 190 ml of degassed te / f-amyl alcohol.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor. After 48 hours of stirring at 103 ° C., the oph / -tolyl-hydrazone of the benzophenone is obtained with an analytical yield of 48% (internal standard: hexacosane).
  • EXAMPLE 12 11.2 g of sodium hydroxide (1, 4 eq; 0,) are charged into a 500 ml reactor surmounted by a condenser, mechanical stirring, a temperature probe and placed under an inert atmosphere. 28mol), 38.29 g of 4-bromochlorobenzene (1 eq; 0.2 mol) and 39.4 g of benzophenone hydrazone (1 eq; 0.2 mol) in 180 ml of degassed fe / f-amyl alcohol .
  • reaction mixture After one hour of stirring at 103 ° C, the reaction mixture is hydrolyzed with 100 ml of water and 100 ml of xylene are added. The organic phase is separated and concentrated under reduced pressure
  • Crystallization from ethanol makes it possible to isolate ⁇ / -p-chlorophenyl-hydrazone from benzophenone in the form of pale yellow crystals with a yield of 97%.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor.
  • reaction mixture After one hour of stirring at 103 ° C., the reaction mixture is hydrolyzed with 100 ml of water and 100 ml of xylene are added. The organic phase is separated and concentrated under reduced pressure
  • Crystallization from ethanol makes it possible to isolate the-/ -phenyl-hydrazone from the benzophenone in the form of pale yellow crystals with a yield of 95%.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor. After one hour of stirring at 103 ° C, the reaction mixture is hydrolyzed with 100 ml of water and 100 ml of xylene are added.
  • the organic phase is separated and concentrated under reduced pressure (about 8 mm of mercury).
  • Crystallization from ethanol makes it possible to isolate the ⁇ / -methoxyphenylhydrazone from the benzophenone in the form of pale yellow crystals with a yield of 87%.
  • the catalyst (0.005 eq; 0.5% mol; 1 ml) is transferred to the reactor.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor. After 12 hours of stirring at 103 ° C, the reaction mixture is hydrolyzed with 100 ml of water and the organic phase is separated.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor.
  • the catalyst thus prepared is transferred to the reactor.
  • reaction mixture is hydrolyzed with 10 ml of water and the organic phase is separated.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-hétéroatome, de préférence carbone-azote par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile. L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés. Le procédé, selon l'invention, de création d'une liaison carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un hétéroatome susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-hétéroatome, en présence d'un catalyseur à base de palladium, éventuellement d'un ligand, est caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un hydroxyde métallique ou d'ammonium associé à un solvant de type alcool.

Description

PROCEDE DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-HETEROATOME.
La présente invention a pour objet un procédé de création d'une liaison carbone-hétéroatome, de préférence carbone-azote par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile.
L'invention vise notamment la création de liaison carbone-azote selon un procédé d'arylation de dérivés organiques azotés.
II existe de nombreux composés importants utilisés dans le domaine agrochimique et pharmaceutique, par exemple, les arylhydrazines ou arylhydrazones qui résultent de l'arylation d'un composé nucléophile azoté par création d'une liaison carbone-azote.
Les réactions d'arylation font intervenir un catalyseur et plusieurs types de catalyseurs homogènes ou hétérogènes ont été décrits.
Le palladium est couramment utilisé pour cette réaction. Ainsi, Buchwald et al (US 6 235 936) ont décrit un procédé d'arylation, de vinylation ou d'alcynation d'hydrazines, d'hydrazones, d'hydroxylamines et d'oximes consistant à faire réagir le composé azoté avec un substrat aromatique comprenant un carbone activé par un groupe partant, en présence d'un catalyseur d'un métal de transition, éventuellement d'un ligand le plus souvent une phosphine.
Afin de promouvoir la réactivité soit du catalyseur, soit du substrat, il peut être nécessaire d'introduire une base. Bien que toutes sortes de base soient mentionnées dans le brevet cité, il ressort que les seules bases exemplifiees sont le tert-butylate de sodium ou le carbonate de césium.
L'inconvénient de mettre en œuvre de telles bases est qu'elles sont onéreuses. De plus, le tert-butylate de sodium est d'une manipulation mal aisée car il est très hygroscopique. L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé palliant les inconvénients précités.
Il a maintenant été trouvé et c'est ce qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé de création d'une liaison carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un hétéroatome susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-hétéroatome, en présence d'un catalyseur à base de palladium, éventuellement d'un ligand, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un hydroxyde métallique ou d'ammonium associé à un solvant de type alcool.
Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on introduit au cours de la réaction, l'hydroxyde métallique ou d'ammonium et le solvant sous forme d'une suspension alcoolique préparée par broyage réactif de l'hydroxyde métallique ou d'ammonium et de l'alcool.
Il a maintenant été trouvé qu'il était possible d'effectuer le couplage entre un substrat insaturé et un composé nucléophile en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium dès lors que cette dernière était associée à un solvant de type alcool.
Il a également été trouvé qu'il n'était pas possible de faire appel à un solvant organique aprotique, notamment de type hydrocarbure mis en œuvre seul, mais qu'il convenait dès lors qu'il était en mélange avec un solvant de type alcool.
Enfin, il a été trouvé que l'introduction d'une suspension alcoolique de l'hydroxyde métallique ou d'ammonium préparée par broyage humide permettait d'accélérer la cinétique de la réaction de couplage et permettait de diminuer la quantité de palladium et de ligand associé au métal mis en œuvre. Un tel procédé est économiquement beaucoup plus avantageux et facilement transposable à l'échelle industrielle.
Selon une première variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction d'arylation en faisant réagir un composé aromatique porteur d'un groupe partant et un composé nucléophile de préférence azoté.
Selon une autre variante du procédé de l'invention, on effectue une réaction de vinylation ou d'alcynation en faisant réagir respectivement un composé présentant une double ou triple liaison en position α d'un groupe partant et un composé nucléophile de préférence azoté. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilise le terme
« arylation » avec une signification extensive puisque l'on envisage la mise en œuvre d'un composé de type aromatique qu'il soit carbocyclique ou hétérocyclique.
On entend par « aromatique » la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par J. March « Advanced Organic Chemistry », 4ème éd., John Wiley & Sons, 1992, pp 40 et suivantes.
Par « composé nucléophile », on entend un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome d'oxygène et/ou au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre : ledit atome d'azote pouvant être apporté par un groupe fonctionnel ou inclus dans un cycle sous forme de NH.
Ainsi le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant tel que notamment :
Figure imgf000004_0001
\ \ \
C =N— OH N-H yC =N— H
/ / /
Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.
Composés nucléophiles.
Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans aucun caractère limitatif.
Une première catégorie de substrats auxquels s'applique le procédé de l'invention sont les aminés primaires ou secondaires et les imines.
Plus précisément, les aminés primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale :
R
N H
/ R 2.
(la) dans ladite formule (la) :
- Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- au plus l'un des groupes Ri et R2 représente un atome d'hydrogène. Dans la formule (la), les différents symboles peuvent prendre plus particulièrement la signification donnée ci-après. Ainsi, R-i et R2 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Plus précisément, R-i et R2 représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en Ci à C-ι2, et encore plus préférentiellement en Ci à C4.
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzeniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en Ci à C4.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à Cι2, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans la formule générale (la), les groupes R-i et R2 peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les groupes Ri et R2 peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (Fi) :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
- q représente un nombre entier de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en Ci à C6, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en Ci à C6, un groupe -NO2,un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3. R-i et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho- condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle ; ledit cycle pouvant être substitué.
Ri et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés et/ou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.
Ri et R2 peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène ; les atomes de carbone de cet héterocycle pouvant également être substitués.
Ri et R2 peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un héterocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés ; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués. A titre d'exemples de groupements Ri et R2 de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazanyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, naphtyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.
Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.
Les aminés mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (la) dans laquelle R-i, R2, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C-I5, de préférence de Ci à C-io, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou Ce, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes Ri et R2, on peut mentionner les groupes alkyle de C-i à C4, phényle, benzyle ou naphtyle.
Comme exemples plus spécifiques d'aminés répondant à la formule (la), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.
Pour ce qui est des imines, elles peuvent être représentées par la formule suivante :
Figure imgf000007_0001
dans ladite formule :
- R3 et R4, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R-i et R2 dans la formule (la),
- au plus l'un des groupes R3 et R représente un atome d'hydrogène. Les imines mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (Ib) dans laquelle R3| R , identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à C-io, un groupe cycloalkyle de C3 à Cs, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de Ce à C-ι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes R3 et R4, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C , phényle, benzyle ou naphtyle. D'autres nucléophiles susceptibles d'être mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les oximes et les hydroxylamines.
Les oximes peuvent être le suivante :
Figure imgf000008_0001
dans ladite formule :
- R5 et R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R-\ et R2 dans la formule (la),
- au plus l'un des groupes R5 et Rβ représente un atome d'hydrogène.
Les hydroxylamines peuvent être représentées par la formule suivante :
Rv NH — OR8 7 (Id) dans ladite formule :
- R7 a la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la) à l'exception d'un atome d'hydrogène,
- R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
Les oximes ou hydroxylamines mises en œuvre préférentiellement répondent aux formules (le) ou (Id) dans lesquelles R5, R6, R , représentent plus particulièrement un groupe alkyle de C-i à Cι5, de préférence de Ci à C-ι0, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de Ce à Cι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes R5ι R6, R , on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C , phényle, benzyle ou naphtyle. Pour ce qui est de R8, il s'agit préférentiellement d'un groupe alkyle de Ci à C4 ou d'un groupe benzyle.
L'invention vise plus particulièrement les composés nucléophiles de type hydrazine.
Ils peuvent être symbolisés par la formule suivante :
Figure imgf000008_0002
(le) dans ladite formule :
- 9 , R10, Rn, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). - Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur G,
- au plus l'un des groupes R9 et R10 représente un atome d'hydrogène.
- ou encore, Rg et Rio peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique.
Les hydrazines mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule
(le) dans laquelle R9, R10, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C-I5, de préférence de Ci à C-io, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à Cι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes Rg et Rio, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C , phényle, benzyle ou naphtyle.
Rg et Rio peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés ce qui signifie qu'au moins deux cycles ont deux atomes de carbone en commun. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Rg et R o forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone.
Dans la formule (le), Ru représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en Ci à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à C12 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C 2. Ru représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
C — C .
Il est à noter que lorsque le substrat nucléophile comprend un groupe NH2 dont les deux atomes d'hydrogène sont susceptibles de réagir, il est possible afin d'améliorer la sélectivité de la réaction, de bloquer l'un deux, à l'aide d'un groupe protecteur. On fait appel aux groupes protecteurs couramment utilisés à ses fins et l'on peut mentionner notamment les groupes de type BOC (butyloxycarbonyl) ou FMOC (trifluorométhyloxycarbonyl). On peut se référer à l'ouvrage de Theodora W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, (2e e édition) John Wiley & Sons, Inc pour conduire la protection du groupe amino ainsi que sa déprotection.
Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les hydrazones. Elles peuvent être représentées par la formule suivante : R
12
N NH R
14
R 13
(If) dans ladite formule :
- Rι2 , Rι3, R14, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). - au plus l'un des groupes Rι2 et Rι3 représente un atome d'hydrogène.
- ou encore, Rι2 et Rι3 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique. Les hydrazones mises en œuvre préférentiellement répondent à la formule (If) dans laquelle R12, R13, identiques ou différents représentent un groupe alkyle de Ci à C15, de préférence de Ci à C10, un groupe cycloalkyle de
C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de Ce à Cι2.
Comme exemples plus particuliers de groupes R12 et Rι3, on peut mentionner les groupes alkyle de Ci à C , phényle, benzyle ou naphtyle.
R12 et Rι3 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, ou aromatique, monocyclique ou polycyclique comprenant deux ou trois cycles ortho-condensés. Dans le cas des composés polycycliques, le nombre d'atomes dans chaque cycle varie de préférence entre 3 et 6. Rι2 et Rι3 forment préférentiellement un cycle de type cyclohexane ou fluorénone.
Dans la formule (If), Ru représente plus particulièrement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en C à C12 ; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à Cι2 ; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cι2 ; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en Ce à C 2.
R14 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Ci — C .
Des substrats nucléophiles tout à fait bien adaptés à la mise en œuvre du procédé de l'invention sont les dérivés heterocycliques comprenant au moins un groupe -N-H.
Plus précisément, ils répondent à la formule générale (Ig) :
Figure imgf000010_0001
dans ladite formule (Ig) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un groupe -NH,
- R15, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique notamment aux composés heterocycliques monocycliques répondant à la formule (Ig) dans laquelle A symbolise un héterocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH.
A peut également représenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un héterocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés.
Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un héterocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.
Il est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes R15.
Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'Homme du Métier.
Dans la formule (Ig), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1.
Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif. Le ou les groupes R15, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants : . un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de Ci à C6, de préférence de Ci à C4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, . un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à C6, de préférence, de C2 à C4, tel que vinyle, allyle,
. un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de Ci à C6, de préférence de Ci à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, . un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle,
. un groupe ou fonction tel que : hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, pseudohalogène, trifluorométhyle. La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (Ig) dans laquelle le ou les groupes R15 représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.
Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants :
Figure imgf000012_0001
- un bicycle comprenant un carbocycle et un héterocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
Figure imgf000013_0001
- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un héterocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes :
Figure imgf000013_0002
Comme exemples de composés heterocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (Ig) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
Dans le présent texte, sont donnés des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé. En particulier, dès lors que le composé nucléophile comprend un cycle, il est possible qu'il y ait présence de substituants.
Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification donnée pour R15 dans la formule (Ig). Les nucléophiles préférés mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont les suivants : la diphénylamine, la N-méthyl N-phénylamine, la benzophénone imine, la benzophénone hydrazone, la benzophéhone oxime.
Composé aromatique. Conformément au procédé de l'invention, on effectue la création d'une liaison -C-N- ou -C-O- en faisant réagir un composé nucléophile azoté ou oxygéné avec un composé comprenant une insaturation en position α d'un groupe partant.
Plus précisément, il s'agit d'un composé comprenant un groupe partant Y symbolisé par la formule (II) :
Ro- Y (II) dans ladite formule (11) :
- R0 représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique porteur sur un cycle d'un groupe partant. Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé de formule (I) avec un composé de formule (II) dans laquelle :
- Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique insaturé dont une insaturation porte le groupe partant,
- Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 - Re, dans lequel R- est un groupe hydrocarboné.
Le composé de formule (11) sera désigné par la suite par "composé porteur d'un groupe partant".
Dans la formule du groupe ester sulfonique, Re est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que Re soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Parmi les groupes Y, le groupe préféré est un groupe triflate ce qui correspond à un groupe Re représentant un groupe trifluorométhyle.
Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de brome ou de chlore. Les composés de formule (II) visés tout particulièrement selon le procédé de l'invention peuvent être classés en trois groupes :
- (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (lia) :
R20 - C = C - Y (lia) I I .
R21 R22 dans ladite formule (lia) :
- R20, R21 et R22, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou heterocycliques tels que précités, - Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (llb) :
R20 - C ≡ C - Y (llb) dans ladite formule (llb) :
- R2o a la signification donnée dans la formule (lia),
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,
- (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (Ile) :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
- D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - R23, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini,
- n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
L'invention s'applique aux composés insaturés répondant aux formules (lia) et (llb) dans lesquelles R20 représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé
L'invention n'exclut pas la présence d'une autre insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une autre triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-. La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants dans la mesure où ils ne réagissent pas dans les conditions réactionnelles et l'on peut mentionner notamment un atome d'halogène, un groupe nitrile ou un groupe trifluorométhyle.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc..
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou heterocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzeniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle.
Dans les formules (lia) et (llb), R2o peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, de préférence cyclohexyle ; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène ; un groupe carbocylique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.
Quant à R2 et R22, ils représentent préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.
Dans les formules (lia) et ou (llb), R20, R2ι et R22 représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou R2o, représente un groupe phényle et R2ι, R22 représentent un atome d'hydrogène. 11 est à noter également que les groupes R20l R21 peuvent également représenter un groupe fonctionnel dans la mesure où celui n'interfère pas au niveau de la réaction de couplage. On peut citer comme exemples, les fonctions telles que amido, ester, éther, cyano.
Comme exemples de composés répondant aux formules (lia) et (llb), on peut citer notamment le chlorure ou le bromure de vinyle ou le β-bromo- ou β- chlorostyrène ou le bromoalcyne, l'iodoalcyne.
L'invention s'applique notamment aux composés halogénoaromatiques répondant à la formule (Ile) dans laquelle D est le reste d'un composé cyclique, ayant de préférence, au moins 4 atomes dans le cycle, de préférence, 5 ou 6, éventuellement substitué, et représentant au moins l'un des cycles suivants :
. un carbocycle aromatique, monocyclique ou polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 carbocycles aromatiques et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés.
. un héterocycle aromatique, monocyclique comportant au moins un des hétéroatomes P, O, N et S ou un héterocycle aromatique polycyclique c'est-à-dire un composé constitué par au moins 2 hétérocycles contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle dont au moins l'un des deux cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés ou un composé constitué par au moins un carbocycle et au moins un héterocycle dont au moins l'un des cycles est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés.
Plus particulièrement, le reste D éventuellement substitué représente préférentiellement le reste d'un carbocycle aromatique tel que le benzène, d'un bicycle aromatique comprenant deux carbocycles aromatiques tel que le naphtalène ; un bicycle partiellement aromatique comprenant deux carbocycles dont l'un deux est aromatique tel que le tétrahydro-1 ,2,3,4-naphtalène.
L'invention envisage également le fait que D peut représenter le reste d'un héterocycle dans la mesure où il est plus électrophile que le composé répondant à la formule (Ig).
Comme exemples particuliers, on peut citer un héterocycle aromatique tel que le furane, la pyridine ; un bicycle aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un héterocycle aromatique tel que le benzofurane, la benzopyridine , un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle aromatique et un héterocycle tel que le methylènedioxybenzène ; un bicycle aromatique comprenant deux hétérocycles aromatiques tel que la 1 ,8- naphtypyridine ; un bicycle partiellement aromatique comprenant un carbocycle et un héterocycle aromatique tel que la tétrahydro-5,6,7,8-quinoléïne
Dans le procédé de l'invention, on met en oeuvre préférentiellement un composé halogénoaromatique de formule (Ile) dans laquelle D représente un noyau aromatique, de préférence un noyau benzénique ou naphtalénique.
Le composé aromatique de formule (Ile) peut être porteur d'un ou plusieurs substituants. Dans le présent texte, on entend par "plusieurs", généralement, moins de 4 substituants R23 sur un noyau aromatique.
Pour des exemples de substituants, on peut se référer à la signification donnée pour R15 dans la formule (Ig). R23 représente également un héterocycle saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote. On peut citer notamment les groupes pyrazolyle ou imidazolyle.
Dans la formule (lie), n" est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 1 ou 2.
Comme exemples de composés répondant à la formule (Ile), on peut citer notamment le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène.
La quantité du composé insaturé porteur d'un groupe partant de formule (II), de préférence de formule (lia) ou (llb) ou (Ile), mise en œuvre est généralement exprimée par rapport à la quantité du composé nucléophile voisine de la stoechiométrie. Ainsi, le rapport entre le nombre de moles du composé insaturé porteur du groupe partant et le nombre de moles du composé nucléophile varie le plus souvent entre 0,9 et 1 ,5, de préférence entre 1 et 1,2.
Catalyseur.
Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé nucléophile répondant de préférence aux formules (la) à (Ig), avec un composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (II), de préférence de formule (lia) ou (llb) ou (Ile) en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur à base de palladium et d'un ligand tel que défini selon l'invention.
Les catalyseurs mis en œuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus.
Le palladium peut être apporté sous forme d'un métal finement divisé ou sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde. Il est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, carbonate ou à un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate ; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate. Peuvent être également mis en oeuvre des complexes, notamment chlorés ou cyanés de métaux Pd et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium.
A titre d'exemples de composés susceptibles d'être mis en œuvre pour la préparation des catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment le bromure de palladium (11), le chlorure de palladium (II), l'iodure de palladium (II), le cyanure de palladium (II), le nitrate de palladium (II) hydraté, l'oxyde de palladium (II), le sulfate de palladium (II) dihydraté, l'acétate de palladium (II), le propionate de palladium (11), le butyrate de palladium (11), le benzoate de palladium (II), l'acétylacétonate de palladium (II), le tétrachloropalladate (II) d'ammonium, l'hexachloropalladate (IV) de potassium, le nitrate de tétramine de palladium (II), le dichlorobis(acétonitrile) de palladium (II), le dichlorobis(benzonitrile) de palladium (II), le dichloro(1 ,5-cyclooctadiène) de palladium (II), le dichlorodiamine de palladium (II), le tétrakistriphénylphosphine de palladium (0), l'acétate de palladium (II), le trisbenzylidèneacétonepalladium
(0).
Le composé en solution peut être déposé sur un support.
Une forme métallique peut être également déposée sur un support.
Le support est choisi de telle sorte qu'il soit inerte dans les conditions de la réaction.
Comme exemples de supports, on peut faire appel à un support minéral ou organique tel que notamment le charbon, le charbon activé, le noir de carbone, la silice, l'alumine de préférence β, l'oxyde de titane de préférence l'anatase, l'oxyde de zirconium, le sulfate de baryum, les zéolithes naturelles ou synthétiques, par exemple β ou Y.
Le dépôt peut être effectué d'une manière classique, par exemple par adsorption sur le support ou bien selon un procédé sol/gel notamment dans le cas de la silice, de l'oxyde de titane ou de zirconium.
Généralement, le métal est déposé à raison de 0,5 % à 10 %, de préférence de 1 % à 5 % du poids du catalyseur.
Parmi les catalyseurs précités, le catalyseur préféré est le chlorure de palladium, l'acétate de palladium ou le palladium déposé sur charbon.
Le catalyseur peut être mis en œuvre sous forme d'une poudre, de pellets ou bien de granulés. La quantité de composé apportant l'élément Pd mise en œuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles dudit composé et le nombre de moles de composé de formule (II) varie généralement entre 0,005 et 1 , de préférence entre 0,01 et 0,1.
Selon la variante préférée de l'invention qui consiste à introduire une suspension d'hydroxyde métallique ou d'ammonium préparé par broyage humide, il est possible de diminuer la quantité de palladium mise en œuvre. Ainsi, le rapport molaire entre le nombre de moles dudit composé et le nombre de moles de composé de formule (II) varie avantageusement entre 0,005 et 0,5, de préférence entre 0,005 et 0,01.
Ligand :
Intervient dans le procédé de l'invention, un ligand de préférence de type organophosphoré qui peut être choisi de préférence parmi les phosphines ou les phosphites ou les phosphonites qui complexent l'élément métallique.
Ce complexe est généralement réalisé in situ entre le composé apportant l'élément métallique Pd et le ligand présent. Mais on peut également préparer ledit complexe extemporanément et l'introduire dans le milieu réactionnel. On peut alors rajouter ou non une quantité supplémentaire de ligand libre.
Le choix du ligand influe sur la sélectivité de la réaction.
Un premier classe de ligands sont les phosphines.
On fait appel préférentiellement à des phosphines aliphatiques, cycloaliphatiques, arylaliphatiques ou aromatiques ou à des phosphines mixtes, aliphatiques et/ou cycloaliphatiques et/ou arylaliphatiques et/ou aromatiques.
Ces phosphines sont notamment celles qui répondent à la formule générale (llla) :
Figure imgf000020_0001
dans ladite formule :
- q est égal à 0 ou 1.
- les groupes Ra, R^, Rc, R-\, identiques ou différents, représentent :
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle ou biphényle, . un groupe phényle ou biphényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe trifluorométhyle, le groupe Re représente : . un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe aromatique de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle :
* Z représente un atome d'hydrogène, un. groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, • X un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
* si r est égal à 1 , X' représente un lien valentiel, un atome d'oxygène, de soufre ou de silicium ou un groupe alkylène linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
<- si r est égal à 0, les deux cycles ne sont pas liés, + (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (IV) et les atomes de phosphore, . un groupe aromatique de formule :
Figure imgf000021_0002
dans laquelle :
* Z a la signification donnée précédemment, ψ B représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique,
* W représente un lien valentiel, un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
* (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (V) et les atomes de phosphore,
. un groupe ferrocène de formule :
Figure imgf000022_0001
D'autres phosphines convenant à la mise en œuvre du procédé de l'invention répondent à la formu
Figure imgf000022_0002
dans laquelle :
* C représente le reste d'un cycle pentane ou cyclohexane,
* Rf, Rg, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ra ou R , dans la formule (llla),
* s est un nombre égal de 1 à 6, de préférence égal à 4. Dans la formule (lllb), C est préférentiellement le reste d'un cyclohexane et Rf et Rg représentent un groupe phényle, le nombre s étant égal à 4.
On peut également mettre en œuvre un ligand de type phosphite ou phosphonite et notamment ceux répondant à la formule (Il le)
Figure imgf000022_0003
dans ladite formule, les groupes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, et le symbole q ont la signification donnée pour la formule (llla).
A titre d'exemples de telles phosphines, on peut citer non limitativement : la tricyclohexylphosphine, la trimethylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-n- butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-te/τ-butylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, le 2- dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la di-fe/f- butylphénylphosphine, la tri(p-tolyl)phosphine, l'isopropyldiphénylphosphine, le tris(pentafluorophényl)phosphine, le tri(o-tolyl)phosphine, le bis- diphénylphosphinométhane, le bis-diphénylphosphinoéthane, le bis- diphénylphosphinopropane, le bis-diphénylphosphinobutane, le bis- diphénylphosphinopentane, le bis-diphénylphosphinoferrocène, le 2,2'- bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphthyle (BINAP), le bis-[(2- diphénylphosphino)phényl]éther (DPEPHOS), la 4,5-bis(diphénylphosphino)- 9,9-diméthylxanthène (XANTPHOS) ; le tétrakis-(2,4-di-tert,-butylphényl)-4-4'- diphénylènebisphosphonite.
La quantité de ligand, exprimée par le rapport entre le nombre de moles de ligand (exprimée en atome de phosphore) et le nombre de moles de catalyseur (exprimée en élément métallique) varie entre 1 et 5, de préférence entre 2 et 3.
Base
Intervient également dans le procédé de l'invention, une base dont la fonction est de piéger le groupe partant.
Conformément au procédé de l'invention, on fait appel à un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux.
Comme exemples plus spécifiques de bases à utiliser, on peut citer un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de césium et un hydroxyde de métal alcalino-terreux tel que le magnésium, le calcium, le baryum ; un hydroxyde d'un métal du groupe IIB tel que le zinc.
Parmi les bases, on choisit préférentiellement l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut mettre la base sous une forme solide ou en solution aqueuse de préférence très concentrée, par exemple de 10 à 15 mol/litre, de préférence aux environs de 12 mol/litre.
La quantité de base mise en œuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé aromatique portant le groupe partant varie préférentiellement entre 1 et 1 ,4.
Solvant de type alcool.
Le solvant de type alcool qui intervient dans le procédé de l'invention peut être symbolisé par la formule suivante : Rh - OH (VI) dans ladite formule (VI) :
- Rh représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique. Le solvant choisi préférentiellement répond à la formule (VI) dans laquelle Rh représente un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié.
Rh représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, saturé
L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une double ou triple liaison ou bien une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, oxygène ou soufre) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.
La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse de l'un des substituants suivants : -ORj, -NRjRj dans ces formules, les groupes Rj identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupe phényle.
Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle etc..
Le reste aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.
Le reste aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par un atome ou un groupe fonctionnel par exemple , -O-.
Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou heterocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzeniques ou heterocycliques 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène II est possible qu'il y ait un substituant dans la mesure où ils n'interfèrent pas dans la réaction de couplage. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Dans la formule générale (VI), Rh peut représenter également un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, ayant généralement de 3 à 7 atomes de carbone, de préférence, 6 atomes de carbone dans le cycle ; ledit cycle pouvant être substitué par 1 à 5 groupes Rc de préférence .1 à 3, R5 ayant les significations énoncées précédemment.
Comme exemples préférés de groupes Rh, on peut citer les groupes cyclohexyle ou cyclohexènyle, éventuellement substitués par des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les solvants mis en œuvre peuvent être du type mono- ou polyalcool, éther-alcool ou amino-alcool ou leurs mélanges.
Dans la classe des alcools, on préfère les alcools primaires ou tertiaires et les alcools secondaires dans la mesure où ils sont encombrés c'est-à-dire que les deux atomes de carbone en position α soient substitués.
Comme exemples d'alcools, on peut citer les alcools aliphatiques inférieurs ayant de 1 à 5 atomes de carbone, tels que par exemple, le méthanol, l'éthanol, le trifluoroéthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'alcool isobutylique, l'alcool sec-butylique, le tert-butanol, le pentanol, l'alcool isopentylique, l'alcool sec-pentylique et l'alcool tert-pentylique, l'éther monoéthylique d'éthylèneglycol, ainsi que les alcools aliphatiques supérieurs ayant au moins 6 et jusqu'à environ 20 atomes de carbone, tels que par exemple, l'hexanol, l'heptanol, l'alcool isoheptylique, l'octanol, l'alcool isooctylique, l'éthyl-2 hexanol, l'alcool sec-octylique, l'alcool tert-octylique, le nonanol, l'alcool isononylique, le décanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'octa- décanol, l'hexadécanol, l'alcool oléylique, l'alcool eicosylique, l'éther monoéthylique de diéthylèneglycol. On peut mettre en oeuvre des alcools cycloaliphatiques ayant de 3 à environ 20 atomes de carbone, tel que, par exemple, le cyclopropanol, le cyclobutanol, le cyclopentanol, le cyclohexanol, le cycloheptanol, le cyclooctanol, le cyclododécanol, le tripropylcyclohexanol, le méthylcyclohexanol et le méthylcycloheptanol, ou bien un alcool aliphatique porteur d'un groupement aromatique ayant de 7 à environ 20 atomes de carbone tel que par exemple l'alcool benzylique, l'alcool phénéthylique, l'alcool phénylpropylique, l'alcool phényloctadécylique et l'alcool naphtyldécylique ou un • alcool aliphatique porteur d'un groupement hétérocyclique par exemple le furfurol. II est également possible de mettre en oeuvre des polyols (notamment les polyoxyéthylèneglycols) tels que, par exemple, l'éthylène glycol, le benzylglycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, le propylène glycol, le glycérol. Parmi les alcools précités, on met en oeuvre de préférence dans le procédé de l'invention, les alcools primaires ou tertiaires ayant 1 à 4 atomes de carbone.
On peut également citer comme exemples de solvants de type amino- alcool, la N,N-diméthyléthanolamine ; de type éther-alcool, le méthoxyéthanol, le 1-méthoxy-propane-2-ol (DOWANOL®).
Les solvants préférés sont le tert-butanol, l'alcool tert-amylique, le méthoxyéthanol ou l'éthylène glycol.
La quantité de solvant de type alcool mise en œuvre est déterminée de telle sorte que la concentration du composé porteur du groupe partant dans le solvant organique soit de préférence comprise entre 0,5 et 2 mol/litre, de préférence aux environs de 1 mole/litre.
Co-solvant. Selon une variante du procédé de l'invention, on peut associer le solvant de type alcool avec un autre solvant, de préférence de type aprotique apolaire.
Il est donc possible qu'il y ait un co-solvant et l'on peut citer plus particulièrement les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques, ou aromatiques. A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole. On peut citer plus particulièrement les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, le mésitylène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.
Il est à noter que la quantité de co-solvant mise en œuvre peut représenter de 1 à 50 % du volume du solvant de type alcool, de préférence de 10 à 20 %.
Pour ce qui est de la température de réaction entre le composé nucléophile et le composé insaturé porteur du groupe partant, elle est choisie avantageusement de telle sorte que les réactifs se trouvent à l'état liquide.
La réaction de couplage a lieu à une température qui est située entre 50°C et 200°C, de préférence, entre 80°C et 150°C, et encore plus préférentiellement entre 90°C et 110°C. La réaction de couplage est généralement mise en œuvre sous pression atmosphérique mais des pressions plus élevées pouvant atteindre par exemple 10 Bar peuvent être également utilisées.
D'un point de vue pratique, la réaction est simple à mettre en œuvre. Un premier mode de mise en œuvre des réactifs consiste à charger le composé porteur du groupe partant de formule (II), la base, le solvant de type alcool, éventuellement le co-solvant.
Un autre mode de réalisation et qui est préféré est de préparer la suspension d'hydroxyde métallique ou d'ammonium dans l'alcool par broyage humide.
L'opération peut être effectuée dans tout type de broyeur résistant à la corrosion de la base (par exemple en inox) et plus particulièrement dans un broyeur humide à billes.
Elle est conduite le plus souvent à température ambiante (généralement entre 15 et 25°C).
Un ordre préféré consiste à charger dans le broyeur, le solvant alcoolique de préférence l'alcool tert-amylique ou le tert-butanol puis l'on introduit la base de préférence la soude sous forme solide (déjà broyée ou sous forme de pastilles). On broie jusqu'à obtention d'une suspension homogène. La suspension recueillie est utilisée au cours de la réaction de couplage.
Généralement, on y introduit le composé porteur du groupe partant de formule (II) et éventuellement le co-solvant.
Ensuite, quel que soit le mode de réalisation, on ajoute le catalyseur préformé ou pas ce qui signifie que l'élément métallique Pd peut être apporté soit déjà sous la forme d'un complexe comprenant l'un des ligands préalablement cités ou bien l'élément métallique Pd et le ligand sont introduits séparément dans le milieu.
Le complexe métallique peut être préparé en début de réaction à partir du ligand et du composé apportant l'élément métallique Pd. Le complexe catalytique peut être obtenu par exemple par chauffage entre
20°C et 60°C préférentiellement à 20°C, du composé apportant l'élément Pd et du ligand dans le ou les solvants utilisés pour conduite la réaction.
Après introduction du catalyseur, on porte le milieu réactionnel à la température de réaction choisie. On additionne le composé nucléophile répondant de préférence à l'une de formules (la) à (Ig). Ce dernier peut être ajouté sous forme solide, fondu ou en solution dans l'un ou les solvants précités, soit en une seule fois, soit par fractions ou en continu.
On contrôle l'avancement de la réaction en suivant la disparition du composé porteur du groupe partant.
Un autre mode de réalisation du procédé de l'invention consiste à charger la suspension de base, de préférence la soude dans le solvant alcoolique préparée par broyage humide, d'ajouter le composé porteur du groupe partant et le composé nucléophile. Ensuite, on ajoute le catalyseur au palladium et l'on porte le milieu réactionnel à la température réactionnelle choisie. Il est possible d'ajouter un surplus de solvant alcoolique ou un co-solvant.
En fin de réaction, on obtient un produit du type R - Nu - R0, R représentant le reste du composé nucléophile, et plus particulièrement un produit arylé comprenant le reste du composé nucléophile et le reste du composé électrophile qui répond préférentiellement à la formule (VII) suivante :
Figure imgf000028_0001
dans ladite formule (VII), D, R, R23 et n" ont la signification donnée précédemment 'et Nu représente un atome d'oxygène ou d'azote. On récupère le composé obtenu selon les techniques classiques utilisées.
On peut par exemple extraire le produit souhaité dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure, de préférence le xylène
Généralement, on concentre la phase organique et l'on fait précipiter le produit par ajout d'un co-solvant, notamment le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol.
On sépare le produit précipité selon les techniques classiques de séparation solide-liquide, notamment par filtration.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre indicatif, sans caractère limitatif.
Dans les exemples, le taux de transformation (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées.
Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. La sélectivité (RT) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat transformées.
Exemple 1 Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 11 ,2 mmol), 1 ,368 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 8 mmol) et 1 ,57 g de l'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 8 mmol) dans 7 ml de 2-méthoxyéthanol. Dans un tube de schlenk de 5 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 ml de xylène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq ; 0,5 % mol ; 1 ml) est transféré dans le réacteur.
Après trois heures d'agitation à 105°C, la conversion du 4-bromotoluène est totale (TT = 100 %) et un rendement (RT) de 91 % en Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est déterminé par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).
Exemple 2
Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 11 ,2 mmol), 1 ,368 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 8 mmol) et 1 ,57 g de l'hydrazone de la benzophénone
(1 éq ; 8 mmol) dans 7 ml d'éthylèneglycol.
Dans un tube de schlenk de 5 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 ml de xylène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq ; 0,5 % mol ; 1 ml) est transféré dans le réacteur.
Après vingt heures d'agitation à 105°C, la conversion du 4-bromotoluène est totale (TT = 100 %) et un rendement RT de 35 % en Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane). Exemple 3
Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 11 ,2 mmol), 1 ,368 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 8 mmol) et 1 ,57 g de l'hydrazone de la benzophénone
(1 éq ; 8 mmol) dans 7 ml de N,N-diméthyléthanolamine.
Dans un tube de schlenk de 5 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 ml de xylène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq ; 0,5 % mol ; 1ml) est transféré dans le réacteur.
Après vingt heures d'agitation à 105°C, la conversion du 4-bromotoluène est totale et un rendement de 27 % en Λ -tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).
Exemple 4
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11.2 g d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 0,28 mol) et 34,2 g de 4- bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) dans 200 ml de f-butanol dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de -butanol dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
La solution est portée à 84°C'et l'hydrazone de la benzophénone solide (6,5 g x 6 ; 1 éq ; 0,2 mol) est régulièrement additionnée par portions pendant deux heures.
Après six heures d'agitation, la conversion du 4-bromotoluène est totale (TT = 100 %) et un rendement RR de 87 % en Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane). Exemple 5
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 33,6 g d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 0,84 mol) et 102,62 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 0,6 mol) dans 240 ml de f-butanol dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 135 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0006 mol) et 437 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl (0,0012 mol) dans 30 ml de f-butanol dégazé. Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
La solution est portée à 84°C et l'hydrazone de la benzophénone solide (29,4 g x 4 ; 1 éq ; 0,6 mol) est régulièrement additionnée par portions pendant deux heures. Après douze heures d'agitation, le mélange est hydrolyse par 100 ml d'eau déminéralisée et 150 ml de xylène sont additionnés.
Les phases sont séparées.
En refroidissant (3°C), la Λ olyl-hydrazone de la benzophénone cristallise dans la phase organique. Après filtration et lavage à l'éthanol, la Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement isolé de 87,4 % (confirmé par un rendement analytique de 89 % et une pureté RMN de 98 %).
Exemple 6
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium en microperles (1 ,4 éq ; 0,28 mol ; diamètre 0,7mm) et 34,2 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) dans 200 ml de t- butanol dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 15 ml de xylène dégazé. Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est ensuite transféré dans le réacteur. La solution est portée à 84°C et l'hydrazone de la benzophénone solide (13,1 g x 3 ; 1 éq ; 0,2 mol) est régulièrement additionnée par portions pendant deux heures.
Après vingt heures d'agitation, la Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 92 % (référence interne : hexacosane).
Exemple 7
Dans un réacteur de 2 L surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 588,8 g de l'hydrazone de la benzophénone dans 800 ml de tertiobutanol dégazé.
Ce réacteur est monté en cascade avec un réacteur de 6 L surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte dans lequel sont chargés 168 g d'hydroxyde de sodium en microperles (1 ,4 éq ; 4,2 mol ; diamètre 0,7 mm) et 513 g de 4-bromotoluène
(1 éq ; 3 mol) dans 2 L de f-butanol dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 673,5 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,003 mol) et 2,184 g de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,006 mol) dans 200 ml de toluène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur de 6 L.
Le mélange réactionnel est porté à 84°C. L'hydrazone de la benzophénone en solution est coulée dans le réacteur de 6 L en 1 h 30 environ.
Après vingt heures d'agitation, le mélange est hydrolyse par 2 L d'eau déminéralisée et 2 L de xylène sont additionnés.
La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite (environ 8 mm de mercure).
Une cristallisation dans l'éthanol à 3°C permet d'obtenir la Λ/-tolyl- hydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement isolé de 90 % (pureté RMN de 97 %).
Exemple 8
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (11 ,2 g ; 1 ,4 éq ; 0,28 mmol dans 20 ml d'eau déminéralisée), le 4-bromotoluène (34,2 g ; 1 éq ; 0,2 mol) et l'hydrazone de la benzophénone (39,4 g ; 1 éq ; 0,2 mol) dans 200 ml de f-butanol dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de toluène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur. Après vingt-deux heures d'agitation à 84°C, la Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 45 % (référence interne : hexacosane).
Exemple 9 Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mol), 34,2 g de 4- bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,2 mol) dans 190 ml d'alcool tetf-amylique dégazé. Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml d'alcool tetf-amylique dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après une heure d'agitation à 103°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés.
La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite (environ 8 mm de mercure). - Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement de 92 % (pureté RMN de 98 %).
Exemple 10 Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mol), 34,2 g de 4- bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,2 mol) dans 190 ml d'alcool te/f-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 22,4 mg d'acétate de palladium (0,05 % mol ; 0,0001 mol) et 72,8 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0002 mol) dans 20 ml d'alcool te/f-amylique dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après six heures d'agitation à 103°C, la Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 89 % (étalon interne : hexacosane).
Exemple 11
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mmol), 34,2 g de 4- bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone
(1 éq ; 0,2 mol) dans 190 ml d'alcool terî-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 4,48 mg d'acétate de palladium
(0,001 % mol ; 0,00002 mol) et 14,56 mg de 2-dicycIohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,00004 mol) dans 20 ml d'alcool tetf-amylique dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur. Après 48 heures d'agitation à 103°C, la Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est obtenue avec un rendement analytique de 48 % (étalon interne : hexacosane).
Exemple 12 Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4éq ; 0,28mol), 38,29 g de 4- bromochlorobenzène (1éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1éq ; 0,2 mol) dans 180 ml d'alcool fe/f-amylique dégazé. Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène dégazé. Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après une heure d'agitation à 103°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés. La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite
(environ 8 mm de mercure).
Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la Λ/-p-chlorophényl- hydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pâle avec un rendement de 97 %.
Exemple 13
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mol), 31 ,40 g de 4- bromobenzène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,2 mol) dans 180 ml d'alcool ferî-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après une heure d'agitation à 103°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés. La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite
(environ 8 mm de mercure).
Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la Λ/-phényl-hydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement de 95 %.
Exemple 14
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mol), 37,40 g de 4- bromoanisole (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ;
0,2 mol) dans 180 ml d'alcool tetf-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,9 mg d'acétate de palladium (0,1 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur. Après une heure d'agitation à 103°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par 100 ml d'eau et 100 ml de xylène sont ajoutés.
La phase organique est séparée et concentrée sous pression réduite (environ 8 mm de mercure).
Une cristallisation dans l'éthanol permet d'isoler la Λ/-methoxyphényl- hydrazone de la benzophénone sous forme de cristaux jaune pale avec un rendement de 87 %.
Exemple 15 (comparatif)
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mmol) préalablement broyée, 34,2 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,2 mol) dans 190 ml de xylène.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,8 mg d'acétate de palladium (0,01 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de xylène.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur. Après 48 heures d'agitation à 130°C, aucun produit de réaction n'est détecté (conversion = 0 %).
Exemple 16 (comparatif)
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, oh charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium (1 ,4 éq ; 0,28 mmol) préalablement broyée, 34,2 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,2 mol) dans 190 ml de toluène.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 44,8 mg d'acétate de palladium
(0,01 % mol ; 0,0002 mol) et 145,6 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0,0004 mol) dans 20 ml de toluène. Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après 24 heures d'agitation à 110°C, aucun produit de réaction n'est détecté (conversion = 0 %).
Exemple 17
Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 628 mg d'hydroxyde de potassium broyée (1 ,4 éq ; 11 ,2 mmol), 1,368 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 8 mmol) et 1 ,57 g de l'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 8 mmol) dans 7 ml de tetf-butanol.
Dans un tube de schlenk de 5 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 ml de fetf-butanol. Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq ; 0,5 % mol ; 1 ml) est transféré dans le réacteur.
Après huit heures d'agitation à 90CC, la conversion du 4-bromotoluène est totale et un rendement de 78 % en Λ/-tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesurée par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).
Exemple 18 (comparatif)
Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation magnétique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 1 ,256 g de tert-butylate de potassium (1 ,4 éq ; 11 ,2 mmol), 1 ,368 g de
4-bromotoluène (1 éq ; 8 mmol) et 1 ,57 g de l'hydrazone de la benzophénone
(1 éq ; 8 mmol) dans 7 ml de terf-butanol.
Dans un tube de schlenk de 5 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8,1 mg d'acétate de palladium et 26,1 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl dans 7 ml de tert- butanol.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur (0,005 éq ; 0,5 % mol ; 1 ml) est transféré dans le réacteur.
Après 48 heures d'agitation à 90°C, la conversion du 4-bromotoluène est nulle.
Exemple 19
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 6.6 g d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,1 éq ; 0,165 mol), 30 g de 5- bromo-2-fluorocyanobenzène (1 éq ; 0,15 mol) et 29,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,15 mol) dans 190 ml d'alcool fe/f-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 168 mg d'acétate de palladium (0,001 % mol ; 0,00075 mol) et 867 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène (0,0015 mol) dans 20 ml d'alcool tetf-amylique dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur. Après 12 heures d'agitation à 103°C, le mélange réactionnel est hydrolyse par 100 ml d'eau et la phase organique est séparée.
Une cristallisation directe dans l'alcool te/f-amylique permet d'isoler la N- 4-fluoro-3-cyanophenyl-hydrazone de la benzophénone correspondante avec un rendement quantitatif.
Exemple 20
Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 0,0112 mmol), 1 ,32 g de 1 ,3-dichloro-4-fluorobenzène (1 éq ; 0,008 mol) et 1 ,57 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,008 mol) dans 6 ml d'alcool tert-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8.95 mg d'acétate de palladium (0,001 % mol ; 0,00004 mol) et 46,3 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène (0,0008 mol) dans 2 ml d'alcool tetf-amylique dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après 12 heures d'agitation à 103°C, la conversion du 1 ,3-dichloro-4- fluorobenzène est totale et un rendement de 85 % en Λ/-5-chloro-2- fluorophenyl-hydrazone de la benzophénone (accompagnée de 15 % de Λ/-3- chloro-4-fiuorophényl-hydrazone de la benzophénone) est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).
Exemple 21
Dans un réacteur de 20 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge 448 mg d'hydroxyde de sodium broyée (1 ,4 éq ; 0,0112 mmol), 1,67 g de 4-bromo-2-chloro-1-fluorobenzène (1 éq ; 0,008 mol) et 1 ,57 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,008 mol) dans 6 ml d'alcool tetf-amylique dégazé.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 8.95 mg d'acétate de palladium (0,001 % mol ; 0,00004 mol) et 46,3 mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène (0,0008 mol) dans 2 ml d'alcool te/f-amylique dégazé.
Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après 12 heures d'agitation à 103°C, la conversion du 4-bromo-2-chloro- 1 -fluorobenzène est totale.
Le mélange réactionnel est hydrolyse par 10 ml d'eau et la phase organique est séparée.
Une cristallisation directe dans l'alcool tetf-amylique permet d'isoler la N- 3-chloro-4-fluorophényl-hydrazone de la benzophénone correspondante avec un rendement de 83 %.
Exemple 22
Dans un broyeur à couteau de 150 ml, on charge 11 ,2 g d'hydroxyde de sodium et 50 ml d'alcool tert-amylique et on mélange jusqu'à obtention d'une suspension homogène de soude dans l'alcool.
Dans un réacteur de 500 ml surmonté d'un réfrigérant, d'une agitation mécanique, d'une sonde de température et placé sous atmosphère inerte, on charge la suspension d'hydroxyde de sodium dans l'alcool préalablement préparée, 34,2 g de 4-bromotoluène (1 éq ; 0,2 mol) et 39,4 g d'hydrazone de la benzophénone (1 éq ; 0,2 mol) dans 140 ml d'alcool tert-amylique.
Dans un tube de schlenk de 100 ml muni d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère inerte, on charge 4,48 mg d'acétate de palladium (0,01 % mol ; 0,00002 mol) et 14,56 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2- méthylbiphényl (0.02% mol ; 0,00004 mol) dans 10 ml de xylène. Après vingt minutes d'agitation, le catalyseur ainsi préparé est transféré dans le réacteur.
Après 7 heures d'agitation à 103°C, la conversion du 4-bromotoluène est totale et un rendement de 91 % en Λ/-p-tolyl-hydrazone de la benzophénone est mesuré par chromatographie en phase gazeuse en présence d'un étalon interne (hexacosane).

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de création d'une liaison carbone-hétéroatome par réaction d'un composé insaturé porteur d'un groupe partant et d'un composé nucléophile apportant un hétéroatome susceptible de se substituer au groupe partant, créant ainsi une liaison carbone-hétéroatome, en présence d'un catalyseur à base de palladium, éventuellement d'un ligand, caractérisé par le fait que la réaction a lieu en présence d'une quantité efficace d'un hydroxyde métallique ou d'ammonium associé à un solvant de type alcool.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est un composé organique hydrocarboné aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome d'oxygène et/ou au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre : ledit atome d'azote pouvant être apporté par un groupe fonctionnel ou inclus dans un cycle sous forme de NH.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant :
\ / \
N-NH NH-N= C\ N-OH
/ \ / NH-O
Figure imgf000040_0001
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique : le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est une aminé primaire ou secondaire ; une imine ; une oxime ; une hydroxylamine ; une hydrazine ; une hydrazone ; un héterocycle azoté.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante : R
1 \
N H
2 (la) dans ladite formule (la) :
- Ri et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
- au plus l'un des groupes Ri et R2 représente un atome d'hydrogène.
7 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
R
3 \^
C = — H
*/
4 (lb) dans ladite formule : - R3 et R4, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et
R2 dans la formule (la),
- au plus l'un des groupes R3 et R4 représente un atome d'hydrogène.
8 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
Figure imgf000041_0001
(le) dans ladite formule :
- R5 et R6, identiques ou différents, ont la signification donnée pour R et R2 dans la formule (la),
- au plus l'un des groupes R5 et Rβ représente un atome d'hydrogène.
9 - Procédé selon la revendication A caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
R7 NH — OR8 7 (Id) dans ladite formule :
- R7 a la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la) à l'exception d'un atome d'hydrogène,
- R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement des groupes précités,
10 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule s suuiivvaannttee :
N NH R 11
R 10
(le) dans ladite formule :
- R9 , R10, R11, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la). - Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur G,
- au plus l'un des groupes R9 et R10 représente un atome d'hydrogène.
- ou encore, Rg et R10 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique.
11 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
Figure imgf000042_0001
(if) dans ladite formule :
- R12 , R13, Ru, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ri et R2 dans la formule (la).
- au plus l'un des groupes R12 et Rι3 représente un atome d'hydrogène.
- ou encore, R12 et Rι3 peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, aromatique, monocyclique ou polycyclique. 12 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile répond à la formule suivante :
Figure imgf000043_0001
dans ladite formule (Ig) :
- A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un groupe -NH, - R15, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- n représente le nombre de substituants sur le cycle.
13 - Procédé selon la revendication 12 caractérisé par le fait que le fait que le substrat nucléophile répond à la formule (Ig) dans laquelle A représente un cycle tel que : imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine.
14 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le substrat nucléophile est l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, la N-méthyl N-phénylamine, la benzophénone imine, la benzophénone hydrazone, la benzophénone oxime
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 14 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant Y répond à la formule (II) : Ro- Y (II) dans ladite formule (11) :
- Ro représente un groupe hydrocarboné comprenant de 2 à 20 atomes de carbone et possède une double liaison ou une triple liaison située en position α d'un groupe partant Y ou un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique porteur sur un cycle d'un groupe partant.
16 - Procédé selon la revendication 15 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant répond à la formule (II) dans laquelle : - Ro représente un groupe hydrocarboné aliphatique comprenant une double liaison ou une triple liaison en position α du groupe partant ou un groupe hydrocarboné cyclique insaturé dont une insaturation porte le groupe partant,
- Ro représente un groupe carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, , monocyclique ou polycyclique, - Y représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OS02 - Re, dans lequel Re est un groupe hydrocarboné.
17 - Procédé selon l'une des revendications 15 et 16 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant répond à la formule (II) dans laquelle Y représente un atome de brome ou de chlore ou un ester sulfonique de formule - OS02 - Re, dans laquelle Re est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle.
18 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 17 caractérisé par le fait que le composé insaturé comprenant un groupe partant répondant à la formule (II), est choisi parmi les composés suivants :
- (1) ceux de type aliphatique portant une double liaison que l'on peut représenter par la formule (lia) :
R20 - C = C - Y (lia) I I 21 R22 dans ladite formule (lia) : - R20, R2 et R22, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique ; un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou carbocycliques et/ou heterocycliques tels que précités,
- Y symbolise le groupe partant tel que précédemment défini,
- (2) ceux de type aliphatique portant une triple liaison et que l'on peut représenter par la formule (llb) : R20 - C ≡ C - Y (llb) dans ladite formule (llb) :
- R20 a la signification donnée dans la formule (lia),
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - (3) ceux de type aromatique que l'on désigne par la suite par "composé halogénoaromatique" et que l'on peut représenter par la formule (Ile) :
Figure imgf000045_0001
dans laquelle : - D symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système carbocyclique et/ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique,
- R23, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle,
- Y représente un groupe partant tel que précédemment défini, - n" représente le nombre de substituants sur le cycle.
19 - Procédé selon l'une des revendications 15 à 18 caractérisé par le fait que le composé porteur d'un groupe partant répondant à la formule (II) est choisi parmi : le chlorure de vinyle, le bromure de vinyle, le bromoalcyne, l'iodoalcyne, le β-bromostyrène, le β-chlorostyrène, le p-chlorotoluène, le p-bromoanisole, le p-bromotrifluorobenzène.
20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 34 caractérisé par le fait que le catalyseur comprend l'élément métallique Pd apporté sous forme d'un métal finement divisé ou sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde ; sous forme d'un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, carbonate ; sous forme d'un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate ; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate sous forme de complexe, notamment chloré ou cyané de métaux Pd et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium.
21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que l'élément Pd est apporté par le chlorure de palladium, l'acétate de palladium ou le palladium déposé sur charbon.
22 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 21 caractérisé par le fait que le ligand est une phosphine ou un phosphite ou un phosphonite. 23 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé par le fait que la phosphine répond à la formule suivante :
Figure imgf000046_0001
dans ladite formule :
- q est égal à 0 ou 1.
- les groupes Ra, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, représentent :
. un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, . un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe phényle ou biphényle, . un groupe phényle ou biphényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe trifluorométhyle,
- le groupe Re représente :
. un lien valentiel ou un groupe hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, . un groupe aromatique de formule :
Figure imgf000046_0002
dans laquelle :
+ Z représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à
10 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, Ψ X un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, * si r est égal à 1 , X' représente un lien valentiel, un atome d'oxygène, de soufre ou de silicium ou un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, <- si r est égal à 0, les deux cycles ne sont pas liés,
«• (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (IV) et les atomes de phosphore, . un groupe aromatique de formule :
Figure imgf000047_0001
dans laquelle :
* Z a la signification donnée précédemment,
* B représente le reste d'un cycle benzénique ou naphtalénique, . W représente un lien valentiel, un groupe alkylène linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, • (x) et (y) repèrent respectivement les deux liaisons établies entre le groupe Re symbolisé par la formule (V) et les atomes de phosphore, . un groupe ferrocène de formule :
Figure imgf000047_0002
24 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé par le fait que la phosphine répond à la formule suivante :
Figure imgf000047_0003
' dans laquelle :
+ C représente le reste d'un cycle pentane ou cyclohexane, * Rf, Rg, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ra ou Rb, dans la formule (llla), • <• s est un nombre égal de 1 à 6, de préférence égal à 4.
25 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé par le fait que le phosphonite répond à la formule suivante :
Figure imgf000048_0001
dans ladite formule, les groupes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, et le symbole q ont la signification donnée pour la formule (llla).
26 - Procédé selon l'une des revendications 22 à 25 caractérisé par le fait que le ligand est choisi parmi : la tricyclohexylphosphine, la trimethylphosphine, la triéthylphosphine, la tri-t7-butylphosphine, la triisobutylphosphine, la tri-tetf- butylphosphine, la tribenzylphosphine, la dicyclohexylphénylphosphine, le 2- dicyclohexylphosphino-2-méthylbiphényl, la triphénylphosphine, la diméthylphénylphosphine, la diéthylphénylphosphine, la di-tetf- butylphénylphosphine, la tri(p-tolyl)phosphine, l'isopropyldiphénylphosphine, le tris(pentafluorophényl)phosphine, le tri(o-tolyI)phosphine, le bis- diphénylphosphinométhane, le bis-diphénylphosphinoéthane, le fa is- diphénylphosphinopropane, le bis-diphénylphosphinobutane, le bis- diphénylphosphinopentane, le bis-diphénylphosphinoferrocène, le 2,2'- bis(diphénylphosphino)-1 ,1'-binaphthyle (BINAP), le bis-[(2- diphénylphosphino)phényI]éther (DPEPHOS), la 4,5-bis(diphénylphosphino)- 9,9-diméthylxanthène (XANTPHOS) ; le tétrakis-(2,4-di-tert,-butylphényl)-4-4'- diphénylènebisphosphonite.
27 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 26 caractérisé par le fait que la base est un hydroxyde d'ammonium ou d'un métal monovalent et/ou d'un métal bivalent, de préférence un métal alcalin et/ou alcalino-terreux.
28 - Procédé selon la revendication 27 caractérisé par le fait que la base est la soude.
29 - Procédé selon l'une des revendications 27 et 28 caractérisé par le fait que la base est introduite sous une forme solide ou en solution.
30 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 29 caractérisé par le fait que le solvant est un mono- ou un polyalcool, un éther-alcool ou un amino-alcool ou leurs mélanges. 31 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que l'alcool répond à la formule suivante :
Rh - OH (VI) dans ladite formule (VI) : - Rh représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 24 atomes de carbone éventuellement substitué, qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique ; un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.
32 - Procédé selon la revendication 31 caractérisé par le fait que l'alcool est un alcool primaire, secondaire encombré ou un alcool tertiaire.
33 - Procédé selon la revendication 30 caractérisé par le fait que le solvant est le n-butanol, le tert-butanol, l'éthylène glycol, la N,N-diméthyléthanolamine ; le méthoxyéthanol, le 1-méthoxy-propan-2-ol mais de préférence le tert-butanol ou l'alcool tert-amylique.
34 - Procédé selon l'une des revendications 27 et 28 caractérisé par le fait que la base est introduite sous forme d'une suspension dans l'alcool tel que défini dans l'une des revendications 30 à 33.
35 - Procédé selon l'une des revendications 27 à 34 caractérisé par le fait que l'on effectue le broyage réactif de l'hydroxyde métallique ou d'ammonium et de l'alcool.
36 - Procédé selon l'une des revendications 27 à 35 caractérisé par le fait que l'on effectue le broyage réactif de la soude (déjà broyée ou sous forme de pastilles) et de l'alcool tert-amylique ou du tert-butanol.
37 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que la quantité de composé apportant l'élément Pd mise en œuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles dudit composé Pd et le nombre de moles de composé de formule (II) varie entre 0,005 et 1 , de préférence entre 0,01 et 0,1.
38 - Procédé selon l'une des revendications 35 et 36 caractérisé par le fait que la quantité de composé apportant l'élément Pd mise en œuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles dudit composé Pd et le nombre de moles de composé de formule (II) varie entre 0,005 et 0,5, de préférence entre 0,005 et 0,01.
39 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que l'on associe le solvant de type alcool avec un solvant aprotique apolaire.
40 - Procédé selon la revendication 39 caractérisé par le fait que le solvant aprotique apolaire est un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique.
41 - Procédé selon l'une des revendications 39 et 40 caractérisé par le fait que le solvant aprotique polaire est un hydrocarbure aliphatique de préférence l'hexane, le cyclohexane, le méthylcyclohexane, les coupes pétrolières type éther de pétrole ; un hydrocarbure aromatique de préférence benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, le mésitylène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso.
42 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 40 caractérisé par le fait que la quantité de co-solvant mise en œuvre représente de 1 à 50 % du volume du solvant de type alcool, de préférence de 10 à 20 %.
43 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 42 caractérisé par le fait que la réaction de couplage entre le composé nucléophile et le composé insaturé porteur du groupe partant, a lieu à une température qui est choisie de telle sorte que les réactifs soient maintenus à l'état liquide.
44 - Procédé selon la revendication 43 caractérisé par le fait que la réaction de couplage entre le composé nucléophile et le composé insaturé porteur du groupe partant, a lieu à une température qui est avantageusement située entre 50°C et 200°C, de préférence, entre 80°C et 150°C, et encore plus préférentiellement entre 90°C et 110°C.
45 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 44 caractérisé par le fait que l'on charge le composé insaturé porteur du groupe partant de préférence de formule (II), la base, le solvant de type alcool, éventuellement le co-solvant ; on ajoute séparément dans le milieu, le composé apportant l'élément métallique Pd et le ligand ou bien le complexe métallique préformé ; on porte le milieu réactionnel à la température de réaction choisie ; on ajoute ensuite le composé nucléophile de préférence de formule (la) à (Ig) puis l'on récupère le produit de couplage obtenu.
46 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 45 caractérisé par le fait que le produit de couplage obtenu est la N-p-tolylhydrazone de la benzophénone, N- phénylhydrazone de la benzophénone, N-p-méthoxyphénylhydrazone de la benzophénone, N-o-tolylhydrazone de la benzophénone, N-p-fluorophényl hydrazone de la benzophénone, N-4-fluoro-3-chlorophénylhydrazone de la benzophénone, N-2-fluoro-5-chlorophénylhydrazone de la benzophénone, N-4- fluoro-3-cyanophénylhydrazone de la benzophénone.
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