FR2916977A1 - STIMULATION DE LA SYNTHESE DES RECPTEURS MCR1, MCR2 ET µ OPIOIDE. - Google Patents

STIMULATION DE LA SYNTHESE DES RECPTEURS MCR1, MCR2 ET µ OPIOIDE. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des substances actives modulant l'expression des récepteurs des produits du gène POMC (MCR1, MCR2 et le récepteur µ opioïde), et éventuellement modulant l'expression de POMC, dans les cellules cutanées, notamment pour moduler la prolifération et la différenciation des cellules épidermiques, afin de ré-épitélialiser, de maintenir l'innervation, l'irrigation de la peau, ou de restaurer une pigmentation normale, ou pour lutter contre le vieillissement, ou pour moduler la pigmentation indépendamment ou non du vieillissement cutané.L'invention concerne également une méthode de criblage de tels principes actifs.

Description

L'invention concerne des principes actifs modulant l'expression des
récepteurs des neuromédiateurs codés par le gène POMC (proopiomélanocortine) et éventuellement modulant l'expression des neuromédiateurs correspondants. L'invention a également trait à l'utilisation d'une composition contenant au moins une substance active sur l'expression des récepteurs des neuromédiateurs codés par le gène POMC au niveau cutané, ainsi qu'a une méthode de criblage de tels principes actifs.
Etat de connaissance du sujet :
Par ses fonctions sensorielles, la peau est une source primordiale d'informations pour l'individu. Les nerfs périphériques sont responsables de l'innervation de la peau et ils possèdent des axones dont les corps 15 cellulaires se trouvent le long de la moelle épinière. L'innervation cutanée comprend entre autre des fibres nerveuses sensitives et autonomes sympathiques. Des terminaisons nerveuses libres superficielles sont des fibres sensitives seules qui pénètrent jusqu'à l'intérieur de l'épiderme. Un important échange existe entre les cellules de la peau et les nerfs cutanés. 20 Les cellules de la peau synthétisent de nombreux neuromédiateurs qui ont une fonction sur les neurones de la peau (voie paracrine). Les cellules cutanées possèdent aussi les récepteurs correspondant à certains neuromédiateurs libérés par les cellules nerveuses et les cellules cutanées elles même, elles peuvent alors recevoir et répondre à ces 25 neuromédiateurs. Le vieillissement de la peau est associé à une dérégulation du métabolisme des cellules cutanées caractérisée par une diminution de la prolifération des kératinocytes, une dérégulation de la différenciation des kératinocytes, une accumulation de cellules mortes et une diminution de l'innervation de la peau. L'alphaMSH ou l'alpha-melano e- ulating hormone (a-MSH), l'hormone adrénocorticotropique (ACTH), l'hormone beta lipotropique LM-1) et la beta endorphine sont des neuro-hormones issues du gène unique proopiomélanocortine (POMC). Elles sont principalement synthétisées dans la glande pituitaire mais sont retrouvées dans de nombreux tissus périphériques comme la peau (Wintzen M, Yaar M, Burbach JP, Gi/chrest SA. J Invest Dermatol. 1996 Apr;1 116(4).=673-8.). Le gène POMC et les protéines a-MSH, ACTH, f3-LPH et beta endorphine sont exprimées par les cellules dermiques, fibroblastes, cellules de Langerhans, et par les cellules épidermiques, mélanocytes et kératinocytes. A ces protéines correspondent des récepteurs qui sont eux aussi exprimés par les cellules de la peau. Mélanocortine récepteur 1 (MCR1) est le récepteur de a-MSH et ACTH, mélanocortine récepteur 2 (MCR2) est le récepteur de ACTH, et le récepteur g. opioïde est le récepteur de la [3 endorphine. Dans la peau, a-MSH, ACTH et [3 endorphine inhibent la synthèse de cytokines inflammatoires IL-1, TNFa et IL-10, elles ont donc des propriétés anti-inflammatoires. D'autre part, ces même cytokines stimulent la synthèse de ces neuro-hormones (Moustafa M, Szabo M, Ghanern GE, Morand/ni R, Kemp EH, MacNell Haycock JW J Invest Dermatol. 2002 Dec; 119(6).1244-53.), Il existe ainsi dans la peau un rétrocontrôle négatif de l'inflammation neurocutanée. 'a-MSH et I'ACTH sont connues pour réguler la mélanogenèse en agissant sur leurs récepteurs respectifs dans les mélanocytes. a-MSH et ACTH sont des inducteurs de la prolifération des mélanocytes. De plus, la [3 endorphine est connue pour avoir un effet mitogénique sur les mélanocytes et augmente la dendricité des mélanocytes (Kauser S, Schal/reuter KU, T o er Tobin DJ, J Invest Dermatol. 2003 Jun;120(6):1073-80. a-MSH et [3 endorphine sont connues pour être aussi synthétisées par les kératinocytes. Ces deux protéines induisent la prolifération et la différenciation des kératinocytes de la peau (Chakraborty AK, Funasaka Y, 5km/as A, Ermak G, Hwang J, Paweiek JM, Ichihashi 8i*ochlrn Biophys Acta. 1996 Aug 28;1313(2):130-8). Les différentes cellules de la peau (kératinocytes, mélanocytes, fibroblastes) sont capables de synthétiser d'autres neuromédiateurs comme les neurotrophines dont le nerve growth factor (NGF). Kératinocytes et fibroblastes expriment les récepteurs au NGF, TrkA et p75NTR. En se fixant sur TrkA, NGF induit la prolifération de ces cellules et protège les kératinocytes de l'apoptose. NGF est largement connu pour induire la différenciation des neurones et permettre leur survie, il joue donc un rôle important dans la maintenance de la densité neuronale. D'autre part, il a été montré chez la souris la présence de l'ARNm de POMC dans les neurones des ganglions de la racine dorsale, ce qui suggère ainsi une implication du système mélanocortine et notamment de a-MSH dans la réparation des nerfs périphériques. Alpha MSH aurait ainsi un rôle dans la neurotrophicité (Gis,oen WH, Adan RA. Ann N YAcad Sci. 1999 Oct 20;885:342-9, van der Kraan M, Tatro JB, Entwistle ML, Brakkee JH, Burbach JP, Adan RA, Gispen WH. Brai Res Mol Braira Res. 1999 Jan 8;63(2):276-86). De plus en se fixant sur les récepteurs ii opioide des cellules nerveuses, la beta endorphine, et ses dérivées sont connues pour procurer une sensation de bien-être. À ce jour, l'homme du métier a cherché à moduler l'expression de neuromédiateurs comme a MSH, ou [3 endorphine, ou à miner leur rôle, pour modifier l'homéostasie de la peau e ou améliorer l'innervation de la peau.
D'autre part, l'homme du métier cherche généralement à lutter contre les effets du vieillissement cutané par différentes voies métaboliques qui ne sont pas toutes équivalentes. Cependant à ce jour de nouvelles voies restent à explorer.
Buts de l'invention :
Les inventeurs ont cherché des voies novatrices pour restaurer l'innervation de la peau, ou maintenir ou promouvoir l'homéostasie des 10 cellules de la peau, notamment dans le cadre général du vieillissement et des défauts pigmentaires. L'invention a également pour but de fournir des critères permettant d'évaluer l'impact de principes actifs en dermato-cosmétologie sur l'innervation de la peau, l'homéostasie de la peau et la mélanogenèse. 15 L'invention a pour but principal de fournir au moins une substance active, notamment au niveau cutané, afin notamment de : - promouvoir l'homéostasie cellulaire en particulier favoriser la prolifération des kératincocytes afin de permettre une réépithélialisation, - restaurer ou maintenir directement ou indirectement l'innervation de la 20 peau afin de permettre le maintien du réseau neuritique de l'épiderme, et de procurer une sensation de bien être -restaurer ou maintenir directement ou indirectement l'angiogénèse afin de maintenir une irrigation sanguine satisfaisante - de réguler la mélanogenèse 25 le tout afin de prévenir ou lutter contre le vieillissement de la peau, ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, par exemple lorsque le vieillissement est photo-induit ou chronologique.
Ainsi la présente invention a pour but de prévenir et/ou de lutter contre la perte des propriétés de la peau, et en particulier de l'épiderme, de prévenir et/ou lutter contre une modification de la coloration naturelle de la peau, notamment sous forme de tâches pigmentaires, par exemple blanches ou brunes. La présente invention a aussi pour but de fournir une substance permettant l'induction en cascade de la synthèse d'autres médiateurs impliqués dans l'innervation, la vascularisation et l'épithélialisation de la peau.
La présente invention a aussi pour but de fournir une substance pour prévenir et/ou lutter contre une perte de la trophicité au niveau cutané. La présente invention a également pour but de fournir des substances actives telles que décrites ci-dessus dans le domaine de la 15 cosmétique, de la dermo-cosmétique, et/ou de la pharmacie. La présente invention a notamment pour but de fournir des substances actives applicables par voie topique et/ou nutraceutique, dont en particulier au moins un extrait de plante, éventuellement transformé par biotechnologie, ou au moins une molécule caractérisée. 20 Par biotechnologie, les inventeurs entendent un procédé comprenant au moins une étape effectuée en présence d'un micro-organisme.
Résumé de l'invention Parmi les voies novatrices explorées par les inventeurs pour pallier aux problèmes techniques mentionnés ci-dessus et atteindre les buts de la présente invention, les inventeurs ont découvert qu'il était particulièrement intéressant de moduler l'expression d'au moins un 25 récepteur d'au moins un médiateur codé par le gène POMC, au niveau cutané. Les méthodes d'identification de principes actifs actuels portent sur l'induction de l'expression des hormones a MSH, ou f3 endorphine ou sur l'addition de substances qui miment l'action de ces neurohormones mais ne visent en rien l'expression des récepteurs de ces hormones. Les inventeurs ont découvert qu'il existait une diminution d'expression de 4 fois environ au niveau des gènes des récepteurs MCR1, MCR2 et g opioïde et une augmentation du gène POMC de 5 fois dans les kératinocytes au cours du vieillissement chronobiologique. Par ailleurs, les récepteurs MCR1 et g opioide étant exprimés par les mélanocytes, les substances actives selon la présente invention sont donc utilisées pour prévenir ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou modifier la pigmentation de la peau. 15 La présente invention concerne des substances modulant l'expression d'au moins un des 3 récepteurs MCR1, MCR2 et g opioïde, notamment au niveau cutané, afin d'améliorer l'effet du neuromédiateur qui permettra alors l'induction en cascade de la synthèse d'autres médiateurs impliqués dans l'innervation, la vascularisation et 20 l'épithélialisation de la peau. L'invention concerne au moins une substance modulant l'expression d'au moins un des gènes des 3 récepteurs MCR1, MCR2 et g opioïde, notamment au niveau cutané, afin notamment de maintenir ou promouvoir l'homéostasie cellulaire au niveau cutané, de restaurer 25 l'innervation ou l'irrigation sanquine de la peau, et de réguler la mélanogenèse. Les inventeurs entendent par moduler l'expression d'au moins un récepteur MCR1, MCR2, ou g opioïde, la modulation (stimulation ou inhibition, éventuellement partielle) d'au moins un gène codant respectivement la protéine MCR1, MCR2, ou g opioïde, mais aussi la modulation (stimulation ou inhibition, éventuellement partielle) de la synthèse d'au moins la protéine MCR1, MCR2 ou le récepteur g opioïde à partir des ARN messagers respectifs, ainsi que la modulation (stimulation ou inhibition, éventuellement partielle) de l'activité de la protéine MCR1, MCR2, ou t opioïde. On préfère stimuler d'environ 4 fois l'expression des gènes des récepteurs dans le cas de la lutte contre le vieillissement. On préfère stimuler l'expression des protéines MCR1, MCR2, ou g opioïde, d'environ 5 fois dans le cas de la lutte contre le vieillissement. Les inventeurs entendent par le terme restaurer , en référence à un paramètre, le fait, à partir d'un niveau de ce paramètre inférieur ou supérieur à ce qui serait souhaitable pour un bon fonctionnement physiologique, de revenir à un niveau physiologique plus favorable chez le sujet concerné. Les inventeurs entendent par le terme procurer une sensation de bien-être le bien être provoqué par la libération de bêta endorphine, qui se fixe avantageusement sur le récepteur mu-opioïde. La présente invention concerne notamment la modulation de l'expression du gène MCR1, et/ou du gène MCR2, et/ou du gène p opioïde, et/ou des protéines respectivement codées par ces gènes, notamment chez l'être humain. La présente invention concerne notamment en outre la modulation des produits du gène POMC ainsi que des récepteurs MCR1 et/ou MCR2, et/ou g opioïde, afin d'augmenter l'efficacité des complexes récepteur- ligand, ainsi on préfère encore les principes actifs modulant également l'expression du gène POMC. On préfère inhiber l'expression du gène POMC d'environ 5 fois dans le cas de la lutte contre le vieillissement, et on préfère stimuler ou maintenir l'expression du gène POMC dans le cas de la mélanogenèse. La modulation doit être de préférence suffisamment efficace pour permettre la stimulation de la prolifération, et/ou la différenciation des cellules cutanées ciblées qui expriment au moins l'un de ces récepteurs, et/ou restaurer au moins en partie l'innervation de la peau. Sont avantageusement considérés comme stimulant ou activant efficacement l'expression des gènes des récepteurs mentionnés ci-dessus, les principes actifs permettant d'obtenir une expression égale à environ au moins 1,2 fois et de préférence au moins 2 fois, l'expression des gènes MCR1, MCR2 et/ ou récepteur g opioïde sur un modèle, comprenant au moins un type cellulaire présentant une expression de ces récepteurs, au contact de ces principes actifs par rapport au niveau d'expression de ces récepteurs dans un modèle témoin (sans mise au contact des principes actifs). Sont considérés comme stimulant ou activant efficacement l'expression des récepteurs mentionnés ci-dessus, les principes actifs permettant d'obtenir une expression égale à environ au moins 1,1 fois, avantageusement 1,2 fois l'expression des protéines MCR1, MCR2 et/ ou récepteur g opioïde sur un modèle, comprenant au moins un type cellulaire présentant une expression de ces récepteurs, au contact de ces principes actifs par rapport au niveau d'expression de ces récepteurs dans un modèle témoin (sans mise au contact des principes actifs). Sont avantageusement considérés comme inhibant ou diminuant efficacement l'expression des récepteurs mentionnés ci-dessus, les principes actifs permettant d'obtenir une expression inférieure ou égale à environ 0.95 , avantageusement à 0,8 fois l'expression des gènes MCR1, MCR2 et/ ou récepteur g opioïde sur un modèle, comprenant au moins un type cellulaire présentant une expression de ces récepteurs, au contact de ces principes actifs par rapport au niveau d'expression de ces récepteurs dans un modèle témoin (sans mise au contact des principes actifs). Sont considérés comme inhibant ou diminuant efficacement l'expression des récepteurs mentionnés ci-dessus, les principes actifs permettant d'obtenir une expression inférieure ou égale à 0.95 avantageusement à 0,8 fois l'expression des protéines MCR1, MCR2 et/ ou récepteur g opioïde sur un modèle, comprenant au moins un type cellulaire présentant une expression de ces récepteurs, au contact de ces principes actifs par rapport au niveau d'expression de ces récepteurs dans un modèle témoin (sans mise au contact des principes actifs). Selon un mode de réalisation particulier, on préfère activer ou stimuler l'expression des gènes MCR1, MCR2 et/ ou récepteur g opioïde, et/ou des protéines MCR1, MCR2 et/ ou récepteur g opioïde, et éventuellement inhiber ou diminuer l'expression du gène POMC et/ou des neuromédiateurs codés par le gène POMC, des kératinocytes. Selon un autre mode de réalisation, l'expression d'au moins un de ces récepteur exprimés est inhibée ou diminuée au niveau des kératinocytes pour diminuer la réponse inflammatoire et/ou la prolifération des kératinocytes, notamment dans le cadre d'une pathologie liée à une hyperprolifération de ces cellules cutanées. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'expression des gènes MCR1, et/ ou récepteur p. opioïde, et/ou des protéines MCR1, et/ ou récepteur g opioïde, et éventuellement l'expression du gène POMC et/ou des neuromédiateurs codés par le gène POMC, est modulée au niveau des mélanocytes. La présente invention concerne selon un premier aspect une méthode d'identification d'un principe actif modulant la prolifération et la différenciation d'au moins un type de cellules vivantes capables d'exprimer MCR1, MCR2, et/ou g opioïde récepteur caractérisée en ce qu'elle comprend : la mise en contact du principe actif avec au moins un type de cellules vivantes capables d'exprimer MCR1, MCR2, et ou le 5 récepteur g opioïde, et éventuellement le gène POMC ; l'analyse de l'expression de MCR1, MCR2, et/ou p. opioïde récepteur, notamment dans le but d'identifier un principe actif modulant l'expression de MCR1, et/ou MCR2, et/ou le récepteur g opioïde. Avantageusement, l'analyse de l'expression des gènes des 10 récepteurs MCR1, MCR2, et/ou le récepteur g opioïde et éventuellement du gène POMC est effectuée par l'analyse qualitative et/ou quantitative de l'expression d'une séquence de nucléotides codant MCR1, MCR2, et/ou le récepteur g opioïde Avantageusement, la RT-PCR comprend l'utilisation des amorces 15 s'hybridant avec au moins une partie de la séquence des nucléotides de l'ADN complémentaire des SEQ ID N 1, 2, 3, 4 pour amplifier au moins une partie de la séquence de nucléotides codant MCR1, MCR2, le récepteur g opioïde et éventuellement du gène POMC.
20 SEQ ID N 1 : MCR1 NM_002386 SEQ ID N 2 : MCR2 NM_000529 SEQ ID N 3 : récepteur g opioïde NM_000914 SEQ ID N 4 : POMC NM_000939
25 Avantageusement, les cellules vivantes utilisées comprennent des kératinocytes et/ou des mélanocytes notamment issus de peau humaine d'un sujet adulte, cette peau ayant une localisation particulière (abdomen, sein). On préfère utiliser des cellules dites normales , c'est-à-dire par exemple des cellules non transformées (lignées tumorales ou modifiées génétiquement), et représentant significativement pour les tests le type cellulaire du groupe de sujets à étudier. Avantageusement des classes d'âges sont réalisées afin d'établir une relation âge/expression génique et âge/synthèse protéique. Les sujets dits jeunes sont compris entre 17 et 40 ans, les sujets dits intermédiaires sont compris entre 40 et 50 ans et les sujets âgés sont supérieurs à 50 ans. Avantageusement, la méthode d'identification comprend une étape d'analyse de l'expression des protéines MCR1 (34.7 kDa), MCR2 (33.9 kDa), et/ou récepteur g opioïde (44.8 kDa) par la méthode de transfert de protéines depuis un gel sur une membrane de nitrocellulose (Western blot) notamment pour détecter une modulation de l'expression des protéines correspondantes lorsque le principe actif est en contact avec lesdites cellules vivantes.
Selon un premier mode de réalisation, le type de cellules vivantes capables d'exprimer MCR1, MCR2, et/ou le récepteur g opioïde est les kératinocytes. Dans ce cas, on cherche les principes actifs stimulant ou augmentant l'expression de MCR1, MCR2, et/ou le récepteur g opioïde, et éventuellement diminuant ou inhibant l'expression du gène POMC.
Selon un second mode de réalisation, le type de cellules vivantes capables d'exprimer MCR1, et/ou le récepteur g opioïde est les mélanocytes. Dans ce cas, on cherche les principes actifs modulant l'expression de MCR1, et/ou g opioïde récepteur, et éventuellement modulant l'expression du gène POMC.
Avantageusement, en agissant sur les kératinocytes le principe actif induit en cascade une augmentation de synthèse de NGF et de VEGF, et donc stimule l'innervation (densité et dendricité des neurones) et la néoangiogenèse respectivement.
L'invention concerne selon un deuxième aspect l'utilisation d'un principe actif tel que décrit précédemment, c'est-à-dire pouvant être identifié comme étant actif selon la méthode de criblage décrit ci-dessus, comme principe actif dans une composition cosmétique, ou dermo- cosmétique ou nutraceutique, ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique, notamment pour moduler la synthèse des protéines MCR1 et/ou MCR2 et/ou le récepteur p, opioïde, notamment pour induire la prolifération, et/ou la différenciation, et/ou la maturation des kératinocytes et/ou des mélanocytes.
L'invention concerne selon un troisième aspect l'utilisation d'un principe actif tel que décrit précédemment, comme principe actif dans une composition cosmétique, ou dermo-cosmétique, ou nutraceutique ou pour la fabrication d'une composition pharmaceutique notamment pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané chronobiologique ou sous l'action des rayons solaires et/ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou pour favoriser l'épithélialisation, ou pour améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou pour prévenir ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou pour améliorer la vascularisation de la peau, ou pour améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou pour améliorer l'angiogenèse lors de la cicatrisation de la peau, ou pour prévenir et/ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou pour améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être, ou pour améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des tâches pigmentaires. L'invention concerne selon un quatrième aspect une composition cosmétique ou dermo-cosmétique ou nutraceutique pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou pour favoriser l'épithélialisation, ou pour améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou pour prévenir ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou pour améliorer la vascularisation de la peau, ou pour améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou pour améliorer l'angiogenèse lors de la cicatrisation de la peau, ou pour prévenir et/ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou pour améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être, ou pour améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des tâches pigmentaires, ladite composition comprenant comme ingrédient actif une substance active telle que définie précédemment, éventuellement en combinaison avec une substance telle que décrite précédemment. L'invention concerne selon un cinquième aspect une composition pharmaceutique, de préférence destinée à prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou à favoriser l'épithélialisation, ou à améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou à prévenir et/ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou à améliorer la vascularisation de la peau, ou à améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou à améliorer l'angiogenèse lors de la cicatrisation de la peau, ou à prévenir ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou à améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être, ou à améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des tâches pigmentaires, ladite composition comprenant comme ingrédient actif une substance active telle que définie précédemment, éventuellement en combinaison avec une substance telle que décrite précédemment. L'invention concerne selon un sixième aspect un soin cosmétique ou dermo-cosmétique caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'une composition cosmétique telle que définie précédemment, ou d'un principe actif tel que défini précédemment.
La quantité efficace de substance active auquel il est fait référence est déterminée par l'homme du métier par de simples expériences de routine. L'invention concerne également une méthode de traitement prophylactique ou thérapeutique dans l'ensemble des buts et applications 15 mentionnés ci-dessus.
Description détaillée de l'invention :
Les inventeurs ont mis en évidence pour la première fois que 20 l'expression des récepteurs MCR1, MCR2, et la opioïde est diminué au cours du vieillissement cutané chronobiologique, notamment lorsque ces récepteurs sont exprimés par des kératinocytes de peaux humaines. Les inventeurs ont également identifié pour la première fois que l'expression du gène POMC est augmentée lors du vieillissement cutané 25 chronobiologique, notamment au niveau des kératinocytes de peaux humaines. Les inventeurs ont alors mis au point un procédé de criblage sur kératinocytes permettant de rechercher des actifs, notamment parmi des extraits végétaux ou des molécules chimiques caractérisées ou des molécules transformées par biotechnologie, stimulant en particulier l'expression des ARNm codant les récepteurs MCR1, MCR2 et g opioïde, et éventuellement inhibant l'expression des ARNm codant les neuromédiateurs codés par le gène POMC. Les actifs sélectionnés ont ensuite été testés sur l'expression des protéines correspondantes aux ARN Les inventeurs ont également caractérisé l'expression des récepteurs MCR1, MCR2 et g opioïde dans les kératinocytes. Seul l'ARNm de MCR2 a été précédemment identifié dans les kératinocytes (Moustafa 10 M, Szabo Ghanem GE, Morand/ni R, Kemp EH, MacNell S, Haycock JW, J Invest Dermatol. 2002 Dec;119(6):1244-53.), ainsi les inventeurs sont les premiers à avoir identifié la protéine MCR2 dans les kératinocytes, impliquant le fait que I'ACTH exerce son activité non seulement en se fixant sur MCR1 dans les kératinocytes mais aussi en se fixant sur MCR2. 15 Ainsi, la présente invention décrit l'utilisation d'une substance modulant l'expression d'au moins un gène codant au moins un récepteur dans au moins un type de cellules de la peau exprimant au moins un de ces récepteurs. La présente invention décrit l'utilisation d'une substance comme principe actif pour la préparation d'une composition afin de 20 favoriser au moins une interaction d'un neuromédiateur choisi parmi alpha-MSH, ACTH, et beta-endorphine, avec leurs récepteurs respectifs. Les actifs sélectionnés ont été incorporés dans des formulations cosmétiques, dermo-cosmétiques, nutraceutiques et pharmaceutiques, en particulier, pour des applications dans la prévention et/ou la lutte contre la 25 diminution de l'épaisseur de l'épiderme, notamment au cours du vieillissement cutané chronobiologique ou photoinduit. Avantageusement, ladite substance augmente ou stimule l'expression d'un gène codant un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC pour lutter contre ou prévenir une dérégulation de la balance entre ligand et récepteur au niveau des kératinocytes. Avantageusement, ladite substance diminue l'expression du gène POMC pour lutter contre ou prévenir d'une dérégulation des expressions des ligands et récepteurs respectivement observée au niveau des kératinocytes au cours du vieillissement en particulier. Avantageusement les substances peuvent être utilisées en combinaison afin d'obtenir une inhibition de POMC et une stimulation des récepteurs.
Avantageusement, ladite substance augmente l'expression d'au moins un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC dans les kératinocytes, pour prévenir ou lutter contre le vieillissement cutané ou sous l'effet d'un stress induisant des variations telles que celles observées au cours du vieillissement cutané.
Ainsi la présente invention concerne la modulation de ces récepteurs pour pallier en particulier à une dérégulation de l'interaction de alpha-MSH, et/ou ACTH, et/ou beta-endorphine avec leurs récepteurs respectifs, liée au vieillissement cellulaire affectant les kératinocytes.Avantageusement, ladite substance augmente la synthèse de NGF, et donc augmente potentiellement la croissance des nerfs périphériques au niveau cutané. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'une substance permettant l'augmentation de l'innervation cutanée, observée diminuée au cours du vieillissement ou sous l'effet d'un stress induisant des variations telles que celles observées au cours du vieillissement cutané. Avantageusement, ladite substance augmente la synthèse de VEGF, et donc augmente potentiellement la vascularisation au niveau cutané. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'une substance permettant une meilleure irrigation cutanée, observée diminuée au cours du vieillissement ou sous l'effet d'un stress induisant des variations telles que celles observées au cours du vieillissement cutané. De préférence, la substance stimulant l'expression d'au moins un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC est choisie parmi : 2 molécules caractérisées : acide phényl-acétique 3,6,9-trimethyl-2,7-dioxo-2,3,3a,4,5,7,9a,9b-octahydro-azuleno[4,5-b] furan-4-yl, et Z-decahydro-6,8a-dihydroxy-l-isopropyl-3a, 6-dimethylazulen-5-yl-2 methylbut-2-enoate et 7 extraits végétaux : galeopsis ochroleuca (chanvre sauvage), Oenothera biennis (onagre), Achillea millefolium (mille-feuille), Colocasia esculenta (dachine), Prunus cerasus (cerisier), Prunus spinosa (prunellier), Juniperus communis (genièvre), 4 hydrolysats biotechnologiques obtenus par fermentation d'extraits végétaux en présence de microorganismes : un extrait de mangue, datte, ou papaye, transformé par des bactéries lactiques, et en particulier par lactobacillus, comme par exemple par lactobacillus plantarum, ou un extrait de banane transformé par des bactéries lactiques, et en particulier lactobacillus, comme par exemple par lactobacillus paracasei et d'un quelconque de leurs mélanges.
La présente invention concerne notamment une composition qui est destinée à un soin cosmétique ou un traitement prophylactique ou thérapeutique afin d'améliorer l'hyperméabilité lors de la cicatrisation de la peau, améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, améliorer ainsi l'épithélialisation de la peau et ainsi favoriser la maintenance de l'innervation de la peau. Ladite substance active est avantageusement utilisée en combinaison avec un autre principe actif choisi parmi le groupe consistant en : - les principes actifs stimulant la trophicité des nerfs cutanés, et/ou activant les nerfs sensitifs cutanés, comme par exemple ceux cités dans la demande de brevet FR 2825273, un extrait de paprika (Capsicum annuum), de pigment rouge (Red pepeer), ou de poivre (Piper nigrum), ou le glutamylamidoethylindole (Exsymol) ; - les principes actifs mimant l'effet de la beta endorphine afin d'améliorer la fonction barrière de la peau, comme par exemple ceux cités dans la demande de brevet US 2006069032, un extrait de coque de fève de cacao - les principes actifs stimulant la synthèse de beta endorphine afin d'apporter une sensation de bien être, comme par exemple la Téphroline provenant de la plante tephrosia purpurea (Soliance) ; - les principes actifs stimulant la prolifération ou différenciation cellulaire, destinés à avoir une action anti-vieillissement, tel que les molécules suivantes : NGF, a-MSH, [3 endorphine, ou dérivés comme par exemple celles décrites dans la demande de brevet FR 2857874, la P3-endorphine. Les inventeurs ont également mis au point un procédé de criblage sur mélanocytes permettant de rechercher des actifs, notamment parmi des extraits végétaux ou des molécules chimiques caractérisées ou des molécules transformées par biotechnologie, modulant en particulier l'expression des ARNm codant MCR1, et g opioïde récepteur, et éventuellement modulant l'expression des ARNm codant les neuromédiateurs codés par le gène POMC. Les actifs sélectionnés ont ensuite été testés sur l'expression des protéines correspondantes aux ARNm. Les actifs sélectionnés ont été incorporés dans des formulations cosmétiques, dermo-cosmétiques, nutraceutiques et pharmaceutiques, en particulier, pour des applications dans la prévention et/ou la lutte de la pigmentation ou dépigmentation.
Avantageusement, ladite substance module l'expression d'au moins un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC dans les mélanocytes, pour prévenir ou lutter contre la pigmentation ou la dépigmentation.
Avantageusement, ladite substance module l'expression du gène POMC pour prévenir ou lutter contre la pigmentation ou la dépigmentation, en particulier les substances stimulant à la fois POMC et les récepteurs dans les mélanocytes sont retenues pour augmenter la pigmentation et les substances inhibant à la fois POMC et les récepteurs dans les mélanocytes sont retenues pour diminuer la pigmentation. Les substances peuvent être utilisées en combinaison afin d'obtenir une stimulation de POMC et des récepteurs et augmenter la pigmentation ou afin d'inhiber POMC et les récepteurs et diminuer la pigmentation. De préférence, la substance modulant l'expression d'au moins un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC dans les mélanocytes est choisie parmi : les 2 molécules caractérisées acide Phenyl-acétique 3,6,9-trimethyl-2,7-dioxo-2,3,3a,4,5,7,9a,9b-octahydro-azuleno[4,5-b] furan-4-yl, et acide 1 methyl beta carbolin 3 carboxylique au moins un extrait végétal choisi parmi : farine de soja, salsepareille rouge, Cecropia obtusa, Juniperus communis (genièvre), Galeopsis ochroleuca (chanvre sauvage), Oenothera biennis (onagre), Achillea millefolium (mille-feuille), fougère male, Prunus cerasus (cerisier) ou d'un quelconque mélange et au moins un hydrolysat biotechnologiques obtenus par fermentation d'extraits végétaux en présence de microorganismes, choisi parmi : levures ou lupin fermenté, et en particulier par bactéries lactiques, comme par exemple par lactobacillus plantarum, un extrait de papaye, datte ou soja transformé par des bactéries lactiques, et en particulier par lactobacillus, comme par exemple par lactobacillus plantarum, un extrait de citron fermenté par bifidobacterium comme par exemple bifidobacterium longum ,,et d'un quelconque de leurs mélanges. La présente invention concerne notamment une composition qui est destinée à un soin cosmétique ou dermo-cosmétique ou un traitement prophylactique ou thérapeutique afin de modifier l'éclat du teint et la pigmentation de la peau et en particulier les tâches pigmentaires liées ou non au vieillissement. Les composés selon la présente invention sont préparés sous forme de compositions topiques, notamment de compositions cosmétiques, dermo-pharmaceutiques, ou pharmaceutiques, dermatologiquement acceptables. De ce fait, pour ces compositions, l'excipient contient par exemple au moins un composé choisi parmi le groupe consistant en les conservateurs, les émollients, les émulsifiants, les tensioactifs, les hydratants, les épaississants, les conditionneurs, les agents matifiant, les stabilisants, les antioxydants, les agents de texture, les agents de brillance, les agents filmogènes, les solubilisants, les pigments, les colorants, les parfums et les filtres solaires. Ces excipients sont de préférence choisis parmi le groupe consistant en les acides aminés et leurs dérivés, les polyglycérols, les esters, les polymères et dérivés de cellulose, les dérivés de Lanoline, les phospholipides, les lactoferrines, les lactoperoxidases, les stabilisants à base de sucrose, les vitamines E et ses dérivés, les cires naturelles et synthétiques, les huiles végétales, les triglycérides, les insaponifiables, les phytosterols, les esters végétaux, les silicones et ses dérivés, les hydrolysats de protéines, l'huile de Jojoba et ses dérivés, les esters Iipo/hydrosolubles, les betaines, les aminoxides, les extraits de plantes les esters de Saccharose, les dioxydes de Titane, les glycines, et les parabens, et encore de préférence parmi le groupe consistant en le butylène glycol, le stéareth-2, le stéareth-21, le glycol-15 stéaryl éther, le cétéaryl alcool, le phénoxyéthanol, le méthylparaben, l'éthylparaben, le propylparaben, le butylparaben, le butylène glycol, les tocopherols naturels, la glycérine, le dihydroxycetyl sodium phosphate, l'isopropyl hydroxycétyl éther, le glycol stéarate, le triisononanoin, l'octyl cocoate, le polyacrylamide, l'isoparaffine, le laureth-7, un carbomer, le propylène glycol, le glycérol, le bisabolol, une diméthicone, l'hydroxyde de sodium, le PEG 30-dipolyhydroxystérate, les caprique/caprylique triglycérides, le cétéaryl octanoate, le dibutyl adipate, l'huile de pépin de raisin, l'huile de jojoba, le sulfate de magnésium, I'EDTA, une cyclométhicone, la gomme de xanthane, l'acide citrique, le lauryl sulfate de sodium, les cires et les huiles minérales, Visostéaryl isostéarate, le dipélargonate de propylène glycol, l'isostéarate de propylène glycol, le PEG 8, Beeswax, les glycérides d'huile de coeur de palme hydrogénée, les glycérides d'huile de palme hydrogénée, l'huile de lanoline, l'huile de sésame, le cétyl lactate, le lanoline alcool, l'huile de ricin, le dioxyde de titane, le lactose, le saccharose, le polyéthylène basse densité, une solution isotonique salée. Avantageusement, les compositions précitées sont formulées sous une forme choisie parmi le groupe consistant en une solution, aqueuse ou huileuse, une crème ou un gel aqueux ou un gel huileux, notamment en pot ou en tube, notamment un gel douche, un shampoing ; un lait ; une émulsion, une microémulsion ou une nanoémulsion, notamment huiledans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ou siliconée ; une lotion, notamment en flacon de verre, de plastique ou en flacon doseur ou en aérosol ; une ampoule un savon liquide ; un pain dermatologique ; une pommade ; une mousse ; un produit anhydre, de préférence liquide, pâteux ou solide, par exemple sous forme de bâtonnet, notamment sous forme de rouge à lèvre.
Les termes "application topique", utilisés ici, signifient appliquer ou vaporiser la composition selon la présente invention sur la surface de la peau. Les termes "dermatologiquement acceptable", utilisés ici, signifient 5 que la composition ou les composants de celle-ci sont adaptés à l'utilisation en contact avec la peau humaine sans toxicité, incompatibilité, instabilité, réponse allergique, ou leurs équivalents, indue. De nombreux ingrédients cosmétiques actifs sont connus par l'homme du métier pour améliorer la santé et/ou l'apparence physique de 10 la peau. L'homme du métier sait formuler les compositions cosmétiques ou dermatologiques pour obtenir les meilleurs effets. D'autre part les composés décrits dans la présente invention peuvent avoir un effet de synergie lorsqu'ils sont combinés les uns aux autres. Ces combinaisons sont également couvertes par la présente invention. Le CTFA Cosmetic 15 Ingredient Handbook, Second Edition (1992) décrit différents ingrédients cosmétiques et pharmaceutiques utilisés couramment dans l'industrie cosmétique et pharmaceutique, qui sont en particulier adaptés à une utilisation topique. Des exemples de ces classes d'ingrédients comprennent, sans en être limité les composés suivants: abrasif, 20 absorbants, composé à but esthétique tel que les parfums, les pigments, les colorants, les huiles essentielles, les astringents, etc. (par exemple: l'huile de cloue, menthol, camphre, l'huile d'eucalyptus, eugenol, menthol lactate, distillat d'hamélis), les agents anti-acné, les agents anti-floculants, les agents antimousse, les agents antimicrobiens (par exemple: iodopropyl 25 butylcarbamate), les antioxydants, les liants, les additives biologiques, les agents tampon, les agents gonflants, les agents chélatants, les additifs, les agents biocides, les dénaturants, les analgésiques externes, les matériaux formant des films, les polymères, les agents opacifiants, les ajusteurs de pH, les agents réducteurs, les agents dépigmentants ou éclaircissants (par exemple : hydroquinone, acide kojic, acide ascorbic, magnesium ascorbyl phosphate, ascorbyl glucosamine), les agents de conditionnement (par exemple : les humectants), les agents calmants pour la peau et/ou les agents cicatrisants (par exemple : panthenol et dérivés (par exemple: ethyl panthenol), l'aloe vera, l'acide pantothenique et ses dérivés, l'allantoïne, le bisabolol, et le dipotassium de glycyrrhizinate), les épaississants, et les vitamines, et les dérivés ou équivalents de ceux-ci.
Sur les figures : La figure 1 montre une diminution significative de l'expression de la tubuline 13111 et des neurofilaments 200 par une méthode d'immunofluorescence sur des coupes de biopsies de peaux humaines normales. Les figures 2 et 3 représentent le taux d'expression relatif de la 15 tubuline 13111 et des neurofilaments 200 respectivement, chez des sujets âgés entre 15 et 75 ans. Les figures 4 et 5 représentent l'analyse statistique correspondant aux études présentées figures 2 et 3 respectivement. D'autres buts, caractéristiques et avantages de l'invention 20 apparaîtront clairement à l'homme de l'art suite à la lecture de la description explicative qui fait référence à des exemples qui sont donnés seulement à titre d'illustration et qui ne sauraient en aucune façon limiter la portée de l'invention. Les exemples font partie intégrante de la présente invention et 25 toute caractéristique apparaissant nouvelle par rapport à un état de la technique antérieure quelconque à partir de la description prise dans son ensemble, incluant les exemples, fait partie intégrante de l'invention dans sa fonction et dans sa généralité. Ainsi, chaque exemple a une portée générale.
EXEMPLES
Exemple 1: Mise en évidence d'une baisse du niveau d'expression des protéines MCR1, MCR2 et g opioide récepteur sur des biopsies humaines par immunohistologie au cours du vieillissement
Les inventeurs ont mis en évidence une variation d'expression des récepteurs MCR1, MCR2 et g opioïde au niveau protéique au cours du 10 vieillissement chronobiologique dans des biopsies issues de femmes jeunes (inférieures à 40 ans) et âgées (supérieures à 50 ans). Cette étude a été mise en oeuvre en utilisant une étude d'immunohistologie. Cette démonstration a été obtenue sans ambiguïté grâce à l'utilisation des 15 anticorps anti-MCR1 (1/500), anti-MCR2 (1/200) et anti-récepteur g opioïde (1/1000). Les peaux reconstruites (Mimeskin , Coletica, Lyon, France) et les biopsies ont été préparées pour des immunomarquages en coupes congelées ou après inclusion en paraffine. 20 Les anticorps utilisés sont les suivants : anti-MCR anti-MCR2 et anti-g opioide récepteur (Chemicon International). La détection est réalisée avec un anticorps secondaire approprié conjugué.
Exemple 2: Mise en évidence d'une baisse du niveau 25 d'expression des gènes MCR1, MCR2 et opioïde récepteur et d'une augmentation de l'expression du gène POMC dans les kératinocvtes adultes au cours du vieillissement par la méthode de RT-PCR en temps réel 24 L'invention a ensuite porté sur la variation d'expression des gènes des récepteurs MCR1, MCR2 et opioïde et de la variation d'expression du gène POMC au cours du vieillissement chronobiologique dans des kératinocytes issus de biopsies humaines. L'expression des quatre gènes d'intérêt ainsi que de l'actine a été analysée par RT-PCR en temps réel (reverse transcriptase polymerase chain reaction quantitative). Cette technique permet de quantifier précisément l'expression d'un gène en la rapportant à celle de l'actine (considérée comme constante). On peut donc quantifier la régulation du niveau d'expression de ce gène.
Les ARN totaux sont purifiés avec le kit SV 96Total RNA Isolation System (Promega, Charbonnières, France). Les ARN purifiés sont élués en 10001 d'eau RNase-free (Promega, Charbonnières, France), dosés et répartis en plaques (96 puits, 10pI d'ARN totaux à 5ng/dal par PCR). Les amorces sélectionnées pour la réalisation de ce travail sont les suivantes et font l'objet du tableau I : Tableau I Actine Sens (SEQ ID N 5) GTGGGGCGCCCCAGGCACCA Actine Antisens (SEQ ID N 6) CTCC1TAATGTCACGCACGA C MCR1 Sens (SEQ ID N 7) GGGCTCTGAGAACGAC I I I I MCR1 Antisens (SEQ ID N 8) CCGGGCTCCTGTCTGGTTGG MCR2 Sens (SEQ ID N 9) TCACGTCGCTGTTCCCGCTGAT MCR2 Antisens (SEQ ID N 10) AAGAGAGACATGTAGCAGGCGCAGTA g opioide récepteur Sens CTCAGCCAGGACTGG I I I CTGTAAGA (SEQ ID N 11) TCGGACAGGTTGCCATCTAAGTG opioide récepteur Antisens (SEQ ID N 12) POMC Sens (SEQ ID N 13) CGCCCAGTGAAGGTGTACCC POMC Antisens (SEQ ID N 14) GGCGTCTGGCTCTTCTCGGAGGTC La technique de RT-PCR en temps réel est réalisée avec le kit Quanti Tect SYBR Green RT-PCR (Qiagen, France) sur les puits contenant l'ARNm, dans un thermocycleur OPTICON, qui réalise les cycles d'amplification. La rétrotranscription (RT) s'effectue 30 minutes à 50 C, suivie de 15 minutes à 95 C pour inhiber la réverse transcriptase, activer la polymérase et dénaturer l'ADN complémentaire (ADNc) obtenu. 50 cycles de polymérisation en chaîne (PCR) sont effectués (15 secondes à 95 C, 30 secondes à 60 C, 30 secondes à 72 C). A chaque fin de cycle, la fluorescence, qui est proportionnelle au nombre de fragments amplifiés est lue. Le niveau d'expression est défini par le rapport d'expression de chaque gène par rapport à l'actine. Les inventeurs ont montré que l'expression du gène MCR1 est 4 fois moins exprimé chez les femmes de plus de 52 ans comparativement aux femmes jeunes et ce, de façon statistiquement significative.
Les inventeurs ont montré que l'expression du gène MCR2 est 8 fois moins exprimé chez les femmes de plus de 50 ans comparativement aux jeunes femmes et ce, de façon statistiquement significative. Les inventeurs ont montré que l'expression du gène du récepteur opioïde est 6.5 fois moins exprimé chez les femmes de plus de 55 ans 20 comparativement aux jeunes femmes et ce, de façon statistiquement significative. Les inventeurs ont montré que l`expression du gène POMC est 5 fois plus exprimé chez des de plus de 50 ans comparativement aux jeunes femmes et ce, de façon statistiquement significative. 25 En conclusion, l'invention permet de démontrer une perturbation de la balance entre l'expression des récepteurs et leur ligand dans les kératinocytes humains en faveur d'une augmentation du ligand et d'une diminution de tous les récepteurs.
Exempte 3 : Analyse de l'expression des ARN messagers des récepteurs MCR1, MCR2 et p,. opioide et des ARNm de POMC , par exemple par RT-PCR quantitative avec ou sans mise en contact de principes actifs avec des kératinocytes
L'invention concerne notamment une méthode de criblage pour détecter de nouvelles molécules capables d'induire la synthèse des 3 récepteurs MCR1, MCR2 et/ou pt. opioïde dans le but de restaurer une expression physiologique, telle que retrouvée dans des kératinocytes de 10 peaux jeunes, des récepteurs mentionnés dans des kératinocytes âgés dans la peau reconstruite, les biopsies de peau humaine. Les principes actifs sont de différentes origines (végétale ou molécules de synthèse par exemple). En particulier, les extraits sont obtenus en faisant macérer les 15 plantes (de préférence racines, rhyzomes, tiges, écorces, fleurs, fruits, graines, germes ou feuilles) à 1-10 % (p/p), avantageusement 1-5 % dans un solvant ou un mélange de solvants, avantageusement un mélange eau/(alcool, glycol ou polyol) (tels que éthanol, glycérol, butylène glycol et autres glycols, xylitol etc..,) 100/0 à 0/ 100, et de préférence dans l'eau. 20 Les extraits obtenus sont ensuite filtrés ou distillés afin de récupérer la fraction soluble qui est ensuite filtrée à 0.45pm de préférence. Les hydrolysats biotechnoloqîques sont obtenus par fermentation d'extraits végétaux en présence de microorganismes avantageusement de la famille des bactéries lactiques, comme en particulier bactobacillus plantarum, ou 25 paracasei, et bifidobacterium en particulier longum ou Saccharomyces. Ces hydrolysats sont ensuite filtrés de préférence à 0.45pm afin d'obtenir les principes actifs.
Les molécules caractérisées sont préparées par dissolution dans un solvant avantageusement DMSO, éthanol, glycol, et en particulier DMSO à une concentration de 0.1%. Les principes actifs sont testés sur kératinocytes après dilution dans milieu de culture avantageusement entre 0.1% et 2% (v/v) pour les végétaux et hydrolysats biotechnologiques et en particulier de 0.5 % à 1% et avantageusement entre 0.001% à o.ol% pour les molécules caractérisées. Les résultats présentés sont obtenus avec 1 % dans le milieu de culture pour les extraits végétaux et les hydrolysats IO biotechnologiques, et avec 0.01 % pour les molécules caractérisées. Les kératinocytes extraits de plastie chirurgicale d'adultes normaux par digestion enzymatique ont été amplifiés en milieu spécifique pour kératinocytes puis ont été ensemencés, par exemple à 50 000 par cm2 en plaque 24 puits et cultivés en monocouche dans un milieu défini sans 15 sérum. A confluence, les cellules sont mises en contact avec les actifs dilués dans le milieu de culture avantageusement pendant 24h. En parallèle, un témoin non traité (milieu seul) et 3 témoins positifs (TGFp à ing/ml, IL-la à 50 pg/ml et TNF-a à 100 ng/mL) sont avantageusement réalisés, par exemple sur la même plaque de culture. Le TGF-p à lng/ml, TNF-a à 100 ng/mL et l'IL-1a à 50 pg/ml ont été testés au préalable et la stimulation de la synthèse d'ARNm des 3 récepteurs induite par ces 3 cytokines à ces concentrations a été vérifiée par une analyse des ARNm, par exemple par RT-PCR quantitative (x2 ou x0.8 pour les 3 inducteurs). 25 Après le temps de mise en contact des actifs avec les cellules, par exemple 24h, les milieux sont éliminés et les cellules sont conservées par exemple par congélation à sec à -80 C après un rinçage en tampon phosphate pH 7,4. Les ARN totaux sont extraits par exemple à l'aide d'un kit d'extraction en 96 puits sur colonnes de silice et dosés sur un spectrophotomètre 96 puits à 260nm (indicateur de pureté : dosage des protéines à 280nm). Les ARN sont dilués par exemple à 5ng/gl. La RT-PCR qualitative en 1 étape est réalisée par exemple sur 50 ng d'ARN initial sur plaque de 96 puits, sur les gènes de l'actine, de MCR1, MCR2, g opioïde, et POMC. Les amorces spécifiques de chaque gène sont utilisées par exemple à 0,5gM spécifiées dans le tableau I ci-dessus. Les paramètres d'amplification ont été avantageusement les suivants : La technique de RT-PCR en temps réel est réalisée avec le kit Quanti Tect SYBR Green RT-PCR (Qiagen, France) sur les puits contenant l'ARNm, dans un thermocycleur OPTICON, qui réalise les cycles d'amplification. La rétrotranscription (RT) s'effectue 30 minutes à 50 C, suivie de 15 minutes à 95 C pour inhiber la réverse transcriptase, activer la polymérase et dénaturer l'ADN complémentaire (ADNc) obtenu. 50 cycles de polymérisation en chaîne (PCR) sont effectués (15 secondes à 95 C, 30 secondes à 60 C, 30 secondes à 72 C). A chaque fin de cycle, la fluorescence, qui est proportionnelle au nombre de fragments amplifiés est lue. Le niveau d'expression est défini par le rapport d'expression de chaque gène par rapport à l'actine. Le niveau d'expression des gènes de 11CR1, MCR2, g opioïde et POMC ont été exprimés en pourcentage de variation par rapport à ceux obtenus pour le témoin négatif (sans traitement). Ces actifs sont les suivants et font l'objet du tableau 5 Tableau II Nom (Latin) Partie de MCR1 MCR2 1,t opioïde R POMC la plante Témoin Témoin Témoin Témoin multiplié multiplié multiplié multiplié par par : par : par Achillea millefolium plante 2.73 3.0 23.0 3.38 Galeopsis ochroleuca plante 2.9 1.0 1.0 1 Colocasia esculenta tubercule 2.0 1.0 24.0 1 Prunus cerasus tige 1. 0 1.0 5.3 2.6 Oenothera biennis graine 0.67 1.0 1.0 0.36 Prunus spinosa fruit 1.0 2.3 6.0 1 (Z)-decahydro-6 ,8a- Molecule 1.0 18.5 1.0 1 dihydroxy-1 -isopropyl-3a, caractérisée 6-dimethylazulen-5-yl 2-methylbut-2-enoate Phenyl-acetic acid 3,6,9- Molecule 20.0 20.0 1.0 1 trimethyl-2,7-dioxo- caractérisée 2,3,3a,4,5,7,9a,9b-octahydro-azuleno[4,5- bjfuran-4-yl Mangue Lactobacillus Fruit 1.0 10 3 0.4 plantarum Datte lactobacillus Fruit 1.0 1 60 1 Planctarum Papaye Bactéries lactiques Fruit 1.1 4 5 0.6 Banane Bactéries lactiques Fruit 1.2 10 42 0.4 Conclusion : 12 actifs parmi 960 sont capables d'augmenter significativement, dans les conditions considérées, le taux d'ARNm des gènes codant MCR1 ou MCR2 ou g, opioïde dans les kératinocytes. De plus, 4 actifs en particulier inhibent l'expression du gène POMC.
Exemple 4 : Analyse de l'expression des ARN messagers des récepteurs MCR1 et g opîoide , par exemple par RT-PCR quantitative avec ou sans mise en contact de principes actifs avec des mélanocytes
L'expérimentation est conduite dans les mêmes conditions décrites dans l'exemple précédent hormis la culture cellulaire. Les mélanocytes extraits de plastie chirurgicale d'adultes normaux par digestion enzymatique ont été amplifiés en milieu spécifique pour 10 mélanocytes puis Les mélanocytes ont été ensemencées, par exemple à 50 000 par cm' en plaque 24 puits et cultivés en milieu spécifique pour mélanocytes. A confluence, les cellules sont mises en contact avec les actifs dilués dans le milieu de culture avantageusement pendant 24h.
15 Tableau III Nom (Latin) Partie de la MCR1 opioïde R POMC plante Témoin Témoin Témoin multiplié par : multiplié par : multiplié par Achillea millefolium plante 1.0 1.0 4.3 Galeopsis ochroleuca plante 1.0 1.0 0.47 Oenothera biennis graine 4.0 1.0 1.96 1 methyl beta carboline- 1.0 1.0 3.3 3-carboxylic acid Levures Bactéries 1.0 1 2.18 lactiques Citron bifidobacterium 1.0 1.0 2.18 Iongum Salsepareille rouge racine 3.9 1.0 2.74 3uniperus communis fruit 0.4 1.0 0.25 Cecropia obtusia bourgeons 3.2 1.0 2.18 Papaye Bactéries 2.58 1.0 1.0 lactiques Carotte fruit 1.97 1.0 1.0 Prunus cerasus fruit 2.0 1.0 1.0 Conclusion : 6 actifs augmentent l'expression du gène MCR1 dans les mélanocytes, 7 actifs augmentent l'expression du gène POMC et 2 actifs diminuent l'expression du gène POMC dans les mélanocytes. Exemple 5 : Détection des protéines MCR1, MCR2 et u, opioide récepteur dans les kératinocvtes après action des principes actifs
Des électrophorèses mettent en évidence la caractérisation des 10 protéines MCR1, MCR2 et du récepteur g. opioïde grâce aux anticorps polyclonaux commerciaux respectifs suivant : OPA1-15013 (Affinity bioreagents), AB5128 (Chemicon International), AB5511 (Chemicon International). Les cellules ont été cultivées à 37 C dans une atmosphère à 5% de 15 CO2 dans le milieu K-SFM (Invitrogen) contenant BPE (25 mg), EGF (2.5 ig) et normocin. Les cellules ont été lavées une fois avec du tampon PBS, et les protéines ont été extraites 30 min à 4 C dans le tampon de lyse (Tris 50 NaCl 250 mM, pH 7.5, 1% triton, en présence d'inhibiteurs de 20 protéases. Les lysats ont été centrifugés 15 min à 13 000 g. Les5 surnageants sont dilués avec du tampon Laemmli en présence de beta mercaptoéthanol avant l'électrophorèse. Pour l'immuno-détection, les protéines sont séparées par électrophorèse sur gel SDS-polyacrylamide 4-12%. Les protéines ont été transférées sur une membrane de nitrocellulose (Biorad). Les membranes sont ensuite saturées pendant une heure à température ambiante en tampon TBS en présence de 3% de BSA. Les protéines sont enfin immuno-détectées après incubation de l'anticorps primaire à 4 C toute la nuit, suivi de l'anticorps secondaire couplé à Alexa 488 (invitrogen), 1H à 0 température ambiante. Les anticorps ont été utilisés à la dilution suivante : 5 gg/mL anti-MCR1, 5 gg/mL anti-MCR2, 1/1000 anti-g opioïde. Une semi-quantification a été réalisée par analyse d'images. Les actifs sont les suivants et font l'objet du tableau IV. 15 Tableau IV Nom Partie de MCR2 p. opioïde R plante Témoin Témoin multiplié
par : multiplié par : Achillea millefolium plante 18.2 2.81 Galeopsis ochroleuca plante 1.0 2.54 Colocasia esculenta tubercule 1.0 1.52 Prunus cerasus tige 1.0 1.44 Oenothera biennis graine 1.0 1.46 Prunus spinosa fruit 8.26 2.02 (Z)-decahydro-6 ,8a- 1.99 1.37 dihydroxy-1 ûisopropyl- 3a, 6-dimethylazulen-5-yl 2-mette -2-enoa e Conclusion : Les augmentations induites par les actifs observées au niveau des gènes sont confirmées par des augmentations au niveau protéique. Galeopsis ochroleuca, Oenothera biennis et les deux molécules caractérisées induisent une augmentation de l'expression de la protéine gopioïde alors que l'expression du gène n'est pas augmentée.
Exemple 6: Immuno-détection de [MI tubuline et neurofilament 200 dans les biopsies humaines 10 Les inventeurs ont montré qu'au cours du vieillissement chronobiologique, l'expression de la tubuline 13111 et du neurofilament 200 étaient diminués au cours du vieillissement neurobiologique par immunofluorescence (fig.1). Les inventeurs ont choisi ces deux marqueurs qui permettent de détecter la présence de prolongements axonaux dans la peau. Le marqueur tubuline 13111 permet une quantification du nombre de noyaux cellulaires et de la densité du réseau neuritique et le marqueur neurofilament 200 est plus indicatif d'une maturation du réseau neuritique. A partir d'une étude d'immunofluorescence réalisée sur 80 biopsies de mammographies de femmes âgées entre 17 et 75 ans, les inventeurs ont pu montrer que l'expression de la tubuline 13111 était diminuée de 3.7 fois après 38 ans et que l'expression des neurofilaments 200 était diminuée de 3.5 fois. Les anticorps ont été utilisés à la dilution suivante : 1:500 (anti-tubuline [3111) 1:500 (anti-neurofilament 200). Les Phenyl-acetic acid 3,6,9-trimethyl-2,7 -dioxo-2,3,3a,4,5,7,9a,9boctahydroazuleno[4,5-b]furan-4-yl 1.96 1.66 complexes immuns sont détectés avec un anti IgG de souris (chèvre) conjugué à ALEXA 594 dilué au 1 :100.
Sur la Figure 1, il est représenté la détection par immuno- fluorescence de la tubuline 13111 et des neurofilaments 200 dans la peau la peau humaine normale. L'immuno-détection de la tubuline plll chez un sujet dit jeune (26 ans) est indiquée en A et l'immuno-détection de la tubuline [3111 chez un sujet dit âgé (56 ans) est indiqué en B. L'immuno-détection des neurofilaments 200 chez un sujet dit jeune (26 ans) est indiquée en C et l'immuno-détection des neurofilaments 200 chez un sujet dit âgé (56 ans) est indiqué en D. La position de la jonction dermo-épidermique est indiquée par la ligne blanche. Les carrés en haut à gauche de chaque figure indiquent un contrôle négatif utilisant un anticorps isotypique contrôle. Les figures 2 et 3 représentent le taux d'expression relatif de la tubuline [3111 et des neurofilaments 200 respectivement, chez des sujets âgés entre 15 et 75 ans. La flèche rouge indique la rupture de la courbe. Les figures 4 et 5 représentent l'analyse statistique correspondant aux études présentées figures 2 et 3 respectivement. Les résultats indiquent que la [3111 tubuline et les neurofilaments 200 sont 3.7 et 3.5 (respectivement) fois plus exprimés chez les sujets inférieurs à 38 ans. Les résultats présentés représentent la moyenne SD avec un test t avec P = 0,05.25 Exemple Dosages de NGF et VEGF sécrétés dans les surnageants de culture de kératinocvtes
Des kératinocytes de sujets âgés sont mis en culture, et après le temps de mise en contact des actifs avec les cellules, par exemple 24h, les milieux sont récupérés et soumis à une technique ELISA qui permet de détecter la sécrétion de NGF ou VEGF. La méthode d'utilisation est conforme au protocole soumis par le fournisseur R et D system (DY256) pour NGF et Clinisciences (KHGO112) pour VEGF. Parmi les actifs testés, les actifs suivant présentent la plus forte modulation, en particulier du NGF et font l'objet du tableau V. Tableau V Plante Partie de la NGF Témoin plante multiplié par Achillea millefolium plante 11.28 Prunus cerasus tige 17.8 Galeopsis ochroleuca plante 1L24 Exemple 8: Immuno-détection de beta III tubuline et neurofilament 200 dans des biopsies humaines en survie Des biopsies de plastie chirurgicale d'adulte sont maintenues en survie pendant 4 jours dans du milieu de culture DMEM, en présence ou non de NGF ou d'un principe actif. Les biopsies sont ensuite congelées et soumises à des études d'immunofluorescence pour l'identification des marqueurs neuronaux en particulier ceux indiqués dans l'exemple 6.25 Exemple 9: Immuno-détection de marqueurs de différenciation, et de prolifération dans des modèles de peaux reconstruites
Ce modèle est l'association d'une culture d'un derme reconstruit sur 5 laquelle est ensuite réalisée une culture supplémentaire d'un épiderme reconstruit. Le modèle de derme reconstruit est réalisé selon le protocole suivant : - 0,5 à 1.106 fibroblastes de peau humaine normale sont ensemencés sur un substrat matriciel à base de collagène avantageusement le 10 glycosaminoglycane chitosane, puis cultivés dans un milieu nutritif, par exemple DMEM-Glutamax supplémenté avec 10% de sérum de veau, acide ascorbique et de préférence à une concentration finale de 1 mM, EGF (facteur de croissance épidermique) et de préférence à une concentration finale de 10 ng/mL, Normocin et de préférence à une 15 concentration finale de 100 pg/mL, pendant 21 jours.
Le modèle de peau reconstruit est réalisé selon le protocole suivant : -0,5 à 1.106 kératinocytes humains normaux sont ensemencés sur l'équivalent dermique, puis cultivés dans un milieu nutritif, par exemple 20 DMEM-Glutamax/Ham F-12 (ratio 3/1 v/v) supplémenté avec du sérum de veau, acide ascorbique et de préférence à une concentration finale de 1 mM, EGF (facteur de croissance épidermique) et de préférence à une concentration finale de 10 ng/mL, hydrocortisone et de préférence à une concentration finale de 0,4 pg/mL, umuline et de préférence à 25 une concentration finale de 0,12 UI/mL, isuprel et de préférence à une concentration finale de 0,4 pg/mL, triiodothyronine et de préférence à une concentration finale 2.10-e M, adénine et de préférence à une concentration finale de 24,3 pg/mL, Normocin et de préférence à une concentration finale de 100 pg/mL. La culture est poursuivie pendant 7 jours en condition immergée. Les cultures sont ensuite placées à l'interface air-liquide pendant 14 jours supplémentaires dans le même milieu que la culture en immersion, excepté le sérum de veau, l'hydrocortisone, l'isuprel, la triiodothyronine et l'umuline.
La peau reconstruite (Mimeskin , Coletica, Lyon, France) a été ensuite préparée dans le fixateur de Bouin (LOX, LOXL, élastine) ou dans une solution de formol à 10% (pour l'élastine) puis incluse en paraffine pour une étude d'immunihistochimie ou ont été congelées directement dans l'azote liquide pour des analyses d'immunofluorescence. Des sections de 6 pm d'épaisseur ont été déparaffinées et blanchies en glycine-HCI (100 mmol/I). Les immuno-détections de Ki67 (marqueur de prolifération), de la Kératine 14 (marqueur de toutes les couches cellulaires), de la kératine 10 (marqueur des couches de kératinocytes suprabasaux), de l'involucrine, de la tranglutaminase et de la nestine sont réalisées sur la peau reconstruite au jour 45.
Exemple 10: Utilisation des produits de l'invention en combinaison avec des molécules existantes brevetées Il est possible de combiner les produits de l'invention à, en particulier, des extraits stimulant la trophicité des nerfs cutanés, active sur les nerfs sensitifs cutanés comme par exemple un extrait de paprika (Capsicum annuum), et/ ou de pigment rouge (Red pepeer), et/ou de poivre (Piper nigrum) (L'OREAL FR2825273), et/ ou le glutamylamidoethylindole (Exsymol). Il est envisageable de combiner les produits de l'invention à des extraits qui miment l'action de la 13 endorphine afin d'améliorer la fonction barrière de la peau comme par exemple un extrait de coque de fève de cacao (L'OREAL US2006069032). 15 20 est aussi envisageable de combiner les produits de l'invention à des extraits qui activent la [3 endorphine afin de générer une sensation de bien être comme par exemple un extrait de Tephrosia purpurea (Soliance).
Il est encore envisageable de combiner les produits de l'invention avec d'autres molécules tel que a-MSH, p endorphine ou des dérivés comme par exemple la P3-endorphine, des huiles essentielles afin de stimuler la différenciation des kératinocytes destiné à avoir une action anti-vieillissement (CODIF FR2857874) ou du NGF afin d'avoir un effet sur la trophicité des nerfs.
Exemple 11 : Utilisation des produits de l'invention dans des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques de type émulsion huile dans eau
Formulation 11a :
Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Sodium Dihydroxycetyl 2 Phosphate, Isopropyl Hydroxycetyl Ether
Glycol Stearate SE 14 Triisononaoin 5 Octyl Cocoate 6
Butylene Glycol, 2 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, pH ajusté â 5,5 Produits de l'invention 0,0 A B Formulation 114 : A Eau qsp 100 Butylene Glycol 2 Glycerine 3 Polyacrylamide, Isoparafin, 2,8 Laure h-7 B Butylene Glycol, 2 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben ; Phenoxyethanol, 2 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben 0,5 Butylene Glycol D Produits de l'invention 0,01 ù 10 % Formulation llc : A Carbomer 0,50 Propylene Glycol Glycerol 5 Eau qsp 100 B Octyl Cocoate 5 Bisabolol 0,30 Dimethicone 0,30 C Sodium Hydroxide 1,60 D Phenoxyethanol, 0,50 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben E Parfum 0,30 Produits de l'invention 0,01 ù 10 Exemple 12 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de tvoe eau dans huile PEG 30 ù 3 di polyhydroxystearate 3 Capric Triglycerides Cetearyl Octanoate 4 Dibutyl Adipate 3 B Grape Seed Oil 3 Jojoba Oil Phenoxyethanol, Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Glycerine Butylene Glycol 3 Magnesium Sulfate 0,5 EDTA 0,05 Eau qsp 100 C Cyclomethicone 0,3 D Dimethicone Parfum E Produits de l'invention 0, 01ù10% Exemple 13: Utilisation des produits de l'invention dans une 10 formulation de type shampoing ou gel douche
Xantham Gum 0,8 Eau qsp 100
Butylene Glycol, 0,5 Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben Phenoxyethanol, 0,5 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Citric acid 0,8 A B 15 Sodium Laureth Sulfate 40,0
Produit de l'invention 0,01 ù 10 %
Exemple 14: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type rouge à lèvres et autres produits anhydres
Minerai Wax 17,0 Isostearyl Isostearate 31,5 Propylene Glycol Dipelargonate 2,6 Propylene Glycol Isostea rate 1,7 PEG 8 Beewax 3,0 Hydrogenated Pa Kernel Oil 3,4 Glycerides, Hydrogenated Palm Glycerides Lanoline Oil 3,4 Sesame Oil 1,7 Cetyl Lactate 1,7 Minerai OH, Lanolin Alcohol 3,0
Castor Oil qsp 100 Titanium Dioxide 3,9 CI 15850 :1 0,616 CI 45410 :1 0,256 CI 19140 :1 0,048 CI 77491 2,048
Produits de l'invention 0,01 ù
Exemple 15: Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de gels aqueux (contours de )'oeil, amincissants, etc...)
A Eau qsp 100 Carbomer 0,5 Butylene Glycol 15 Phenoxyethanol, Methylparaben, 0,5 Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben D E A B C B Produits de l'invention 0,01 ù 10 % Exemple 16 : Utilisation des produits de l'invention dans une formulation de type émulsion triple Emulsion primaire Wl A PEG 30 ù 4 d i po l y h yd roxystearate Capric Triglycerides 7.5 Isohexadecane 15 PPG-15 Stéarul ether 7.5 Eau 6 C Phenoxyethanol, 7 Methylparaben, Propylparaben, Butylparaben, Ethylparaben Emulsion secondaire W1/O/W2 A Emulsion primaire 60 Poloxamer 407 2 Phenoxyethanol, 0.3 Methylparaben, Propylparaben,2-bromo- 2nitropropane-1,3 diol eau qsp 100 C Carbomer 15 D Triethanolamine PH 6.0-6.5 0 Exemple 17: Préparation de formulations pharmaceutiques contenant le produit de l'invention
Formulation 17 a : préparation de comprimés
A Excipients En g par comprimé Lactose 0,359 Saccharose 0,240
B Produits de l'invention* 0,001 -0,1 *Le produit de l'invention est obtenu, par exemple, selon le procédé 10 d'extraction décrit à l'exemple XXX suivi d'une étape de séchage.
Formulation 17 b : préparation d'une pommade
A Excipients Polyéthylène basse densité 5,5 Paraffine liquide qsp 100
B Produits de l'invention* 0,001ù0,1 *Le produit de l'invention est obtenu, par exemple, selon le procédé d'extraction décrit à l'exemple ) 00( suivi d'une étape de séchage.
Formulation 17 c : préparation d'une formule injectable
A Excipient Solution isotonique salée
B Produits de l'invention* 0,001ù0,1 g *Le produit de l'invention est obtenu, par exemple, selon le procédé d'extraction décrit à l'exemple XXX suivi d'une étape de séchage.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins une substance modulant l'expression d'un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC et modulant éventuellement l'expression de POMC, dans au moins un type de cellules de peau exprimant au moins un de ces récepteurs et un produit du gène POMC, comme ingrédient actif dans une composition cosmétique ou dermo-cosmétique, ou pour la préparation d'une composition nutraceutique ou pharmaceutique, pour prévenir ou lutter contre le vieillissement cutané ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou pour favoriser l'épithélialisation, ou pour améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou pour prévenir ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou pour améliorer la vascularisation de la peau, ou pour améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou pour améliorer l'angiogenèse lors de la cicatrisation de la peau, ou pour prévenir et/ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou pour améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être, ou pour améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des tâches pigmentaires.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les récepteurs sont choisis parmi MCR1, MCR 2, et opioïde R.FR 0755529
3. Utilisation selon quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les cellules de la peau sont les kératinocytes, et/ou les mélanocytes, et/ou des cellules nerveuses.
4. Utilisation selon quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite substance augmente l'expression d'au moins un récepteur d'un neuromédiateur codé par le gène POMC, et éventuellement diminue l'expression du gène POMC, exprimés par les kératinocytes pour prévenir ou lutter contre le vieillissement cutané ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou pour favoriser l'épithélialisation, ou pour améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou pour prévenir ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou pour améliorer la vascularisation de la peau, ou pour améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou pour améliorer l'angiogenèse lors de la cicatrisation de la peau, ou pour prévenir et/ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou pour améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être ou pour améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des tâches pigmentaires.
5. Utilisation selon quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite substance module l'expression d'au moins un récepteur choisi parmi MCR1 et opioïde récepteur, et éventuellement module l'expression du gène POMC, exprimés par les mélanocytes afin d'améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notammentFR 0755529 lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des tâches pigmentaires.
6. Utilisation selon fa revendication 4, caractérisée en ce que ladite substance modulant l'expression des gènes des récepteurs MCR1, et/ou MCR2 et/ou p, opioïde est choisie parmi : Un extrait de Genièvre (Juniperus communs) ; - Un extrait de Onagre (Oenothera biennis) ; Un extrait de Millefeuille plante (Achi/lea mi/lefoium) ; Un extrait de Prunellier (Prunus spinosa) ; Un extrait de Cerisier (Prunus cerasus) ; - Un extrait de Dachine (Colocasia esculenta) ; Un extrait de Chanvre sauvage : (Galeopsis ochroleuca) ; - Un extrait de Eburnamonine (Apocynacea Amsonia Abrenaemontan) ; (Z)-decahydro-6 ,8a-dihydroxy-1 -isopropyl-3a, 6-di methylazulen-5-yl 2- methylbut-2-enoate; - acide phenyl-acétique 3,6,9-trimethyl-2,7-dioxo-2,3,3a,4,5,7,9a,9boctahydro-azuleno[4,5-b] furan-4-yl; - Un extrait de mangue transformé par lactobacillus Un extrait de datte transformé par lactobacillus - Un extrait de papaye transformé par des bactéries lactiques un extrait banane transformé par des bactéries lactiques, et d'un quelconque de leurs mélanges
7. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que ladite substance modulant l'expression des gènes des récepteurs MCR1, et/ou MCR2 et/ou opioïde est choisie parmi :FR 0755529 - 1 methyl beta carboline-3-carboxylic acid (Apocynaceae aspidosperma exalatum bark); -levures fermentées par des bactéries lactiques, - Un extrait de citron fermenté par bifidobacterium, - Un extrait de papaye fermentée par des bactéries lactiques, - Un extrait de Lupin fermenté par bactéries lactiques, I Un extrait de Soja fermenté par bactéries lactiques, - Un extrait de Datte fermentée par des bactéries lactiques - Un extrait de Farine de soja, - Un extrait de Salsepareille rouge, - Un extrait de Cecropia obtusa, Un extrait de Juniperus communis (genièvre), - et l'un quelconque de leurs mélanges.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que ladite substance est utilisée pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à un traitement prophylactique ou thérapeutique.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite substance est utilisée en combinaison avec un autre principe actif choisi parmi le groupe consistant en : - les principes actifs stimulant la prolifération et/ ou la différenciation des kératinocytes, destinés à avoir une action anti-vieillissement ; - les principes actifs mimant l'effet de la beta endorphine afin d'améliorer la fonction barrière de la peau ; - les principes actifs stimulant la trophicité des nerfs cutanés ; - les principes actifs induisant une sensation de bien être ; et - les principes actifs permettant un changement du teint de la peau.FR 0755529
10. Compositions cosmétiques ou dermo-cosmétiques, ou nutraceutiques, pour prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou pour favoriser l'épithélialisation, ou pour améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou pour prévenir ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou pour améliorer la vascularisation de la peau, ou pour améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou pour améliorer l'angiogenèse lors de la cicatrisation de la peau, ou pour prévenir et/ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou pour améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être ou pour améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des taches pigmentaires, ladite composition comprenant comme ingrédient actif une substance active telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 ou 7, éventuellement en combinaison avec une substance telle que décrite à la revendication 9.
11. Composition pharmaceutique, de préférence destinée à prévenir et/ou lutter contre le vieillissement cutané et/ou contre les effets d'un stress induisant des variations observées au cours du vieillissement cutané, ou prévenir et/ou lutter contre la diminution de l'homéostasie épidermique, ou pour favoriser l'épithélialisation, ou à améliorer la prolifération et la différenciation cellulaire, notamment au niveau épidermique, ou à prévenir ou lutter contre une diminution de la vascularisation cutanée, ou à améliorer la vascularisation de la peau, ou à améliorer l'hyperperméabilité vasculaire, ou à améliorer l'angiogenèse lorsFR 0755529 de la cicatrisation de la peau, ou à prévenir et/ou lutter contre une diminution de l'innervation de la peau, ou à améliorer l'innervation de la peau, ou pour générer une sensation de bien être ou à améliorer le teint de la peau et/ou modifier la pigmentation de la peau, notamment lorsque la pigmentation présente des défauts localisés, comme des taches pigmentaires, ladite composition comprenant comme ingrédient actif une substance active telle que définie à l'une quelconque des revendications 6 ou 7, éventuellement en combinaison avec une substance telle que décrite à la revendication 9.
12. Soin cosmétique comprenant l'utilisation d'une substance telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 7, éventuellement en combinaison avec une substance telle que décrite à la revendication 9.
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