FR2946344A1 - Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl} methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments - Google Patents
Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl} methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- FR2946344A1 FR2946344A1 FR0953725A FR0953725A FR2946344A1 FR 2946344 A1 FR2946344 A1 FR 2946344A1 FR 0953725 A FR0953725 A FR 0953725A FR 0953725 A FR0953725 A FR 0953725A FR 2946344 A1 FR2946344 A1 FR 2946344A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- fluoro
- benzoxazine
- dihydro
- methyl
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- -1 N-substituted carbamyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 32
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 27
- IGINVTLDGILHIM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CNC2=C1 IGINVTLDGILHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- YRJRXJCPCCKVQT-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=C2OC(C(=O)N)CNC2=C1 YRJRXJCPCCKVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FIPXKMHVWGCWLV-UHFFFAOYSA-N (8-fluoro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-2-yl)methanamine Chemical compound C1=CC(F)=C2OC(CN)CNC2=C1 FIPXKMHVWGCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDIAVSZFIQWYST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1O MDIAVSZFIQWYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZJTGDRMWSQORNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(=O)N)CNC2=C1 ZJTGDRMWSQORNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLKNBQWRGQRFEZ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound N1CC(C(N)=O)OC2=C1C=CC=C2C RLKNBQWRGQRFEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANHAAZXHYQZULD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C)CC(C(N)=O)OC2=C1 ANHAAZXHYQZULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CBr OENICUBCLXKLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUQOFNHCGYPMLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-chloro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2OC(C(=O)OCC)CNC2=C1 MUQOFNHCGYPMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTHSJGDRGIEPKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2OC(C(=O)OCC)CNC2=C1 NTHSJGDRGIEPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1O QDXORTKZTNOXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMQVUWGTHZPXQU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1O FMQVUWGTHZPXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-ethylethanamine;hexane Chemical compound CCO.CCNCC.CCCCCC MMSGWPLJAYFEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 description 1
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne des composés de formule générale (1) dans laquelle R1 représente : - un atome d'hydrogène, ou un halogène, - un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe fluoroalkyle en C1-C3, - un groupe alkoxy en C1-C6 linéaire ou ramifié, - un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle(s) en C1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s), ou - un groupe cyano (CN) R2 représente : - un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié Hal , Hal et Hal représentent : - un halogène leurs sels d'addition et les hydrates des sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes énantiomères.
Description
Nouveaux dérivés d'aryl-{4-halogéno-4-[aminométhyl]-pipéridin-l-yl}-méthanone, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicaments.
Le récepteur 5-HT,A est structurellement, pharmacologiquement et fonctionnellement le mieux caractérisé des récepteurs sérotoninergiques. Son implication dans la pathophysiologie de nombreux désordres et maladies psychiatriques est reconnu (Curr Drug Targets CNS Neurol Dis. 2004, 3, 1; Neurosci Biobehav Rev. 1990, 14, 35). Ainsi, des études cliniques de composés ayant une activité agoniste pour les récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HTIA ont démontré que les agonistes 5-HTIA étaient efficaces dans le traitement de l'anxiété (J. Clin. Psychiatry 1987, 48, 3S) et de la dépression (Int. J. Neuropsychopharmacology 1998, 1, 18). De plus, chez l'animal, les agonistes 5-HTIA ont montré des propriétés neuroprotectrices (Arch. Int. Pharmacodyn. 1995, 329, 347) et analgésiques (Behav. Brain Res. 1995, 73, 1/2, 69). Compte tenu du potentiel thérapeutique important des composés dotés d'une activité agoniste pour les récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HTIA, la découverte de composés nouveaux possédant une telle activité est fortement souhaitable. Bien qu'un très grand nombre de composés aient été décrits comme agonistes 5-HT 1 A, deux seulement sont disponibles en clinique (i.e., la buspirone : Europe et Etats-Unis et la tandospirone : Japon). Ces deux composés appartiennent, toutefois, à la même famille chimique (i.e., arylpiperazine) et présentent un profil pharmacologique relativement similaire : une affinité limitée pour les récepteurs 5-HTIA et un niveau d'activité insuffisant dans des modèles de dépression et de douleurs. Il apparaît que des agonistes 5-HTIA de structures différentes présentent des profils pharmacologiques distincts (Eur. J. Pharmacol. 2001, 420, 103-112).
La présente invention a pour objet une nouvelle famille de composés, dérivée d'aryl- {4- halogéno-4-[aminométhyl]-pipéridin-l-yl}-méthanone, ayant pour formule générale (1) R2 1 R1 (0) dans laquelle R1 représente : un atome d'hydrogène, ou un halogène, par exemple un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, - un groupe alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié, par exemple un groupe alkyle en C 1-C3 linéaire ou ramifié ou un groupe fluoroalkyle en C1-C3, par exemple un fluorométhyle, ou difluorométhyle ou trifluorométhyle, - un groupe alkoxy en Cl-C6 linéaire ou ramifié, par exemple un groupe alkoxy en Cl- C3 linéaire ou ramifié, - un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle (s) en C 1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s), ou - un groupe cyano (CN) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié, par exemple un groupe alkyle en Cl-C3 linéaire ou ramifié Hal,, Ha12 et Hala représentent : - un halogène, par exemple un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode leurs sels d'addition et les hydrates des sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes énantiomères. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : Hall et Ha13 représentent : - un atome de fluor et Ha12 représente : - un atome de chlore Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule (I) sont ceux pour lesquels : RI représente : - un atome d'hydrogène, ou un atome de chlore ou un atome de fluor, 2 - un groupe alkyle en C 1-C3 linéaire ou ramifié ou un fluorométhyle, ou difluorométhyle ou trifluorométhyle, - un groupe alkoxy en Cl-C3 linéaire ou ramifié, - un groupe carbamyl (CONH2) N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle (s) Cl-C3 linéaire(s) ou ramifié(s), ou - un groupe cyano (CN) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 linéaire ou ramifié Hal, et Ha13 représentent : - un atome de fluor et Ha12 représente : - un atome de chlore leurs sels d'addition et les hydrates des sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes énantiomères. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les composés de formule (I) sont ceux pour lesquels : R1 représente : - un atome d'hydrogène, ou un atome de chlore ou un atome de fluor - un groupe méthyle (CH3) - un groupe methoxy (O-CH3) - un groupe carbamyl (CONH2) non substitué ou - un groupe cyano (CN) R2 représente : - un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle Hal, et Ha13 représentent : - un atome de fluor Ha12 représente : - un atome de chlore leurs sels d'addition et les hydrates des sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes énantiomères. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : - R1 est sélectionné parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène et un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle (s) C 1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s). Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : - R2 représente un atome d'hydrogène. Selon l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels : - R1 et R2 représentent : un atome d'hydrogène. L'invention concerne également les sels minéraux ou organiques des composés de formule (I) et les hydrates des sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs formes énantiomères. Les composés de l'invention comportent un atome de carbone asymétrique dans leur structure. Ils existent de ce fait sous la forme d'énantiomères. L'invention concerne aussi bien chaque énantiomère pur, c'est à dire associé avec moins de 5% de l'autre énantiomère que les mélanges racémiques ou non-racémiques. Cependant, parmi les composés de formule (1), l'énantiomère dont l'atome de carbone du fragment dihydrobenzoxazine méthanamine est de configuration absolue (S) est préféré. Les descripteurs R et S, utilisés pour spécifier la configuration absolue des atomes de carbone stéréogéniques contenus dans les molécules de formule (1), sont définis tels que dans la règle de priorité de Cahn-Ingold-Prelog (E.L. Eliel and S.H.
Wilen Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., chap. 5, 104-12, 1994). Par atome d'halogène , on entend au sens de la présente invention, un atome de chlore, un atome de fluor, un atome de brome ou un atome d'iode. Par groupe alkyle , on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant le nombre de carbones indiqué. Par groupe alkoxy , on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée reliée a un atome d'oxygène (O-alkyle) et comprenant le nombre de carbones indiqué.
Par groupe fluororalkyle , on entend au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée dans laquelle 1 ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par un atome de fluor et comprenant le nombre de carbones indiqué. Par groupe carbamyl (CONH2) N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle (s) C 1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s) , en entend au sens de la présente invention, le groupe CONH2 dans lequel l'atome d'azote peut être substitué par un ou deux groupe(s) alkyle(s) Cl-C3 linéaire(s) ou ramifié(s). L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses hydrates des sels pharmaceutiquement acceptables avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses énantiomères en combinaison avec un ou plusieurs excipients, adjuvants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple on peut citer les complexes d'inclusion, en particulier ceux formés par les composés de l'invention et les cyclodextrines.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale. Il est généralement avantageux de formuler de telles compositions pharmaceutiques sous forme de dose unitaire. Chaque dose comprend alors une quantité prédéterminée du principe actif, associée au véhicule, excipients et / ou adjuvants appropriés, calculée pour obtenir un effet thérapeutique donné. A titre d'exemple de forme de dose unitaire administrable par voie orale on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les poudres et les solutions ou suspensions orales. Les formulations appropriées pour la forme d'administration choisie sont connues et décrites par exemple dans le Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19'ème edition, 1995, Mack Publishing Compagny et peuvent donc être facilement préparées par l'homme de métier. Il est connu que la posologie varie d'un individu à l'autre, selon la nature et l'intensité de l'affection, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge et le sexe du malade. En conséquence les doses efficaces devront être déterminées en fonction de ces paramètres par le spécialiste en la matière. A titre indicatif, les doses efficaces pourraient s'échelonner entre 0.001 mg/Kg et 100 mg/Kg/jour.
Les composés de formule générale (1) peuvent exister sous plusieurs formes tautomères. De telles formes tautomères quoique non explicitement rapportées dans la présente demande pour simplifier la représentation des formules sont néanmoins incluses dans le champ d'application de l'invention.
La présente invention a aussi pour objet un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses hydrates de sel pharmaceutiquement acceptable avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables , ou l'un de ses énantiomères pour son utilisation comme médicament.
La présente invention a également pour objet un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable ou l'un de ses hydrates de sel pharmaceutiquement acceptable avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables , ou l'un de ses énantiomères pour son utilisation comme médicament destiné au traitement de la dépression.
L'objet de la présente invention est un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses hydrates de sel pharmaceutiquement acceptable avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses énantiomères pour son utilisation comme médicament destiné au traitement de la douleur.
L'objet de la présente invention consiste également en un composé de formule (1) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou l'un de ses hydrates de sel pharmaceutiquement acceptable avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses énantiomères pour son utilisation comme médicament destiné au traitement de la douleur pathologique et/ou de la douleur physiologique.
L'invention s'étend également aux intermédiaires de synthèse de formule (2) R2 (2) R1 dans lesquels : R1 est : un atome de chlore ou de fluor ou un groupe alkyle en C 1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe fluorométhyle ou difluorométhyle ou trifluorométhyle, - un groupe alkoxy en Cl-C6 linéaire ou ramifié, ou - un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle(s) C 1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s) R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié utilisés pour la préparation des composés de formule générale (1).
L'invention s'étend au procédé de préparation des composés de formule générale (1) R2 R1 Hal (I) Hall caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la condensation entre un intermédiaire du type 3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine de formule (2) et la cyanohydrine de 15 formule (3) Hal OH (3) 20 Hal Ha12 CN en présence d'un agent réducteur et éventuellement d'une base. Les composés de formule (1) ont été préparés selon la séquence réactionnelle indiquée dans le schéma A. Schéma A 8 OH N CN R2 Hal, H O R1 2 R1 La cyanohydrine (3) est préparée comme décrite dans le brevet WO 02/064585. Le fragment 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine de formule (2a) [102908- 68-9] est préparé selon la méthode rapportée dans la littérature (J. Med. Chem. 1998, 41, 3142). Quant aux nouveaux intermédiaires de formule (2), ils ont été préparés selon la séquence réactionnelle illustrée dans le schéma B. Schéma B R2 R2 R2 R2 1 NH OH R1 6 R1 5 O R1 4 O R1 2 Ainsi, le 2-aminophénol de formule (6) est condensé avec l'éthyl 2,3-dibromopropionate en milieu basique selon la méthode décrite dans J. Med. Chem. 2003, 16, 1338 pour donner l'ester de formule (5). Le composé (5) est ensuite converti en l'amide (4) par traitement avec l'ammoniaque selon un protocole bien connu de l'homme de métier. L'amide formé de formule (4) est ensuite réduit en l'amine attendue (2) au moyen d'hydrure de lithium aluminium en milieu aprotique par analogie avec la méthode décrite dans Archiv der Pharmazie, 1982, 315, 538. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limite en aucune façon.
Dans les exemples ci-après : (i) l'avancement des réactions est suivi par chromatographie couche mince (CCM) et par conséquent les temps de réaction ne sont mentionnés qu'à titre indicatif. (ii) des formes cristallines différentes peuvent donner des points de fusions différents, les points de fusion rapportés dans la présente demande sont ceux des produits préparés selon la méthode décrite et ne sont pas corrigés. (iii) la structure des produits obtenus selon l'invention est confirmée par les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN), l'analyse centésimale, la pureté des produits finaux est vérifiée par CCM. (iv) les spectres RMN sont enregistrés dans le solvant indiqué. Les déplacements chimiques (S) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au tetraméthylsilane. La multiplicité des signaux est indiquée par : s, singulet ; d, doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; m, multiplet. (v) les différents symboles des unités ont leur signification habituelle : mg (milligramme) ; g (gramme) ; mL (millilitre) ; cm (centimètre) ; °C (degré Celsius) ; mmol (millimole) ; min (minute). (vi) Les abréviations ont la signification suivante : F (point de fusion) ; Eb (point d'ébullition) ; Tr (temps de rétention). (vii) Par "température ambiante" on entend une température comprise entre 20°C et 25°C.
Intermédiaire 1 (+) et (-)-3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-methanamine (2a) Les énantiomères de la ( )-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-méthanamine (8,1 g) sont séparées par chromatographie sur phase chirale Chiralpack AD en utilisant comme solvant d'élution un mélange hexane-éthanol-diéthylamine (90:10:0,05). (+)-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-méthanamine (2al), 4,0g ; Tr = 16.6 min ; [a]D = +0.57°(c 0.93, MeOH). (-)-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-méthanamine (2a2), 4,0g ; Tr = 21.3 min ; [a]D = -0.67°(c .1.34 MeOH).
Intermédiaire 2 3 ,4-Dihydro- 8-fluoro-2H- 1 ,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle (5b) Un mélange de 2-amino-6-fluoroph2nol (2g, 8,3 mmol) d'éthyl 2,3-dibromopropionate 1,46 mL, 9,96 mmol) et de K2CO3 (3,44g, 24.9 mmol) dans l'acétone (80mL) est chauffé pendant 9 h 15 min au reflux. Le mélange est refroidi et filtré. Le filtrat est concentré sous vide, le résidu repris dans une solution aqueuse glacée de NaOH (1N, 10mL) et extrait à l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée à l'eau puis à l'eau salée, séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par filtration sur gel de silice en utilisant comme solvant d'élution le dichlorométhane. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile (1,1g, 59%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) S 1.26 (t, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.88 (t, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.67 (t, 1H). Intermédiaire 3 3 ,4-Dihydro- 8- fluoro -2H- 1 ,4-benzoxazine- 2- c arboxamide (4b) Dans une solution de 5b (1,lg, 4.89 mmol) dans l'éthanol (20mL) on ajoute une solution d'ammoniaque (32%, 5mL). La solution obtenue est agitée pendant 14 h à température ambiante puis 10mL d'ammoniaque sont ajoutée et le mélange agité pendant 48 h. La solution est concentrée sous pression réduite et le résidu repris dans l'éther de pétrole. Le précipité formé est filtré, lavé a l'éther de pétrole et séché sous vide (0.75g, 78%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) S 1.42 (s, 2H), 3.50 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.71 (m, 1H). Intermédiaire 4 Dihydro- 8- fluo ro -2 H- 1 ,4-benzoxazine-2-méthanamine (2b) A une solution de 4b (0,75g, 3.83 mmol) dans du THF anhydre (20mL) maintenue à température ambiante et sous atmosphère inerte, on ajoute goutte à goutte une solution de LiAlH4 dans le THF (13,4mL, 13.4 mmol). A la fin de l'addition le mélange est chauffé à 60°C pendant 11 h. Le mélange obtenu est refroidi à 0°C puis une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1N) est ajoutée lentement jusqu'à atteindre un pH de 3. Le mélange est concentré sous pression réduite puis le résidu rendu alcalin par addition d'une solution aqueuse de NaOH (1N). Le mélange est extrait par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau, puis à l'eau salée puis séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichlorométhane-méthanol (85:5) comme solvant d'élution. Le composé du titre est obtenu sous la forme d'une huile (1,1g, 59%). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 1.42 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.42 (dd, (1H), 3.80 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 6.3 5, (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.64 (t, 1H). Intermédiaire 5 Dihydro-8-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4c) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisées pour la synthèse de l'intermédiaire (4b) en remplaçant le 3,4-dihydro-8- fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle (5b) par le 3,4-dihydro-8-methyl-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle (5c), [220120-58-1]. On obtient le composé du titre de formule (4c). 'H RMN (CDCI3, 400 MHz) 8 1.55 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.81 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.74 (t, 1H).
Intermédiaire 6 Dihydro-8-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2c) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire 2b en remplaçant le 3,4-dihydro-8-fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4b) par le 3,4-dihydro-8-méthyl-2H-1,4- benzoxazine-2-carboxamide (4c). On obtient le composé du titre de formule (2c). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 1.6 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.67 (t, 1H). Intermédiaire 7 Dihydro-8-chloro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4d) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire 4b en remplaçant le 3,4-dihydro-8-fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle (5b) par le 3,4-dihydro-8-chloro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate d'éthyle (5d), [73268-47-0]. On obtient ainsi le composé du titre de formule (4d). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 3.60 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.70-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.20 (s, 2H).
Intermédiaire 8 Dihydro- 8- chl oro-2 H- 1 ,4-benzoxazine-2-méthanamine (2d) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire 2b en remplaçant le 3,4-dihydro-8- fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4b) par le 3,4-dihydro-8-chloro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4d). On obtient ainsi le composé du titre de formule (2d). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 3.10 (m, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 4.16 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.28 `s, 1H), 6.70-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, 1H). Intermédiaire 9 Dihydro-8-méthoxy-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2e) Ce composé est obtenu en utilisant la même séquence réactionnelle et les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire 2b en remplaçant le 2-amino-6-fluorophénol par le 2-amino-6-méthoxyphénol. On obtient le composé du titre de formule (2e). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 2.98 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.14 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 6.26 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.70 (t, 3H). Intermédiaire 10 Dihydro-8-cyano-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2f) Ce composé est obtenu en utilisant la même séquence réactionnelle et les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire 2b en remplaçant le 2-amino-6-fluorophénol par le 2-amino-6-cyanophénol. On obtient le composé du titre de formule (2f). 'H RMN (CDC13, 400 MHz) 8 1.48 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.90 (d, 1H).
Intermédiaire 11 Dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2g) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisée pour la synthèse de l'intermédiaire 2b en remplaçant le 3,4-dihydro-8-fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4b) par le 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4- benzoxazine-2-carboxamide (4g) [84831-37-8]. On obtient le composé du titre de formule (2g). 1H RMN (CDC13, 400 MHz) 6 2.67-3.16 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.38 (d, 1H), 4.3 (s, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 8.48 (s, 2H). Intermédiaire 12 Dihydro-8-carbamoyl-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2h) Ce composé est obtenu en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles utilisées pour la synthèse de l'intermédiaire (2b) en remplaçant le 3,4-dihydro-8-fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4b) par le 3,4-dihydro-4-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxamide (4h). On obtient le composé du titre de formule (2h). 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 8 1.62 (s, 2H), 2.69-2.83 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.76-6.84 (m, 3H).
EXEMPLE 1 : (-)-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone (1 a 1) H O (-) F Dans une solution de (-)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2, 4.1g, 25 mmol) dans du méthanol (500mL) on introduit successivement le composé de formule 3 (8.28g, 26 mmol) du sulfate de fer (8.3g, 30 mmol) et du cyanoborohydrure de sodium (2.0g , 32 mmol). Le mélange est chauffé 6 h à 50°C puis refroidi à température ambiante, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, puis à l'eau salée, séché sur MgSO4 et filtré. Le solvant est éliminé par évaporation sous vide et le produit est purifié par chromatographie sur silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange dichlorométhane-méthanol (95:5). On obtient 1.6g du composé du titre (lai). La salification de ce dernier au moyen d'acide fumarique permet d'obtenir l'oxalate sous forme de cristaux blancs (6.0g).
C22H24C1F2N3O2, C4H404 F : 185°C [a]D = -30.9 (0.4 EtOH). 'H RMN (DMSO d6) 8 1.65-1.93 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.74-3.56 (m, 7H), 4.07 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 4H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.66 (d, 1H). %Théorique C 56.58, H 5.11, N 7.61 %Trouvé C 56.37, H 5.16, N 7.45. EXEMPLE 2 : (+)-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone (1 a2) H O En utilisant la (+)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-methanamine (2a1) à la place de la (-)-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-methanamine (2a2) on obtient le composé du titre qui est salifié au moyen d'acide fumarique pour donner le composé de formule (1 a2). C22H24C1F2N302, C4H404 F : 185°C [a]D = +37.0 (0.41 MeOH). 'H RMN (DMSO d6) 8 1.65-1.93 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.00 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.74-3.56 (m, 7H), 4.07 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.62-6.67 (m, 4H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.66 (d, 1H). %Théorique C 56.58, H 5.11, N 7.61 %Trouvé C 56.78, H 5.25, N 7.56. EXEMPLE 3 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone (1 a3) H O En utilisant la 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine, disponible commercialement, à la place de la (-)-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-méthanamine (+) F (2a2) on obtient le composé du titre qui est salifié au moyen d'acide chlorhydrique pour donner le composé de formule (1 a3). C22H24C1F2N3O2, H2C12 F : 175°C 'H RMN (DMSO d6) 8 1.68-2.14 (m, 4H), 3.12-3.21 (m, 4H), 3.37-3.50 (3, 7H), 4.32 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.59 (t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 9.48 (s, 2H). %Théorique C 51.93, H 5.15, N 8.26 %Trouvé C 5.81, H 5.30, N 8.22.
EXEMPLE 4 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)-{4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8- fluoro-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone (1 b) Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro-4-fluorophényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl]- pipéridin-l-yl}-méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la ( )-dihydro-8-fluoro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2b). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de fumarate. C22H23C1F3N302, C4H404 F : 100°C 'H RMN (DMSO d6) 8 1.61-2.00 (m, 4H), 2.76-2.84 (m, 4H), 3.03-3.45 (m, 9H),4.06 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.34-6.38 (m, 2H), 6.59-6.63 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.67 (d, 1H). %Théorique C 54.79, H 4.77, N 7.37 %Trouvé C 54.57, H 4.88, N 7.13. H O25 EXEMPLE 5 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8-méthyl-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone (1 c) H 0 F Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro- 4-fluoro-phényl)-{4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la dihydro-8-méthyl-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2c). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de dichlorhydrate.
C23H26C1F2N3O2, H2C12 F : 180°C 'H RMN (DMSO d6) S 1.85-2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.09-3.46 (m, 10H), 4.31 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 2H), 6.63-6.67 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.52 (s, 2H). %Théorique C 52.84, H 5.40, N 8.04 %Trouvé C 53.55, H 5.67, N 7.65. EXEMPLE 6 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8-chloro-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone (1 d) o Cl F Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin-1-yl}-méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la dihydro-8-chloro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2d). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de dichlorhydrate. C22H23C12F2N302, H2C12 F : 136°C 'H RMN (DMSO d6) 8 1.82-1.94 (m, 4H), 3.11-3.75 (m, 10H), 4.06 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.57-6.64 (m, 2H), 6.73 (m, 1H), 7.45-7.68 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 9.59 (d, 2H). %Théorique C 48.63, H 4.64, N 7.73 %Trouvé C 48.57, H 4.54, N 7.42. EXEMPLE 7 : (3 -Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-8-méthoxy-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone (1 e) H O Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin-l-yl}-méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la dihydro-8-méthoxy-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2e). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de dichlorhydrate. C23H26C1F2N303, H2C12 F : 187°C 'H RMN (DMSO d6) 8 1.75-2.10 (m, 4H), 3.09-3.70 (m, 10H), 3.71 (s, 3H), 4.27 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 2H), 6.68 (t, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 20 9.86 (s, 2H). %Théorique C 51.26, H 5.24, N 7.79 %Trouvé C 51.15, H 5.37, N 7.53. EXEMPLE 8 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8-cyano-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone (1f) H O N~ ON F 25 CN Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin-1-yl} -méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la dihydro-8-cyano-2H-1,4- benzoxazine-2-méthanamine (2f). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de dichlorhydrate. C23H23C1F2N4O2, H2C12 F : 149°C 'H RMN (DMSO d6) 8 1.72-2.13 (m, 4H), 3.14-3.63 (m, 10H), 4.26 (s, 1H), 4.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 3H), 7.45-7.64 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 9.60 (s, 2H). %Théorique C 51.75, H 4.72, N 10.50 %Trouvé C 51.36, H 4.71, N 10.28. EXEMPLE 9 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-4-méthyl-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-piperidin-l-yl}-méthanone (1g) F Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin-1-yl}-méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la dihydro-4-méthyl-2H-1,4- benzoxazine-2-méthanamine (2g). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de fumarate. C23H26C1F2N3O2, C4H4O4 F : 125°C 'H RMN (DMSO d6) 8 1.60-2.08 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.76-3.51 (m, 10H), 4.22 (m, 25 2H), 6.56-6.76 (m, 4H), 7.46-7.65 (m, 2H), 7.67 (d, 1H). %Théorique C 48.80, H 5.34, N 7.42 %Trouvé C 48.72, H 5.42, N 7.33.
EXEMPLE 10 : (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8-carbamoyl-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone (1h) H O H F
Le même mode opératoire que celui utilisé pour la préparation du (-)-(3-chloro- 4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin-l-yl} -méthanone (lai) est utilisé mais en remplaçant la (-)-3,4-dihydro-2H- 1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2a2) par la dihydro-8-carbamoyl-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine (2h). Le composé obtenu est ensuite salifié sous forme de dichlorhydrate.
C23H25C1F2N403i H2C12 F : 170°C 'H RMN (DMSO d6) 6 1.80-2.12 (m, 4H), 3.12-3.73 (m, 10H), 4.45 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 6.87-6.93 (m, 3H), 7.45-7.66 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 9.40 (d, 2H). %Théorique C 50.06, H 4.93, N 10.15 %Trouvé C 4973, H 4.68, N 10.00.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Les composés de cette invention ont été comparés à la Buspirone (4-butyl-4-méthyl-l-[4-(4-pydi urid -2-yl-pipérazin-l-yl)-butyl]-pipéridine-2.6-dione) qui est un agoniste des récepteurs 5-HT,A utilisé en clinique. L'affinité des composés de l'invention pour le récepteur 5-HT,A de rat a été mesurée de façon classique à partir d'expériences de compétition avec un agoniste 5-HTIA radiomarqué. L'activité anti-dépressive des composés de l'invention et de la Buspirone a été évaluée, après administration orale chez le rat, dans le test à la nage forcée (Eur. J. Pharmacol. 1978, 47, 379). Ce test est largement utilisé car prédictif d'une activité anti-dépressive chez l'homme. L'activité analgésique a été déterminée, après administration intra-péritonéale chez le rat, à la fois dans un modèle de douleur physiologique et dans un modèle de douleur pathologique. Par douleur physiologique les inventeurs désignent des douleurs ayant pour origine une lésion et/ou une dysfonction organique telle que, par exemple, les douleur provoquées par excès de stimulations nociceptives. Au contraire, par douleur pathologique les inventeurs entendent des douleurs qui n'ont pas de cause pathologique apparente et n'ont donc pas un rôle physiologique (e.g., signal d'alarme) ; dans cette dernière catégorie on trouve, par exemple, certaines douleurs d'origine neuropathiques. Le modèle de douleur physiologique sélectionné par les inventeurs pour supporter l'activité analgésique des composés de l'invention utilise un excès de stimulation nociceptive (injection de formol ) pour provoquer une sensation douloureuse chez l'animal (Eur. J. Pharmacol. 2001, 421, 109). Comme modèle de douleur dite pathologique chez l'animal, les inventeurs ont choisi d'utiliser la douleur induite par l'injection d'un agent cytotoxique tel que l'oxaliplatine (Eur. J. Cancer 2007, 2658).
1- Mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 5-HTIA PROTOCOLE L'affinité in vitro des composés de l'invention pour les récepteurs 5-HT,A a été déterminée par la mesure du déplacement de la (3H)8-OH-DPAT (agoniste des récepteurs 5HT1A marqué au tritium , TRK 850 ; 160-240 Ci/mmole). L'étude de la liaison au récepteur 5-HTIA est réalisée comme décrit dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmaco. 1991, 343, 106. Pour ces expérimentations, des cortex cérébraux de rat sont utilisés. Après décongélation du cerveau dans du tampon Tris-HCI 50 mmol, pH = 7.40 à 25°C, le cortex cérébral est prélevé et homogénéisé dans 20 volumes de tampon maintenu à 4°C. L'homogénat est centrifugé à 39000 g pendant 10 min, le culot de centrifugation est mis en suspension dans le même volume de tampon et centrifugé à nouveau. Après une nouvelle mise en suspension dans les mêmes conditions, l'homogénat est incubé pendant 10 min à 37°C puis centrifugé à nouveau. Le culot final est mis en suspension dans du tampon de réaction froid Tris-HC1 50 mmol, pH = 7.40 à 25°C contenant 10 mmol de pargyline, 4 mmol de CaCl2 et 0.10% d'acide ascorbique. La concentration finale de tissu dans le milieu d'incubation est de 10mg/tube.30 Les tubes de réaction contiennent 0.10mL de (3H)8-OH-DPAT (0.20 mmol en final), 0.10mL de produit à tester 6-7 concentrations et 0.80mL de tissu. La liaison non spécifique est définie en utilisant 10 mmol de 5-HT. Les tubes de réaction sont incubés à 23°C pendant 30 min puis leur contenu est rapidement filtré sous vide sur filtres Whatman GF/B, les tubes sont rincés avec 2 fois 5mL de tampon Tris-HC1 50 mmol, pH = 7.4 à 25°C. La radioactivité recueillie sur le filtre est analysée en scintillation liquide en ajoutant 4mL de liquide scintillant (Emulsifier Safe, Packard). Toutes les expériences sont réalisées en triple. Les constantes d'inhibition (Ki) des produits de l'invention sont estimées à partir des expérimentations de déplacement en utilisant le programme de régression non-linéaire RADLIG version 4 de EBDA (Equilibrium Binding Data Analysis Biosoft, Cambridge, UK, Mc Pherson, 1985). La constante de dissociation du ligand radioactif utilisé dans les calculs est de 0.31 mmol pour (3H)8-OH-DPAT. Les valeurs de pKi (-logKi) sont données sous forme de moyenne SEM d'au moins 3 expérimentations. 2- Test de la nage forcée : activité anti-dépressive des composés de l'invention PROTOCOLE Les rats (Male Sprague Dawley rats (ICO: OFA SD [IOPS], Iffa Credo, France), sont placés dans un cylindre (45cm de hauteur et 20cm de diamètre) rempli d'eau à 25°C 0.5 jusqu'à 17 cm de hauteur. Cette hauteur permet aux rats de nager ou de flotter sans que leur queue ne touche le fond du cylindre. 24 h avant le jour test les rats sont placés dans le cylindre pendant 15 min, lapse de temps au bout duquel ils ne tentent plus de s'échapper et restent immobiles. Le jour du test, les animaux sont replacés dans le cylindre et la durée d'immobilité des animaux est mesurée par observation directe suivi d'une vérification à partir d'un enregistrement audiovisuel pendant 5 min. Les produits de l'invention sont administrés par voie orale 60 min avant le test. Un rat est considéré immobile quand il se laisse flotter et qu'il effectue uniquement des petits mouvements pour se maintenir à la surface. Deux rats sont observés en même temps.30 3- Test au formol : activité analgésique contre les douleurs dites physiologiques PROTOCOLE Les rats (Male Sprague Dawley rats (ICO: OFA SD [IOPS], Iffa Credo, France) sont placés dans des boites d'observation en plexiglas au dessus d'un miroir incliné de façon à faciliter l'observation de leurs pattes postérieures. Après trente minutes d'habituation, les animaux reçoivent une injection de formol dilué à 2.5% au niveau de la surface plantaire de la patte postérieure droite. L'injection du formol produit des réponses comportementales qui apparaissent en deux phases: - une phase aiguë, de 0 à 5 min après l'injection de formol, correspondant à la stimulation des récepteurs spécialisés dans la transmission des messages douloureux jusqu'à la moelle épinière. - une phase tardive qui survient entre 20 et 30 min après l'injection. Cette phase correspond à la stimulation de récepteurs par des médiateurs inflammatoires et/ou à l'hyperexcitabilité de la corne dorsale induite lors de la première phase. Cette phase tardive met donc en jeu une sensibilisation centrale. Pour l'étude des composés de l'invention nous avons sélectionné deux expressions de comportement douloureux et avons choisi deux périodes d'observation qui correspondent aux deux phases de douleur (i.e., 0-5 min et 22.5-27.5 min). Durant ces deux périodes de 5 min les animaux sont observés toutes les 30 secondes et sont notés les comportements suivants : le léchage ou non de la patte injectée et la position levée ou non de la patte injectée. Dix observations, donnent un score maximum de 10 pour chaque paramètre et ceci durant les 2 phases. Les produits de l'invention sont administrés intra-péritonéale 15 min avant l'injection de formol. 4- Test à l'oxaliplatine : activité analgésique contre les douleurs dites pathologiques PROTOCOLE Les rats (Male Sprague Dawley rats (ICO: OFA SD [IOPS], Iffa Credo, France) sont testés une première fois le vendredi, afin de déterminer leur seuil de sensibilité mécanique (test de von Frey). Ils reçoivent ensuite une administration intra-péritonéale (i.p.) d'oxaliplatine (traitement anticancéreux provoquant des douleurs neuropathiques chez les patients) à la dose de 8 mg/kg. Cette dose induit chez le rat, une neuropathie qui se traduit par une hypersensibilité mécanique (allodynie) qui se développe 3 jours après l'injection avec un pic au cinquième jour. Pour l'étude des composés de l'invention, les animaux sont re-testés le cinquième jour, 15 min après administration du composé par voie intra-péritonéale.
ANALYSES STATISTIQUES DES RESULTATS La quantification de l'effet des composés de l'invention sur le test de la nage forcée ainsi que sur le test au formol est effectuée par une analyse de variance à un facteur (ANOVA) suivie par un test de multiples comparaisons (test de Dunnett's) versus les animaux contrôles. La valeur ED50 est calculée avec une analyse de Litchfield et Wilcoxon à partir du pourcentage d'animaux répondeurs.
FIGURES La figure 1 représente les résultats obtenus lors du test de la nage forcée après administration par voie orale (p.o.) du composé de formule (1 al) ou de la buspirone, à savoir le temps observé d'immobilité de l'animal (en secondes) par rapport au logarithme de la dose du composé administré (en mg/kg).
La figure 2 représente les résultats observés (soit pour l'élévation de la patte, soit pour le léchage de la patte) dans le test au formol après administration par voie intrapéritonéale (i.p.) du composé de formule (lai) ou de la buspirone. Pour ce test, les animaux sont observés toutes les 30 secondes durant deux périodes de 5 min. Sont alors notés les comportements suivants : le léchage ou non de la patte injectée et la position levée ou non de la patte injectée. Dix observations, donnent un score maximum de 10 pour chaque paramètre et ceci durant les 2 phases, en mesurant soit l'élévation de la patte, soit le léchage de la patte. Ce test a également été effectué en comparaison avec l'administration du véhicule (veh) seul. La figure 3 représente les résultats obtenus dans le test de Von Frey à l'oxaliplatine. Pour chaque expérience, une pression est exercée sur la patte des animaux, soit non traités à l'oxaliplatine (basal), soit traités à l'oxaliplatine et après administration par voie intra-péritonéale d'une solution saline ou du composé (lai) (à une dose de 0,01, 0,04 ou 0,16 mg/kg) ou de la buspirone (à une dose de 0,63 ou 2,5 mg/kg). On mesure alors la force de pression (en g) à laquelle le retrait de la patte des animaux est observé.
RESULTATS 1) Mesure de l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 5-HTIA Le tableau 1 donne, à titre d'exemple, les pKi pour certains dérivés de l'invention par rapport à la Buspirone, choisie comme produits de référence.
Tableau 1 Composé Affinité5-HTIA (pKi) l a l 8.99 lb 9.20 le 8.91 l d 8.64 l e 8.82 lf 9.19 1g 9.10 1h 9.13 buspirone 7.65 Les résultats des essais montrent que les composés de formule (1) possèdent une affinité élevée pour les récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HTIA. L'affinité 5-HT,A des composés de l'invention est, de plus, très supérieure à celle de la buspirone. 2) Test de la nage forcée : activité antidépressive des composés de l'invention Le test à la nage forcée (Figure 1), pratiqué par voie orale chez le rat, montre que le composé de formule (lai), représentatif de la série, exerce une activité centrale. Ainsi, le composé de formule (lai) est capable de réduire le temps d'immobilité de l'animal de façon dose dépendante [F(7,50) = 43.67 ; P<0.001]. Ce composé est à la fois très puissant (ED50 = 0.08 mg/Kg) et très efficace puisque aucun des animaux ne reste immobile dès la dose de 10 mg/Kg. En comparaison, la buspirone, même à la dose de 40 mg/Kg est sans effet sur l'immobilité des animaux [F(5,61)= 0.51 ; P>0.05]. En résumé, le composé (lai), et les composés appartenant à cette série chimique en général, démontrent des propriétés antidépressives tout à fait remarquables après administration par voie orale.
3) Test au formol : activité analgésique contre les douleurs dites physiologiques Le test au formol (Figure 2), pratiqué par voie intra-péritonéale, montre que le composé de formule (lai), représentatif de cette série chimique, exerce une activité analgésique remarquable contre les douleurs d'origine physiologique. Le composé de formule (lai) inhibe de façon doses dépendantes les 2 paramètres mesurés (élévation de la patte et patte léchée) et ceci durant les 2 phases : [F(5,36) = 323.80 ; P<0.001], [F(5,36) = 41.13 ; P<0.001], [F(5,36) = 50.19 ; P<0.001] et [F(5,36) = 39.67 ; P<0.00 1], respectivement.
L'efficacité du composé de formule (lai), et des composés de l'invention en général, apparaît très clairement au niveau du paramètre - élévation de la patte -. En effet, le composé (lai) s'avère non seulement très puissant (ED50 = 0.05 mg/Kg) sur l'inhibition de ce paramètre mais aussi très efficace dans la mesure ou il prévient l'élévation de la patte chez tous les rats injectés avec du formol dès la dose de 0.63 mg/Kg. L'analgésie complète obtenue est, de plus, indépendante de la phase de douleur considérée (aiguë ou tardive) et s'exprime également sur le paramètre - léchage de la patte -. En comparaison, la buspirone n'affecte le paramètre - élévation de la patte - dans la phase aiguë et dans la phase tardive qu'à partir de la dose de 2.5 mg/kg ([F(3,24) = 8.20 ; P<0.001] et [F(3,24) = 4.57 ; Pû0.01]). La buspirone inhibe le léchage de la patte à partir de la dose de 0.63 mg/kg pour la phase aiguë et 2.5 mg/kg pour la phase tardive ([F(3,24) = 47.04 ; P<0.001] et [F(3,24) = 40.50 ; P<0.001]). En résumé, le composé (lai), et les composés appartenant à cette série chimique en général, démontrent des propriétés analgésiques contre les douleurs physiologiques tout à fait remarquables après administration par voie i.p..30 4-)Test à l'oxaliplatine : activité analgésique contre les douleurs dites pathologiques Le test de douleur induite par l'oxaliplatine (Figure 3), pratiqué par voie intrapéritonéale, montre que le composé de formule (lai), représentatif de cette série chimique, exerce une activité analgésique puissante contre les douleurs dites pathologiques. Ainsi, le composé de formule (lai) inhibe de façon doses dépendantes l'allodynie développée par les animaux traités à l'oxaliplatine. L'analgésie est complète dès la dose de 0.04 mg/kg du composé lai. En comparaison la buspirone ne produit pas d'analgésie significative même à la dose de 2.5 mg/kg.
En résumé, le composé (lai), et les composés appartenant à cette série chimique en général, démontrent des propriétés analgésiques contre les douleurs pathologiques tout à fait remarquables après administration par voie i.p. Il ressort donc de ces études, que les composés de l'invention présentent : - une affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HTIA supérieures à celle de la buspirone une activité anti-dépressive supérieures à celle de la buspirone - une activité analgésique large puisqu'elle adresse aussi bien les douleurs d'origine physiologique que pathologique. Cette activité analgésique s'avère supérieure à celle de la buspirone, agoniste 5-HTIA utilisé en clinique humaine.
A ce titre, les composés de l'invention sont donc potentiellement utiles dans le traitement des pathologies impliquant des dysfonctionnements sérotoninergiques, en particulier dans le traitement de la dépression et de la douleur pour lesquelles les besoins thérapeutiques sont considérables. L'administration des composés de l'invention peut être réalisée par voie orale, nasale, sublinguale, rectale ou parentérale. A titre d'exemples de formulation non limitatifs, nous donnons ci-après, une préparation des composés de l'invention. Les ingrédients ainsi que d'autres, thérapeutiquement acceptables, peuvent être introduits en d'autres proportions sans modifier la portée de l'invention. Les termes `ingrédient actif' utilisés dans l'exemple de formulation ci-après font références à un composé de formule (1) ou un sel d'addition ou éventuellement un hydrate d'un sel d'addition du composé de formule (1) avec un acide minéral ou un acide organique pharmaceutiquement acceptable ou l'un des énantiomères du composé de formule (1).
Exemple de composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés contenant chacun 10 mg de l'ingrédient actif :
Ingrédient actif 10 g Lactose 100 g Amidon de blé 10g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g
Claims (15)
- Revendications1- Composés de formule générale (1) dans laquelle R1 représente : - un atome d'hydrogène, ou un halogène, - un groupe alkyle en C 1-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe fluoroalkyle en Cl -C3, - un groupe alkoxy en Cl -C6 linéaire ou ramifié, - un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle(s) en C1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s), ou - un groupe cyano (CN) R2 représente : - un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C6 linéaire ou ramifié Hal,, Ha12 et Ha13 représentent : - un halogène leurs sels d'addition et les hydrates des sels d'addition avec les acides minéraux ou les acides organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs formes énantiomères.
- 2- Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que Hall et Ha13 représentent un atome de fluor et Ha12 représente un atome de chlore.
- 3- Composé selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce que R1 est sélectionné parmi le groupe constitué par : un atome d'hydrogène et un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle(s) C 1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s).
- 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène. R2 1 R1 (I)
- 5 -Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène.
- 6 -Composé selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisé en ce qu'il est sélectionné parmi le groupe constitué par : - (-)-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin-1-yl } -méthanone - (+)-(3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2- méthanamino )-méthyl]-pipéridin- 1 -yl } -méthanone. - (3 -Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro -4- [(3 ,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone. - (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8-fluoro-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-pipéridin-1-yl} -méthanone. - (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-8-méthyl-1,4-benzoxazine-2-méthanamino) -méthyl]-pipéridin-1-yl} -méthanone. - (3 -Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-8-chloro-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone. - (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-8-méthoxy-1,4-benzoxazine- 2-méthanamino)-méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone. - (3 -Chloro -4- fluoro-phényl)- {4-fluo ro-4- [(3,4-dihydro-2H-8-cyano-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl]-pipéridin- l -yl} -méthanone. - (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-4-méthyl-1,4-benzoxazine-2-mthanamino) -méthyl]-pipéridin-1-yl} -méthanone. - (3-Chloro-4-fluoro-phényl)- {4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-8-carbamoyl-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] -pipéridin- l -yl} -méthanone.
- 7- Composé de formule (1) tel que défini selon l'une des revendications 1 à 6 pour son utilisation comme médicament.30
- 8- Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de la douleur.
- 9- Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de la douleur pathologique et/ou de la douleur physiologique.
- 10- Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de la dépression.
- 11- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (1) tel que défini selon l'une des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs excipients, adjuvants ou véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés.
- 12- Procédé de préparation des composés de formule générale (1) (I) RI 0 R2 1 N. Hall dans laquelle les radicaux R1, R2, Hall, Ha12 et Ha13 ont les significations données à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il met en oeuvre la condensation entre un intermédiaire du type 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamine de formule (2) R2 (2) R1 dans lesquels R1 et R2 ont les significations données précédemment à propos de la formule I,et la cyanohydrine de formule (3) (3) dans laquelle Hall, Ha!2 et Ha13 ont les significations données précédemment à propos de la formule (1), en présence d'un agent réducteur et éventuellement d'une base.
- 13- Intermédiaires de synthèse de formule (2) R2 (2) R1 dans lesquels R1 est : - un atome de chlore ou de fluor ou un groupe alkyle en CI-C6 linéaire ou ramifié ou un groupe fluorométhyle ou difluorométhyle ou trifluorométhyle, - un groupe alkoxy en Cl-C6 linéaire ou ramifié, ou - un groupe carbamyl N-substitué ou non par un ou deux groupe(s) alkyle(s) C 1-C3 linéaire(s) ou ramifié(s) R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié utilisés pour la préparation des composés de formule générale (1).
- 14- A titre d'intermédiaire de synthèse la (+)-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-méthanamine (2a1) utilisée pour la préparation du composé (+)-(3-Chloro-4-fluorophényl)- { 4-fluoro-4-[(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl] - pipéridin-1-yl } -méthanone (1 a2).
- 15- A titre d'intermédiaire de synthèse la (-)-3,4-dihydro-2H-1,4-Benzoxazine-2-méthanamine (2a2) utilisée pour la préparation du composé (-)-(3-Chloro-4-fluorophényl)- { 4-fluoro-4- [(3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-méthanamino)-méthyl ] - pipéridin-1-yl } -méthanone (1 al).
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0953725A FR2946344B1 (fr) | 2009-06-05 | 2009-06-05 | Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl} methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| EP10724750.4A EP2438050B9 (fr) | 2009-06-05 | 2010-06-03 | Nouveaux dérivés de l'aryl-{4-halogéno-4-[aminométhyle]-pipéridin-1-yle}-méthanone, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que produits médicinaux |
| US13/376,331 US8669250B2 (en) | 2009-06-05 | 2010-06-03 | Derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products |
| JP2012513626A JP5657649B2 (ja) | 2009-06-05 | 2010-06-03 | アリール‐｛４‐ハロゲノ‐４‐［アミノメチル］‐ピペリジン‐１‐イル｝‐メタノンの新規な誘導体、その製造方法、および医薬品としてのその使用 |
| PCT/EP2010/057781 WO2010139758A1 (fr) | 2009-06-05 | 2010-06-03 | Nouveaux dérivés de l'aryl-{4-halogéno-4-[aminométhyle]-pipéridin-1-yle}-méthanone, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que produits médicinaux |
| TW099118161A TW201100409A (en) | 2009-06-05 | 2010-06-04 | Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products |
| ARP100101982A AR076982A1 (es) | 2009-06-05 | 2010-06-04 | DERIVADOS DE ARIL-{4-HALOGENO-4-[AMINOMETIL]-PIPERIDIN-1-IL}-METANONA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIoN Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0953725A FR2946344B1 (fr) | 2009-06-05 | 2009-06-05 | Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl} methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2946344A1 true FR2946344A1 (fr) | 2010-12-10 |
| FR2946344B1 FR2946344B1 (fr) | 2012-05-25 |
Family
ID=41328950
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0953725A Expired - Fee Related FR2946344B1 (fr) | 2009-06-05 | 2009-06-05 | Nouveaux derives d'aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl} methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8669250B2 (fr) |
| EP (1) | EP2438050B9 (fr) |
| JP (1) | JP5657649B2 (fr) |
| AR (1) | AR076982A1 (fr) |
| FR (1) | FR2946344B1 (fr) |
| TW (1) | TW201100409A (fr) |
| WO (1) | WO2010139758A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202523312A (zh) * | 2023-10-16 | 2025-06-16 | 美商克洛諾斯生技有限公司 | 離胺酸乙醯基轉移酶抑制劑 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681325A1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-03-19 | Pf Medicament | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2840900A1 (fr) * | 2002-06-18 | 2003-12-19 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
-
2009
- 2009-06-05 FR FR0953725A patent/FR2946344B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-03 WO PCT/EP2010/057781 patent/WO2010139758A1/fr not_active Ceased
- 2010-06-03 JP JP2012513626A patent/JP5657649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-03 US US13/376,331 patent/US8669250B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-03 EP EP10724750.4A patent/EP2438050B9/fr not_active Not-in-force
- 2010-06-04 AR ARP100101982A patent/AR076982A1/es unknown
- 2010-06-04 TW TW099118161A patent/TW201100409A/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2681325A1 (fr) * | 1991-09-16 | 1993-03-19 | Pf Medicament | Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2840900A1 (fr) * | 2002-06-18 | 2003-12-19 | Pf Medicament | Nouveaux derives d'aryl[4-halogeno-4- [(heteroaryl-methylamino)-methyl]-piperidin-1-yl]-methanone, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A-S BOURLOT ET AL: "New substituted 1,4-benzoxazine derivatives with potential intracellular calcium activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, US, vol. 41, no. 17, 1 January 1998 (1998-01-01), pages 3142 - 3158, XP002136635, ISSN: 0022-2623 * |
| ZHOU D ET AL: "Studies toward the discovery of the next generation of antidepressants. Part 5: 3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazine derivatives with dual 5-HT1A receptor and serotonin transporter affinity", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 5, 1 March 2006 (2006-03-01), pages 1338 - 1341, XP025106349, ISSN: 0960-894X, [retrieved on 20060301] * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2438050B9 (fr) | 2014-04-23 |
| EP2438050A1 (fr) | 2012-04-11 |
| JP5657649B2 (ja) | 2015-01-21 |
| US20120115860A1 (en) | 2012-05-10 |
| WO2010139758A1 (fr) | 2010-12-09 |
| TW201100409A (en) | 2011-01-01 |
| JP2012528833A (ja) | 2012-11-15 |
| AR076982A1 (es) | 2011-07-20 |
| FR2946344B1 (fr) | 2012-05-25 |
| EP2438050B1 (fr) | 2013-08-07 |
| US8669250B2 (en) | 2014-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH645091A5 (fr) | Derives de la glycinamide, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2806086A1 (fr) | Base cristalline du citalopram | |
| WO2004031160A2 (fr) | Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete | |
| CH671574A5 (fr) | ||
| LU82105A1 (fr) | Trans-5-aryl-2,3,4,4a-5-9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoles substitues en position 2 dextrogyres, procedes et composes intermediaires permettant de les obtenir et composition pharmaceutique les contenant | |
| MC1706A1 (fr) | Dérivés de tétrahydronaphtalène | |
| EP0286515B1 (fr) | Nouvelles amines tricycliques dérivées du tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, et du tétrahydro-6,7,8,9 5H-benzocyclohepta [2,3b] dihydro-2,3 furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1753725A1 (fr) | Derives de tetrahydroisoquinolilsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH630606A5 (en) | Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics | |
| FR2772766A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1187824B1 (fr) | Derives de [(2-substitue-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| CA2151096C (fr) | Nouveaux derives tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pahrmaceutiques les contenant | |
| EP2438050B9 (fr) | Nouveaux dérivés de l'aryl-{4-halogéno-4-[aminométhyle]-pipéridin-1-yle}-méthanone, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que produits médicinaux | |
| FR2526793A1 (fr) | Nouveaux a-(n-pyrrolyl)-acides et leurs sels et esters, utiles comme medicaments et procede de la preparation de tels composes | |
| CH624389A5 (en) | Process for the preparation of new methylamine derivatives | |
| EP1476433B1 (fr) | Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| WO1998015551A1 (fr) | Derives de quinuclidine en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques | |
| EP1551821B1 (fr) | Derives de 3-(cyclopenten-1-yl)-benzyl- ou 3-(cyclopenten-1-yl)-heteroarylmethyl-amines et leur utilisation a titre de medicaments pour le traitement de la schizophrenie | |
| FR3067711A1 (fr) | Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt) | |
| BE874322R (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2515177A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-1-ethanol, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| FR2521562A1 (fr) | Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et medicaments contenant ces composes | |
| FR2944011A1 (fr) | Derives d'aminocyclobutane ou d'aminocyclobutene, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 8 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 9 |
|
| PLFP | Fee payment |
Year of fee payment: 10 |
|
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20200206 |