CH645091A5 - Derives de la glycinamide, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet des dérivés du 2-ami-noacétamide appelé communément glycinamide, ainsi que les sels de ces composés, leurs procédés de préparation ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant, au moins, un de ces dérivés.

Certains glycinamides sont déjà connus dans des réactions chimiques, tels que les composés de formule: CH3NHCH2CONH2, C2H5NHCH2CONH2, iC3H7NHCH2CONH2, C4H9NHCH2CONH2, C6H„NHCH2CONH2, C7H15NHCH2CONH2, C6H5NHCH2CONH2,C6H5CH2NHCH2CONH2, pClC6H4CH2NHCH2CONH2.

D'autres glycinamides sont connus comme fongicides par le DOS 2 511 311.

Encore d'autres glycinamides sont connus comme présentant certaines propriétés pharmaceutiques, comme le composé de formule C2H50-C0-(CH2)3NH-CH2-C0NH2, et ceux décrits dans le brevet belge 636 245.

Un des buts essentiels de la présente invention est de proposer une classe de dérivés de 2-amino-acétamide qui présentent un intérêt particulier en tant que médicaments.

Les dérivés suivant l'invention répondent à la formule générale I:

O

R\ 11

>N-CH-C yR3

R' R, %,

dans laquelle:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5-C18, un groupe alkényle linéaire ou ramifié C5-C18, un groupe alkynyle linéaire ou ramifié C4-C10, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4~C18, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Qo substitué par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Q-Q, par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal, par un ou plusieurs phényles, par un

R O

> N-CH2-C^ *3 *1

X

ou plusieurs phényles substitués par un atome de fluor, de 15 chlore ou de brome,

R, représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Cm, un groupe acyle linéaire ou ramifié Cr-C6, un groupe benzoyle, un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Q-C8, un groupe carboxamidométhyle, 20 R2 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Q, un groupe phényle,

R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj-C8, un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le 25 brome,

R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C]-C8.

Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I dans laquelle R repré-30 sente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, C7, Cg, C9, C]0, C] 1, C]2, un groupe alkényle linéaire ou ramifié C5-CI8, un groupe alkynyle linéaire ou ramifié C4-C6, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4-C12, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 substitué par un ou plusieurs 35 groupes phényles, par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié, C]-C4, par un 40 groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde,

R, représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C]-C4, un groupe acyle linéaire ou ramifié C]-C4, un groupe benzoyle, un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Q-Cg, un groupe carboxamidométhyle, 45 R2 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-C3, un groupe phényle,

R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Cg, un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, 50 R4 représente de l'hydrogène.

Une classe préférée de produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, C7, Cg, C9, un groupe alkényle linéaire ou ramifié C5-C10, un 55 groupe alkynyle linéaire ou ramifié C4-C6, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4-C8, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci, C2, C3, C4, substitué par un ou plusieurs groupes phényles, par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, par un 60 groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Q-C4, par un groupe carboxaldéhyde,

Ri représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-c4, un groupe acyle linéaire ou ramifié C,-C4, un 65 groupe carboxamidométhyle, un groupe alkoxycarbonyle C,-C8,

R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle,

R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1-C4, un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, R4 représente de l'hydrogène.

Une classe particulière de produits de l'invention est constituée des produits de formule I dans lesquels R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, C7, C8, C9, un groupe alkényle linéaire ou ramifié c5-Q, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4-C6, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cb C2, C3, C4 substitué par un groupe phényle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle C1-C2, par un groupe carboxaldéhyde,

Ri représente de l'hydrogène, un groupe acyle linéaire ou ramifié C]-C4, un groupe alkoxycarbonyle Q-Q, un groupe carboxamidométhyle,

R2 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle Q-C2, un groupe phényle,

R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Q,

R4 représente de l'hydrogène.

Une autre classe préférée de produits de l'invention comprend les produits de formule I dans lesquels:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, C7, C8, un groupe alkényle linéaire ou ramifié C5, C6, C7, C8, un groupe alkynyle linéaire ou ramifié C5, C6, C7, C8, un groupe alkyle linéaire ou ramifié CI; C2, C3, C4 substitué par un groupe phényle, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle Q-Q, par un groupe carboxaldéhyde,

R, représente de l'hydrogène, un groupe benzoyle, un groupe carboxamidométhyle,

R2 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle Q-C2, un groupe phényle,

R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci-C4,

R4 représente de l'hydrogène.

Avantageusement, les produits de l'invention répondent à la formule I dans laquelle:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, C7 substitué par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Ci, C2, C3, C4,

R! représente de l'hydrogène, un groupe carboxamidométhyle,

R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle,

R3 et R4 représentent de l'hydrogène.

Présentent un intérêt tout particulier, les dérivés de formule I dans lesquels:

R représente un groupe alkyle C2, C3, C4 substitué par un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène comme le fluor, le chlore ou le brome,

R] représente de l'hydrogène,

R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle,

R3 et R4 représentent de l'hydrogène.

Sont particulièrement intéressants, les produits de formule I dans lequels:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, Cg, C9,

Ri représente de l'hydrogène, un groupe carboximido-méthyle, un groupe alkoxycarbonyle Q-Q,

R2 représente de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe phényle,

R3 et R4 représentent de l'hydrogène.

Une sous-classe préférée est composée des produits qui répondent à la formule I dans laquelle:

R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, Cg, C9 et

Ri, R2, R3 et R4 représentent de l'hydrogène.

5 645 091

Si le dérivé de formule I se présente sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut le transformer, selon des procédés usuels, en base libre ou en sels avec d'autres acides.

Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addi-5 tion d'acides, en particulier des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appropriés, par exemple l'acide chlorhy-drique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques appropriés, comme des acides aliphati-10 ques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formique, acétique, dialkylacétique, comme l'acide dipropylacétique, propionique, succinique, glycolique, gluco-nique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glu-15 curonique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glu-tamique, benzoïque, anthranilique, hydroxybenzoïque, sali-cylique, phénylacétique, mandélique, embonique, méthane-sulfonique, éthanesulfonique, panthoténique, toluènesulfoni-que, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, stéarique, algi-20 nique, ß-hydroxypropionique, ß-hydroxybutyrique, oxalique, malonique, galactarique, galacturonique. Ces sels peuvent également dériver d'acides aminés naturels ou non, comme la lysine, la glycine, l'arginine, l'ornithine, l'asparagine, la glut-amine, l'alanine, la valine, la thréonine, la sérine, la leucine, la 25 cystéine, etc.

Des exemples de dérivés suivant l'invention sont: 2-n.pentylaminoacétamide,

2-n.octylaminoacétamide,

6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle, 30 2-n.décylaminoacétamide, 8-(dicarboxamidométhyl)aminooctanoate de méthyle, 2-n.hexylaminoacétamide,

2-(2-phényléthyl)aminóacétamide, 2-n.octadécén-9-ylaminoacétamide, 35 2-(N-carboxamidométhyl-N,n.hexyl)aminoacétamide, 2-( 1,1 -diméthylpropyn-2-yl)aminoacétamide, N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamated'éthyle, 2-n.pentylaminobutyramide, 2-(3-phénylpropyl)aminoacétamide, 40 2-octén-7-ylaminoacétamide,

acide 8-carboxamidométhylaminooctanoïque, 2-(4-phénylbutyl)aminoacétamide,

N-n-butyl-2-[N-acétyl-N-(4-phénoxybutyl)]aminoisovalér-amide.

45 Les produits de l'invention peuvent comporter un ou plusieurs centres d'asymétrie.

Les produits qui possèdent un centre d'asymétrie peuvent se présenter sous forme d'antipodes optiques ou sous forme de mélange, racémique ou non. Leur séparation en énantio-50 mères peut être effectuée par formation de sels diastéréoisomères. Pour les produits de l'invention ayant deux centres d'asymétrie, on peut obtenir deux racémates correspondant respectivement aux configurations erythro et thréo; ces deux racémates peuvent être résolus par des procédés classiques, par 55 exemple par formation de sels diastéréoisomères par l'action d'acides optiquement actifs, comme les acides tartriques, di-acétyltartrique, tartranilique, dibenzoyltartrique, ditoluyltar-trique et séparation du mélange de diastéréoisomères par cristallisation, distillation, Chromatographie, puis libération des 60 bases optiquement actives au départ de ces sels.

Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréoisomères quelles qu'en soient les proportions relatives, soit sous forme de couples d'énantiomères en proportions égales (mé-65 lange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs.

Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des diverses formes de l'épilepsie, dans le traite

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6

ment des dyskinésies comme la maladie de Parkinson et dans le traitement des troubles de la mémoire. On peut encore envisager l'utilisation de certains produits de l'invention dans le traitement de troubles psychiques comme la dépression.

La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale (I) et/ou un sel avec un excipient pharmaceutique. Ces compositions sont présentées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Ainsi, par exemple, les compositions pour l'administration par voie orale peuvent être liquides ou solides et présentées sous forme de comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, poudres, sirops ou suspensions. Les formes sèches orales comprennent les additifs et excipients généralement utilisés en pharmacie galénique, des diluants inertes, des agents de désintégration, des agents liants et des agents lubrifiants, tels que lactose, amidon, talc, gélatine, acide stéarique, cellulose et dérivés, acide silicique, stéarate de magnésium, poly vinylpyrrolidone, phosphate de calcium, carbonate de calcium, etc.. . _

De telles préparations peuvent être effectuées de façon à prolonger la désintégration et, par conséquent, la durée d'action du principe actif.

Les suspensions aqueuses, les émulsions et les solutions huileuses sont faites en présence d'agents adoucissants, comme dextrose ou glycérol, d'agents parfumants, comme la vanilline par exemple, et peuvent aussi contenir des agents épaississants, des agents mouillants, des agents de préservation.

Les émulsions et solutions huileuses sont faites dans une huile d'origine végétale ou animale et peuvent contenir des agents émulsifiants parfumants, dispersants, adoucissants et antioxydants. Pour l'administration parentérale, on utilise comme véhicule, de l'eau stérile, une solution aqueuse de po-lyvinylpyrrolidinone, de l'huile d'arachide, de I'oléate d'éthyle, etc... Ces solutions injectables aqueuses ou huileuses peuvent contenir des agents épaississants, mouillants, dispersants et gélifiants.

L'invention a aussi pour objet les procédés de préparation qui sont définit dans les revendications.

Les produits de l'invention peuvent être préparés par divers procédés tels que, par exemple, ceux décrits ci-après qui englobent les procédés inventifs:

Procédé A.

D'après cette manière de procéder, l'amine II est convertie en glycinamide de formule I.

R, R], R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et Z représente une fonction qui, par l'action d'un réactif approprié peut être transformée en fonction amide: par exemple la fonction acide carboxylique (-COOH), la fonction nitrile (-CN), la fonction ester -coor5, dans laquelle R5 représente un radical alkyle inférieur (Q-c3) ou un radical phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile une fonction amidine

^NH

(-C\ ^^R3) une fonction halogénure d'acide (Cv a

^R4

où X représente un halogène comme le chlore ou le brome) ou encore une fonction anhydride. Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme, par exemple, le groupement trichlorométhyle ou une oxazoline K> -

Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion d'un précurseur d'amide se fait par des réactions classiques très bien documentées en chimie comme par exemple:

a) - conversion d'un acide carboxylique en amide.

Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette transformation chimique.

Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence de l'amine, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'a-mide de même que l'action d'un agent de déshydratation tel que le P2O5.

Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'une amine. La conversion de l'acide en halogénure d'acide se fait souvent sans solvant avec du chlorure de thionyle, du pentachlorure de phosphore ou de l'oxychlorure de phosphore. Les bromures correspondants peuvent également être utilisés. Pour que la réaction soit complète, il est souvent utile de chauffer le mélange réactionnel à une température comprise entre 50 et 150 °C. Si un solvant est utile pour le déroulement de la réaction, ce sera un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou les éthers comme l'éther diéthylique.

La réaction entre l'halogénure d'acide et l'amine se fait en refroidissant le mélange réactionnel à une température comprise entre 0 °C et — 50 °C, en introduisant un excès d'amine (au moins 2 équivalents ou au moins 1 équivalent d'amine et au moins 1 équivalent d'une base organique tertiaire comme, par exemple, la triéthylamine). Classiquement, le chlorure d'acide est ajouté à l'amine en solution dans un solvant organique inerte tel que ceux définis ci-dessus ou encore en solution dans l'eau.

Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et une amine en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé, par exemple, en synthèse peptidique. Il existe actuellement énormément de réactifs de couplage comme, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide, le N-éthyl-N',3-diméthylaminopropylcarbodiimide, des phos-phines, des phosphites, le tétrachlorure de silicium ou de titane.

b) - conversion d'un nitrile en amide.

Les nitriles peuvent être hydrolysés en amides soit en milieu acide, soit en milieu basique.

Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'acide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en présence de trifluorure de bore. Dans la plupart des cas, il est avantageux de chauffer le mélange réactionnel à des températures pouvant atteindre 200 °C. Une autre façon de convertir un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol. Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui se transforme thermiquement en amide.

Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilise dans ce cas, une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux. Avantageusement, la présence d'eau oxygénée facilite la réaction d'hydrolyse. La demanderesse a mis au point un procédé original d'hydrolyse de nitrile qui consiste à ajouter à l'équivalent de nitrile, 1 équivalent de chlorure cuivrique et à effectuer la réaction dans une solution

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

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60

65

7

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aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin à pH = 10 et ce, de préférence, à température ambiante. A nouveau, il est souvent avantageux d'effectuer la réaction d'hydrolyse à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.

Une autre méthode d'hydrolyse basique très classique de nitriles se déroule en utilisant de l'hydroxyde de métal alcalin, de préférence de l'hydroxyde de potassium, dans le t-butanol.

c) - conversion d'un ester en amide.

L'aminolyse d'un ester se fait classiquement soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte. Comme exemple de solvant utilisable, on peut citer un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène; un hydrocarbure alipha-tique comme l'hexane ou l'éther de pétrole, un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane ou le chloroforme.

La présence de base forte peut être indispensable dans le cas de réaction avec des aminés peu basiques ou stériquement encombrées. La réaction ci-dessus peut être conduite à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

d) - conversion d'une amidine en amide.

Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique. L'acide peut être inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acétique. Cette réaction se produit à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

Lorsque le groupe Z de la formule générale représente un précurseur d'acide carboxylique, la transformation en acide carboxylique est conduite soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte en présence d'acide. Par un solvant organique inerte, on entend un solvant comme un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, chloré ou non comme, par exemple, le benzène, le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane ou un éther comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

Comme acide, on utilise généralement un acide minéral comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phospho-rique ou un acide organique comme l'acide acétique. La température de la réaction est comprise entre 0 °C et 150 °C et, de préférence, entre 50 et 100 °C.

Dans certains cas, il peut être avantageux de ne pas effectuer la transformation directe de Z en amide (-C

S

'Ni r/'

.R-3 )

l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès.

L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions similaires à la réaction d'estérification mais, dans ce cas, l'un des réac-5 tifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès. Les conditions de catalyse et de température sont les mêmes que pour l'estérification.

- transformation d'un nitrile en ester. La transformation d'un nitrile en ester se fait en opposant le nitrile à un alcool en io milieu acide. Beaucoup de catalyseurs ont été décrits comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide naphtalènesulfonique. L'alcool peut être utilisé comme sol- " vant ou tout autre solvant organique inerte comme les hydro-15 carbures chlorés ou les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. La réaction se déroule à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du solvant.

Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est con-20 verti en ester par hydrolyse.

- transformation d'un nitrile en acide. L'hydrolyse d'un nitrile en acide carboxylique se fait en milieu acide ou en milieu basique. Comme acide, on utilise généralement un ' hydr-acide halogéné comme l'acide chlorhydrique ou l'acide

25 bromhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou l'acide nitrique. Comme base, on emploie un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. Cette hydrolyse se produit dans l'eau et à reflux durant plusieurs heures.

30 - transformation d'un nitrile en amidine. La conversion d'un nitrile en amidine se fait en mettant en réaction le nitrile avec une amine. Il est souvent avantageux d'activer un des réactifs de façon à obtenir l'amidine avec un meilleur rendement. Une forme activée de nitrile peut être un iminoéther ou 35 encore un iminohalogénure. L'amine peut être activée sous forme de sel avec un métal alcalin ou alcalino-terreux. Dans ces conditions, les amidines sont obtenues avec de bons rendements.

Pour une meilleure compréhension du procédé, les princi-40 pales voies d'accès aux dérivés II seront décrites ci-après.

I. Synthese du compose II.

1. Le dérivé II peut être obtenu aux dépens du produit III par alkylation ou acylation.

45

TU

mais de transformer une valeur de Z en une autre avant d'engendrer la fonction amide. Les procédés permettant ces transformations sont bien connus de la littérature et nous les passerons rapidement en revue.

- transformation d'un acide en ester et vice versa. L'estérification d'un acide est une réaction très générale qui peut se produire de multiples façons. Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide ' comme de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique ou de l'acide p-toluènesulfonique. Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès. Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte comme les hydrocarbures chlorés tels que le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La température est comprise entre la température normale et la température de reflux du mélange réactionnel.

Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié. Les conditions de réaction sont identiques à celles décrites ci-dessus à

R-NH-CH-Z I

r2

III

RiX

Rv

>N-CH-Z

I

R2 II

Rf

R, R] et R2 ont été définis précédemment cependant, dans ce cas, R] ne représente pas de l'hydrogène. X représente un bon nucléofuge comme un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupement tosyle ou mésyle ou un grou-55 pement acyloxy.

La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chloroforme, le dichlorométhane, dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, dans un hydrocarbure saturé ou aromatique tel que l'éther de pétrole, le benzène, le toluène. 6o La réaction se déroule soit à température ambiante ou à une température comprise entre 0 °C et la température de reflux du solvant. Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-diméthylaniline ou de base minérale telle 65 que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisée.

Une variante de ce procédé est illustrée ci-dessous:

645 091

8

R\

Rf

ÏN-H + X-CH-Z

R

Nn-ch-z

1 Ri I

r2 r2

On constatera que la réaction ci-dessus et la réaction précédente sont 2 réactions d'alkylation ou d'acylation d'une amine secondaire en amine tertiaire. Il va de soi que les conditions opératoires pour ces 2 réactions sont tout à fait comparables.

Si, dans le produit de l'invention désiré, R et Rj représentent un radical alkyle et si le substituant Rj a été introduit par acylation de l'amine, il faut réduire l'amide formée en amine. De nombreux procédés sont décrits pour effectuer une telle réduction; mentionnons, à titre d'exemple, l'hydrogénation en présence de nickel de Raney ou de chromite cuivrique dans des solvants inertes comme les alcools inférieurs tels que le méthanol ou l'éthanol ou encore l'acide acétique; la réduction 5 par l'hydrure de lithium et d'aluminium dans des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

Il est évident que dans le choix des conditions de réduction, il faut tenir compte qu'il faut préserver la fonctionnalité io du groupe Z.

2. Une variante valable uniquement lorsque Z représente un groupe nitrile (-CN) peut être schématisée comme suit:

r2cho + ycn ho-ch-cn

I

r2

R\

>NH

r> rx \ >N-CH-CN

7 r (

r2

IV

R, Rj et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y représente un cation et est définis plus particulièrement ci-dessous.

La cyanhydrine IV utilisée comme coréactif peut être synthétisée préalablement ou formée in situ au départ d'un aldéhyde (R2-CHO) et d'un cyanure minéral ou organique comme le cyanure de sodium ou de potassium ou le cyanure de triméthylsilyle ou encore un cyanure d'alkylaluminium ou d'alkylammonium.

La condensation de l'amine sur la cyanhydrine se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou un

II

25

hydrocarbure aromatique ou aliphatique tel que le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou encore un éther comme l'éther diéthylique ou le dioxanne. Pour obtenir un bon rendement, il est parfois avantageux de travailler à une température com-

30 prise entre 20 °C et 120 °C.

Un acide catalyse la réaction: on choisira par exemple un hydracide halogéné, comme l'acide chlorhydrique ou un oxacide comme l'acide sulfurique ou un acide organique comme l'acide p-toluènesulfonique.

35 La réaction entre un sel d'iminium V et un cyanure VI procède de la même façon.

r\ © /h

>N = C \ + CN-

Rf r?

R\

R1^

VI

R, Rb r2 et z sont tels que définis précédemment.

L'addition de cyanure VI sur le sel d'iminium V se déroule dans un solvant organique inerte tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou un hydrocarbure aromatique ou aliphatique comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. Il est avantageux de travailler à une température comprise entre 0 °C et la température de reflux du solvant.

Selon les conditions d'hydrolyse, z sera un acide carboxylique, un amide, un ester ou une amidine.

3. Une troisième variante qui permet d'accéder au dérivé II est représentée par le schéma qui suit:

50

55

N-CH-CN hydrolyse I

R2

R.

1

\n-

r-T^

in-ch-z I

r?

Base ©

r2ch2z—> r2chz-

R\

> >n-

ri

60

R\

VII Vili ]>N-OAlk ri

IX

ch-z

I

R2

II

R, R], R2 et Z sont tels que définis dans la formule générale et dans les procédés ci-dessus tandis que Alk représente un radical alkyle inférieur Ci-C4.

Le dérivé VII est transformé en anion VIII par une base forte dans un solvant organique inerte. La base utilisée peut être un alcoolate, comme le t-butylate de potassium, ou un amidure comme l'amidure de sodium ou de lithium, ou encore une base complexe, appelée communément «base de Caubère» et qui est un mélange d'amidure et d'alcoolate. Le solvant organique est un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, comme le benzène, le toluène ou de l'éther de pétrole. La température de la réaction peut être comprise entre —20 °C et la température de reflux du solvant selon la réactivité du substrat.

L'anion du dérivé VII est alors mis en présence d'un dérivé O-alkylé de l'hydroxylamine IX de façon à former le produit II. Cette réaction de substitution se fait dans un solvant organique inerte et à une température comprise entre - 20 °C et la température de reflux du solvant.

4. Selon cette façon de procéder, valable uniquement dans le cas où Z représente le groupe nitrile (-CN), le dérivé II est

9

645 091

obtenu aux dépens d'une énamine X par addition d'acide cyanhydrique.

9\

= cC yR. +HCN-

îT N/

xr.

x

R>

RX + H2N-CH-Z i r?

>N-CH-Z

N,

^ r-2

II (Z = CN)

ou

-NH-CH-Z

i r2

NH-CH-Z

R, R] et R2 ont les valeurs définies précédemment tandis que

R,

9\.

R"

CH représente le substituant R2.

L'acide cyanhydrique peut être additionné comme tel ou synthétisé in situ. Cette réaction d'addition se fait dans un solvant organique inerte, de préférence légèrement polaire tel que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou encore dans l'acétonitrile et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.

5. Ce procédé consiste en la réduction de la double liaison carbone-carbone d'une a-cyanoénamine XI.

5 RNH2 + X-CH-Z :

I l r2 r2

R, R2 et Z sont définis précédemment tandis que la nature de X a été précisée dans le procédé 1.1.

10 L'alkylation ou l'acylation d'une amine primaire en amine secondaire se produisent de la même façon et sensiblement dans les mêmes conditions que l'alkylation et l'acylation d'une amine secondaire en amine tertiaire; les conditions expérimentales décrites dans le paragraphe 1.1, peuvent aisé-15 ment s'appliquer, avec succès, à la réaction présentement décrite.

2. Une variante valable uniquement lorsque Z représente un groupe nitrile (-CN) est illustrée par le schéma suivant: 20 RNH2 R2CHO + YCN—[HO-CH-CN] > RNH-CH-CN

rî

25

r2 ni

R,

9\

„CN

ri

C = C

\ /r

N.

réduction

:>

\

* r'

r,

XI

-N-CH-Z

i r2

II (Z = CN)

et

R, R] et R2 sont tels que définis dans la formule générale R9\

yS CH représente le substituant R2 Rio

La réduction de la double liaison carbone-carbone se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, ou encore le palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol et l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure à celle-ci. La réduction peut encore se faire par des hydrures comme le borohydrure de sodium, avantageusement en présence d'un acide de Lewis ou par du diborane dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, la diglyme, le tétrahy-drofuranne ou le dioxanne.

Les conditions de réduction doivent être choisies judicieusement de façon à préserver le groupement nitrile.

Notons enfuis que la littérature récente décrit des voies d'accès très générales aux a-cyanoénamines XI.

R et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y a la même signification que dans le paragraphe 1.2. Ce procédé est très semblable au procédé décrit sous le paragraphe 1.2. à la seule différence que l'amine engagée est ici une amine primaire au lieu 30 d'une amine secondaire. Cette seule différence n'est pas critique pour la définition des conditions opératoires de sorte que les conditions décrites dans le paragraphe 1.2. peuvent être appliquées avec succès pour la réalisation du présent procédé.

3. Une troisième voie d'accès au dérivé III est analogue à 35 celle qui a été décrite dans le paragraphe 1.3. et peut être libellée de la façon suivante:

Base

R2CH2Z-

©

R2CHZ-

RNHOAlk

-> RNH-CH-Z

r,

R, R2 et Z sont tels que définis précédemment tandis que Alk a été défini dans le procédé 1.3. comme étant un radical 45 alkyle inférieur Q-C4.

Les exigences tant en solvant qu'en base et qu'en température pour cette réaction ont été définies dans le paragraphe 1.3.

4. Une autre voie d'accès au dérivé III est caractérisée par 50 la formation d'une imine intermédiaire XII obtenue au départ d'une amine et d'un composé carbonylé XIII. La réduction de l'imine conduit au dérivé III.

55 J

Z H+ JL

— n'

RNH2 + 0 = C<^ —)R~N=C

r?

Nt,

réduction.

XII

XIII

60 RNH-CH-Z

i

D

II. Synthèse du composé III. 2

Le réactif II qui sert de point de départ au premier procédé III

de synthèse des glycinamides de l'invention peut être obtenu selon diverses voies. 65

1. Une première voie de synthèse et sa variante sont à rap- La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé XIII procher de l'alkylation ou de l'acylation de l'amine secon- se fait classiquement dans un solvant organique inerte, de pré-daire en amine tertiaire décrite dans le paragraphe 1.1. férence non miscible à l'eau tel que le benzène ou le toluène.

645 091

10

Avantageusement, la réaction est catalysée par un acide organique ou minéral.

L'acide p-toluènesulfonique est très couramment utilisé pour jouer ce rôle cataly tique. L'imine ainsi obtenue est réduite classiquement en amine.

La réduction se fait en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le platine, l'oxyde de platine ou le palladium sur carbone dans un solvant comme le méthanol, l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique glacial et cela, à la pression ordinaire et plus avantageusement à

pression plus élevée soit encore par un hydrure de métal alcalin comme le borohydrure de. sodium dans un solvant comme le méthanol ou l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant comme l'éther ou le tétrahydrofuranne.

5 II va de soi que la méthode de réduction de l'imine sera choisie de façon à garder intacte la fonctionnalité du groupe Z. En choisissant différemment les réactifs, on peut écrire une variante de ce procédé qui permet d'arriver au produit III en passant par des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions io chimiques que ci-dessus.

r,

/c = 0 + h2n-ch-z rf i r2

H+

Re\

1 V —

Rf n-ch-z

I

r2

XIV

XV

XVI

R2 et Z possèdent les significations données précédemment tandis que les groupements et R7 possèdent des valeurs telles que

R«.

r7

iCH est équivalent à R.

Re-

v

Ilé

réduction

R7

XH-NH-CH-Z

I

r2

La condensation du dérivé carbonyle XIV sur l'amine XV et la réduction de l'imine XVI se font dans les conditions dé-25 crites ci-dessus.

5. Selon cette voie de synthèse, valable uniquement lorsque Z représente un groupe carboxylique (-COOH), un dérivé de la Creatinine XVII est mis en présence d'un aldéhyde XVIII, le produit XIX ainsi obtenu est ensuite réduit et 30 hydrolysé en dérivé III

V-\

H-N. Ji-R + RgCHO

v

\

WI

l c.

, y~f ^

XVI 11

N

\

H

XIX

réduction i

rnh-ch-z i

Ro ni ( x * cooh)

0 CH2"R8

. . . )—h hydrolyse / \

V

H.

\

H

XX

Dans ce schéma, R, R2 et Z possèdent les valeurs définies comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole, les éthers précédemment tandis que le substituant R8CH2 possède les aliphatiques ou cycliques ou encore le diméthylformamide.

valeurs du radical R2. La température de la réaction peut être choisie dans une

La condensation de l'aldéhyde XVIII sur le composé hété- large gamme de températures mais on conduit normalement rocyclique XVII se fait dans un solvant organique inerte tel 65 cette réaction à une température comprise entre la tempéra-

que les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le ture ordinaire et 100 °C. La présence de base est indispensable dichlorométhane, les alcools inférieurs comme le méthanol ou au déroulement de la réaction. La base peut être une base mi-

l'éthanol; les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques nérale comme les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-

11

645 091

terreux ou organique comme la pyrridine, la triéthylamine ou le sel d'un acide carboxylique comme l'acétate de sodium.

La réduction de la double liaison carbone-carbone du composé XIX se fait classiquement par hydrogénation en présence d'un catalyseur appartenant à la classe des métaux de transition, de leurs oxydes ou de leurs sulfures et sur un support inerte. On peut citer comme catalyseurs le nickel de Ra-ney, le platine, l'oxyde de platine, ou encore le palladium sur carbone. La présence de solvant est souhaitée et il est choisi parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol ou encore dans le groupe formé par l'acide acétique glacial et ses esters simples. Cette réduction se fait à la pression ordinaire ou à une pression supérieure. La réduction peut encore se faire par des hydrures comme le borohydrure de sodium avantageusement en présence d'un acide de Lewis ou par du diborane dans des solvants tels que le méthanol, l'éthanol, le diglyme, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.

L'hydrolyse du dérivé XX se produit en milieu aqueux ou 5 dans un solvant organique inerte. La présence d'acide est indispensable pour mener à bien cette réaction. L'acide peut être minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acétique ou l'acide p-toluènesulfonique.

io En changeant l'hétérocycle de départ, on peut arriver au dérivé III en gardant la séquence de réaction et les conditions expérimentales. On peut ainsi partir d'une hydantoïne XXI, d'une thiohydantoïne XXII, d'une dioxopipérazine XXIII ou d'une 2-thiono-5-oxo-thiazolidine XXIV.

0

ri

R-N nh «

o

S*

ri ryh

Ak-h

V

R-N.

XX

XX II

XX111

XXIV

6. Une autre voie d'accès au produit III, également valable uniquement lorsque Z représente un groupe carboxylique (-COOH) met en œuvre une amine et un aldéhyde a-car-bonylé XXV selon le schéma:

O O

Il II

rnh2 + r2c-c-h

XXV

R'SH

^ R-NH-CH-COOH

R?

III

ganique inerte choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou parmi les alcools inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol

30 ou encore parmi les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre la température normale et la température de reflux du solvant.

35 Avantageusement, un thiol (R'SH) sera introduit dans le mélange réactionnel comme catalyseur (R' représente un radical alkyle inférieur C]-C4 ou un noyau phényle).

Procédé B.

L'amination oxydo-réductrice du composé glyoxalique 40 Ce procédé consiste en l'hydrogénolyse d'une sydnoni-XXV se fait soit en solution aqueuse, soit dans un solvant or- mine XXVI selon le schéma de réaction décrit ci-dessous:

R R9

\ / 2 n—c o

N ' C R

v / \ / 3 0 n

XXVI

H^/cat

RNH

CH

i ro o

ii

C - H

R possède la signification donnée précédemment et We représente un anion tel qu'un halogénure, un sulfate, un nitrate, un phosphate ou un anion dérivé d'un radical organique tel qu'un acétate.

La sydnonimine est synthétisée selon les procédés bien documentés dans la littérature: son hydrogénolyse mène à un 2-aminoacétamide. Le catalyseur utilisé peut être du palladium sur charbon actif, du nicel, de l'oxyde de platine. D'une façon générale, le catalyseur appartient au groupe des métaux de transition, à leurs oxydes ou à leurs sulfures.

Le solvant de la réaction peut être avantageusement le méthanol, l'éthanol, l'éther de pétrole ou un solvant organique quelconque qui soit inerte dans les conditions de la réaction. La réaction se déroule habituellement à température am-

55 biante mais la température peut être adaptée à la réactivité de la molécule soit en l'élevant, soit en la diminuant.

Procédé C.

Selon ce procédé, un aldéhyde et une amine sont opposés 6o à un isonitrile XXVII en présence d'un acide carboxylique.

R2CHO +

65 R?

o

Rv R3N = C R«. m

* iN-CH-C-NHR3

\ ]

>N-H"

Ri i

r2

XXVII

R, R], R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

645 091

12

La condensation de l'amine sur l'aldéhyde se fait dans les mêmes conditions générales que pour la synthèse des imines. Ces conditions ont été décrites dans le paragraphe II.4.

L'addition de l'isonitrile se fait dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le toluène ou l'éther de pétrole ou comme les hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le dichlorométhane ou comme les éthers, cycliques ou non.

La température à laquelle se déroule la réaction est adaptée à la réactivité des réactifs: si la réaction est fortement exothermique, il peut être utile de refroidir le mélange réactionnel dans un bain de glace ou dans un bain réfrigérant à base, par exemple, de carboglace; si, par contre, la réaction est très s lente, il peut être nécessaire d'augmenter la température jusqu'au reflux.

Une variante de ce procédé consiste à mettre d'abord en réaction l'aldéhyde et l'isonitrile XXVII puis à ouvrir l'imi-nooxiranne intermédiaire XXVIII par l'amine:

R2CHO + R3N = C

XXVII

R.

H

O '

XXVIII

N-R

R

R,

\

/

N-H

V

R

\

R

/

N - Cil -I

O

\nhr„

La réaction entre l'aldéhyde et l'isonitrile se déroule de préférence à très basse température (entre — 30 °C et —100 °C) et est avantageusement catalysée par un acide de Lewis comme, par exemple, l'éthérate de BF3. Un éther, comme l'éther diéthylique, répond bien aux exigences de la réaction. Pour éviter toute trace d'humidité, la réaction s'effectue sous atmosphère d'azote ou d'argon.

L'ouverture de l'immino-oxiranne XXVIII se fait par addition d'amine au mélange réactionnel à basse température puis en élevant progressivement la température jusqu'à la température ambiante.

En utilisant une amine optiquement active pour ouvrir l'iminooxiranne, il est possible d'obtenir préférentiellement un des énantiomères de glycinamide avec un rendement optique non négligeable.

Notons encore que l'iminooxiranne XXVIII peut être synthétisé par oxydation de la cétènimine XXIX. L'agent oxydant couramment utilisé est l'acide m-chloroperbenzoïque (mCPBA).

m.CPBA

R2CH = C = N-R3 XXIX

Procédé D.

Selon cette façon de procéder, un amine secondaire RR|NH est mise en réaction avec du glyoxal XXX pour former un glycinamide:

O O

il il R\

-> /N-ch2C<^

RRjNH + H-C-C-H-XXX

RT

N'

R3

R*

tifs. Par la suite, pour obtenir la glycinamide désirée, il faut 30 élever la température du mélange réactionnel ou du solide résultant jusque, environ 150 °C, avantageusement, jusqu'à la température de reflux. Cette réaction se déroule sans solvant ou dans un solvant organique inerte comme les hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques comme le benzène, le to-35 luène, ou l'éther de pétrole, ou encore dans des solvants chlorés comme le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Si l'emploi d'une base s'impose, une base minérale sera de préférence utilisée comme les hydroxydes ou les oxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme la chaux vive ou 40 l'hydroxyde de sodium, ou encore un carbonate comme le carbonate de potassium. Ci-après sont donnés des exemples détaillés de préparation de quelques dérivés de glycinamide suivant l'invention.

Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer davantage 45 les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention.

Exemple 1

Synthèse de 2-n.octadécylaminoacétamide. 50 o NaHC03 v ch3-(ch2)i7-nh2 + cich2-c^ y

NH-»

dans lequel R et Ri sont tels que définis précédemment tandis que R3 et R4 ont les mêmes valeurs que Ret R,.

Cette réaction procède en 2 temps. Il se produit d'abord une réaction exothermique lors de la mise en contact des réac-

CH3-(CH2)I7 -NH-CH2-C

55

,0

NH,

Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange à température de chambre 21,6 g d'octadécylamine (0,08 mole), 7,48 g de 60 chloroacétamide (0,08 mole) et 7,4 g de bicarbonate de sodium dans 350 ml d'éthanol. Ce mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement de la solution, on filtre le solide et on évapore la solution. Le résidu de l'évapo-ration ainsi que le solide filtré précédemment sont réunis et refis cristallisés dans le cyclohexane. Une sublimation à 120-140° sous 5-10"3 mmHg suivie d'une nouvelle recristallisation dans le cyclohexane permet d'obtenir un produit analytique-ment pur.

13

645 091

F ( °C): 102,5-103,5°

Analyse C H

% calculé 73,56 12,96

% trouvé 73,4 12,7

Exemple 2 Synthèse de 2-n.hexylaminoacétamide.

N

8,57 8,55

Analyse

% calculé % trouvé

C

45,28 45,00

H

8,02 8,05

N

11,73 11,73

CH3-(CH2)5-NH2 + C1-CH2C^

O

NaHC03

•nh,

JO

CH3-(CH2)5 -NH-CH2-C^

xnh2

Dans un erlenmeyer de 500 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange, à température de chambre, 11g d'hexylamine (0,11 mole), 10 g de chloroacét-amide (0,107 mole) et 9,9 g de bicarbonate de sodium (0,118 mole) dans 200 ml d'éthanol. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on filtre le chlorure de sodium et on le lave avec 50 ml d'éthanol.

Les filtrats réunis sont évaporés et le solide blanc obtenu est recristallisé une fois dans 140 ml de cyclohexane, une fois dans 120 ml d'acétone, enfin dans un minimum d'acétate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est sublimé à 120° sous 3-10"3 mmHg et recristallisé une nouvelle fois dans 110 ml de cyclohexane.

F (°C): 62-63.

Exemple 4 a) Synthèse du docécylaminoacétonitrile.

C12H25NH2 + HO-CH2-CN ->• C12H25NH-CH2-CN

10

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur magnétique, on mélange, à température de chambre, 4,56 g d'hydr-oxyacétonitrile (0,08 mole) avec 16,3 de docécylamine (0,088 mole) dans 250 ml de méthanol. On laisse reposer le mélange 15 16 heures à température normale et on évapore le méthanol. Le liquide obtenu est distillé sous 10~2 mm de mercure. La fraction distillant entre 106 et 116" cristallise après refroidissement.

F (°C): 28-29.

20

b) Synthèse de 2-n.dodècylaminoacétamide.

H2S04.

c12h25-nh-ch2-cn ——4 c12h25nh-ch2-Cr a tsîh,

Analyse

% calculé % trouvé

C

60,72 60,60

H

11,46 11,2

n

17,71 17,4

25

15,2 g de dodécylamino cétonitrile (0,068 mole), dissous dans 20 ml d'éthanol, sont ajoutés goutte à goutte à 2,5 ml 30 d'H2S04 dans 25 ml d'éthanol refroidi dans la glace. La précipité blanc qui se forme est filtré et séché (19 g d'hydrogénosul-fate de dodécylamino acétonitrile). Ce produit est ajouté petit à petit dans un ballon de 250 ml à 60 cc d'H2S04. Cette solution est portée à 100° pendant 1,30 h. Après refroidissement, 35 elle est ajoutée goutte à goutte à 400 ml d'éthanol refroidis dans la glace. Le précipité blanc qui se forme est filtré et recristallisé dans l'éthanol.

F ( °C): 190° (Déc.)

Exemple 3

Synthèse de 5-(carboxamidométhyl) amino-hexanoate de méthyle.

O

II

40 Analyse C H N

% calculé 49,38 9,47 8,22 % trouvé 49,30 9,55 8,15

+ .. NaHC03v 45 CH30C-(CH2)5-NH3C1- + CICH2-CZ ?

o nh,

CH3-0-C-(CH2)5 -NH-CH2-C^

VI

.0

'NH,

50

Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on mélange 22 g du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 6-amino caproïque (0,121 mole) avec 21 g de bicarbonate de sodium (0,250 mole) dans 55 200 ml d'isopropanol. On porte ce mélange au reflux pendant 1 heure et on y ajoute alors 11,22 g de chloroacétamide (0,120 mole) à température de chambre. On agite la suspension pendant 4 jours à température normale, on filtre le précipité obtenu, on le lave avec 50 ml d'éthanol bouillant et on évapore 60 les filtrats réunis. Le résidu est chromatographié sur 1000 g de silice en éluant avec un mélange méthanol-éther (4/6). Le produit est collecté entre la 25ème et la 58ème fraction de 50 ml. Il est finalement purifié par dissolution dans l'isopropanol et saturation de la solution ainsi obtenue par l'HCl. Une recristal- 65 lisation supplémentaire dans l'isopropanol donne un produit Analyse analytiquement pur. % calculé

F ( °C): 160. % trouvé

Exemple 5

a) Synthèse de l'hexylaminoacétonitrile.

c6h13nh2 + ho-ch2-cn -» c6h13nh-ch2-ch + h2o

On mélange, dans un ballon de 100 ml, 5,7 g d'hydroxy-acétonitrile (0,1 mole) avec 11g d'hexylamine (0,11 mole) dissous dans 10 ml de MeOH. La température s'élève rapidement pendant le mélange. On laisse reposer la solution pendant 24 heures. On évapore le MeOH et le liquide obtenu est distillé à 72° sous 0.8 mm Hg.

b) Synthèse de 2,-n.hexylaminoacétamide.

11,2 g d'hexylaminoacétonitrile (0,081 mole) sont ajoutés goutte à goutte à 30 ml d'H2S04 cc dilué dans 30 ml d'éthanol refroidi dans la glace. Dès la fin de l'addition, l'éthanol est évaporé et 40 ml d'H2S04 sont ajoutés au solide blanc obtenu. Cette solution est chauffée pendant 1 heure à 100 °C, elle est ensuite refroidie et ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'éthanol filtré et lavé avec 50 ml d'éthanol.

F (°C): 151-152.

C

37,49 37.80

H

7,87 7.80

N

10,93 10.90

645 091

14

Exemple 6

a) Synthèse du 2-(n.pentylamino)-butyronitrile.

C5H„-NH2 + KCN + C2H5CHO-

ç2h5

c5h„-nh-ch-cn

Dans un ballon de 250 ml muni d'un barreau magnétique, on dissout 35 g de Na2S205 dans 95 ml d'eau. Cette solution refroidie dans la glace est additionnée de 14,9 ml de propion-aldéhyde (0,2 mole) et l'on agite à 0 °C cette nouvelle solution pendant 2 heures. Il se forme un très léger précipité. On laisse revenir la solution à température de chambre avant d'ajouter goutte à goutte 23,9 ml d'amylamine (0,2 mole). On laisse réagir pendant 2 heures et l'on additionne en une fois 13 g de KCN (0,2 mole). Après 24 heures de réaction, à température de chambre, on sature la solution avec du NaCl et on extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée sur MgS04 et additionnée d'une solution d'HCL dans l'éther. Le précipité qui se forme est filtré et séché.

F ( °C): 104-105.

b) Synthèse de 2-(n.pentylamino)-butyramide.

C2H5

O

c5h„nh-ch-cn

HCl

± c5h,rnh-c h-c-nh2

c2h5

éthérés sont réunis, séchés sur MgS04 et évaporés. Le résidu obtenu est sublimé à 70 °C sous 2.10"2 mm Hg. F ( °C): 58-59.

s Analyse

% calculé % trouvé

C

62,75 62,7

H N 11,70 16,26 11,65 16,05

Exemple 7

Synthèse de 2- (N-n.hexyl-N-méthylamino)acétamide.

O £>

;c6h13nh-ch2-c^ +ch3i -> c6h13n-ch2-c<f

•nh9

ch,

Dans un ballon de 50 ml, muni d'un barreau magnétique et refroidi dans la glace, on ajoute 1,9 g (0,01 mole) de 2-(n.pentylamino)-valéronitrile à 17 ml d'HCl concentré. Lorsque le solide est complètement dissous, la solution est stockée au frigo pendant 24 heures. L'acide chlorhydrique est alors évaporé au moyen d'un évaporateur rotatif et la solution est neutralisée au moyen d'une solution de NaOH 1 N. A pH = 6, on lave plusieurs fois la solution par du benzène. A pH = 11-12, on extrait la solution par de l'éther; les extraits

Dans un ballon de 100 ml, on mélange 7,9 g (0,05 mole) 20 de 2-n.hexylamino)acétamide et 7,8 g (0,055 mole) d'iodure de méthyle dans 50 ml de méthanol. Cette solution est abandonnée pendant 1 mois à température de chambre, elle est alors évaporée. Le résidu est dissous dans une solution de NaOH IN jusqu'à pH basique et extrait à l'éther. La phase 25 éthérée est séchée sur MgS04 et évaporée. Le solide obtenu est chromatographié sur une colonne de SiO 2 en éluant avec un mélange benzène-méthanol (7:3). On obtient ainsi le produit désiré.

F ( °C): 64-65

30

Analyse

% calculé % trouvé

C

62,75 63.10

H

11,70 11,32

n

16,26 16,12

35

Exemple 8

Synthèse de 2- (N-benzoyl-N-n.hexyl) aminoacétamide.

c6h13nh-

o ch2-C^

NS!H2

+

Si

Et.Nv o c6h5 X/

c o

I II c6h13n-ch2-c-nh2

Dans un ballon de 250 ml à 3 cols munis d'un barreau magnétique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant surmonté d'un tube à chlorure de calcium, on mélange 100 ml de chloroforme, 6,23 g (0,04 mole) de 2-(n.hex-ylamino)acétamide et 8 ml (0,055 mole) de triéthylamine.

A cette solution refroidie à 10°, on ajoute, goutte à goutte, 5,1 ml (0,044 mole) de chlorure de benzoyle dissous dans 10 ml de chloroforme. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 20 heures, refroidi et lavé 3 fois par HCl 1 N, une fois par de l'eau, 2 fois par NaOH 1 N et 2 fois par de l'eau. La solution chloroformique est séchée sur MgS04 et évaporée, le résidu est recristallisé dans un mélange éther-pentane puis dans le cyclohexane.

F ( °C): 97-98.

Analyse

% calculé % trouvé

C

68,67 68,7

h

8,45 8,25

n

10,67 10,60

Exemple 9

Synthèse de N-n.hexyl-2(n.hexylamino)acétamide.

50

55

60

65

c6h]3nh-ch2-c^

p

+ qhnnh:

OC2H5

o

C6H13-CH2-C^

xnhc6h13

On introduit dans un autoclave, 5,6 g (0,03 mole) de l'ester éthylique de l'acide 2-(n.hexylamino)acétique, 15 ml (0,1125 mole) de n.hexylamine et 100 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à 120° pendant 40 heures. On évapore alors le solvant et l'excès d'amine. Le résidu est solidifié dans le pentane à basse température (—80 °C), il est recristallisé 3 fois dans l'hexane puis dissous dans de l'éther et additionné d'une -solution saturée d'HCl dans l'éther jusqu'à pH acide.

Le chlorhydrate est recristallisé dans l'isopropanol. F (°C): 158-159

Analyse C H n

% calculé 60,29 11,2 10,04 % trouvé 60,44 11,03 9,92

15

645 091

Exemple 10 Synthèse de la 2-(n.hexylamino)-acétamide.

CuCl,

O

C6H13NHCH2CN + H20 2) C6H,3NH-CH2-C-NH2

Dans un erlenmeyer de 250 ml, on introduit 1 g (0,072 mole) de n.hexylamino acétonitrile, 1,22 g (0,072 mole) de chlorure cuivrique déshydraté et 100 ml d'H20. On ajoute alors de l'éthanol jusqu'à l'obtention d'une phase homogène. Le pH de la solution est ajusté à 10 au moyen de NaOH 1 N et on agite le milieu réactionnel pendant 4 heures à température de chambre; un solide mauve s'est formé qui est filtré, remis en suspension dans l'ammoniaque et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée trois fois à l'eau, séché sur K2C03 et évaporée. Le résidu est recristallisé dans le cyclohexane.

F (°C): 62-63.

Exemple 11

Synthèse de N-n.butyl-2-[N-acéthyl-N(4-phénoxybutyl) Jami-noisovalér amide.

C6Hy-0-(CH2)4NH2 + nC4H9N = C + CH3COOH +

o ch3 ch3

(ch3)2ch-c^ - \ /

xh chx c6h50(ch2)4-n -c h-c f

I \NH-C4H9

c

/A

o ch3

Dans un ballon de 25 ml à trois cols muni d'un barreau magnétique, d'un tube à chlorure de calcium et d'une ampoule à brome, on mélange 1,99 g (0,012 mole) de phénoxy-butylamine, 1 g (0,012 mole) de n.butylisonitrile et 0,72 g d'acide acétique dans 5 ml de méthanol. Il se forme un précipité d'acétate de phénoxybutylamine. Cette suspension refroidie dans un bain de glace est additionnée, sous bonne agitation, de 0,87 g (0,012 mole) d'isobutyraldéhyde.

Lorsque le mélange réactionnel est revenu à température de chambre, le précipité est complètement dissous.

On laisse encore agiter à température de chambre une nuit (disparition complète de l'odeur caractéristique de l'isonitrile). On évapore alors le méthanol et on reprend l'huile résiduelle dans 20 ml d'un mélange 5/1 hexane/benzène. Le solide qui se forme est filtré et le filtrat est évaporé et distillé à 185 °C sous 4-10_2mmHg.

Analyse

% calculé % trouvé

C

69,58 69,15

H

9,45 9,32

N

7,73 7,56

io Exemple 12

Synthèse de N-mèthyl-N-n.octyl-2-(N-méthyl-N-n.octyl)ami-noacétamide.

O O

Il II

i5 2C8H,7NH + H-C-C-H

I

CH,

JO

c8hi7n -ch2-c^ ,ch3

I

20

ch,

c8H

17

Dans un ballon de 25 ml muni d'un barreau magnétique, on mélange 6 g (0,0558 mole) de méthyl-n-octylamine et 251,57 g (0,0186 mole) d'hydrate de glyoxal. Cette solution est agitée pendant 3 heures à température de chambre. On y ajoute alors 3,9 g de carbonate de potassium, on agite cette suspension pendant 10 minutes et on filtre. L'huile obtenue est chauffée une heure à 100 °C puis distillée. La fraction qui 30 distille entre 150 et 157 "C/0,03 mmHg est dissoute dans 50 ml d'eau acidifiée jusqu'à pH = 1 par de l'acide chlorhydrique dilué, et elle est extraite par 2 fois 20 ml d'éther. La phase aqueuse est neutralisée, extraite au chloroforme. La phase organique est séchée sur K2C03 et évaporée. Le résidu est dis-35 sous dans l'éther et acidifié par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après une nuit à — 2 °C, on obtient un produit blanc fondant à 115-116 °C.

Analyse 40 % calculé % trouvé

c

66,17 65,7

H

11,94 11,32

N

7,72 7,70

Les points de fusion et les solvants de recristallisation de 45 dérivés préparés suivant l'invention sont repris dans le tableau I suivant:

Tableau I

ri r2

1 I J>

R-n-cH-er jr.3

Nnc'

\

r4

N° r r.

r2

r3

r»

F ( °C)

Solvant de recristallisation

1 nC8H]7

2 nC6H]3

3 nC5H„

4 HO(CH2)6

H H H H

h h

H H

H H H H

H H H H

79

62-63 46

96-97

acétone/cyclohexane cyclohexane cyclohexane AcOEt

5 HO(CH2)6

CH2C^° \NH2

h

H

h

115

isopropanol

645 091

Tableau I ( suite ;

16

R N-CH-Cf R,

n° r

O

II

6 ch3oc-(ch2)5

7 ho-(ch2)4-

o

II

8

CH3OC-(CH2)5

9

nC7H]5

10

nCi8H37

11

iic9h19

12

nC6HI3

13

nC12H25

14

nC]0H2i

O

II

15 ch3oc-(ch2)7

O

II

16 C2H5-OC-(CH2)7

17 ch3(ch2)t-ch=ch-(ch2)8

18 c7h15-ch ch3

19 qh17 - 20 c5hn

21 (ch3)2ch(ch2)2ch ch3

22 c5h„-ch ch3

O

II

23 ch3oc-(ch2)7

24 (CH3)2CH(CH2)3-CH

ch3

25 nC6H13

26

nC5Hn

27

hQHi3

28

hC6H13

29

c4h9-C

c2h5

30

hC6H13

31

nC6H13

32

nC8H17

33

nC5Hn

34

nC5H„

ri

r2

r3

r4

0

ch2cf^

nnh2

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h o

qh^c^

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h h

h ch2-

nnh2

h h

h h

h h

h o

c6h5-c^

h h

h h

h h

h h

h h

h c2h<

h h

h h

h h

h ch3

h h

h h

h h

h

0

(ch3)3c-c^ h x h h h h h h h

h h

h

F ( °C) Solvant de recristallisation

116-117 isopropanol

81 EtOH(l)

160 MeOH(l)

69 éther-pentane

103 éther

79 cyclohexane

152-153 éthanol(2)

190 (dèe) éthanol (2)

87 cyclohexane

70-72 AcOEt

139-140 EtOH (2)

85-87 acétone

58-59 pentane

99 cyclohexane

151 éthanol (2)

50-51 hexane

52-53 pentane

125 EtOH

63 pentane

97-98 cyclohexane

115-125 éther (3)

207 MeOH-Ether (1)

120-121 MeOH-Ether (1)

127-128 Ethanol-Ether (1)

64-65 Cyclohexane

142-147 MeOH/Ether (4)

68-69 pentane

205-207 MeOH (1)

104-105 acétone (3)

17

645 091

Tableau I (suite)

R] R2

1 1 -*f~ r-n-ch-Cr -R3

N° R

35

nC5hn

36

C6H5-(CH2)2

37

iiC6H13

38

nC6HI3

39

nC6HI3

40 ch2=ch(ch2)5

41 nC5H„

CH3

42 H = C-C

I

CH,

43

nC10H2i

44

nC8H[7

45

nC6H13

46

iiCsHu

47 nC6HI3

48 nC5H„

(CH2)3

50 CH2=CH-(CH2)6

51 HOOC(CH2)7

52

(CH2)4

53 nQH'

13

54 nC6H13

<2>

Ri

H H H H

ch2C^° \

•NH,

H H

H

H

c2h5

(CH3)3C-C H

O

C2H^O-C H

H

H H

H

H

\

H

55 ( ( ) >-0-(CH2)4 CH3C^

-)2CH-(CH2)2- H 57 / O ) -0-(CH2)2 H

H

H

r2

r3

r4

F ( °C)

Solvant de

recristallisation

H

H

H

149-151

MeOH (4)

H

H

H

90-91

Ether-pentane

H

nC6H13

H

158-159

isopropanol (1)

H

CH3

H

183-184

isopropanol (1)

H

H

H

183

éthanol (1)

H

H

H

51

éther ch3

H

H

71-72

sublimation

H

H

H

75

éther

H

H

H

195-210

éthanol (2)

H

H

H

47-48

pentane

H

H

h

15

pentane

QH5

H

H

100-101

cyclohexane

H

H

H

52-53

pentane c2h5

H

H

58-59

cyclohexane

H

H

H

215-218

MeOH (1)

H

H

H

63

AcOEt/pentane

H

H

H

144-145

Acétone/H20 (1)

H

H

H

208-210

éthanol (1)

cv v

H ^

2>-

H

206-265

acétone (1)

H

ch3

ch3

115°/4-10—2

mmHg

(CH3)2CH C4H9

H

185°/4-10—2

mmHg

H

H

106

acétone-pentane

H

h

209-211

éthanol (1)

645 091

Tableau I (suite)

18

r, r,

R-N-CH-C

O

S R

xn/r'

\

N° R

R4

58 (C2H50)2CH-(CH2)3

59

60 nC6H13

61 nCgHn

62 nC8H17

-(CH2)2

Ri h

h h nC8H[7 CH3

r2

H

r3

H

<ö>.

* <ö>

R»

H

H H

f ( °c)

15272-10" mmHg

Solvant de recristallisation

290-292(déc) méthanol (1) 258-260(déc) méthanol-acétone (1)

H H H 47 hexane

H nC8H17 CH3 115-116 éther (1)

Cl

63

64 (CH3)2CH-CH

CH3

65 CH3-(CH2)3-C=0

67 Cl

<o>

68 nCjH]]

69 nC5H„

70

<2>

(CH2)4

h h

h h

H

co2c2h5

H

H

H

H

H

co2c2h5 h C02 nC8h17 h h

(1) = HCl

(2) = H2S04

(3) = benzoate

(4)= H3P04

Des résultats pharmacologiques et biochimiques de composés suivant l'invention sont donnés dans le tableau II également annexé. Dans ce tableau, les numéros donnés dans la colonne 1 correspondent aux numéros de la colonne 1 du tableau I. Les résultats donnés dans ce tableau doivent s'interpréter de la façon ci-après.

H

H

H

H H

H H

H H

H H

H

92,5

154

75

H H 46 H H 60

53

méthanol

138-139 méthyléthylcétone-MeOH(l)

AcOEt

228-230 éthanol (1)

hexane AcOEt pentane hexane pentane-éthanol

60

L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicuculline. Les composés de l'invention sont administrés par voie orale aux doses de 10 à 100 mg/kg, chacune à 5 souris, 3 heures avant l'injection intraveineuse de bicuculline, à la dose de 0,6 mg/kg. Le nombre de souris protégées vis-àvis des convulsions toniques et de la

19

645 091

mort est noté. Les résultats sont donnés sous la forme d'un score qui représente la somme des animaux protégés par des doses de 10 et 100 mg/kg des composés.

Les DL50 sont calculées selon la méthode de Lichtfîeld et Wilcoxon (. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99,1949) et exprimées en mg/kg. Les produits sont administrés par voie orale à des souris.

L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S. Irwin (Gordon Res. Conf. on Médicinal Chem., 133.1959). Les substances, suspendues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intragastrique à des groupes de 5 souris mâles (souche CD1, Charles River, à jeun depuis 18 heures). Si la quantité disponible de substance le permet, les doses sont 3000,1000 et 300 mg/kg. Dans le cas où cette dernière dose est active, l'effet de la drogue est examiné à 100,30,10 et éventuellement 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2,4,6 et 24 heures après traitement. L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment. Les mortalités sont enregistrées au cours de 14 jours qui suivent le traitement. Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris. Il faut signaler en particulier qu'ils sont dépourvus d'effets sédatifs.

en général, se sont montrés actifs dans ce test. Les produits n° 3,8,17 et 33 sont particulièrement remarquables à cet égard. En général, les produits de l'invention augmentent l'activité de la GAD sans modifier l'activité de la GABA transaminase 5 (GABA-T), enzyme de catabolisme du GABA, ce qui a comme conséquence, une augmentation des taux de GABA au niveau des neurones GABAergiques.

Parmi les substances de l'invention, le 2-n.pentylaminoa-cétamide ainsi que son chlorhydrate ont été spécialement étu-io diés. Les résultats sont partiellement fournis au tableau III. Ces produits inhibent les convulsions induites par la bicuculline chez la souris; les DE50 sont respectivement de 11,2 et 5,74 mg/kg p.o. Le chlorhydrate a également été administré par voie intra-veineuse. Dans ce cas, le DE50 est de 2,19 mg/kg. 15 Cette valeur n'est pas significativement inférieure au DE50 après administration orale, ce qui indique une excellente résorption intestinale. Le tableau III donne également l'index thérapeutique (DL50/DE5o). Pour les composés de l'invention, cet index thérapeutique est supérieur à ceux du Valproate, de 20 la diphénylhydantoïne et du phénobarbital.

III. Souris - Convulsions induites par la bicuculline (0,6 mg/kg i.v.)

Traitement 3 heures avant l'induction des convulsions

Tableau II-Résultats biologiques bicuculline DL50 mg/kg

25

Traitement bicuculline DL50 mg/kg

1

4

2220

29

4

1950

2

4

780

30

4

570

3

7

1925

31

6

1650

4

4

>3000

32

5

>3000

5

2

>3000

33

6

2880

6

6

>3000

34

5

>3000

7

2

35

3

>3000

8

1

>3000

36

7

9

5

1425

37

3

10

1

>3000

38

3

11

2

1950

39

12

5

2800

40

4

13

2

>3000

41

4

14

6

2600

42

6

15

45

3

16

5

>1000

46

5

17

2

>3000

47

8

18

2

>1000

48

6

19

2

3000

49

7

20

1

>1000

50

6

21

3

640

51

6

22

5

640

52

7

23

7

>1000

53

4

24

5

650

54

4

25

5

3660

55

6

26

3

1950

56

4

27

4

860

57

5

28

5

435

2-n.pentylamino-acétamide Chlorhydrate 2-n.pentylamino-30 acétamide Na. Valproate Na. Diphénylhydantoine Na.Phénobarbital

35

dl50

de50

dl50/de-

1925

11,2

172

2240

5,74

390

1250

89,1

14

320

2,63

122

185

2,11

88

Les substances de l'invention ont la propriété d'inhiber les convulsions induites par la bicuculline chez la souris. Cet effet indique que ces substances ont un potentiel antiépileptique vraisemblablement en agissant sur le système GABA. En effet, la bicuculline est un antagoniste spécifique du GABA. Par ailleurs, l'effet des produits sur l'acitivité de l'enzyme de synthèse du GABA, la glutamate décarboxylase (GAD), a été étudié. L'activité de la GAD a été déterminée dans des homo-génats de cerveau de rat selon la méthode décrite par L. Parker (Methods in Enzymology, Ed. S. Fleischer, 1974, Vol. XXXII, part V., p. 779). Les produits testés sont ajoutés à une concentration finale de 10~4M. Les produits de l'invention,

Comme la Valproate, le 2-n.pentylaminoacétamideest inactif vis-à-vis des convulsions à la strychnine. Son action anti-convulsivante ne semble donc pas être médullaire mais centrale.

D'autre part, le 2-n.pentylaminoacétamide et son chlor-40 hydrate paraissent agir spécifiquement au niveau des récepteurs du GABA. Ceci est indiqué par les résultats suivants:

1) son action antagoniste des convulsions à la bicuculline peut être surmontée par l'augmentation des doses de bicuculline;

45 2) le 2-n.pentylaminoacétamide n'inhibe que faiblement les convulsions au leptazol chez la souris;

3) le chlorhydrate du 2-n.pentylaminoacétamide n'a pas d'effet sur les convulsions à la Picrotoxine.

En effet, le leptazol n'agit pas au niveau des récepteurs du so GABA et la Picrotoxine agit sur un site annexe du récepteur GABA mais pas directement sur celui-ci. De plus, le 2-n.pentylaminoacétamide entre en compétition avec la bicuculline, antagoniste spécifique du GABA. L'interaction du chlorhydrate de 2-n.pentylaminoacétamide avec le système GABA 55 est confirmée par le fait que, administré à 200 mg/kg p.o. chez le rat, ce produit potentialise de 26% l'activité de la GAD sans modifier celle de la GABA-T; le taux de GABA de la substance noire, structure riche en terminaisons GABAergiques, est augmenté de 28,33 et 38% respectivement 2,3 et 4 60 heures après le traitement.

Le 2-n.heptylaminoacétamide présente la propriété de protéger des souris vis-à-vis de la mort provoquée par le KCN. Cette activité s'explique vraisemblablement par un effet sur le métabolisme énergétique cérébral au cours de l'a-65 noxie. Cet effet sur le métabolisme énergétique cérébral a été confirmé pour le chlorhydrate de 2-n.pentylaminoacétamide dans une série d'expériences sur l'anoxie cérébrale provoquée par décapitation chez le rat. Il a été ainsi montré que ce pro-

645091 20

duit prévient pendant les premières secondes d'anoxie l'accu- N-n-butyl-2-[N-acétyl-N-(4-phénoxybutyl)]aminoiso-mulation de lactate dans le cerveau. valéramide.

D'autre part, le 2-n.pentylaminoacétamide potentialise les effets du 1-tryptophan chez la souris indiquant une facilita-tion du système sérotoninergique central et donc l'existence 5 de propriétés psychotropes, et en particulier antidépressives.

Par ailleurs, le 2-n.octylaminoacétamide (50 mg/kg i.p.) a Comprimés

été étudié dans une expérience d'évitement passif chez la sou- A 300 mg ris où il a retardé l'extinction du comportement. Ce produit et amidon Sta-RX 1500 180 mg vraisemblablement d'autres composés de l'invention facilitent 10 phosphate calcique 100 mg donc la rétention amnésique. aérosil 5 mg Certains composés de l'invention inhibent l'agrégation stéarate de magnésium 15 mg des plaquettes dans le plasma humain. La mesure de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est effectuée selon la mé- A 100 mg thode turbidimétrique de G.V.R. Born et MJ. Cross (J. 15 amidon de maïs 100 mg Physiol. 168.178,1973). Le plasma riche en plaquettes est lactose 80 mg préincubé pendant 3 minutes avant l'introduction de l'agent aérosil 5 mg inducteur, le Trombofax. L'inhibition de l'amplitude maxi- talc 5 mg male d'agrégation est mesurée au moyen d'une agrégomètre stéarate de magnésium 10 mg «Upchurch». Dans ce test, les composés 1,11,14 et 18 se sont 20 révélés actifs. Gélules.

Ainsi le 2-n.pentylaminoacétamide et son chlorhydrate A 50 mg agissent sur le système GABAergique en favorisant la trans- lactose 110 mg mission GABA comme il est montré par l'antagonisme de amidon de maïs 20 mg l'effet de la bicuculline. Cet effet pourrait résulter d'une acti- 25 gélatine 8 mg vation de la GAD. Ces produits seraient donc spécialement stéarate de magnésium 12 mg indiqués pour le traitement de l'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson, syndrome résultant vraisem- A 200 mg blablement d'une insuffisance du système GABA. L'activité polyvinylpyrrolidone 10 mg sur le métabolisme énergétique cérébral et l'anoxie permet 30 amidon de maïs 100 mg également d'envisager l'utilisation de ce produit dans les Cutina HR 10 mg maladies ischémiques cérébrales. De plus, l'effet du 2-n.

octylaminoacétamide dans le test de mémoire et l'effet du Injectable I.M. ou I.V.

2-n.pentylaminoacétamide sur le système sérotoninergique A 100 mg permettent de proposer comme indications supplémentaires 35 chlorure sodique 20 mg pour les composés de l'invention, les troubles amnésiques et acétate sodique 6 mg certaines affections psychiatriques comme la dépression. eau distillée pour injectables ad 5 ml

Pour l'administration des nouveaux composés de l'invention, la dose journalière sera de 10 mg à 2 grammes, la dose Injectable I.M.

unitaire sera de 10 à 300 mg. Etant donné la très faible toxicité 40 A 200 mg des produits de l'invention, les doses citées peuvent être aug- benzoate de benzyle 1 g mentées sans danger. huile pour injection ad 5 ml

Les produits de l'invention peuvent être utilisés sous diverses formes galéniques. Les exemples qui suivent ne sont Sirop pas limitatifs et concernent les formulations galéniques conte- 45 A 5 g nant un produit actif désigné par la lettre A. glycyrhizinate d'ammonium 0,5 g

Ce produit activ est formé par un des composés suivants: acide atrique 0,5 g nipasept 0,1 g

2-n.pentylaminoacétamide, saccharose 70 g

2-n.octylaminoacétamide, 50 arôme 0,1 g

6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle, eau ad 100 ml 2-n-décylaminoacétamide,

8-(dicarboxamidométhyl)aminooctanoate de méthyle, Soluté.

2-n.hexylaminoacétamide, A 2 g

2-(2-phényléthyl)aminoacétamide, 55 sorbitol 50 g

2-n.octadécén-9-ylaminoacétamide, glycérine 10 g

2-(N-carboxamidométhyl-N-n.hexyl)aminoacétamide, essence d'anis 0,1 g

2-(l,l-diméthylpropyn-2-yl)aminoacétamide, propylèneglycol 0,1 g

N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamate d'éthyle, eau déminéralisée ad 100 mg

2-n.pentylaminobutyramide, 60

2-(3-phénylpropyl)aminoacétamide, Suppositoire.

2-octén-7-ylaminoacétamide, A 250 mg acide 8-carboxamidométhylaminooctanoïque, butylhydroxyanisol 10 mg

2-(4-phénylbutyl)aminoacétamide, glycérides semi-synthétiques ad 3 g

C

Claims (25)

1. 645 091

   2

   REVENDICATIONS 1. Dérivé de glycinamide de formule générale I:

   R

   O

   \

   ri

   N-CH-Cv ^R3 / I N

   R.2

   \

   R4

   dans laquelle:

   R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5-C]8, un groupe alkényle linéaire ou ramifié Cs-Qg, un groupe alkynyle linéaire ou ramifié C4-Ci0, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4-C]8, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj-Qo substitué par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Q-c4, par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal, par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de fluor, de chlore ou de brome,

   Ri représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci-C10, un groupe acyle linéaire ou ramifié C,-C6, un groupe benzoyle, un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié C]-C8, un groupe carboxamidométhyle,

   R2 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C2-C3, un groupe phényle,

   R3 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Cg, un groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de chlore, de fluor ou de brome,

   R4 représente de l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié Ci-C8, ainsi que les sels de ce dérivé formés par des acides non toxiques et pharmaceutiquement utilisables.
2. 2. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5-Q2, un groupe alkényle linéaire ou ramifié C5-CI0, un groupe alkynyle linéaire ou ramifié C4-C6, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4-C12, ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié C]-Cg, substitué par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié C]-C4, par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.
3. 3. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié c5-c9, un groupe alkényle linéaire ou ramifié c5-Q, un groupe acyle linéaire ou ramifié C4-Cg ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Qo, substitué par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié C|-C4, par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.

   4TDérivé suivant la revendication!, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe alkyle liné aire ou ramifié C5-Q ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié-c3-c7 substitué par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié C,-C4, par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.
4. 5. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C8-Cj8, ou un radical alkényle linéaire ou ramifié C5-C18, ou un groupe alkyle C2-C10 substitué par un ou plusieurs phényles, par un ou plusieurs phényles substitués par un atome de chlore, de fluor ou de brome, par un groupe 5 phénoxy, par un groupe hydroxyle, par un groupe acétoxy, par un groupe carboxyle, par un groupe alkoxycarbonyle linéaire ou ramifié Q-C4, par un groupe carbonyle, par un groupe carboxaldéhyde, par un groupe acétal ou cétal.
5. 6. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, xo dans la formule I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5, C6, C8 ou C9.
6. 7. Dérivé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que, dans la formule I, R! à R4 représentent de l'hydrogène.
7. 8. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, 15 dans la formule I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Qo substitué par un phényle éventuellement substitué lui-même par un atome de fluor, de brome ou de chlore.
8. 9. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un groupe alkyle linéaire ou

   20 ramifié C1-C10 substitué par un groupe alkoxycarbonyle C,-C4.
9. 10. Dérivé suivant une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié substitué par un ou plusieurs grou-

   25 pes phényles, par un ou plusieurs groupes phényles substitués par un atome de chlore ou de fluor, par un groupe alkoxycarbonyle Ci ou C2.
10. 11. Dérivé suivant une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R] représente un

    30 groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-C4, un groupe acyle linéaire ou ramifié Q-Q, un groupe alkoxycarbonyle Ci-C4, un groupe carboxamidométhyle.
11. 12. Dérivé suivant une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R2 représente un

    35 groupe alkyle Q ou C2.
12. 13. Dérivé suivant une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que, dans la formule générale I, R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié Q-Q.
13. 14. Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 40 est choisi dans le groupe formé par les composés: 2-n.pentylaminoacétamide,

    2-n.octylaminoacétamide,

    6-(dicarboxamidométhyl)aminohexanoate de méthyle, 2-n.décylaminoacétamide, 45 8-(dicarboxamidométhyl)aminooctanoate de méthyle, 2-n.hexylaminoacétamide,

    2-(2-phényléthyl)aminoacétamide, 2-n.octadécén-9-ylaminoacétamide, 2-(N-carboxamidométhyl-N-n.hexyl)aminoacétamide, so 2-(l,l-diméthylpropyn-2-yl)aminoacétamide, N-n.hexyl-N-carboxamidométhylcarbamated'éthyle, 2-n.pentylaminobutyramide, 2-(3-phénylpropyl)aminoacétamide, 2-octén-7-ylaminoacétamide,

    55 acide 8-carboxamidométhylaminooctanoïque, 2-(4-phénylbutyl)aminoacétamide, N-butyl-2-[N-acétyl-N-(4-phénoxybutyl)]aminoisovalé-ramide.

    60 15. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste à convertir un composé de formule:.

    r>

    65

    R/'

    N-CH-Z

    I

    R,

    II

    dans lequel R à R2 ont les significations données dans la re-

    3

    645 091

    vendication 1 et Z représente un groupe carboxylique, un groupe ester-coor5, dans lequel R5 est un radical alkyle C1-C3, ou un radical phényle substitué de manière telle qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile, un groupe anhydride ou un groupe halogénure d'acide
14. -C.
15. 19. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des revendications 1 à 14, dans lesquels R! représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste en une condensation d'une amine de formule h2n-chr2-conr3r4 dans laquelle R2, R3 et R4 5 ont les significations données dans la revendication 1 avec un dérivé de formule r,

    6\

    X

    dans lequel X représente un atome de chlore ou de brome, en un composé de formule I, par traitement avec une amine de formule HNR3R4, R3 et R4 ayant les significations données dans la revendication 1.
16. 16. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste à convertir un composé de formule II, dans lequel R à R2 ont les significations données dans la revendication 1 et Z représente un groupe nitrile ou un groupe amidine

    *NH

    /

    C = 0

    r7

    dans laquelle R6 et R7 ayant de telles significations que le groupe r,

    6\

    <

    ^nr3R4

    en un composé de formule I, par hydrolyse en milieu aqueux ou alcoolique en présence d'un catalyseur acide ou basique, R] à R4 ayant les significations spécifiées dans la revendication 1.
17. 17. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste à convertir un composé de formule II, dans lequel R à R2 ont les significations données dans la revendication 1 et Z représente un groupe trichlorométhyle ou un groupe oxazoline, en un composé de formule I, par hydrolyse du groupe Z en milieu aqueux basique ou acide, en un groupe carboxylique, et, conversion successive de ce groupe carboxylique en un groupe amide -conr3r4 par traitement avec une amine de formule HNR3R4, R3 et R4 ayant les significations données dans la revendication 1.
18. 18. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste en une condensation d'une amine de formule H2N-CHR2-CONR3r4 dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendication 1 avec un dérivé de formule RX' et/ou R'jX', R'j ayant les significations de R] exception faite pour l'hydrogène, X' représentant un atome de chlore, brome ou iode ou un groupe tosyle, mésyle ou acyloxy.

    CH-

    r/

    1

    représente le groupe R avec la même signification don > dans la revendication 1, suivie d'une réduction du gr imine intermédiaire

    25

    r7

    /

    VC = N-
19. 20. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des reven-

    30 dications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il consiste en une condensation d'une amide de formule X-chr2-conr3r4 ou O = CR2-CONR3R4 avec une amine de formule RRjNH, éventuellement suivie d'une réduction du groupe imine intermédiaire R-N = CR2-, R, Ri, R2, R3 et R4 ayant les significa-

    35 tions données dans la revendication 1 et X' ayant la signification donnée dans la revendication 18.
20. 21. Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une des revendications 1 à 14, dans lesquels Rj est differente de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste en une condensation d'un

    40 dérivé de formule R RiN-CHR2-CO-NR3R4 dans laquelle

    R, R2, R3 et R4 ont les significations données dans la revendi-_ cation 1 et R] représente de l'hydrogène, avec un réactif de formule R']X' dans lequel R'j et X' ont les significations données dans la revendication 18.

    45 22. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des revendications 1 à 14, dans lesquels Rj représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrogénation catalytique d'une sydnonime selon le schéma de réaction suivant:

    50

    \

    N-

    ÏL

    /2

    , e i 8 1 v

    N C R

    \ /\ / 3

    n' K /

    X

    H2/cat

    "V*

    RKH-CH )

    *2

    O ]

    .11 / C - N '

    \ i où R, R2, R3 et R4 possèdent les significations données dans la 65 ractérisé en ce qu'on met en réaction un aldéhyde R2CHO, un revendication 1 et We représente un anion. isonitrile R3N=C et une amine RR,NH, ou R, R,, R2 et R3
21. 23. Procédé de synthèse de dérivés suivant une des reven- possèdent les significations données dans la revendication 1, dications 1 à 14, dans lesquels R4 représant l'hydrogène, ca- en présence d'une acide carboxylique.

    645091

    4
22. 24. Procédé de synthèse de dérivés de la formule I, dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié C5-C8 et R) représente l'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié Cj-Cg et R2 est de l'hydrogène, tandis que

    R3 et R4 ont les mêmes valeurs que Ret Rb caractérisé en ce qu'on met en réaction une amine secondaire RRjNH avec du glyoxal suivant le schéma:

    O 0

    > li

    NHRR + H-C-C-H >
23. 25. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiquement appropriés ou à d'autres agents thérapeutiques.
24. 26. Composition suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés, gélules, tablettes, granulés, capsules, solutions, sirops, émul-sions ou suspensions contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique.
25. 27. Composition suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I en solution notamment dans l'eau stérile ou dans une huile comme l'huile l'arachide ou l'oléate d'éthyle.