GR1010510B - Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης - Google Patents
Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010510B GR1010510B GR20220100475A GR20220100475A GR1010510B GR 1010510 B GR1010510 B GR 1010510B GR 20220100475 A GR20220100475 A GR 20220100475A GR 20220100475 A GR20220100475 A GR 20220100475A GR 1010510 B GR1010510 B GR 1010510B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- pharmaceutical forms
- weight
- solid pharmaceutical
- ranolazine
- forms according
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 19
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 4
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η εφεύρεση αφορά σε καινοτόμες στερεές φαρμακευτικές μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης ρανολαζίνης ή των αλάτων αυτής οι οποίες αποτελούνται από ρανολαζίνη, ένα πολυμερές που διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό και ένα λιπαντικό.
Description
Τίτλος: στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης Ρανολαζίνης
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η εφεύρεση αφορά σε καινοτόμες στερεές φαρμακευτικές μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης ρανολαζίνης (ή των αλάτων αυτής) οι οποίες αποτελούνται από
- Ρανολαζίνη σε ποσοστό από 60% έως 90% κατά βάρος και
- πολυμερές το οποίο διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ποσοστό από 8% έως 16% κατά βάρος, όπου το 15% έως το 35% της εν λόγω δραστικής αποδεσμεύεται μετά από 1 ώρα, το 45% έως το 65% της εν λόγω δραστικής αποδεσμεύεται μετά από 6 ώρες και ποσοστό όχι λιγότερο από 75% αυτής αποδεσμεύεται μετά τις 24 ώρες.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ (ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ)
Οι μορφές της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν πολυάριθμα πλεονεκτήματα, σε σχέση με τις υπάρχουσες αντίστοιχες προσεγγίσεις που έχουν προταθεί από τη στάθμη της τεχνικής.
Η ανάπτυξη σκευασμάτων παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι περίπλοκη ιδιαίτερα στην περίπτωση που γίνεται εφαρμογή ρΗ-εξαρτώμενων υλικών όπως είναι η ίδια η ρανολαζίνη αλλά και το πολυμερές που δημιουργεί τη μήτρα αποδέσμευσης. Στη συγκεκριμένη περίπτωση η εφαρμογή των συγκεκριμένων υλικών έχει γίνει με τρόπο που να εξυπηρετεί συνάμα τη δυνατότητα γραμμικής σύνθεσης μεταξύ των διαφόρων περιεκτικοτήτων του προϊόντος. Στη συνέχεια του κειμένου, με τον όρο ρανολαζίνη συμπεριλαμβάνονται τα άλατά της, τα διαφορετικά πολύμορφα και γενικώς οι φυσικοχημικές παραλλαγές τους.
Στις περιπτώσεις αυτές, προκρίνονται λύσεις όπως η κοκκοποίηση με το υλικό (συνήθως πολυμερές) που είναι κατάλληλο για να προσδίδει την παρατεταμένης αποδέσμευσης συμπεριφορά και η επικάλυψη δισκίου ή μικροδισκίων ή μικροσφαιριδίων με υλικό που είναι κατάλληλο για να προσδίδει την παρατεταμένης αποδέσμευσης συμπεριφορά.
Ανάμεσα σε αυτές τις δύο τεχνικές, η κοκκοποίηση με παρουσία του υλικού για παρατεταμένη αποδέσμευση υπερτερεί όσον αφορά στις δυνατότητες παραγωγής, την επαναληψιμότητα της παραγωγικής διαδικασίας και συνεπώς των χαρακτηριστικών της φαρμακευτικής μορφής, τη μηχανική τους αντοχή κλπ. Ωστόσο προκειμένου να αποκτήσουν αυτές τις ιδιότητες απαιτείται να περιέχουν έκδοχα με κατάλληλες ιδιότητες ώστε να διασφαλίζεται η σταθερότητα της μήτρας και η ελεγχόμενη αποδέσμευση της δραστικής in vitro και in vivo σε ικανοπιοητικό ρυθμό και έκταση επιβεβαιώνοντας την παρόμοια in vivo συμπεριφορά των καινοτόμων σκευασμάτων με τα σκευάσματα αναφοράς, καθώς και να επιβεβαιώνεται η παρόμοια συμπεριφορά μέσα στο χρόνο ζωής της φαρμακευτικής μορφής. Η παρουσία μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, ενός εκδόχου που αποτελεί αραιωτικό με πάρα πολύ χαμηλή διαλυτότητα σε υδατικά διαλύματα αποτελεί σε μεγάλο βαθμό εχέγγυο για την παραπάνω συμπεριφορά.
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ:
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει στερεές φαρμακευτικές μορφές δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης όπου περιέχεται η ρανολαζίνη.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυνται σε ενήλικες ως επιπρόσθετη θεραπεία για τη συμπτωματική αντιμετώπιση ασθενών με σταθερή στηθάγχη οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής (όπως β-αποκλειστές ή/και ανταγωνιστές του ασβεστίου). Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 375 mg δύο φορές ημερησίως. Έπειτα από 2-4 εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να τιτλοδοτηθεί στα 500 mg δύο φορές ημερησίως και, σύμφωνα με την απόκριση του ασθενούς, να τιτλοδοτηθεί περαιτέρω σε μέγιστη συνιστώμενη δόση των 750 mg δύο φορές ημερησίως.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης περιέχουν τουλάχιστον ένα πολυμερές ώστε να επιτυγχάνεται η παρατεταμένη αποδέσμευση, ένα συνδετικό, ένα αραιωτικό και ένα λιπαντικό.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής παραγωγικής διεργασίας αποτελούμενη από υγρή κοκκοποίηση, ανάμειξη, δισκιοποίηση και επικάλυψη όπου η τελική μορφή είναι κατά προτίμηση σε μορφή επικαλυμμένου δισκίου.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια του σκευάσματος αναφοράς, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ελκυστικές καθώς συνεισφέρουν αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες γεγονός που συμβάλει θετικά στο συνολικό σχεδίασμά αντιμετώπισης παθήσεων.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης μπορεί να περιέχουν επιπλέον:
• Κοινά έκδοχα, γνωστά από τη στάθμη της τεχνικής, όπως βελτιωτικά ροής, αντιοξειδωτικά, συντηρητικά, βελτιωτικά οσμής και γεύσης κλπ, εφόσον δε διαφοροποιούν τα χαρακτηριστικά ποιότητας τους.
Τα πλεονεκτήματα των μορφών της παρούσας εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα:
· Επιτρέπουν τη χρήση πρώτης ύλης ρανολαζίνης με αρκετά μεγάλο εύρος κατανομής σωματιδίων, τα τελικά σκευάσματα της οποίας εμφανίζουν την επιθυμητή in vitro συμπεριφορά σε όλο το εύρος.
• Αποτελούν απλές μορφές που παράγονται με συμβατικά μηχανήματα σε υψηλές παραγωγικότητες. Ως εκ τούτου οδηγούν σε μορφές με εξαιρετικά ικανοποιητική σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας, τόσο λόγω των χρησιμοποιούμενων υλικών, όσο και των εφαρμοζόμενων διεργασιών παραγωγής.
• Επιτρέπουν την παραγωγή μορφών βέλτιστης φυσικοχημικής σταθερότητας και μηχανικής αντοχής.
· Εμφανίζουν βέλτιστη in vitro και in vivo συμπεριφορά.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Είναι γνωστό ότι οι ασθενείς που υπόκεινται σε χρόνιες αγωγές πιθανότατα υπόκεινται και σε πολυφαρμακία. Κάποιες από τις αρνητικές συνέπειες της πολυφαρμακίας είναι η αύξηση του κόστους υγειονομικής περίθαλψης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων, η αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα και η μη τήρηση φαρμακευτικής αγωγής (συμμόρφωση ασθενούς). Η μη συμμόρφωση του ασθενούς, ειδικά ενηλίκων μεγαλύτερης ηλικίας, σχετίζεται συχνά με πολύπλοκες φαρμακευτικές αγωγές και πολυφαρμακία. Θα πρέπει να συνυπολογιστεί ότι η ραναλαζίνη που παρουσιάζεται στην παρούσα εφεύρεση χορηγείται ως χρόνια αγωγή και επομένως το ζήτημα εμπίπτει ακριβώς στην παραπάνω κατηγορία. Με τα σκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης είναι δυνατή η ταχεία επίτευξη της θεραπευτικής συγκέντρωσης και η διατήρηση της σε επίπεδα εντός της θεραπευτικής περιοχής στο αίμα και στους ιστούς για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε σχέση με τις συμβατικές φαρμακοτεχνικές μορφές. Επιτυγχάνεται με αυτό τον τρόπο η ελάττωση της συχνότητας χορήγησης. Παράλληλα αποφεύγονται τόσο οι υψηλές τοξικές συγκεντρώσεις, αποφεύγοντας με τον τρόπο αυτό και τις δυνητικές παρενέργειες, καθώς και τα χαμηλά επίπεδα στο αίμα, κάτω από το όριο της θεραπευτικής περιοχής. Με την ελάττωση της συχνότητας αυξάνεται η αποδοχή της θεραπείας από τους ασθενείς, ιδίως σε χρόνιες περιπτώσεις, αλλά αποφεύγονται και προβλήματα όπως η αφύπνιση για λήψη της νυχτερινής δόσης. Πιο συγκεκριμένα, οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης ενδείκνυνται σε ενήλικες ως επιπρόσθετη θεραπεία για τη συμπτωματική αντιμετώπιση ασθενών με σταθερή στηθάγχη οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής (όπως β-αποκλειστές ή/και ανταγωνιστές του ασβεστίου).
Η παρούσα εφεύρεση παρέχει στερεές φαρμακευτικές μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης όπου περιέχεται Ρανολαζίνη σε ποσοστό από 60% έως 90% και πολυμερές το οποίο διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης σε ποσοστό από 8% έως 16% κατά βάρος, όπου το 15% έως το 35% της εν λόγω δραστικής αποδεσμεύεται μετά από 1 ώρα, το 45% έως το 65% της εν λόγω δραστικής αποδεσμεύεται μετά από 6 ώρες και ποσοστό όχι λιγότερο από 75% αυτής αποδεσμεύεται μετά τις 24 ώρες. Η βασική της μορφή είναι επικαλυμμένο δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης που περιέχει τουλάχιστον ένα πολυμερές που διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης, ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό και ένα λιπαντικό.
Ειδικότερα αποτελούν μορφές όπου:
- η ρανολαζίνη επιλέγεται σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 60-90%, προτιμότερα μεταξύ 65-85% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 70-80% κατά βάρος
το πολυμερές που διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης επιλέγεται μεταξύ του 8-16%, προτιμότερα μεταξύ 10-14% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 10.5-12% κατά βάρος
το αραιωτικό επιλέγεται μεταξύ της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, της μαννιτόλης και του συνδυασμού τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 5-20%, προτιμότερα μεταξύ 7-16% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 9-14% κατά βάρος
το συνδετικό είναι η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,5-10%, και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-5% κατά βάρος
το λιπαντικό είναι στεατικό μαγνήσιο σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-4%, προτιμότερα μεταξύ 0,6-3% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1 -2% κατά βάρος
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης παράγονται μέσω μίας απλής διεργασίας παραγωγής όπου η τελική μορφή είναι σε μορφή δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης, κατά προτίμηση επικαλυμμένων. Το τελικό προς συμπίεση μείγμα παράγεται με κοινές από τη στάθμη της τεχνικής διεργασίες παραγωγής κόκκων, με προκρινόμενη τη διεργασία υγρής κοκκοποίησης.
Οι στερεές μορφές της παρούσας εφεύρεσης εμφανίζουν βέλτιστη σταθερότητα ισάξια του προϊόντος αναφοράς, ικανοποιητική μηχανική αντοχή, ευκολία και ευελιξία χρήσης και δυνατότητα χορήγησης σε πληθυσμούς ανεξάρτητα των διατροφικών τους ιδιαιτεροτήτων, καθιστώντας τες ιδιαίτερα ελκυστικές καθώς συνεισφέρουν αποτελεσματικά στη συμμόρφωση των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες γεγονός που συμβάλει θετικά στο συνολικό σχεδίασμά αντιμετώπισης παθήσεων.
Τα πλεονεκτήματα των μορφών της παρούσας εφεύρεσης είναι τα ακόλουθα:
• Ενδείκνυνται σε ενήλικες ως επιπρόσθετη θεραπεία για τη συμπτωματική αντιμετώπιση ασθενών με σταθερή στηθάγχη οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής (όπως βαποκλειστές ή/και ανταγωνιστές του ασβεστίου) ως δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης συνεισφέροντας αποτελεσματικά στη συμμόρφωση και την αποδοχή των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες ελαττώνοντας τη συχνότητας χορήγησης. Παράλληλα αποφεύγονται τόσο οι υψηλές τοξικές συγκεντρώσεις, αποφεύγοντας με τον τρόπο αυτό και τις δυνητικές παρενέργειες, καθώς και τα χαμηλά επίπεδα στο αίμα, κάτω από το όριο της θεραπευτικής περιοχής.
• Επιτρέπουν τη χρήση πρώτης ύλης ρανολαζίνης με αρκετά μεγάλο εύρος κατανομής σωματιδίων, τα τελικά σκευάσματα της οποίας εμφανίζουν την επιθυμητή in vitro συμπεριφορά σε όλο το εύρος.
• Αποτελούν απλές μορφές που παράγονται με συμβατικά μηχανήματα σε υψηλές παραγωγικότητες. Ως εκ τούτου οδηγούν σε μορφές με εξαιρετικά ικανοποιητική σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας, τόσο λόγω των χρησιμοποιούμενων υλικών, όσο και των εφαρμοζόμενων διεργασιών παραγωγής.
• Επιτρέπουν την παραγωγή μορφών βέλτιστης φυσικοχημικής σταθερότητας και μηχανικής αντοχής.
• Εμφανίζουν βέλτιστη in vitro και in vivo συμπεριφορά.
Τα παραπάνω χαρακτηριστικά αποδίδονται χωρίς περιορίζουν το εύρος της εφεύρεσης από τα ακόλουθα παραδείγματα:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Τα ακόλουθα παραδείγματα επεξηγούν την εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το πεδίο εφαρμογής της:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 1
Το παράδειγμα 1 παρουσιάζει ενδεικτικά αναλογίες των συστατικών που προτείνονται στην παρούσα εφεύρεση προς εφαρμογή για φαρμακοτεχνική χρήση. Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται συνταγές από τα μη επικαλυμμένα δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης.
ΠΙΝΑΚΑΣ 1 : Προτεινόμενες συνθέσεις για την υλοποίηση των επιθυμητών εφαρμογών
Για την παραγωγή του μείγματος προς συμπίεση δισκίου παρατεταμένης αποδέσμευσης ακολουθούντο τα παρακάτω στάδια:
- Ανάμειξη ρανολαζίνης, συμπολυμερούς μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1 :1), υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης και μικροκρυσταλλικής κυταρρίνης σε αναμεικτήριο-κοκκοποιητή,
- Προετοιμασία συνδετικού υλικού με ανάμειξη υδροξειδίου του νατρίου σε ύδωρ
- Κοκκοποίηση με ρίψη του συνδετικού υγρού στο μείγμα των κόνεων
- Ξήρανση των κόκκων
- Κοσκίνιση των κόκκων σε κατάλληλο μέγεθος και
- Λίπανση.
Στη συνέχεια με δισκιοποίηση κατάλληλου βάρους μορφοποιούνται δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης για δόσεις 750, 500 ή 375 mg.
Τέλος τα δισκία επικαλύπτονται για αισθητικούς λόγους με υμένιο επικάλυψης που περιέχει παράγωγα κυτταρίνης ή πολιβυνιλικής αλκοόλης.
Όλες οι συνθέσεις του πίνακα 1 οδηγούν σε δισκία με εξαιρετική μηχανική αντοχή, συνεκτικότητα και σταθερότητα.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ 2
Ο πίνακας 2 παρουσιάζει το βασικό παράδειγμα υλοποίησης της παρούσας εφεύρεσης:
Η διεργασία παραγωγής είναι παρόμοια όπως παρουσιάστηκε στο παράδειγμα 1. Οι κόκκοι ρανολαζίνης προκύπτουν από υγρή κοκκοποίηση μέρους των στερεών συστατικών, με χρήση συνδετικού υγρού που φέρει το υδροξείδιο του νατρίου. Οι κόκκοι ξηραίνονται μορφοποιούνται σε κατάλληλο μέγεθος και ακολουθεί λίπανση. Έπεται η δισκιοποίηση σε δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης και η επικάλυψη για αισθητικούς λόγους με υμένιο επικάλυψης που περιέχει παράγωγα κυτταρίνης ή πολιβυνιλικής αλκοόλης.
ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Βασική υλοποίηση της εφεύρεσης
Με την ίδια διεργασία παραγωγής μπορούν να παραχθούν με γραμμική συνταγή όπου τηρούνται οι αναλογίες δραστικής - εκδοχών και συνδυαστικές δόσεις εκτός της 750, όπως οι 500 και 375 mg Ρανολαζίνης.
Σχετικά με τη συνταγή του παραδείγματος 2 πρέπει να τονισθούν τα ακόλουθα:
- έχει παραχθεί σε βιομηχανική κλίμακα σε μέγεθος παρτίδας 200.000 μονάδων
- έχει μελετηθεί ως προς τη φυσικοχημική και μικροβιολογική σταθερότητα των δραστικών ουσιών και της μορφής σύμφωνα με τη διεθνή κανονιστικά πρότυπα.
- Έχει ελεγχθεί in vitro και in vivo σε σύγκριση με το σκευάσματα αναφοράς.
Ο πίνακας 3 περιγράφει την in vivo σύγκριση για τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα και τη συνολική απορρόφηση (Cmax και AUC αντίστοιχα) στις διάφορες μελέτες.
Πίνακας 3: in vivo σύγκριση του καινοτόμου σκευάσματος με τα επιμέρους σκευάσματα αναφοράς,
Είναι εμφανές ότι η παρούσα εφεύρεση ενδείκνυται για τη συμπτωματική αντιμετώπιση ασθενών με σταθερή στηθάγχη οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς ή έχουν δυσανεξία σε αντιστηθαγχικές θεραπείες πρώτης γραμμής (όπως βαποκλειστές ή/και ανταγωνιστές του ασβεστίου) ως δισκίο παρατεταμένης αποδέσμευσης συνεισφέροντας αποτελεσματικά στη συμμόρφωση και την αποδοχή των ασθενών σε χρόνιες θεραπείες ελαττώνοντας τη συχνότητας χορήγησης. Ταυτόχρονα, πρόκειται για μία καινοτόμο φαρμακευτική μορφή, με δυνατότητα βιομηχανικής παραγωγής και αποδεκτά χαρακτηριστικά ποιότητας.
Claims (9)
1. Στερεές φαρμακευτικές μορφές δισκίου ρανολαζίνης (ή των αλάτων αυτής) παρατεταμένης αποδέσμευσης οι οποίες αποτελούνται από
ρανολαζίνη σε ποσοστό από 60% έως 90% κατά βάρος και
πολυμερές σε ποσοστό από 8% έως 16% κατά βάρος το οποίο διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης όπου το 15% έως το 35% της εν λόγω δραστικής αποδεσμεύεται μετά από 1 ώρα, το 45% έως το 65% της εν λόγω δραστικής αποδεσμεύεται μετά από 6 ώρες και ποσοστό όχι λιγότερο από 75% αυτής αποδεσμεύεται μετά τις 24 ώρες, σε διάλυμα που προσομοιώνει τα γαστρικά υγρά.
2. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 1 , που περιέχουν ρανολαζίνη σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται προτιμότερα μεταξύ 65-85% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 70-80% κατά βάρος.
3. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 1 , που περιέχουν το πολυμερές που διαμορφώνει φαρμακευτική μορφή παρατεταμένης αποδέσμευσης σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται προτιμότερα μεταξύ 10-14% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 10.5-12% κατά βάρος.
4. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 1 , που περιέχουν τουλάχιστον ένα πολυμερές που εξυπηρετεί την παρατεταμένη αποδέσμευση, ένα αραιωτικό, ένα συνδετικό και ένα λιπαντικό τουλάχιστον ένα αραιωτικό και ένα αποσαθρωτικό, ένα συνδετικό και ένα λιπαντικό.
5. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου το πολυμερές είναι το συμπολυμερές μεθακρυλικού οξέος-ακρυλικού αιθυλεστέρα (1 :1).
6. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου το αραιωτικό επιλέγεται μεταξύ της μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης, της μαννιτόλης, της λακτόζης και των συνδυασμών τους σε περιεκτικότητες που κυμαίνονται μεταξύ 5-20%, προτιμότερα μεταξύ 7-16% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 9-14% κατά βάρος.
7. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου το συνδετικό είναι η υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνης σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,5-10%, και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 1-5% κατά βάρος.
8. Στερεές φαρμακευτικές μορφές σύμφωνα με την αξίωση 4, όπου το λιπαντικό είναι στεατικό μαγνήσιο σε περιεκτικότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,2-4%, προτιμότερα μεταξύ 0,5-3% και ακόμα προτιμότερα μεταξύ 0,75-2% κατά βάρος.
9. Στερεές φαρμακευτικές μορφές των αξιώσεων 1-7, που φέρουν τουλάχιστον ένα υμένιο επικάλυψης, που περιέχει παράγωγα κυτταρίνης, ή πολιβυνιλικής αλκοόλης.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20220100475A GR1010510B (el) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
| ZA2023/05988A ZA202305988B (en) | 2022-06-07 | 2023-06-06 | Solid sustained release formulations of ranolazine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20220100475A GR1010510B (el) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010510B true GR1010510B (el) | 2023-07-20 |
Family
ID=87887940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20220100475A GR1010510B (el) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010510B (el) |
| ZA (1) | ZA202305988B (el) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000013687A2 (en) * | 1998-09-10 | 2000-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Sustained release ranolazine formulations |
| US20080255031A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Arvinder Dhalla | Method for enhancing insulin secretion |
| EP2033633A2 (en) * | 2000-02-18 | 2009-03-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| EP2332540A1 (en) * | 2002-05-21 | 2011-06-15 | Cv Therapeutics, Inc. | Administration of ranolazine for the treatment of diabetes |
| CN104758265A (zh) * | 2014-01-07 | 2015-07-08 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
-
2022
- 2022-06-07 GR GR20220100475A patent/GR1010510B/el active IP Right Grant
-
2023
- 2023-06-06 ZA ZA2023/05988A patent/ZA202305988B/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000013687A2 (en) * | 1998-09-10 | 2000-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Sustained release ranolazine formulations |
| EP2033633A2 (en) * | 2000-02-18 | 2009-03-11 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| EP2332540A1 (en) * | 2002-05-21 | 2011-06-15 | Cv Therapeutics, Inc. | Administration of ranolazine for the treatment of diabetes |
| US20080255031A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | Arvinder Dhalla | Method for enhancing insulin secretion |
| CN104758265A (zh) * | 2014-01-07 | 2015-07-08 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA202305988B (en) | 2024-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10300039B2 (en) | Ferric citrate dosage forms | |
| FI101040B (fi) | Menetelmä sentraalisten dopamiininpuutostilojen hoitoon tarkoitetun, p eroraalisesti annettavan lääkemuodon valmistamiseksi | |
| JP2019116494A (ja) | アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤 | |
| Lakade et al. | Formulation and evaluation of sustained release matrix tablet of anti-anginal drug, influence of combination of hydrophobic and hydrophlic matrix former | |
| CN104840443B (zh) | 含活性成分普瑞巴林的药物组合物 | |
| JP7783953B2 (ja) | レベチラセタムを含む錠剤 | |
| EP3437645B1 (en) | Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient | |
| JP2004521890A (ja) | 非吸湿性バルプロ酸ナトリウム組成物の製造方法 | |
| Prajapati et al. | Design and in vitro evaluation of novel Nicorandil sustained release matrix tablets based on combination of hydrophilic and hydrophobic matrix system | |
| Padole | Synthesis of silver nanoparticles for antibacterial activity against staphylococcus aureus and escherichia coli | |
| JP2016539109A (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含むコーティング錠の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
| Yasmeen et al. | Comparative study of different formulations of atenolol | |
| GR1010183B (el) | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ατορβαστατινης και εζετιμιμπης | |
| CN105311635A (zh) | 可调控释放度的高载药量的医药组合物及其制备方法 | |
| EA031122B1 (ru) | Комбинированный лекарственный препарат в форме шипучих таблеток и способ его получения | |
| US20030004130A1 (en) | Homogeneous pharmaceutical compositions containing zidovudine and lamivudine | |
| RU2384336C1 (ru) | Фармацевтический состав для коррекции психосоматических проявлений | |
| KR102090784B1 (ko) | 빠른 용출률을 나타내는 아토목세틴을 포함하는 경구용 약학 제제 및 이의 제조방법 | |
| Kumari et al. | Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets Containing Losartan Potassium Using Natural Superdisinigrants | |
| JPH04235914A (ja) | 徐放性製剤 | |
| WO2019014201A1 (en) | MOLINDONE COMPOSITIONS WITH EXTENDED RELEASE | |
| Thirumaran et al. | Formulation and in vitro release kinetic study of an enteric coated paroxetine controlled release tablets | |
| JP2019210262A (ja) | 口腔内崩壊錠剤 | |
| Kolli et al. | Formulation and evaluation of matrix tablet of ramipril | |
| BG4591U1 (bg) | Фармацевтичен състав на таблетка с незабавно освобождаване, съдържащ кетопрофен лизинова сол |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230808 |