ES2199435T3 - Comprimidos para tragar que contienen paracetamol. - Google Patents

Comprimidos para tragar que contienen paracetamol.

Info

Publication number
ES2199435T3
ES2199435T3 ES98913664T ES98913664T ES2199435T3 ES 2199435 T3 ES2199435 T3 ES 2199435T3 ES 98913664 T ES98913664 T ES 98913664T ES 98913664 T ES98913664 T ES 98913664T ES 2199435 T3 ES2199435 T3 ES 2199435T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
paracetamol
tablets
sodium bicarbonate
tablet
starch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES98913664T
Other languages
English (en)
Inventor
Timothy James Grattan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2199435T3 publication Critical patent/ES2199435T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Se describe una formulación de un comprimido o de una cápsula para tragar que comprenden paracetamol, bicarbonato de sodio y al menos un excipiente farmacológicamente aceptable.

Description

Comprimidos para tragar que contienen paracetamol.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen N-acetil-p-aminofenol, conocidas por los nombres genéricos de paracetamol, acetaminofeno y APAP (de aquí en adelante referido como paracetamol). En particular, la invención se refiere a una formulación de paracetamol de acción rápida en forma de comprimido o cápsula para tragar, que tiene una velocidad de absorción sumamente mejorada después de la ingestión por el paciente.
El paracetamol es un agente analgésico y antipirético, el cual es ampliamente usado en medicinas con receta y sin receta médica, a menudo, junto con otros compuestos biológicamente activos. Después de la ingestión de paracetamol en forma de sólido, como por ejemplo un comprimido o una cápsula, la velocidad de absorción y, por lo tanto, la aparición de actividad farmacológica, se ha descubierto que varía de unos pacientes a otros y que algunas veces puede ser muy lenta.
Se han hecho muchos intentos para mejorar la velocidad de aparición de actividad, por ejemplo, haciendo que los comprimidos se deshagan más rápidamente elaborando formulaciones efervescentes.
La publicación de la patente de Reino Unido GB 2.103.087 (Bristol Myers) describe una composición analgésica que contiene paracetamol que contiene una velocidad de absorción aumentada. El documento GB 2.103.087 se refiere a una publicación (J. Wojcicki et al, Zbl. Pharm., 118, (1979), Vol 2-3) que describe investigaciones en la farmacocinética del paracetamol en las que se administra una única dosis oral de 1000 mg de paracetamol con 4000 mg de antiácido en forma de carbonato de calcio. De acuerdo con la referencia en el documento GB 2.103.087, se encontró que la combinación disminuía la velocidad de absorción del paracetamol, cuando se comparaba con la velocidad de absorción del paracetamol (1000 mg) solo.
De acuerdo con el documento GB 2.103.087, se alcanza una velocidad de absorción mejorada coadministrando una dosis terapéutica que comprende de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg de paracetamol con de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 1200 mg de antiácido. La publicación establece que se puede usar cualquier antiácido o combinaciones del mismo usadas comúnmente para neutralizar los ácidos del estómago. El documento GB 2.103.087 identifica que son antiácidos de especial interés el carbonato de calcio, carbonato de magnesio, una combinación de carbonato de calcio y carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio e hidróxido de magnesio. El documento GB 2.103.087 pone de ejemplo composiciones que comprenden combinaciones de paracetamol con carbonato de calcio, con una mezcla de carbonato de calcio y carbonato de magnesio y con bicarbonato de sodio.
Los ejemplos en el documento GB 2 103 087 incluyen dos formulaciones de comprimidos que contienen paracetamol y bicarbonato de sodio; una de tales formulaciones tal comprende 325 mg de paracetamol y 225 mg de bicarbonato de sodio, en la que la relación en peso de bicarbonato de sodio a paracetamol es de 0,69 a 1, y la segunda formulación comprende 500 mg de paracetamol y 225 mg de bicarbonato de sodio, en la que la relación en peso de bicarbonato de sodio a paracetamol es de 0,4 a 1. Cuando se administraron las diversas formulaciones que sirven de ejemplo en el documento GB 2.103.087 a voluntarios sanos se descubrió que, para todas las formulaciones ensayadas, el aumento real en la velocidad de absorción estaba entre un 7 y un 31% comparado con los comprimidos de paracetamol convencionales.
Se ha descubierto ahora inesperadamente que seleccionando bicarbonato de sodio y combinándolo con paracetamol en una formulación en comprimidos o cápsulas de tal forma que esté presente en una cantidad de al menos 300 mg por comprimido y que la relación en peso de bicarbonato a paracetamol sea al menos de 0,74 a 1, se puede producir un comprimido o cápsula la cual da una mejora estadísticamente significativa en la velocidad de absorción sobre aquella obtenida a partir de un comprimido de paracetamol disponible en el mercado que no contiene bicarbonato de sodio. Esta mejora no se observa cuando se combinan otros antiácidos, por ejemplo carbonato de calcio, con paracetamol en una forma de dosificación sólida a niveles equivalentes. Más sorprendentemente, la velocidad de absorción después de la administración oral de tal forma de dosificación sólida que comprende paracetamol y bicarbonato de sodio muestra también una mejora sobre aquella obtenida después de la administración oral de una solución acuosa de un producto soluble disponible en el mercado que contiene paracetamol y bicarbonato de sodio. En el contexto de la presente invención, se puede demostrar un aumento en la velocidad de absorción en forma de un aumento en C_{máx}, donde C_{máx}es la concentración máxima de paracetamol en el suero, o midiendo el área bajo la curva concentración frente al tiempo en los primeros 20 minutos después de administrar una dosis (ABC_{0-20}) cuando se compara con otras composiciones de paracetamol.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición de comprimidos o cápsulas para tragar que comprende de 300 mg a 600 mg de paracetamol y de 300 mg a 1200 mg de bicarbonato de sodio, en la que la relación en peso de bicarbonato de sodio a paracetamol es al menos de 0,74 a 1.
Para evitar cualquier duda, un comprimido para tragar es un comprimido que se destina a tragarse entero y que no se destine para una solución o suspensión en agua previa a la administración, por ejemplo, un comprimido que contiene una cantidad considerable de un componente efervescente.
La formulación en comprimidos o en cápsulas de la invención contiene preferiblemente 325 mg ó 500 mg de paracetamol. La cantidad de bicarbonato de sodio presente en la formulación es favorablemente al menos 370 mg, por ejemplo al menos 400 mg ó 500 mg, y de forma adecuada no más de 1000 mg, preferiblemente no más de 800 mg y más preferiblemente no más de 700 mg. La relación en peso de bicarbonato de sodio a paracetamol es favorablemente al menos de 0,8 a 1, preferiblemente al menos de 1 a 1 y más preferiblemente al menos de 1,25 a 1.
Las formulaciones de la invención contendrán generalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable usado convencionalmente en la técnica de formulación en comprimidos y/o cápsulas. Excipientes adecuados que se pueden incorporar incluyen lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio y ácido esteárico; agentes disgregantes, por ejemplo derivados de celulosa; almidones; aglutinantes, por ejemplo almidones modificados y derivados de celulosa; agentes de deslizamiento, por ejemplo sílices coloidales; adyuvantes de compresión, por ejemplo derivados de celulosa; así como conservantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, agentes saborizantes, agentes de carga, adhesivos, agentes colorantes, agentes edulcorantes apropiados a su forma.
Además del paracetamol, bicarbonato de sodio y un excipiente farmacéuticamente aceptable, las formulaciones de la invención pueden contener también otros agentes farmacéuticamente activos, por ejemplo otros analgésicos, agentes analgésicos anti-inflamatorios, descongestivos, antihistamínicos, agentes antitusivos, etc.. Las formulaciones pueden contener también un adyuvante analgésico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo cafeína.
La invención también proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación en comprimidos o cápsulas de la invención, procedimiento que comprende la mezcla de paracetamol y de bicarbonato de sodio junto con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, agentes activos farmacéuticamente aceptables adicionales o adyuvantes. De esta forma, el paracetamol y el bicarbonato de sodio pueden mezclarse junto con uno o más agentes de aglutinación y granularse usando agua. El gránulo resultante se puede secar, tamizar y mezclar luego con excipientes adicionales como por ejemplo, un lubricante y un disgregante, antes de comprimirse en comprimidos. De manera alternativa, el bicarbonato de sodio se puede suprimir de la etapa de granulación y posteriormente se añade con los otros excipientes. En un procedimiento alternativo, los comprimidos se pueden preparar usando grados de compresión directa de paracetamol incluyendo formas disponibles en el mercado las cuales obvian la necesidad de una etapa de granulación. Los comprimidos también se pueden preparar por otros procedimientos conocidos en la técnica como por ejemplo, dando forma a una mezcla extruída. Para la producción de cápsulas, el paracetamol y el bicarbonato de sodio se pueden mezclar y granular de la misma forma que para la producción de comprimidos y se pueden llenar en cubiertas de cápsulas de tamaño definido a un peso de llenado deseado.
Tal y como se ha establecido anteriormente, las formulaciones según la invención tienen una C_{máx} aumentada, donde C_{máx} es la concentración máxima de paracetamol en el suero, cuando se compara con otras composiciones de paracetamol. Experimentos comparativos han demostrado una C_{máx} aumentada con respecto a aquella obtenida no sólo a partir de comprimidos para tragar que contienen solamente paracetamol o paracetamol mas carbonato de calcio, sino también a partir de formulaciones de paracetamol solubles patentadas. Además las formulaciones según la invención tienen un (ABC_{0-20}) aumentado, indicando una velocidad aumentada de absorción de paracetamol, cuando se compara con comprimidos para tragar convencionales de paracetamol.
De hecho, el perfil del plasma para las formulaciones de paracetamol de acuerdo con la presente invención es comparable a aquel que se esperaba alcanzar con una dosis de paracetamol administrada intravenosamente. (Seymore R. A., European J. Clin. Pharmacol., 20, 215-218, (1981), cita 23,7 mg/litro en plasma sanguíneo después de una dosis intravenosa de 1000 mg de paracetamol). La administración de dosis intravenosas de fármacos generalmente se recomienda para alcanzar un efecto terapéutico máximo rápido que no se obtiene por medio de la administración de la dosis oral. Sin embargo, la administración de dosis intravenosas puede ser dolorosa e inconveniente. Además, ya que para un fármaco tal como el paracetamol que tiene una solubilidad pobre, las formulaciones intravenosas no están generalmente disponibles, la presente invención ofrece de acuerdo con esto un considerable beneficio práctico.
Además, la adición de bicarbonato de sodio en la relación en peso de la presente invención tiene la ventaja potencial añadida que se puede reducir el potencial para pacientes que sufren efectos tóxicos de sobredosis de paracetamol, lo que puede tener fatales consecuencias o, conducir a un daño hepático irreversible. Una toma de aproximadamente 40 comprimidos de paracetamol que contienen 500 mg de paracetamol generalmente causa daño hepático grave y algunas veces resulta mortal. La dosis emética de bicarbonato de sodio es tal que para la mayoría de los pacientes se alcanzaría después de ingerir comprimidos de la presente invención bastante antes de que la toma de paracetamol alcance un nivel que resultaría mortal.
Otra ventaja potencial de las formulaciones de la presente invención está en el tratamiento de la migraña. Los productos patentados para el alivio de los dolores de cabeza provocados por la migraña, los cuales contienen paracetamol, también contienen ingredientes tal y como por ejemplo metaclopramida, la cual se incluye para superar la estasis gástrica que acompaña a la migraña y promueve el vaciado gástrico para aumentar los niveles de paracetamol en suero. Tales ingredientes pueden dar lugar a efectos secundarios no deseados. Las formulaciones de la presente invención las cuales tienen una velocidad de absorción inesperadamente aumentada y, de esta forma, eliminan la necesidad de ingredientes adicionales que conllevan efectos secundarios, son claramente de utilidad.
Los siguientes ejemplos (1 a 10) son ilustraciones de la invención. El Ejemplo Comparativo A está fuera del alcance de la invención pero se incluye para demostrar de forma adicional las ventajas de la invención.
Ejemplo 1
Se preparó un gránulo adecuado para compresión en comprimidos a partir de los siguientes ingredientes:
ingrediente mg/comprimido tamaño del lote (g)
1. paracetamol (puro) 500,00 9000,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 630,00 11340,00
3. almidón (maíz) 11,40 205,20
4. almidón (pregelatinizado) 50,00 900,00
5. Povidona K25 2,00 36,00
6. sorbato de potasio 0,60 10,80
Los ingredientes 1 a 6 se tamizaron a través de un tamiz de malla nº 16 en un molino adecuado y se granularon con una cantidad adecuada de agua desionizada para formar un gránulo medio/pesado. El gránulo se secó en un horno adecuado a 45ºC, hasta que el contenido de agua fue < 1%. El gránulo seco resultante se pasó después por un tamiz de malla de nº 12 para dar un gránulo blanco (producción de 20,250 kg).
Ejemplo 2
Los comprimidos se prepararon a partir de los siguientes ingredientes:
ingrediente mg/comprimido tamaño del lote (g)
1. gránulo del ejemplo 1 1194,00 19104,00
2. almidón (maíz) 10,00 160,00
3. talco 15,00 240,00
4. ácido esteárico 5,00 80,00
5. Acdisol 36,70 587,20
Total 1260,70 20171,20
Los ingredientes 1 a 5 se tamizaron a través de un tamiz de malla de nº 16 en un mezclador adecuado y se mezclaron. La mezcla resultante se comprimió luego en comprimidos usando herramientas adecuadas para dar forma de cápsula, para dar comprimidos con forma de cápsula blanca (peso objetivo de 1260,7 mg). La composición final de los comprimidos quedó como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 500,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 630,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 36,70
Total 1260,70
Cada comprimido contenía 500 mg de paracetamol y 630 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 1,26:1.
Ejemplo 3
Los comprimidos (peso objetivo de 1023,82 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
\newpage
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 500,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 400,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 29,82
Total 1023,82
Cada comprimido contenía 500 mg de paracetamol y 400 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 0,8:1.
Ejemplo 4
Los comprimidos (peso objetivo de 993,82 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 500,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 370,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 29,82
Total 993,82
Cada comprimido contenía 500 mg de paracetamol y 370 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 0,74:1.
Ejemplo 5
Los comprimidos (peso objetivo de 1430,7 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 500,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 800,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 36,70
Total 1430,70
Cada comprimido contenía 500 mg de paracetamol y 800 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 1,6:1.
Ejemplo 6
Los comprimidos (peso objetivo de 923,82 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 400,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 400,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 29,82
Total 923,82
Cada comprimido contenía 400 mg de paracetamol y 400 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 1:1.
Ejemplo 7
Los comprimidos (peso objetivo de 1223,82 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 600,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 500,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 29,82
Total 1223,82
Cada comprimido contenía 600 mg de paracetamol y 500 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 0,83:1.
Ejemplo 8
Los comprimidos (peso objetivo de 819,46 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 325,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 409,50
3. almidón (maíz) 13,91
4. almidón (pregelatinizado) 32,50
5. Povidona K25 1,30
(Continuación)
ingrediente mg/comprimido
6. sorbato de potasio 0,39
7. talco 9,75
8. ácido esteárico 3,25
9. Acdisol 23,86
Total 819,46
Cada comprimido contenía 325 mg de paracetamol y 409,5 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 1,26:1.
Ejemplo 9
Los comprimidos (peso objetivo de 1291,56 mg) se preparan mezclando los ingredientes 1 a 7 juntos y comprimiendo usando una presión de comprimido adecuada:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol de grado de compresión directa (90%) 555,56
2. bicarbonato de sodio 630,00
3. celulosa microcristalina 50,00
4. Explotab (almidonglicolato de sodio) 25,00
5. Povidona de entrecruzamiento XL10 25,00
6. laurilsulfato de sodio 3,00
7. estearato de magnesio 3,00
Total 1291,56
Cada comprimido contenía 500 mg de paracetamol y 630 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 1,26:1.
Ejemplo 10
Las cápsulas se preparan como sigue:
Se repiten las etapas de granulación , tamizado y mezcla de los ejemplos 1 y 2. El polvo resultante se llena luego en las cápsulas de gelatina dura con un peso de llenado objetivo de 819,46 mg, de forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/cápsula
1. paracetamol (puro) 325,00
2. bicarbonato de sodio (puro) 409,50
3. almidón (maíz) 13,91
4. almidón (pregelatinizado) 32,50
5. Povidona K25 1,30
6. sorbato de potasio 0,39
7. talco 9,75
8. ácido esteárico 3,25
9. Acdisol 23,86
Total 819,46
Cada cápsula contenía 325 mg de paracetamol y 409,5 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 1,26:1.
\newpage
Ejemplo comparativo A
Los comprimidos (peso objetivo de 988,23 mg) se prepararon por un procedimiento similar a aquel descrito en los ejemplos 1 y 2, pero usando diferentes niveles de ingredientes y sustituyendo carbonato de calcio por carbonato de sodio, de tal forma que la fórmula final queda como sigue:
ingrediente mg/comprimido
1. paracetamol (puro) 500,00
2. bicarbonato de calcio (puro) 375,00
3. almidón (maíz) 21,40
4. almidón (pregelatinizado) 50,00
5. Povidona K25 2,00
6. sorbato de potasio 0,60
7. talco 15,00
8. ácido esteárico 5,00
9. Acdisol 19,23
Total 988,23
Cada comprimido contenía 500 mg de paracetamol y 375 mg de bicarbonato de sodio, con una relación de bicarbonato de sodio:paracetamol de 0,75:1.
Bioestudio
Los siguientes productos se compararon en un estudio farmacocinético a través de cinco caminos usando 15 voluntarios humanos sanos en ayunas:
fórmula de ensayo A Comprimidos del Ejemplo 2.
fórmula de ensayo B Comprimidos del Ejemplo 3.
fórmula de ensayo C Comprimidos del Ejemplo Comparativo A.
fórmula de ensayo D Comprimidos para tragar disponibles en el mercado que contienen paracetamol (500 mg)
y no bicarbonato de sodio.
fórmula de ensayo E Comprimidos para tragar disponibles en el mercado que contienen paracetamol (500 mg)
y bicarbonato de sodio (1342 mg).
Cada voluntario ingirió 2 comprimidos de una de las formulaciones, seguido de 100 ml de agua en 5 ocasiones separadas al menos 48 horas aparte. Para la fórmula de ensayo E, los dos comprimidos se disolvieron en los 100 ml de agua previos a la ingestión. Se tomaron muestras de sangre a los 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 120, 180, 240, 360, 480 y a los 720 minutos después de la dosis.
Se determinaron los niveles de paracetamol en suero por HPLC y se representó gráficamente niveles de paracetamol en suero frente a perfiles de tiempo para cada voluntario. No hubo diferencias significativas en el área bajo la curva nivel de suero frente a tiempo (ABC_{0-\infty}) para cualquiera de las fórmulas.
La concentración máxima de paracetamol en suero (C_{máx}) después de administrar las dosis fue como sigue:
fórmula de ensayo A 30 mg/ml
fórmula de ensayo B 26 mg/ml
fórmula de ensayo C 15 mg/ml
fórmula de ensayo D 17 mg/ml
fórmula de ensayo E 20 mg/ml
La C_{máx} para la fórmula A fue significativamente más alta de forma estadística que la vista para la fórmula C (p < 0,0002), D (p < 0,002) y E (P < 0,02). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre C_{máx} para la fórmula A y B. La C_{máx} para la fórmula B fue significativamente más alta que aquella vista para la fórmula C (p < 0,01) y para la fórmula D (p < 0,02).
Se derivó el área media bajo la curva concentración en suero frente a tiempo entre 0 y 20 minutos (ABC_{0-20}) después de administrar las dosis; los resultados fueron como sigue:
fórmula de ensayo A 245 mg\cdotmin/l
fórmula de ensayo B 177 mg\cdotmin/l
fórmula de ensayo C 76,0 mg\cdotmin/l
fórmula de ensayo D 69,7 mg\cdotmin/l
fórmula de ensayo E 199 mg\cdotmin/l
El (ABC_{0-20}) para la formulación A fue 3,5 veces mayor que para la formulación D, y el (ABC_{0-20}) para la formulación B fue 2,5 veces mayor que para la formulación D, siendo ambas diferencias estadísticamente significativas, indicando que la velocidad de absorción del paracetamol de la invención aumentó en un factor de hasta un
250% comparado con comprimidos para tragar convencionales de paracetamol.

Claims (7)

1. Una formulación en comprimidos o cápsulas para tragar que comprende de 300 mg a 600 mg de paracetamol y de 300 mg a 1200 mg de bicarbonato de sodio, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la relación en peso de bicarbonato de sodio a paracetamol es al menos 0,74 a 1.
2. Una formulación según la reivindicación 1, que comprende al menos 370 mg de bicarbonato de sodio.
3. Una formulación según la reivindicación 1 ó 2, que comprende no más de 1000 mg de bicarbonato de sodio.
4. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene 500 mg de paracetamol.
5. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que contiene 325 mg de paracetamol.
6. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la relación en peso de bicarbonato de sodio a paracetamol es al menos 0,8 a 1.
7. Un procedimiento para preparar una formulación en comprimidos o cápsulas para tragar tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo dicho procedimiento la mezcla de paracetamol y bicarbonato de sodio junto con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable, agentes activos farmacéuticamente aceptables adicionales o adyuvantes.
ES98913664T 1997-03-05 1998-02-27 Comprimidos para tragar que contienen paracetamol. Expired - Lifetime ES2199435T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9704524 1997-03-05
GBGB9704524.9A GB9704524D0 (en) 1997-03-05 1997-03-05 Composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199435T3 true ES2199435T3 (es) 2004-02-16

Family

ID=10808717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES98913664T Expired - Lifetime ES2199435T3 (es) 1997-03-05 1998-02-27 Comprimidos para tragar que contienen paracetamol.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6316025B1 (es)
EP (1) EP0981334B1 (es)
JP (1) JP2001513801A (es)
KR (1) KR100465895B1 (es)
CN (1) CN100389751C (es)
AP (1) AP1084A (es)
AR (1) AR011919A1 (es)
AT (1) ATE240720T1 (es)
AU (1) AU721851B2 (es)
BG (1) BG64348B1 (es)
BR (1) BR9807992A (es)
CA (1) CA2283408C (es)
CO (1) CO4940406A1 (es)
CY (1) CY2367B1 (es)
CZ (1) CZ294078B6 (es)
DE (1) DE69814850T2 (es)
DK (1) DK0981334T3 (es)
EA (1) EA001918B1 (es)
ES (1) ES2199435T3 (es)
GB (1) GB9704524D0 (es)
HU (1) HU224983B1 (es)
ID (1) ID22233A (es)
IL (1) IL131552A (es)
MY (1) MY119722A (es)
NO (1) NO327456B1 (es)
NZ (1) NZ337418A (es)
PE (1) PE68899A1 (es)
PL (1) PL190988B1 (es)
PT (1) PT981334E (es)
SK (1) SK282277B6 (es)
TR (1) TR199902175T2 (es)
TW (1) TW508242B (es)
UA (1) UA59388C2 (es)
WO (1) WO1998038983A2 (es)
ZA (1) ZA981832B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211246B1 (en) 1999-06-10 2001-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly absorbed liquid compositions
NZ508291A (en) * 1999-11-24 2002-09-27 Mcneil Ppc Inc Use of acetaminophen in a medicament for treating migraine symptoms
GB0006897D0 (en) * 2000-03-23 2000-05-10 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0114069D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Composition
GB0129117D0 (en) * 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
BRPI0409127A (pt) * 2003-04-11 2006-03-28 Pfizer combinação farmacêutica compreendendo eletriptano e bicarbonato de sódio
CA2566331C (en) * 2004-05-28 2011-03-15 Imaginot Pty Ltd. Oral delivery system
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
WO2005115345A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
DE102004042139B4 (de) * 2004-08-31 2009-06-10 Aristocon Verwaltungs- Gmbh Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit
AR051145A1 (es) * 2004-10-28 2006-12-20 Novartis Ag Composiciones analgesicas / antipireticas para absorcion potenciada
CA2612044C (en) * 2005-06-13 2016-02-02 Paul Rosenberg Emetic embedded capsule
US9060950B2 (en) * 2005-06-13 2015-06-23 Paul H. Rosenberg, Proximate Concepts, LLC. Emetic embedded capsule
KR100702069B1 (ko) * 2005-10-31 2007-03-30 (주)이엘티사이언스 파라세타몰 경구용 수용산제 복합조성물 및 그 제조방법
EP3263117A1 (en) 2005-11-28 2018-01-03 Imaginot Pty Ltd. Oral therapeutic compound delivery system
GB0607085D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Smithkline Beecham Corp Novel compositions
US20080014228A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Olivia Darmuzey Solid form
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
US20110098359A1 (en) * 2007-08-07 2011-04-28 Stellenbosch University Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
KR101687580B1 (ko) 2016-07-19 2016-12-20 주식회사 씨.월드 의자 등받이부와 프레임부 조립구조
BR112021006027A2 (pt) 2018-11-19 2021-06-29 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited formulações de fármaco resistente a álcool

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1182049A (en) 1981-07-13 1985-02-05 Francis J. Sterbenz Apap antacid composition
ES2060736T3 (es) * 1989-01-12 1994-12-01 Bayer Ag Composicion antiacida analgesica efervescente con un contenido en sodio reducido.
US4942039A (en) * 1989-05-09 1990-07-17 Miles Inc. Effervescent analgesic antacid composition having reduced sodium content
US5348745A (en) * 1989-05-09 1994-09-20 Miles Inc. Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation
CA2021548A1 (en) * 1989-09-01 1991-03-02 Ronald Nash Duvall Effervescent cold or sinus allergy medicine composition having reduced sodium content
DE19502789A1 (de) 1995-01-28 1996-08-01 Dirk Krischenowski Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0001501A3 (en) 2001-01-29
BG103714A (en) 2000-05-31
GB9704524D0 (en) 1997-04-23
WO1998038983A3 (en) 1998-12-17
CZ314899A3 (cs) 2000-03-15
PL335502A1 (en) 2000-04-25
CZ294078B6 (cs) 2004-09-15
HK1027026A1 (en) 2001-01-05
IL131552A (en) 2004-08-31
AU6828298A (en) 1998-09-22
US6316025B1 (en) 2001-11-13
TW508242B (en) 2002-11-01
AP9901638A0 (en) 1999-09-30
PL190988B1 (pl) 2006-02-28
CY2367B1 (en) 2004-06-04
SK282277B6 (sk) 2002-01-07
PE68899A1 (es) 1999-09-26
CN100389751C (zh) 2008-05-28
SK119799A3 (en) 2000-02-14
NO994294L (no) 1999-09-03
ATE240720T1 (de) 2003-06-15
EA199900709A1 (ru) 2000-08-28
AP1084A (en) 2002-07-23
MY119722A (en) 2005-07-29
ID22233A (id) 1999-09-23
UA59388C2 (uk) 2003-09-15
DK0981334T3 (da) 2003-09-22
AR011919A1 (es) 2000-09-13
DE69814850D1 (de) 2003-06-26
CO4940406A1 (es) 2000-07-24
KR100465895B1 (ko) 2005-01-13
DE69814850T2 (de) 2004-03-11
HU224983B1 (en) 2006-05-29
JP2001513801A (ja) 2001-09-04
NO327456B1 (no) 2009-07-06
IL131552A0 (en) 2001-01-28
KR20000075897A (ko) 2000-12-26
WO1998038983A2 (en) 1998-09-11
PT981334E (pt) 2003-10-31
NZ337418A (en) 2000-05-26
CA2283408A1 (en) 1998-09-11
AU721851B2 (en) 2000-07-13
HUP0001501A2 (hu) 2000-09-28
TR199902175T2 (xx) 1999-12-21
BR9807992A (pt) 2000-03-08
EP0981334A1 (en) 2000-03-01
ZA981832B (en) 1998-12-11
CA2283408C (en) 2007-01-02
EA001918B1 (ru) 2001-10-22
CN1253497A (zh) 2000-05-17
BG64348B1 (bg) 2004-11-30
NO994294D0 (no) 1999-09-03
EP0981334B1 (en) 2003-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199435T3 (es) Comprimidos para tragar que contienen paracetamol.
EP0749308B1 (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone
US9492541B2 (en) Phenylepherine containing dosage form
TW202143997A (zh) 口服藥物組合物
KR100846945B1 (ko) 파라세타몰을 포함하는 연하 정제
US20060029664A1 (en) Dosage form containing carbetapentane and another drug
JP2021008412A (ja) メロキシカム含有造粒物
US20150010627A1 (en) New pharmaceutical compositions of flurbiprofen and glucosamin
JP2022087085A (ja) イブプロフェンを含有する固形製剤
HK1027026B (en) Swallow tablet comprising paracetamol
EP2948133B1 (en) Pharmaceutical combinations of flurbiprofen, glucosamin and capsaicin
EP2965746B1 (en) An oral pharmaceutical composition comprising ibuprofen, ibuprofen sodium dihydrate, pseudoephedrine hydrochloride and chlorpheniramine maleate
HK1010687B (en) Film coated tablet of paracetamol and domperidone