HK11191A - Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Claims (17)

1. Composés de formule I dans laquelle l'un des symboles R et Ro signifie et l'autre signifie un groupe alkyle en C1―C6 primaire ou secondaire, cycloalkyle en C3―C6 ou phényl ―(CH2)m― , où
R4 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C4, alcoxy en C1―C4 (excepté tert.-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R5 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, alcoxy en C1―C3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
Rsa signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C2, alcoxy en C1―C2, fluoro ou chloro, et
m signifie 1, ou 3, avec des conditions que les deux symboles R5 et Rsa signifient l'hydrogène lorsque R4 signifie l'hydrogène, que Rsa signifie l'hydrogène lorsque R5 signifie l'hydrogène, qu'au plus l'un des symboles R4 et R5 signifie trifluorométhyle, qu'au plus l'un des symboles R4 et R5 signifie phénoxy et qu'au plus l'un des symboles R4 et R5 signifie benzyloxy,
R2 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C4, cycloalkyle en C3―C6, alcoxy en C1―C4, (excepté tert.- butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R3 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, alcoxy en C1―C3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, avec des conditions que R3 signifie l'hydrogène lorsque R2 signifie l'hydrogène, qu'au plus l'un des symboles R2 et R3 signifie trifluorométhyle, qu'au plus l'un des symboles R2 et R3 signifie phénoxy et qu'au plus l'un des symboles R2 et R3 signifie benzyloxy,
X signifie ―(CH2)n― ou -CH=CH-, (n = 0, 1, 2 ou 3), et
Z signifie où
R6 sgnifie l'hydrogène ou alkyle en C1―C3,
sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, ou d'une δ-lactone de ce composé, ou sous forme de sel.
2. Un composé selon la revendication 1, dans lequel l'un des symboles R et Ro signifie et l'autre signifie un groupe alkyle en C1―C3, n-butyle ou i-butyle, où
R4 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, n-butyle, i-butyle, alcoxy en C1―C3, n-butoxy, i-butoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, et
R5 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, alcoxy en C,-C3, trifluorométhyl, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, avec les conditions qu'au plus l'un des symboles R4 et R5 signifie trifluorométhyle, au plus l'un des symboles R4 et R5 signifie phénoxy, et qu'au plus l'un des symboles R4 et R5 signifie benzyloxy,
R2 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, n-butyle, i-butyle, alcoxy en C1―C3, n-butoxy, i-butoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R3 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, alcoxy en C1―C3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, avec les conditions qu'au plus l'un des symboles R2 et R3 signifie trifluorométhyle, qu'au plus l'un des symboles R2 et R3 signifie phénoxy et qu'au plus l'un des symboles R2 et R3 signifie benzyloxy,
X signifie où n signifie 0, 1, 2 ou 3, et
Z signifie où
R6 signifie l'hydrogène ou alkyle en C1―C3, et
R7' signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, n-butyle, i-butyle, t-butyle, benzyle ou M, où M signifie un cation pharmaceutiquement acceptable.
3. Un composé selon la revendication 1 sous forme d'acide libre, de sel ou d'ester.
4. Un composé selon la revendication 1, dans lequel les significations des substituants sont comme suit:
a) Ro signifie un groupe alkyle en C1―C6 primaire ou secondaire ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique,
R signifie
R2 signifie l'hydrogène, alkyle, en C1―C3, alcoxy en C1―C3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R3 signifie l'hydrogène, alkyle en Ci-C3, alcoxy en C1―C2, fluoro ou chloro,
R4 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, alcoxy en C1―C3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R5 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C2, alcoxy en C1―C2, fluoro ou chloro,
R5a signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle,
X signifie (CH2)m, (où m signifie 1, 2 ou 3) ou (E)-CH=CH, et
Z signifie où
R6 signifie l'hydrogène ou alkyle en C1―C2 et
R7 signifie l'hydrogène ou alkyle en C1―C3,
b) Ro signifie alkyle en C1―C3,
R signifie
R2 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3, méthoxy, fluoro ou chloro ou 4-, 5- ou 6-benzyloxy,
R3 signifie l'hydrogène ou alkyle en C,-C3,
R4 et R5 signifient indépendamment l'hydrogène, méthyle, méthoxy, fluoro ou chloro,
R5a signifie l'hydrogène ou méthyle,
X signifie (CH2)2 ou (E)-CH=CH, et
X signifie où
R6 signifie l'hydrogène ou méthyle et
R7 signifie l'hydrogène ou alkyle en C1―C2,
c) comme b) excepté que R6 signifie l'hydrogène,
d) Ro signifie alkyle en C1―C3,
R signifie
R2 signifie l'hydrogène, alkyle en C1―C3 ou 4- ou 6- benzyloxy,
R3 signifie l'hydrogène ou méthyle,
R4 signifie l'hydrogène, méthyle ou fluoro,
R5 signifie l'hydrogène ou méthyle,
Rsa signifie l'hydrogéne et X signifie (E)-CH=CH,
Z signifie où
R7 signifie l'hydrogène ou alkyle en C1―C2.
5. Un composé selon la revendication 4 qui, lorsqu'il est sous forme de sel, se présente sous forme de sel de sodium, de potassium ou d'ammonium.
6. Un composé selon l'une quelconque des revendciations 1 à 5 qui, lorsque Z est autre que sous forme de lactone, se présente sous forme érythro.
7. Un composé selon la revendication 1, dans lequel R signifie p-fluorophényle, Ro signifie isopropyle, R2 et R3 signifient l'hydrogène, X signifie (E)-CH=CH, R6 signifie l'hydrogène, sous forme érythro.
8. Un composé selon la revendication 7 sous forme d'acide libre, de sel ou d'ester.
9. Un composé selon la revendication 8 sous forme d'acide libre, de sel de sodium ou d'ester méthylique.
10. Erythro - (±) - (E) - 3,5 - dihydroxy - 7 - [3' - (4" - fluorophényl) - 1' - (1" - méthyléthyl) - indole - 2' - yl] - hept - 6 - énoate de sodium.
11. Erythro - (±) - (E) - 3,5 - dihydroxy - 7 - [3' - (3",5" - diméthylphényl) - 1' - (1" - méthyléthyl) - indole - 2' - yl] - hept - 6 - énoate de sodium.
12. Un composé selon la revendication 7 de configuration 3R,5S et sous forme de sel de sodium.
13. Une composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 1, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, ou d'une lactone de ce composé, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
14. Un composé selon la revendication 1, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, ou d'une lactone de ce composé, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament.
15. Un composé selon la revendication 1, sous forme d'acide libre ou sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, ou d'une lactone de ce composé, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol ou pour le traitement de l'athérosclérose.
16. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui comprend
a) lorsque R6 signifie l'hydrogène, la réduction d'un composé de formule V dans laquelle R11 signifie un radical formant un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable et X, R, Ro, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus,
b) lorsque R6 = alkyle en C,-C3, l'hydrolyse d'un composé de formule XII dans laquelle R6a signifie alkyle en C1―C3, R12 signifie un groupe formant ester et X, R, Ro, R3 et R11 sont tels que définis ci-dessus,
c) lorsque X signifie -CH=CH-, la dèprotection d'un composé de formule XXVIII dans laquelle Pro signifie un groupe protecteur et R, Ro, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus,
d) l'hydrolyse d'un composé de formule sous forme d'un ester physiologiquement hydrolysable ou d'une lactone, ou
e) l'estérification ou la lactonisation d'un composé de formule I sous forme d'acide libre,
et lorsque un groupe carboxy libre est présent, la récupération du composé obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel.
17. Un composé de formule XX dans laquelle R, Ro, R2 et R3 ont les significations données à l'une quelconque des revendications 1 à 5.
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