HK46694A - Kit for use in the treatment of osteoporosis - Google Patents

Kit for use in the treatment of osteoporosis

Info

Publication number
HK46694A
HK46694A HK46694A HK46694A HK46694A HK 46694 A HK46694 A HK 46694A HK 46694 A HK46694 A HK 46694A HK 46694 A HK46694 A HK 46694A HK 46694 A HK46694 A HK 46694A
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
daily dose
bone
hydroxy
diphosphonic acid
kit
Prior art date
Application number
HK46694A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Albert Uchtman Vernon
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of HK46694A publication Critical patent/HK46694A/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/16—Fluorine compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Debugging And Monitoring (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Respiratory Apparatuses And Protective Means (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Claims (11)

  1. Kit zur Verwendung in einer Diät zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, wobei die Diät eine aufeinanderfolgende Verabreichung einer Knochenzelle-aktivierenden Verbindung, eines knochenresorptions-inhibierenden Polyphosphonats und eines Plazebos oder eines Nährstoffzusatzes umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß der Kit folgende Komponenten umfaßt:
    (a) 1 bis 5 Tagesdosen einer Knochenzelle-aktivierenden Menge jeweils von einer Knochenzelle-aktivierenden Verbindung;
    (b) 10 bis 20 Tagesdosen von 0,25 x LED bis 3.3 x LED jeweils eines knochenresorptions-inhibierenden Polyphosphonats; und
    (c) 30 bis 100 Tagesdosen eines Plazebos oder eines Nährstoffzusatzes;
    und ein Mittel zur Anordnung der Komponenten in solcher Weise, daß die Befolgung der Diät erleichtert ist.
  2. Kit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Tagesdosen des knochenresorptions-inhibierenden Polyphosphonats 0,25 x LED bis 2,5 x LED betragen.
  3. Kit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine Platte ist, auf der die Komponenten in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Verwendung angeordnet sind.
  4. Kit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel eine Abfüllvorrichtung ist, die zur Abfüllung der einzelnen Tagesdosen in der Reihenfolge ihrer beabsichtigten Verwendung ausgestaltet ist.
  5. Kit nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Knochenzelle-aktivierende Verbindung ein anorganisches Phosphat ist und die Tagesdosis jeweils 250 mg P bis 3,6 g P, vorzugsweise 2 g P bis 3 g P beträgt.
  6. Kit nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Knochenzelle-aktivierende Verbindung 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ mit einer Tagesdosis von jeweils 0,1 Mikrogramm bis 2 Mikrogramm, 25-Hydroxyvitamin D₃ mit einer Tagesdosis von jeweils 10 Mikrogramm bis 200 Mikrogramm, ein anorganisches Fluorid mit einer Tagesdosis von jeweils 10 mg F bis 100 mg F, Thyroxin mit einer Tagesdosis von jeweils 1 mg bis 25 mg, Triiodthyroxin mit einer Tagesdosis von jeweils 10 Mikrogramm bis 150 Mikrogramm oder Prostaglandin PGE₂ mit einer Tagesdosis von jeweils 7,5 mg bis 2 g ist.
  7. Kit nach einem der Ansprüche 1 und 3-6, dadurch gekennzeichnet, daß das knochenresorptions-inhibierende Polyphosphonat Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 15 mg P bis 200 mg P, vorzugsweise 15 mg P bis 150 mg P, Dichlormethandiphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 7 mg P bis 100 mg P, vorzugsweise 7 mg P bis 75 mg P, Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 1,5 mg P bis 20 mg P, vorzugsweise 1,5 mg P bis 15 mg P, Butan-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 0,15 mg P bis 2,0 mg P, vorzugsweise 0,15 mg P bis 1,5 mg P oder Hexan-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch vertägliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 1,5 mg P bis 20 mg P, vorzugsweise 1,5 mg P bis 15 mg P ist.
  8. Kit zur Verwendung in einer Diät zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, wobei die Diät eine aufeinanderfolgende Verabreichung eines anorganisches Phosphats, von Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und eines Gemisches von Vitamin D und Calcium umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß der Kit folgende Komponenten umfaßt:
    (a) eine Platte, auf der 3 Tagesdosen eines anorganischen Phosphats angeordnet sind, wobei jede Tagesdosis 2500 mg P enthält;
    (b) eine Platte, auf der 14 Tagesdosen von 100 mg P jeweils von Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon angeordnet sind;
    (c) eine Vielzahl von 80 Tagesdosen enthaltenden Platten, wobei jede Dosis 700 mg Calcium und 400 Einheiten Vitamin D enthält.
  9. Kit zur Verwendung in einer Diät zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose, wobei die Diät ein oder mehrere Zyklen umfaßt, wodurch jeder Zyklus aus einer 1-bis 5-tägigen Knochen-Aktivierungsperiode, gefolgt von einer 10- bis 20-tägigen knochenresorptions-Inhibierungsperiode und gefolgt von einer 30- bis 100-tägigen Restperiode, besteht, dadurch gekennzeichnet, daß der Kit folgende Komponenten umfaßt:
    (a) 1 bis 5 Tagesdosen einer Knochenzelle-aktivierenden Menge jeweils von einer Knochenzelle-aktivierenden Verbindung;
    (b) 10 bis 20 Tagesdosen von 0,25 x LED bis 3,3 x LED jeweils eines knochenresorptions-inhibierenden Polyphosphonats; und
    (c) ein Mittel zur Erleichterung der Diät-Erfüllung.
  10. Kit nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Knochenzelle-aktivierende Verbindung ein anorganisches Phosphat mit einer Tagesdosis von jeweils 250 mg P bis 3,6 g P, 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ mit einer Tagesdosis von jeweils 0,1 Mikrogramm bis 2 Mikrogramm, 25-Hydroxyvitamin D₃ mit einer Tagesdosis von jeweils 10 Mikrogramm bis 200 Mikrogramm, ein anorganisches Fluorid mit einer Tagesdosis von jeweils 10 mg F bis 100 mg F, Tyroxin mit einer Tagesdosis von jeweils 1 mg bis 25 mg, Thriiodthyroxin mit einer Tagesdosis von jeweils 10 Mikrogramm bis 150 Mikrogramm oder Prostaglandin PGE₂ mit einer Tagesdosis von 7,5 mg bis 2 g, und ferner das knochenresorptions-inhibierende Polyphosphonat Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 15 mg P bis 200 mg P, Dichlormethandiphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 7 mg P bis 100 mg P, Propan-3-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 1,5 mg P bis 20 mg P, Butan-4-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 0,15 mg P bis 2,0 mg P oder Hexan-6-amino-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 1,5 mg P bis 20 mg P ist.
  11. Kit nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Knochenzelle-aktivierende Verbindung ein anorganisches Phosphat mit einer Tagesdosis von jeweils 250 mg P bis 3,6 g P und ferner das knochenresorptions-inhibierende Polyphosphonat Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Ester davon mit einer Tagesdosis von jeweils 15 mg P bis 200 mg P ist.
HK46694A 1984-04-30 1994-05-12 Kit for use in the treatment of osteoporosis HK46694A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60554084A 1984-04-30 1984-04-30
US68456084A 1984-12-21 1984-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HK46694A true HK46694A (en) 1994-05-20

Family

ID=27084976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HK46694A HK46694A (en) 1984-04-30 1994-05-12 Kit for use in the treatment of osteoporosis

Country Status (12)

Country Link
EP (2) EP0381296B1 (de)
JP (1) JPH0655675B2 (de)
AT (2) ATE114473T1 (de)
AU (1) AU584611B2 (de)
CA (1) CA1277233C (de)
DE (2) DE3587956T2 (de)
DK (1) DK173735B1 (de)
FI (1) FI851686A7 (de)
HK (1) HK46694A (de)
IE (1) IE66497B1 (de)
NZ (1) NZ211925A (de)
PH (1) PH22622A (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3514583A1 (de) * 1984-04-30 1985-10-31 The Procter & Gamble Co., Cincinnati, Ohio Verwendung eines zwei- oder mehrphasenmittels zur behandlung oder verhinderung von osteoporose
AU569391B2 (en) * 1984-04-30 1988-01-28 Procter & Gamble Company, The Treating osteoporosis
GR861167B (en) * 1985-05-02 1986-09-30 Research Corp Bone targeted inhibitors of carbonic anhydrase
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
CA2035179C (en) * 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
SK90093A3 (en) * 1991-02-26 1994-09-07 Norwich Eaton Pharma Mixture of phosphonite and estrogene for treatment of osteoporosis
EP0550385A1 (de) * 1991-12-19 1993-07-07 Ciba-Geigy Ag Peroral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen, die Methandiphosphonsäure-Derivate und 18-Krone-6 Ether enthalten
US5409911A (en) * 1992-09-11 1995-04-25 Merck & Co., Inc. Prostaglandin analog for treating osteoporosis
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
EP0779812A4 (de) * 1994-09-09 1997-09-10 Procter & Gamble Verfahren zur behandlung von osteoporose unter verwendung von knochenaktiven phosphonaten und parathormon
FR2727629A1 (fr) * 1994-12-06 1996-06-07 Sanofi Sa Trousse pour cycle de traitement de l'osteoporose
WO1996019998A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Gador S.A. Bone mass anabolic composition comprising olpadronate
IL120270A0 (en) * 1996-02-28 1997-06-10 Pfizer Combination therapy to treat osteoporosis
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
DE19629816A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629817A1 (de) * 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19653647A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
AR013994A1 (es) * 1998-10-30 2001-01-31 Gador Sa Procedimiento y preparaciones que modulan selectivamente la funcion del osteoblasto para la prevencion y tratamiento de las osteopatias fragilizantes.
US6416737B1 (en) * 1998-11-19 2002-07-09 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Increasing bone strength with selected bisphosphonates
US6121253A (en) * 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
EP1158987A1 (de) * 1999-03-05 2001-12-05 The Procter & Gamble Company Verfahren zur erhohung des knochenvolumens mittels nicht natürlich vorkommenden fp agonisten und antiresorptiva
US8052987B2 (en) 2000-06-20 2011-11-08 Novartis Pharmaceuticals Corporation Method of administering bisphosphonates
JP2004509861A (ja) * 2000-09-13 2004-04-02 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 皮膚及び/又は毛髪を処理するための化粧方法
US20030080191A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Allen Lubow Method and apparatus for applying bar code information to products during production
EP1466297A4 (de) 2001-12-17 2005-10-19 Int Barcode Corp Als einzelstrichcode wirkender doppelseitiger strichcode
FI3345607T3 (fi) 2006-12-29 2022-11-30 Menetelmiä luun kasvun muuttamiseksi antamalla SOST- tai WISE-antagonistia tai antagonistia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4230700A (en) * 1977-12-07 1980-10-28 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4330537A (en) * 1977-12-07 1982-05-18 The Procter & Gamble Company Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
AU569391B2 (en) * 1984-04-30 1988-01-28 Procter & Gamble Company, The Treating osteoporosis
DE3514583A1 (de) * 1984-04-30 1985-10-31 The Procter & Gamble Co., Cincinnati, Ohio Verwendung eines zwei- oder mehrphasenmittels zur behandlung oder verhinderung von osteoporose

Also Published As

Publication number Publication date
FI851686L (fi) 1985-10-31
JPH0655675B2 (ja) 1994-07-27
EP0381296B1 (de) 1994-11-30
DE3587956T2 (de) 1995-05-24
EP0381296A1 (de) 1990-08-08
NZ211925A (en) 1989-01-06
FI851686A7 (fi) 1985-10-31
AU4176985A (en) 1985-11-07
DE3583887D1 (de) 1991-10-02
ATE66608T1 (de) 1991-09-15
IE851084L (en) 1985-10-30
ATE114473T1 (de) 1994-12-15
FI851686A0 (fi) 1985-04-29
DK173735B1 (da) 2001-08-20
CA1277233C (en) 1990-12-04
IE66497B1 (en) 1996-01-10
AU584611B2 (en) 1989-06-01
DE3587956D1 (de) 1995-01-12
EP0162510B1 (de) 1991-08-28
DK193585A (da) 1985-10-31
JPS6133117A (ja) 1986-02-17
DK193585D0 (da) 1985-04-30
EP0162510A1 (de) 1985-11-27
PH22622A (en) 1988-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0162510B1 (de) Ausrüstung für die Behandlung der Osteoporose
US4812311A (en) Kit for use in the treatment of osteoporosis
EP0210728B2 (de) Polyphosphonat enthaltende Packung zur Behandlung von Osteoporose
US4822609A (en) Treatment of osteoporosis
Ott et al. Calcitriol treatment is not effective in postmenopausal osteoporosis
Portale et al. Dietary intake of phosphorus modulates the circadian rhythm in serum concentration of phosphorus. Implications for the renal production of 1, 25-dihydroxyvitamin D.
LLACH et al. On the mechanism of secondary hyperparathyroidism in moderate renal insufficiency
Slatopolsky et al. On the pathogenesis of hyperparathyroidism in chronic experimental renal insufficiency in the dog
US4812304A (en) Treatment of osteoporosis
Avioli The therapeutic approach to hypoparathyroidism
KOPPEL et al. Thiazide-lnduced Rise in Serum Calcium and Magnesium in Patients on Maintenance Hemodialysis
Chines et al. Antacid and sucralfate-induced hypophosphatemic osteomalacia: a case report and review of the literature
Adami et al. Regulation of calcium absorption by 1, 25, dihydroxy-vitamin D—studies of the effects of a bisphosphonate treatment
Yang et al. The acute metabolic effects of oral tricalcium phosphate and calcium carbonate
Adams et al. Parathyroid function in spontaneous primary hypothyroidism
Nunan et al. Intestinal calcium absorption in patients after jejuno-ileal bypass or small intestinal resection and the effect of vitamin D
Hill et al. Vitamin D and the kidney
IT8520448A1 (it) Trattamento dell'osteoporosi
DE3514583A1 (de) Verwendung eines zwei- oder mehrphasenmittels zur behandlung oder verhinderung von osteoporose
Féraille et al. Insulin unresponsiveness of tubular monovalent cation transport during fructose-induced hypertension in rats
Herrmann et al. Citrate and recurrent idiopathic calcium urolithiasis: a longitudinal pilot study on the metabolic effects of oral potassium sodium citrate administered as short-, medium-and long-term to male stone patients
Praet et al. Comparative study of the intestinal absorption of three salts of calcium in young and elderly women
Parkins Fluoride therapy for osteoporotic lesions
Levine et al. Hypercalcemia: pathophysiology and treatment
Peavy Endocrine regulation of calcium, phosphate, and bone metabolism

Legal Events

Date Code Title Description
PC Patent ceased (i.e. patent has lapsed due to the failure to pay the renewal fee)