HK55495A - Angiotensin ii receptor blocking imidazoles - Google Patents

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HK55495A
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carbon atoms
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compound
butyl
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HK55495A
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John Carini David
Jonas Vytautas Duncia John
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E.I. Du Pont De Nemours And Company
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Claims (48)

1. Un procédé de préparation d'un dérivé anti-hypertenseur de formule: dans laquelle:
R1 est -4-CO2 H; -4-CO2 R9;
-SO3H, -C(CF3)20H;
-PO3 H; 4-NHS02CH3 ; -4-NHS02CF3; -CONHOR12; -S02NH2 ; 4-CONHNHS02CF3;
R2 est un atome d'hydrogène; de chlore; de brome; d'iode; de fluor; ou un groupe N02; un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; acyloxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; CO2H; C02R9; NHS02CH3; NHS02CF3; CONHOR12 ; SO2NH2; aryle; ou furyle;
R3 est un atome d'hydrogène; de chlore, de brome, d'iode ou de fluor; un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone;
R 4 est CN, N02 ou CO2R11;
R5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle comprenant de 2 à 4 atomes de carbone;
R6 est un radical alkyle comprenant de 2 à 10 atomes de carbone; alkényle ou alkynyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone ou les mêmes groupes substitués par F ou un groupe C02Rl4; un radical cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, cycloalkylalkyle comprenant de 4 à 10 atomes de carbone; cycloalkylalké- nyle ou cycloalkylalkynyle comprenant de 5 à 10 atomes de carbone; (CH2)sZ(CH2)-mR5 éventuellement substitué par un atome de fluor ou le groupe CO2R14; benzyle ou benzyle substitué sur le cycle phényle avec 1 ou 2 atomes d'halogènes, un radical alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou nitro;
R7 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe N02, CF3 ou CN;
R8 est un atome d'hydrogène, un groupe CN, un radical alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, alkényle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, ou les mêmes groupes substitués par F; phénylalkényle dans lequel la portion aliphatique comprend de 2 à 6 atomes de carbone; -C(CH2)m-imidazole-1-yle; -(CH2)m-1,2,3-triazolyle éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi C02CH3 ou alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone; -(CH2)m-tétrazolyle;
-(CH2)nOR11;
-(CH2)nSR15 ;
-(CH2)nNR11SO2 R10;
-(CH2)mF; -(CH2)mONO2; -CH2N3;
R9 est
R10 est un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou perfluoroalkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, 1-adamantyle, 1-naphtyle, 1-(1-npahtyl)-éthyle ou (CH2)pC6 H5 ;
R11 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle;
R12 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou benzyle;
R13 est -C02 H; -C02 R9; -CH2 C02 H, -CH2 CO2 R9;
-SO3 H;
-PO3H; -C(CF3)20H; -NHSO2CH3; -NHS02CF3; -NHCOCF3; -CONHOR12; -S02NH2;
-CONHNHS02CF3;
R14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou perfluoroalkyle comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle;
R15 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle, benzyle, acyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, phénacy- le;
R16 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, (CH2)pC6 H5, OR17, ou NR18 R19;
R17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle;
R18 et R19, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, benzyle, a-méthylbenzyle ou pris ensemble forment un cycle de formule:
Q est NR20, O ou CH2;
R20 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle;
R21 est un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, -NR22R23, ou
R22 et R23 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, benzyle, ou sont pris ensemble sous la forme de (CH2)u dans lequel u est varie de 3 à 6;
R24 est un atome d'hydrogène, CH3 ou -C6H5;
R25 est NR27R28 ,OR28, NHCONH2, NHCSNH2;
R26 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical benzyle ou allyle;
R27 et R28 sont, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle;
R29 et R30 sont, indépendamment, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou pris ensemble sont -(CH2)q-;
R31 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes d'hydrogène, -CH2 CH = CH2 ou -CH2 C6 H4 R32;
R32 est un atome d'hydrogène, N02, NH2, OH ou OCH3;
X est une simple liaison carbone-carbone, -CO-, -O-, -S-, -NH-, -N-,
-CH20-, -SCH2-, -CH2S-, -NHC(R27)(R28), -NR23S02-, -S02NR23-, -C(R27 )(R28)NH-,
-CH=CH-, -CF = CF-, -CH = CF-, -CF = CH-, -CH2CH2-, -CF2CF2-,
Y est O ou S;
Z est O, NR11 ou S;
m est compris entre 1 et 5, bornes incluses;
n est compris entre 1 et 10, bornes incluses;
p est compris entre 0 et 3, bornes incluses;
q est compris entre 2 et 3, bornes incluses;
r est compris entre 0 et 2, bornes incluses;
s est compris entre 0 et 5, bornes incluses;
t est égal à 0 ou 1, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés; étant entendu que:
(1) le groupe R1 n'est pas en position ortho
(2) lorsque R1 est X est une simple liaison, et R13 est CO2H, ou
(6) lorsque R1 est X est -OCH2-, R13 est 2-CO2H et R7 est un atome d'hydrogène alors R6 ne peut pas être C2H5S;
(7) lorsque R1 est et R6 est un groupe n-hexyle, alors R7 et R8 ne peuvent être simultanément de l'hydrogène;
(8) lorsque R1 est R6 n'est pas un groupe méthoxybenzyle;
(9) le groupe R6 n'est pas ou CH20H. lequel procédé consiste à mettre en contact avec un dérivé d'imidazole de formule 1 avec un dérivé benzylique de formule 2 dans un solvant, en présence d'une base, pendant environ 1 à 10 heures, et à une température d'environ 20 °C à la température du reflux du solvant, pour former un benzylimidazole de formule 3: dans lesquelles chacun des radicaux R1, R2, RY3H, R6, R7, et R8 est stable dans les conditions réactionnelles et est un groupe tel que défini ci-dessus, ou une forme intermédiaire ou protégée en dérivant qui peut être transformée en un tel groupe, et dans lesquelles X est un halogène, un radical p-toluènesulfonyloxy ou méthylsulfonyloxy; et ensuite, le cas échéant, on transforme lesdites formes intermédiaires ou protégées des groupes R en des groupes R tels que définis ci-dessus.
2. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel les composés obtenus présentent la formule: dans laquelle:
R est -C02H; -NHSO2CF3; ou
R6 est un radical alkyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, alkényle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, alkynyle comprenant de 3 à 10 atomes de carbone, cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, benzyle substitué sur le cycle phényle avec au plus deux groupes sélectionnés parmi les radicaux alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, halogène, alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et nitro;
R8 est un radical phénylalkényle dans lequel la partie aliphatique comprend 2 à 4 atomes de carbone, -(CH2)m-imidazole-1-yle, -(CH2)m-1,2,3-triazolyle éventuellement substitué par un ou deux groupes choisis parmi les composés C02CH3 ou alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, (CH2)m-tétrazolyle, -(CH2)nOR11;
-(CH2)nHSO2 R10;
R13 est -C02H, -CO2R9, NHSO2CF3; et ;
R16 H, un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, OR17 ou NR18R19;
X est une simple liaison carbone-carbone, -CO-, -CH2CH2,
-OCH2-, -CH20-, -O-, -SCH2-, -CH2S-, -NHCH2-, -CH2NH- ou -CH=CH-; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant.
3. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel:
R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un radical alcoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone;
R6 est un radical alkyle, alkényle ou alkynyle comprenant de 3 à 7 atomes de carbone;
R7 est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, d'iode ou CF3;
R8 est -(CH2)mOR11;
-(CH2)mNHSO2R10; ou - COR16 ;
R10 est CF3, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle;
R11 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone;
R13 est C02H; CO2CH2OCOC(CH3)3; NHSO2CF3 et
R14 est un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone;
R15 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou acyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone;
R16 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone; OR17; ou
m est compris entre 1 et 5, bornes incluses;
X est une simple liaison, -O-, -CO-, -NHCO-, ou -OCH2-; et les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant.
4. Un procédé selon les revendications 1 à 3, dans lequel les composés obtenus sont choisis dans le groupe comprenant:
2-butyl-4-chloro-[(2'-(1 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl]-5-(hydroxyméthyl)imidazole, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-butyl-4-chloro-1-[(2'-carboxybiphényl-4-yl)-méthyl]-5-(hydroxyméthyl)imidazole, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-butyl-4-chloro-1 -[(2'-carboxybiphényl-4-yl)-méthyl]-5-[(méthoxycarbonyl)aminométhyl]imidazole, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-butyl-4-chloro-1 -[(2'-carboxybiphényl-4-yl)-méthyl]-5-[(propoxycarbonyl)-aminométhyl]imidazole, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-butyl-4-chloro-1-[(2'-carboxybiphényl-4-yl)-méthyl]imidazole-5-carboxaldéhyde, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-butyl-1-[(2'-carboxybiphényl-4-yl)méthyl]-imidazole-5-carboxaldéhyde, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-(1E-butényl)-4-chloro-1-[(2'-carboxybiphényl-4-yl)méthyl]-5-(hydroxyméthyl)imidazole,ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-(1E-butényl)-4-chloro-1-[(2'-carboxybiphényl-4-yl)méthyl]imidazole-5-carboxaldéhyde,ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-propyl-4-chloro-1-[2'-(1H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl]-5-(hydroxyméthyl)imidazole,ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-propyl-4-chloro-1-[2'-(1 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl]imidazole-5-carboxaldéhyde, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-butyl-4-chloro-1-[2'-(1 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl]imidazole-5-carboxaldéhyde, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant;
2-(1 E-butényl)-4-chloro-1-[2'-(1 H-tétrazole-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl]-5-hydroxyméthyl)imidazole, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant; et
2-(1 E-butényl)-4-chloro-1-[2'-(1 H-tétrazole-5-yl)-biphényl-4-yl)méthyl]-imidazole-5-carboxaldéhyde, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel les dérivés 1 et 2 sont mis en contact, en présence d'une base choisie dans le groupe comprenant un hydrure métallique, MH, un alcoxyde métallique, MOR, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine et la pyrridine, dans un solvant aprotique dipolaire ou, lorsque la base est MOR, le solvant peut être un alcool, ROH, dans lequel M est le lithium, le sodium ou le potassium et R est un radical méthyle, éthyle ou t-butyle.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel:
R1 est:
X est une simple liaison carbone-carbone, -CO-, -O-, -S-ou -NH-;
R2 et R3, indépendamment l'un de l'autre, sont un atome d'hydrogène, de chlore, de brome, d'iode, le groupe CO2R14, F, N02, un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy comprenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle ou furyle;
R6 et R7 sont tels que définis au-dessus
R8 est un radical alkyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone ou alkényle comprenant 3 à 10 atomes de carbone, ou les mêmes groupes substitués par un atome de fluor; phénylalkényle dans lequel la partie aliphatique comprend 2 à 6 atomes de carbone; -(CH2)nOR11; -(CH2)nSR15; ou (CH2)nCN;
R11 est tel que défini au-dessus
R13 est un groupe CO2R14, CN, N02, trityltétrazole ou tétrazole de trialkylétain; et
R14 et R15 sont tels que définis au-dessus
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel R13 est -C02Rl4 et le produit de formule 3 est mis au contact d'un dérivé alcalin dans un solvant hydroalcoolique ou mis au contact de CF3C02H à une température d'environ 20°C à la température du reflux du solvant, pendant environ 1 à 24 heures, cette étape étant suivie de l'amenée du pH du mélange à une valeur de 3 à 7, pour convertir le produit en un produit correspondant dans lequel R13 est -C02H.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel au moins l'un des substituants R2, R3 ou R13 dans la formule 1 consiste en -CO2R14, lequel est converti en -C02H.
9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel R14 est le radical t-butyle et la réaction est effectuée dans CF3C02H.
10. Procédé selon la revendication 7, dans lequel R13 est -CN et le produit de formule 3 est mis au contact de:
(i) un acide fort à la température du reflux du solvant durant environ 2 à 96 heures; ou
(ii) un dérivé alcalin fort dans un solvant formé d'alcool à une température d'environ 20 °C à la température de reflux du solvant pendant environ 2 à 96 heures, étape que l'on fait suivre de l'amenée du pH à une valeur d'environ 3 - 7; ou
(iii) de l'acide sulfurique suivi d'un traitement acide ou alcalin pour convertir le produit en le composé correspondant dans lequel R13 est du -C02H.
11. Procédé selon la revendication 12, dans lequel au moins un des substituants R2, R3 ou R13 consiste en -CO2 R14 et est converti en -CO2H.
12. Procédé selon la revendication 12, dans lequel R8 est -(CH2)nCN et est converti en -(CH2)nC02H, ou est -(CH2)n-OR11 et est converti en (CH2)nOH lorsque R13 est converti en -C02H.
13. Procédé selon la revendication 8, dans lequel R13 est -CN et le produit de formule 3 est mis au contact d'un mélange formé de proportions équimolaires de l'azidure de sodium et du chlorure d'ammonium dans un solvant aprotique polaire à une température d'environ 30 °C à la température de reflux du solvant durant environ 1 heure à 10 jours, aux fins de convertir le produit en le composé correspondant dans lequel R13 est le radical 5-tétrazolyle.
14. Procédé selon la revendication 15, dans lequel R8 est -(CH2)CN et est converti en radical -(CH2)m- tétrazolyle lorsque R13 est converti en radical 5-tétrazolyle.
15. Procédé selon la revendication 8, dans lequel R13 est -CN et le produit de formule 3 est amené à réagir avec l'azidure de trialkylétain ou l'azidure de triarylétain, étape que l'on fait suivre d'une hydrolyse acide ou basique pour convertir le produit en un composé correspondant dans lequel R13 est le radical 5-tétrazolyle.
16. Procédé selon la revendication 17, dans lequel R8 est -(CH2)nCN et est converti en -(CH2)m-tétrazolyle lorsque R13 est converti en radical 5-tétrazolyle.
17. Procédé selon la revendication 8, dans lequel R13 est -N02 et le produit de formule 3 est mis au contact d'un agent réducteur pour former un second intermédiaire de formule 3, dans lequel R13 est NH2, ce dernier étant mis au contact d'un anhydride (CH3S02)20 ou (CF3S02)20 ou d'un chlorure CH3S02CI ou CF3S02CI de l'acide sulfonique dans un solvant pour produire un composé dans lequel R13 est -NHS02CH3 ou -NHSO2CF3.
18. Procédé selon la revendication 17, dans lequel au moins un des substituants R2, R3 ou R13 est -N02 et est converti en -NHSO2CH3 ou -NHSO2CF3.
19. Procédé selon la revendication 7 ou 10, dans lequel le composé de formule 3, dans lequel R13 est C02 H, est soit:
(a) mis au contact d'environ 1 à 4 équivalents de chlorure de thionyle dans un excès de chlorure de thionyle ou d'un autre solvant à une température d'environ 20°C à la température du reflux du solvant pendant une période d'environ 5 minutes à environ 2 heures pour former un intermédiaire de formule 3 dans lequel R13 est COCI, et ce dernier est mis au contact d'environ 2 à 10 équivalents d'un dérivé d'hydroxylamine H2NOR12 dans un excès de dérivé d'hydroxylamine H2NOR12 ou d'un autre solvant, à une température d'environ 25 à 80 °C pendant environ 2 à 18 heures, soit
(b) mis au contact du dérivé d'hydroxylamine H2NOR12 , de dicyclohexylcarbodiimide et de 1-hydroxybenzotriazole dans un solvant à une température d'environ 0 à 30 °C pendant environ 1 à 24 heures; afin d'obtenir un composé dans lequel R13 est CONHOR12.
20. Procédé selon la revendication 6, dans lequel:
R est:
X est une simple liaison carbone-carbone, -CO-, -O-, -S-ou -NH-;
R2, R3, R6 et R7 sont tels que définis dans la revendication 1 et
R8 est (CH2)nOR11, (CH2)nOCOR14,(CH2)nCH(OH)R16, (CH2 )nCOR16 -(CH2 )nCl, (CH2)nCN, CHO.
21. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOH et le produit de formule 3 est mis en contact avec un alcool R11OH à l'état anhydre en présence d'un acide fort ou d'un acide de Lewis, étape que l'on fait suivre d'une saponification de tout groupe CO2R14 concomitamment formé ou présent sur l'intermédiaire 3, pour former le dérivé correspondant de formule 3, dans lequel R8 est (CH2)nOR" et R11 n'est pas H.
22. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOR11 et R11 n'est pas H et dans lequel le produit de formule 3 est mis au contact d'un milieu aqueux acide à des températures d'environ 25 ° C à la température de reflux du solvant pendant une période d'environ 0,5 à 24 heures pour former le dérivé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nOH.
23. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOH et le produit de formule 3 est mis au contact de:
(a) un anhydride d'acide carboxylique (R14 CO)2O ou un chlorure R14 COCl dans un solvant en présence d'une base à une température d'environ 0°C à la température de reflux du solvant pendant environ 0,5 à 24 heures; ou
(b) un acide carboxylique R14CO2H dans des conditions anhydres en présence d'un acide fort ou d'un acide de Lewis à environ 0°C à 100 °C pendant environ 0,5 à 24 heures pour former le dérivé correspondant dans lequel R8 est (CH2)nOCOR14.
24. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOCOR'4 et le produit de formule 3 est mis au contact d'une solution aqueuse acide ou alcaline pour former le dérivé correspondant dans lequel R8 est (CH2)nOH.
25. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOH et le produit de formule 3 est mis au contact d'un agent oxydant à une température d'environ 25 °C à 45 °C pendant environ 1 à 200 heures pour produire un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)n-1COR16 et R16 est H.
26. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nCOR16 et R16 est H et le produit de formule 3 est mis au contact d'un composé organométallique R16P dans lequel P est MgBr ou Li dans un solvant, à une température d'environ -78 °C à 100°C pendant environ 0,5 à 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCH(OH)R16 et R16 n'est pas H.
27. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nCH(OH)R6 et R16 n'est pas H, et le produit de formule 3 est mis au contact d'un agent oxydant dans un solvant pour former un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCOR16 et R16 n'est pas de l'hydrogène.
28. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nCOR16 et R16 est de l'hydrogène et le produit de formule 3 est mis au contact d'un agent oxydant dans un solvant pour former un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCOR16 et R16 est OH.
29. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nCOR16 et R16 est OH et le produit de formule 3 est mis au contact de chlorure de thionyle en excès ou dans un autre solvant à une température d'environ 0°C à la température de reflux du solvant pendant environ 5 minutes à environ 24 heures pour produire un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCOCI, étape que l'on fait suivre d'un contact de ce dernier composé avec une amine NHR18 R19 en excès dans un solvant à une température d'environ 0°C à la température du reflux du solvant pendant environ 5 minutes à environ 24 heures pour former un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCONR18R19.
30. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOR11 et R11 est un atome d'hydrogène et le produit de formule 3 est mis au contact de chlorure de thionyle en excès ou dans un solvant à une température d'environ 20 °C à la température de reflux du solvant pendant environ 0,5 à 24 heures pour produire un composé intermédiaire de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCl.
31. Procédé selon la revendication 30, dans lequel le composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)mCI est mis au contact d'un imidazole, de 1,2,3-triazole, de 1,2,4-triazole ou de phtalimide en présence d'une base dans un solvant à une température d'environ 55°C à la température de reflux du solvant pendant environ 1 à 24 heures pour produire un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)m-imidazole, (CH2)m-triazole, (CH2)m-tétrazole ou (CH2)m-phtalimide.
32. Procédé selon la revendication 30, dans lequel le compose de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCl est mis au contact d'un sel de sodium ou de potassium d'un mercaptan R15 SH, dans un solvant, à une température d'environ 25 °C à 100°C, pendant environ 1 à 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)n-SR15.
33. Procédé selon la revendication 30, dans lequel le composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCl est mis au contact d'un cyanure de métal alcalin dans un solvant à une température d'environ 20 ° C à 100°C, pendant 1 à 24 heures, pour produire un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCN et ce dernier composé est hydrolysé en un composé correspondant de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCOR6 ET R16 est OH.
34. Procédé selon la revendication 30, dans lequel le composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)n-1Cl est mis au contact d'un sel de sodium ou de potassium d'un malonate de dialkyle, dans un solvant, à une température de 20°C à 100°C, pendant environ 0,5 à 24 heures, pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCH(C02alkyl)2, étape que l'on fait suivre d'une saponification de ce dernier composé par action d'une solution alcaline aqueuse à une température d'environ 25°C à la température du reflux du solvant, ce que l'on fait suivre d'une acidification à l'aide d'un acide minéral pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCH(C02H)2 suivie d'un chauffage de ce dernier composé à environ 120°C dans une solution diluée d'un acide minéral à la température du reflux pour former un produit de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nCOR16 et R16 est OH.
35. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nCN et le composé de formule 3 est mis au contact d'azidure de sodium et de chlorure d'ammonium dans un solvant à une température d'environ 30°C à la température de reflux du solvant pendant environ 1 heure à environ 10 jours pour former un composé selon la présente invention dans lequel R8 est (CH2)n-tétrazole.
36. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est -CHO et le composé de formule 3 est mis au contact d'un méthylènephosphorane (C6H5)3P=CH(CH2)sCHR14OR15 ou (C6H5)3P= CH(CH2)SCOR16 dans un solvant à une température d'environ 25°C à la température de reflux du solvant pendant environ 1 à 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est -CH = CH(CH2)-sCHR140R15 ou -CH = CH(CH2)sCOR16, excepté dans le cas où R15 est H et R16 est OH, et éventuellement mise en contact du composé de formule 3 dans lequel R8 est -CH = CH(CH2)s COR'6 avec un agent réducteur dans un solvant à une température d'environ 0 ° C à 25 ° C pendant environ 0,5 à 24 heures, pour former un produit de formule 3 dans lequel R8 est -CH = CH(CH2)sCHR14OH.
37. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)mOH et le composé de formule 3 est mis au contact d'un agent de fluoration dans un solvant à une température d'environ -30°C à 25°C pendant une période d'environ 0,5 à 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)mF.
38. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)m cl, est mis au contact de nitrate d'argent dans un solvant aprotique dipolaire à une température d'environ 25 °C à 80 °C pendant environ 1 à 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2 )mONO2.
39. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nOH et le composé de formule 3 est mis au contact d'un isocyanate de formule R10 NCO dans un solvant à une température d'environ 25°C à la température de reflux du solvant pendant une période d'environ 5 minutes à environ 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nOCONHR10.
40. Procédé selon la revendication 20, dans lequel le composé où R8 est (CH2)nCl est mis au contact d'une amine R11 NH2 dans un excès d'amine ou dans un autre solvant pendant une période d'environ 1 à 24 heures à une température d'environ 0 ° C à la température de reflux du solvant pour former un intermédiaire de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nNHR11.
41. Procédé selon la revendication 20, dans lequel R8 est (CH2)nCl et le composé de formule 3 est mis au contact d'un azidure de métal alcalin dans un solvant aprotique à une température d'environ 25°C à 80 °C pendant environ 1 à 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)-nN3 et ce dernier est alors mis au contact d'un agent réducteur pour former un intermédiaire de formule 3 dans lequel R8 est (CH2)nNH2.
42. Procédé selon la revendication 40 ou 41, dans lequel R8 est (CH2)nNHR11 ou (CH2)nNH2 et le composé de formule 3 est mis au contact d'un chloroformiate de formule R10OCOCl ou d'un dérivé sulfonyle de formule R10SO2Cl ou (R10SO2)O dans un solvant en présence d'une base à une température d'environ 0 ° C à la température du reflux dans le solvant pendant environ 5 minutes à environ 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est -(CH2)nNR11CO2R10 ou -(CH2)nNR11SO2R10.
43. Procédé selon la revendication 40 ou 41, dans lequel le composé de formule 3 où R8 est (CH2)nNHR11 ou (CH2)nNH2 est mis en contact d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate R10 NCY dans un solvant à une température d'environ 25°C à la température de reflux du solvant pendant environ 5 minutes à environ 24 heures pour former un composé de formule 3 dans lequel R8 est -(CH2)NR11CYNHR10.
44. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R est N02, R2, R3, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 et dans lequel le composé de formule 3 où R est N02 est réduit au moyen de fer et d'acide acétique, de chlorure stanneux ou d'hydrogène et de palladium en un composé de formule 3 dans lequel R est NH2, le composé ainsi obtenu étant amené à réagir avec un anhydride d'acide convenable tel qu'un anhydride phtalique ou un anhydride phtalique substitué, dans un solvant, ou avec un chlorure d'acide approprié tel que le chlorure d'acide anthranilique substitué, en présence d'une solution aqueuse alcaline ou d'une base, ou avec un acide anthranilique ou phtalique convenablement substitué, en présence de dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant pour produire un composé de formule 3 dans laquelle:
R est et
X est NHCO.
45. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R est OCH2 C6 H5, R2 et R3 sont H, et R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la revendication 1 et dans lequel le composé résultant de formule 3 où R est le radical OCH2C6H5 est mis au contact d'acide trifluoroacétique à la température du reflux pendant une période d'environ 0,2 à 1 heure, ou d'hydrogène et de palladium pour former le composé correspondant de formule 3 dans lequel R est OH et ce dernier est mis au contact d'une base à environ 25 °C et d'un halogénure benzylique convenable de formule: pour produire le composé correspondant de formule 3 dans lequel:
R1 est et
X est -OCH2-.
46. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R8 est -CHO, de façon à ce que le dérivé benzylique de formule 2 se lie au dérivé imidazole de formule 1 de préférence sur l'atome d'azote adjacent à l'atome de carbone du cycle imidazole auquel R8 est lié.
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