HK8594A - Anti-tumor agents - Google Patents

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Claims (10)

1. Procédé de production d'une quinazoline de formule : dans laquelle R1 est un groupe alkyle, cycloalkyle, alcényle, alcynyle, alkoxy ou alkylthio ayant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone ;
aryle, aryloxy ou arylalkyle ayant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone ; halogéno, hydroxy, mercapto, pyridylthio ou pyrimidinylthio ; alkyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone qui porte un ou plusieurs substituants choisis entre halogéno, hydroxy, amino, pyridylthio, pyrimidinylthio, alkoxy, alcanoyloxy, alkylthio, alkylamino, dialkylamino et alcanoylamino ayant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone et aroyloxy et aroylamino ayant chacun jusqu'à 10 atomes de carbone ; ou alkoxy ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, qui porte un ou plusieurs substituants choisis entre des substituants hydroxy et alkoxy ayant jusqu'à 6 atomes de carbone ;
R2 est l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, mercaptoalkyle, alkylthioalkyle, halogénalkyle, cyanalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, alcanoy- lalkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle ou alcanoyle ayant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone ou aroylalkyle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone ; Ar est un radical phénylène, naphtylène ou un diradical hétérocyclène aromatique pentagonal ou hexagonal qui contient jusqu'à 2 hétéro-atomes choisis dans le groupe des atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, qui est non substitué ou qui porte un ou plusieurs substituants choisis entre des substituants halogéno, phényle, cyano, nitro, hydroxy, amino et carbamoyle et des substituants alkyle, alkoxy, halogénalkyle, alcanoylamino, alkylthio et alkoxycarbonyle ayant chacun jusqu'à 6 atomes de carbone ; et R3 est choisi de manière que R3-NH2 soit un aminoacide ;
ou d'un sel ou ester pharmaceutiquement accceptable de ce composé, caractérisé par
(a) la réaction d'un composé de formule : dans laquelle R1 a la définition indiquée ci-dessus, sous réserve que lorsque R1 est un groupe hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou hydroxyalkoxy, les groupes hydroxy et amino soient protégés par un groupe protecteur classique, R4 est l'hydrogène ou un groupe protecteur et Z est un groupe déplaçable, avec un composé de formule : dans laquelle R2, Ar et R3 ont les définitions indiquées ci-dessus, sous réserve que lorsque R2 est un groupe hydroxyalkyle, mercaptoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou carboxyalkyle, lorsqu'il y a un groupe amino ou hydroxy dans Ar ou lorsqu'il y a un groupe amino, hydroxy ou carboxy dans R3, tout groupe mercapto, amino et carboxy soit protégé par un groupe protecteur classique ou tout groupe hydroxy puisse être protégé par un groupe protecteur classique ou bien, en variante, tout groupe hydroxy ne nécessite pas d'être protégé ; après quoi tout groupe protecteur désiré dans R1, R2, R3 et Ar est éliminé ; ou bien
(b) la réaction d'un acide de formule : ou d'un dérivé de cet acide, avec un composé de formule R3-NH2 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Ar ont les définitions indiquées ci-dessus et tout groupe mercapto, amino, alkylamino et carboxy dans R1, R2, R3 et Ar est protégé par un groupe protecteur classique, et tout groupe hydroxy dans R1, R2, R3 et Ar peut être protégé par un groupe protecteur classique, ou bien, en variante, tout groupe hydroxy ne nécessite pas d'être protégé ; après quoi les groupes protecteurs sont éliminés par des moyens classiques ; ou bien
(c) pour la préparation d'une quinazoline de l'invention, dans laquelle R1 est un groupe alkoxy, aryloxy ou alkoxy ayant jusqu'à 3 atomes de carbone qui porte un ou plusieurs substituants choisis entre des substituants hydroxy et alkoxy, la réaction d'un composé de formule : dans laquelle R1 a la définition mentionnée en dernier lieu, sous réserve que lorsqu'il y a un substituant hydroxy dans R1, il soit protégé par un groupe protecteur classique, et Z est un groupe déplaçable, avec un composé de formule : dans laquelle R2, R3 et Ar ont les définitions indiquées ci-dessus, sous réserve que lorsque R2 est un groupe hydroxyalkyle, mercaptoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou carboxyalkyle, lorsqu'il y a un groupe amino ou un groupe hydroxy dans Ar ou lorsqu'il y a un groupe amino, hydroxy ou carboxy dans R3, tout groupe mercapto, amino et carboxy soit protégé par un groupe protecteur classique et tout groupe hydroxy puisse être protégé par un groupe protecteur classique ou, en variante, tout groupe hydroxy ne nécessite pas d'être protégé ;
après quoi les groupes protecteurs sont éliminés par des moyens classiques et le groupe R1 situé en position 4 du noyau de quinazoline est éliminé par hydrolyse avec une base ; ou bien
(d) pour la préparation d'une quinazoline de l'invention, dans laquelle R1 est un groupe mercapto, alkylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio, alkylthioalkyle, pyridylthioalkyle ou pyrimidinylthioalkyle, la réaction d'une quinazoline de formule : dans laquelle R1 est un radical halogéno ou halogénalkyle et R2, R3, R4 et Ar ont les définitions indiquées ci-dessus, sous réserve que lorsque R2 est un groupe mercaptoalkyle, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou carboxyalkyle, lorsqu'il y a un groupe amino ou hydroxy dans Ar ou lorsqu'il y a un groupe amino, hydroxy ou carboxy dans R3, tout groupe mercapto, amino, carboxy et hydroxy puisse être protégé par un groupe protecteur classique, ou bien, en variante, tout groupe amino, carboxy et hydroxy ne nécessite pas d'être protégé ;
avec la thio-urée pour former un composé dans lequel R1 est un groupe mercapto ; ou avec un alkyl-, pyridyl- ou pyrimidinylthiol, pour former un composé dans lequel R1 est un groupe alkylthio, pyridylthio, pyrimidinylthio, alkylthioalkyle, pyridylthioalkyle ou pyrimidinylthioalkyle ; après quoi les groupes protecteurs sont éliminés par des moyens classiques ; ou bien
(e) pour la préparation d'une quinazoline de l'invention, dans laquelle R1 est un groupe alkylthio, la réaction d'une quinazoline de formule :dans laquelle R1 est un groupe mercapto et R2, R3, R4- et Ar ont les définitions indiquées ci-dessus, sous réserve que lorsque R2 est un groupe hydroxyalkyle, mercaptoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle ou carboxyalkyle, lorsqu'il y a un groupe amino ou hydroxy dans Ar ou lorsqu'il y a un groupe amino, hydroxy ou carboxy dans R3, tout groupe mercapto, amino, carboxy et hydroxy puisse être protégé par un groupe protecteur classique ou bien, en variante, tout groupe amino, carboxyle et hydroxy nécessite d'être protégé ; avec une base et le sel du type thiolate résultant est alkylé avec un halogénure d'alkyle pour former un composé dans lequel R1 est un groupe alkylthio, après quoi les groupes protecteurs, s'ils sont présents, sont éliminés par des moyens classiques.
2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe méthyle, éthyle, prop-2-ényle, prop-2- ynyle, méthoxy, méthylthio, phényle, benzyle, fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, méthoxyméthyle, acétoxyméthyle, méthylthiométhyle, méthylaminométhyle, diméthylaminométhyle ou acétamidométhyle ;
R2 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-ényle, prop-2-ynyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-mercaptoéthyle, 2-méthylthioéthyle, 2-aminoéthyle, 2-méthylaminoéthyle, 2-di- méthylaminoéthyle, 2-brométhyle ou acétyle ; Ar est un groupe 1,4-phénylène ou thién-2,5-diyle qui est non substitué ou qui porte un substituant choisi entre les substituants chloro, méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle et R3 est choisi de manière que R3-NH2 représente la L-alanine, l'acide L-glutamique ou l'acide L-aspartique.
3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropyle, cyclohexyle, méthoxy, éthoxy, phénoxy, fluoro, chloro, hydroxy, mercapto, pyrimidine-2- ylthio, pyrimidine-2-ylthiométhyle, 2-hydroxyéthoxy ou 2-méthoxyéthoxy ;
R2 est l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, prop-2-ynyle, 3-hydroxypropyle, 3-méthoxypropyle, 2-fluoréthyle, cyanométhyle, acétonyle, carboxyméthyle ou carbamoylméthyle ; Ar est un groupe 1,4- phénylène, thién-2,5-diyle, pyrid-2,5-diyle, pyrimidine-2,5-diyle, thiazole-2,5-diyle ou oxazole-2,5-diyle qui est non substitué ou qui porte un substituant choisi entre les substituants fluoro, chloro, cyano, nitro, hydroxy, amino ou acétamido et R3 est choisi de manière que R3-NH2 soit l'acide L-glutamique, la glycine, la L-phénylalanine, la L-sérine, la L-ornithine ou l'acide L-aspartique.
4. Procédé tel que revendiqué dans la disposition (a), (b) ou (c) de la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, fluorométhyle ou hydroxyméthyle ;
R2 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-ényle, prop-2-ynyle ou 2-hydroxyéthyle ; Ar est un groupe 1,4-phénylène ou thién-2,5-diyle et R3 est choisi de manière que R3-NH2 soit l'acide L-glutamique.
5. Procédé tel que revendiqué selon la disposition (a), (b) ou (c) de la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe méthyle, méthoxy, fluorométhyle ou hydroxyméthyle ;
R2 est l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, prop-2-ynyle, 3-hydroxypropyle, 2-fluoréthyle ou acétonyle ; Ar est un groupe 1,4-phénylène, thién-2,5-diyle, pyrid-2,5-diyle ou 2-fluoro-1,4-phénylène et R3 est choisi de manière que R3-NH2 soit l'acide L-glutamique.
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