HRP20030141A2 - Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors - Google Patents

Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20030141A2
HRP20030141A2 HR20030141A HRP20030141A HRP20030141A2 HR P20030141 A2 HRP20030141 A2 HR P20030141A2 HR 20030141 A HR20030141 A HR 20030141A HR P20030141 A HRP20030141 A HR P20030141A HR P20030141 A2 HRP20030141 A2 HR P20030141A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
formula
compound
image
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HR20030141A
Other languages
English (en)
Inventor
Mavis Diane Adam
Mark David Andrews
Mark Leonard Elliott
Geoffrey Adward Gymer
David Hepworth
Harry Ralph Howard Jr
Donald Stuart Middleton
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0021593A external-priority patent/GB0021593D0/en
Priority claimed from GB0107116A external-priority patent/GB0107116D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP20030141A2 publication Critical patent/HRP20030141A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/39—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having oxygen in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum se odnosi na nove spojeve difenil etera koji inhibiraju ponovni unos monoamina. Detaljnije, spojevi ovog izuma pokazuju aktivnost selektivnih inhibitora ponovnog unosa serotonina (SSRIs) i kao takvi su korisni u različitim terapeutskim područjima. Značajnost spojeva ovog izuma je njihova uporabljivost u liječenju ili u prevenciji različitih poremećaja, uključujući one koji obuhvaćaju regulaciju transportne funkcije monoamina, kao što su depresija, hiperaktivni poremećaj uz deficit pažnje, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaji zloupotrebe droga i seksualna disfunkcija uključujući preuranjenu ejakulaciju, kao i u farmaceutskim oblicima koji sadrže takve spojeve.
Prema prvom aspektu, izum opisuje spoj prikazan općom formulom (1), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvates ili polimorfe;
[image]
gdje;
R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, jesu H, C1-C6alkil ili (CH2)d(C3-C6cikloalkil) pri čemu d=0, 1, 2 ili 3; ili R1 i R2 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore azetidinski prsten;
Z ili Y je -SR3 a drugi Z ili Y je halogen ili -R3 ; pri čemu R3 je neovisni C1-C4alkil eventualno supstituiran s fluorom; uz iznimku da R3 nije CF3;
ili Z i Y su povezani tako da, zajedno s međusobno povezujućim atomima, Z i Y tvore spojeni 5 do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatski, a kada Z i Y tvore heterociklički prsten, u dodatku na atome ugljika, spojnica sadrži jedan ili dva heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koju čine kisik, sumpor i dušik; uz uvjet da kada R5 je fluor i R2 je metil tada spojeni prsten nije 1,3-dioksolan, a Z i Y zajedno ne tvore spojeni fenilni prsten;
R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, jesu:
A-X, gdje A=-CH=CH- ili -(CH2)p- pri čemu p je 0, 1 ili 2; X je vodik, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, C1-4alkoksi, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10 , S(O)R9 ili SO2R10; R6, R7, R8 i R10 koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili C1-6alkil eventualno supstituiran neovisno s jedan ili više R12; R9 je C1-6alkil eventualno supstituiran neovisno s jedan ili više R12; R11 je vodik, C1-6alkil eventualno supstituiran neovisno s jedan ili više R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 ili SO2NR6R7; R12 je F (preferira se do 3 atoma), OH, CO2H, C3-6cikloalkil, NH2, CONH2, C1-6alkoksi, C1-6alkoksikarbonil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana iz skupine koju čine N, S i O eventualno supstituiran neovisno s jedan ili više R13; ili R6 i R7, zajedno s dušikom na koji su spojeni, tvore 4-, 5- ili 6-člani heterociklički prsten eventualno supstituiran neovisno s jedan ili više R13; ili
5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana iz skupine koju čine N, S i O, eventualno supstituiran neovisno s jedan ili više R13; pri čemu R13 je hidroksi, C1-C4alkoksi, F, C1-C6alkil, haloalkil, haloalkoksi, -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2.
Ako nije drugačije naznačeno, svaka alkilna skupina može biti ravna ili razgranata i sadrži 1 do 6 atoma ugljika, preferira se 1 do 4, a naročito 1 do 3 atoma ugljika.
Ako nije drugačije naznačeno, svaka karbociklilna skupina sadrži 3 do 8 atoma u prstenu, a može biti zasićena, nezasićena ili aromatska. Pogodne zasićene karbociklilne skupine su ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil. Pogodne nezasićene karbociklilne skupine sadrže do 3 dvostruke veze. Pogodna aromatska karbociklilna skupina je fenil. Izraz karbociklički trebao bi biti slično tumačen. Nadalje, izraz karbociklil uključuje svaku spojenu kombinaciju karbociklilnih skupina, primjerice naftila, fenantrila, indanila i indenila.
Ako nije drugačije naznačeno, svaka heterociklilna skupina sadrži 5 do 7 atoma u prstenu s time da do 4 atoma mogu biti heteroatomi kao što su dušik, kisik i sumpor, a svaka skupina može biti zasićena, nezasićena ili aromatska. Primjeri heterociklilnih skupina su furil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tiadiazolil, piranil, piridil, piperidinil, dioksanil, morfolino, ditianil, tiomorfolino, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, sulfolanil, tetrazolil, triazinil, azepinil, oksazepinil, tiazepinil, diazepinil i tiazolinil. Nadalje, izraz heterociklil uključuje spojene heterociklilne skupine, npr. benzimidazolil, benzoksazolil, imidazopiridinil, benzoksazinil, benzotiazinil, oksazolopiridinil, benzofuranil, kinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, dihidrokinazolinil, benzotiazolil, ftalimido, benzofuranil, benzodiazepinil, indolil i izoindolil. Izraz heterociklički trebao bi biti slično tumačen.
Halo označava fluoro, kloro, bromo ili jodo.
Pogodni R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili C1-C6alkil.
Pogodnije vodik ili metil.
Kada Z ili Y je -SR3, preferira se da R3 je metil ili etil.
Kada Z i Y tvore spojeni prsten, pogodan prsten je heterociklički. Još pogodnije je da spojnica sadrži jedan ili dva atoma sumpora.
Preferira se da R4 i R5 nisu oba vodik.
Pogodni R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, jesu
-(CH2)p-X, gdje p je 0, 1 ili 2 (preferira se 0 ili 1); X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 ili SO2R10 pri čemu R6, R7, R8, R9 i R10 su kao što su opisani u prvom aspektu, ili
5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana iz skupine koju čine N, S i O (preferira se oksadiazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, piridinil ili pirimidinil).
Pogodniji R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, jesu:
-(CH2)p-X, gdje p je 0 ili 1; X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7 ili NR8SO2R9; pri čemu R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi,-CONH2 ili C1-C3alkoksi (preferira se metoksi); R8 je vodik, hidroksietil ili metil; ili R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil; ili
triazolil, imidazolil ili pirazolil.
Još pogodniji R4 je vodik.
Pogodni R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik, C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi, -CONH2 ili C1-C3alkoksi (preferira se metoksi). Pogodniji R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili metil, a još pogodniji vodik.
Kada je prisutan, pogodni R12 je oksadiazolil, triazolil, imidazolil, oksazolil, pirazolil, piridinil ili pirimidinil. Pogodniji triazolil, imidazolil ili pirazolil.
U slučaju gdje R6 i R7, zajedno s dušikom na koji su spojeni, tvore heterociklički prsten, preferirani prsteni su pirolidin ili piperidin prsteni, a svaki od njih može biti supstituiran s OH ili CONH2 ili morfolinski prsten koji može biti supstituiran s CONH2.
Pogodni R11 je vodik ili C1-6 alkil.
Pogodni R8 je vodik, hidroksietil ili metil. Pogodnije vodik.
Pogodni R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil. Pogodnije metil ili etil (najpogodnije metil).
Pogodni R10 je metil ili etil.
Pogodni p je 1 ili 0, pogodnije 0.
Pogodno
R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili metil;
kada je prisutan, R3 je metil ili etil; ili Z i Y su povezani tako da, zajedno s međusobno povezujućim atomima, Z i Y tvore spojeni 5 do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatski, a kada Z i Y tvore heterociklički prsten, pored atoma ugljika, spojnica sadrži jedan ili dva heteroatoma neovisno odabrana iz skupine koju čine kisik, sumpor i dušik; i
R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, jesu
(CH2)p-X, gdje p je 0 ili 1; X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 ili SO2R10 i pri čemu R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik, C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi, -CONH2 ili C1-C3alkoksi (preferira se metoksi); ili R6 i R7, zajedno s dušikom na koji su spojeni, mogu tvoriti morfolinski, pirolidinski ili piperidinski prsten, a svaki od njih može biti supstituiran s OH ili CONH2; R8 je vodik, hidroksietil ili metil (preferira se vodik); R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil; i R10 je metil ili etil; ili
oksadiazolilna, triazolilna, imidazolilna, oksazolilna, pirazolilna, piridinilna ili pirimidinilna skupina.
Pogodnije
R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili metil;
kada je prisutan, R3 je metil ili etil; ili Z i Y su povezani tako da, zajedno s međusobno povezujućim atomima, Z i Y tvore spojeni 5 do 7-člani heterociklički prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma sumpora; i
R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, jesu
-(CH2)p-X, gdje p je 0 ili 1; X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7 ili NR8SO2R9; pri čemu R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik, C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi, -CONH2 ili C1-C3alkoksi (preferira se metoksi); R8 je vodik, hidroksietil ili metil; R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil; ili
triazolil, imidazolil ili pirazolil.
Još pogodnije
R1 i R2, koji mogu biti isti ili različiti, jesu vodik ili metil;
kada je prisutan, R3 je metil ili etil; ili Z i Y su povezani tako da, zajedno s međusobno povezujućim atomima, Z i Y tvore spojeni zasićeni 5 do 7-člani heterociklički prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma sumpora;
R4 je vodik, i
R5 je
-(CH2)p-X, gdje p je 0 ili 1; X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7 ili NR8SO2R9; pri čemu R6 i R7, koji mogu biti isti ili različiti, su vodik, C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi, -CONH2 ili C1-C3alkoksi (preferira se metoksi); R8 je vodik, hidroksietil ili metil; R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil; ili
triazolil, imidazolil ili pirazolil.
Još pogodnije je da R4 i R5 nisu oba vodik.
Pogodni spojevi su:
4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(metilamino)metil]-benzensulfonamid (Primjer 2);
3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid (Primjer 12);
4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]-benzensulfonamid (Primjer 16);
4- [3-kloro-4-(metilsulfanil)fenoksi]-3-[(dimetilamino)metil]-benzensulfonamid (Primjer 17);
3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid (Primjer 18);
N,N-diemetil-N-[2-(6-kinoliniloksi)benzil]-amin (Primjer 29);
3-[(metilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)-benzensulfonamid (Primjer 35);
4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(metilamino)metil]-benzamid (Primjer 60);
4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-N-metil-3-[(metilamino)metil]-benzamid (Primjer 62);
N-{3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil}-metansulfonamid (Primjer 75);
3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzamid (Primjer 79);
4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatin-7-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]-benzamid (Primjer 88);
{3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenoksi]fenil}-metanol (Primjer 90);
3-[(dimetilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)-benzamid (Primjer 100);
3-[(metilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)-benzamid (Primjer 102);
N-metil-N-{3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]fenil}-metansulfonamid (Primjer 116) i
N-{4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatin-7-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]fenil}-metansulfonamid (Primjer 124).
U skladu s drugim aspektom izum opisuje spoj prikazan formulom (I) ili (XIX)
[image]
i njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate pri čemu (u ovom aspektu): R1 i R2 neovisno predstavljaju H, C1-C6alkil ili (CH2)d(C3-C6cikloalkil) gdje d=0, 1, 2 ili 3, ili gdje NR1R2 kada su spojeni predstavljaju 4-člani prsten gdje R1 i R2 zajedno predstavljaju C3 alkil; Z i Y oba neovisno predstavljaju -SR3 pri čemu, kada Z=-SR3 tada Y=halogen, -ORa, -Ra ili -SRa; ili kada Y=-SR3 tada Z=halogen, -ORa, Ra ili -SRa; i R3 i Ra neovisno predstavljaju: C1-C4alkil (eventualno supstituiran s atomima fluora npr. -CF3); ili Z i Y kada uzeti zajedno mogu predstavljaju spojeni prsten od 5 do 7 članova kao što je prikazano općom formulom XIX, pri čemu navedeni prsten od 5 do 7 članova može biti zasićen, nezasićen ili aromatski i gdje navedeni prsten od 5 do 7 članova može eventualno sadržavati jedan ili više heteroatoma P i Q, gdje P i Q = mogu biti neovisno O, S ili N, i pri čemu E, F, ili G neovisno predstavljaju CH ili CH2, a gdje k i p mogu neovisno biti=0, 1, 2 ili 3, a m=1, 2 ili 3; i
[image]
R4 i R5 neovisno predstavljaju A-X pri čemu A=-(CH2)n-, gdje n predstavlja 0, 1 ili 2 i gdje X predstavlja: H, F, Cl, Br, I, CONR6R7 ili SO2NR6R7, OH, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, S(O)mR10 gdje m=0, 1 ili 2 i gdje R6, R7, R8 i R10 neovisno predstavljaju H ili C1-6alkil, pri čemu R9 predstavlja C1-6 alkil, R11 predstavlja H, C1-6 alkil, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 ili SO2NR6R6 i pri čemu navedena C1-6 alkilna skupina eventualno je supstituirana s jednom ili više skupina odabranih iz skupine koju čine OH, CO2H, C3-6 cikloalkil, NH2, CONH2, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil i 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, S i O; ili uz uvjet da kada P=Q=kisik tada i k i p nisu nula; uz uvjet da Z i Y zajedno ne tvore spojeni fenilni prsten; R4 ili R5 mogu predstavljati 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, S i O; te nadalje, R6 i R7 mogu, zajedno s N atomom na koji su spojeni, predstavljati 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji može biti eventualno supstituiran; i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvate uz uvjet da oba R4 i R5 nisu H.
Za uklanjanje dvojbe, ako nije drugačije naznačeno, izraz supstituiran označava supstituiran s jednom ili više opisanih skupina. U slučaju kada skupine mogu biti odabrane iz niza alternativnih skupina, odabrane skupine mogu biti iste ili različite.
Za uklanjanje dvojbe, izraz neovisno označava da gdje je više nego jedan supstituent odabrano iz niza mogućih supstituenta, ti supstituenti mogu biti isti ili različiti.
Prema trećem aspektu, izum opisuje spoj prikazan općom formulom I i njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu R1, R2, R3, Z i Y jesu kao što su opisani u prvom aspektu; a R4 i R5, koji mogu biti isti ili različiti, jesu -(CH2)p-A', gdje p je 0, 1 ili 2, a A' je polarna skupina. U ovom aspektu, polarne skupine mogu se opisati kao one koje imaju negativnu π-vrijednost (vidi C Hansch and A Leo, 'Supstituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology', Wiley, New York, 1979). U tom sustavu, npr. H ima π-vrijednost od 0,00, -OCH3 ima π-vrijednost od –0,02 i -SO2NH2 ima π-vrijednost od -1,82, [vidi tablice VI-I, 'Well-Characterized Aromatic Substituents', p 49, ibid]. Pogodnije polarne skupine imaju negativniju π-vrijednost: prema tome, pogodne skupine imaju π-vrijednosti veće negativne vrijednosti od –0,1, pogodnije veće negativne vrijednosti od -0,5, a najpogodnije veće negativne vrijednosti od –1,0. Čak kada p je nešto drugo nego nula u gore opisanoj definiciji, definicija A' se temelji na gore navedenim referencama kao da p je nula.
Ako nije drugačije opisano, spojevi prvog, drugog i trećeg aspekta su dolje u tekstu opisani kao spojevi izuma.
Spojevi izuma imaju prednost da su selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina (SRIs) (i takvi vjerojatno imaju smanjene popratne pojave), oni imaju brz početak djelovanja (što ih čini pogodnim za primjenu neposredno prije nego je djelovanje potrebno), oni imaju željeni potencijal i popratna svojstva. Preferiraju se spojevi koji selektivno inhibiraju ponovni unos serotonina, ali ne noradrenalina ili dopamina.
Ustanovljeno je da spojevi prikazani formulom I koji posjeduju takva svojstva imaju relativno polarnu skupinu na položaju R4/R5.
Farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli spojeva prikazanih formulom I koje sadrže bazične centre su, npr., netoksične kisele adicijske soli dobivene iz anorganskih kiselina kao što su klorovodična, bromovodična, jodovodična, sumporna i fosforna kiselina, s karboksilnim kiselinama ili s organo-sulfonskim kiselinama. Primjeri uključuju HCI, HBr, HI, sulfatne ili bisulfatne, nitratne, fosfatne ili vodik fosfatne, acetatne, benzoatne, sukcinatne, saharatne, fumaratne, maleatne, laktatne, citratne, tartratne, glukonatne, kamsilatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, p-toluenesulfonatne i pamoatne soli. Spojevi ovog izuma također mogu dati farmaceutski ili veterinarski prihvatljive soli metala, točnije netoksične soli alkalijskih i zemnoalkalijskih metala s bazama. Primjeri uključuju soli natrija, kalija, aluminija, kalcija, magnezija, cinka, diolamina, olamina, etilendiamina, trometamina, kloina, megulamina i dietanolamina. Za pregled pogodnih farmaceutskih soli vidi Berge i suradnici, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; i Bighley i suradnici, Enciklopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, volumen 13, stranica 453-497.
Dolje u tekstu, spojevi, njihove farmaceutski prihvatljive soli, njihovi solvati i polimorfi, opisani u svakom aspektu izuma (osim međuspojevi u kemijskim procesima) odnose se na "spojeve ovog izuma".
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva ovog izuma uključuju njihove hidratne oblike.
Spojevi izuma mogu imati jedan ili više kiralnih centara i tako postojati u nizu stereoizomernih oblika. Svi stereoizomeri i njihove smjese su uključeni unutar svrhe ovog izuma. Racemični spojevi mogu ili biti razdvojeni upotrebom preparativne HPLC i kolonom s kiralnom stacionarnom fazom ili rastopljeni dajući pojedinačne enantiomere upotrebom postupaka poznatim prosječno stručnim osobama. Nadalje, kiralni međuspojevi mogu biti otopljeni i upotrijebljeni za dobivanje kiralnih spojeva ovog izuma.
U slučajevima kada spojevi ovog izuma postoje kao E i Z izomeri, izum uključuje pojedinačne izomere kao i njihove smjese.
U slučajevima kada spojevi ovog izuma postoje kao tautomerni izomeri, izum uključuje pojedinačne tautomere kao i njihove smjese.
U slučajevima kada spojevi ovog izuma postoje kao optički izomeri, izum uključuje pojedinačne izomere kao i njihove smjese.
U slučajevima kada spojevi ovog izuma postoje kao diastereoizomeri, izum uključuje pojedinačne diastereoizomere kao i njihove smjese.
Razdvajanje diastereoizomera ili E i Z izomera može biti postignuto uobičajenim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom ili H.P.L.C. Pojedinačni enantiomer spoja ovog izuma može se dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuspoja ili razdvajanjem, kao npr. H.P.L.C. odgovarajućeg racemata upotrebom pogodnog kiralnog nosača ili frakcijskom kristalizacijom diastereoizomernih soli dobivenih reakcijom odgovarajućeg racemata s prema potrebi pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom.
Spojevi ovog izuma mogu postojati kao jedan ili više tautomernih oblika. Svi tautomeri i njihove smjese su uključeni unutar područja ovog izuma. Primjerice, zahtjev 2-hidroksipiridinila također pokriva njegov tautomerni oblik, α-piridonil.
Prosječno stručne osobe će cijeniti da određeni zaštićeni derivati spojeva ovog izuma, koji se mogu napraviti prije završne faze uklanjanja zaštite, mogu ne posjedovati farmakološku aktivnost kao takvi, ali mogu, u određenim slučajevima, nakon primjene oralno ili parenteralno biti metabolizirani u tijelu dajući spojeve ovog izuma koji su farmakološki aktivni. Takvi derivati mogu prema tome biti opisani kao "prolijekovi". Nadalje, određeni spojevi ovog izuma mogu djelovati kao prolijekovi drugih spojeva ovog izuma.
Svi zaštićeni derivati i prolijekovi spojeva ovog izuma su uključeni unutar područja ovog izuma. Primjeri pogodnih prolijekova za spojeve ovog izuma su opisani u Drugs of Today, Volumen 19, Broj 9, 1983, str. 499-538, u Topics in Chemistry, Poglavlje 31, str. 306-316 i u "Design of Prodrugs" od H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Poglavlje 1 (priopćenja iz kojih su dokumenti uključeni ovdje u referencama).
Prosječno stručne osobe nadalje će cijeniti da određene jedinice, poznate prosječno stručnim osobama kao "pro-jedinice", npr. kao što je opisao H. Bundgaard u "Design of Prodrugs" (priopćenje iz kojeg je dokument uključen ovdje u referencama), mogu biti smještene na odgovarajućim funkcionalnim mjestima kada takva funkcionalna mjesta su prisutna u spojevima ovog izuma.
Pogodni prolijekovi za spojeve ovog izuma uključuju : estere, karbonatne estere, hemi-estere, fosfatne estere, nitro estere, sulfatne estere, sulfokside, amide, karbamate, azospojeve, fosfamide, glikozide, etere, acetale i ketale.
Izum također uključuje sve pogodne izotopne varijacije spojeva ovog izuma. Izotopna varijacija je opisana kao varijacija u kojoj barem jedan atom je zamjenjen s atomom koji ima isti atomski broj ali različitu atomsku masu od atomske mase obično pronađene u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve ovog izuma uključuju redom izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, sumpora, fluora i klora kao što su 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 13F i 36Cl. Određene varijacije izotopa ovog izuma, npr., one u kojima radioaktivni izotop kao što su 3H ili 14C je uključen, upotrebljive su u ispitivanjima distribucije lijeka i/ili supstrata u tkivima. Izotopi tricija, tj. 3H, i ugljika-14, tj. 14C posebno su pogodni zbog jednostavnog dobivanja i detekcije. Osim toga, supstitucija s izotopima kao što je deuterij, tj. 2H, može omogućiti određene terapeutske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, npr. povećanje poluživota in vivo ili smanjenjem zahtjevane doze i zbog toga može biti preferirana u određenim okolnostima. Izotopne varijacije spojeva ovog izuma mogu se općenito dobiti uobičajenim postupcima kao što su postupci ili dobivanja opisani u primjerima i dobivanjima u nastavku upotrebom odgovarajućih izotopnih varijacija pogodnih reagenasa.
Spojevi ovog izuma mogu se dobiti, poznatim postupkom na različite načine. U sljedećim reakcijskim shemama i ubuduće, ako nije drugačije naznačeno, R1 do R13, Z i Y su kao što su opisani u prvom aspektu. Ti postupci daju sljedeće aspekte izuma.
Svuda u opisu patenta, opće formule su označene rimskim brojevima I, II, III, IV itd. Podjedinice ovih općih formula su opisane kao Ia, Ib, Ic itd,.... IVa, IVb, IVc itd.
Spojevi prikazani općom formulom (I) mogu se dobiti iz spojeva prikazanih formulom (II) reakcijom s aminom opće formule HNR1R2, ili s pogodnom njegovom soli, zajedno s hidridnim redukcijskim sredstvom u pogodnom otapalu (vidi shemu 1). Kada bilo R1 ili R2 je vodik, pogodno otapalo uključuje protično otapalo kao što je etanol, a natrij borohidrid je odgovarajuće redukcijsko sredstvo kao što je opisano primjerom 36 ovdje u tekstu. Kada niti R1 niti R2 su vodik, tetrahidrofuran/diklorometan je pogodan sustav otapala, a natrij triacetoksiborohidrid je pogodno redukcijsko sredstvo. U takvim reakcijama preferira se upotreba HNR1R2 u obliku soli, kao što je hidroklorid, a pomoćna baza, za poboljšanje topljivosti HNR1R2 soli, kao što je trietilamin može se eventualno dodati pored octene kiseline, kao što je opisano u primjeru 25 ovdje u tekstu.
SHEMA 1
[image]
Spojevi prikazani formulom (II) mogu se dobiti u nastavku spajanjem spojeva prikazanih općom formulom (IV) s aldehidnim spojevima prikazanim općom formulom (III), pri čemu L je pogodna otpuštajuća skupina kao što su halogeni (F, Cl, Br ili I) ili sulfonatni ester kao što su trifluorometansulfonat ili metansulfonat, a pogodni L je F ili Cl. Takve reakcije spajanja mogu se izvesti poznatim stručnim postupcima, kao što je reakcijom s kalij karbonatom u pogodnom otapalu kao što je dimetilformamid pod odgovarajućim reakcijskim uvjetima kao što je pri povišenoj temperaturi i u inertnoj atmosferi.
Tako prema sljedećem aspektu, izum opisuje postupak dobivanja spojeva prikazanih općom formulom (I) iz spojeva prikazanih općom formulom (II).
Alternativno, R4 i/ili R5 mogu biti uvedeni u reakciju nakon spajanja etera (vidi shemu 2). Spojevi prikazani općom formulom (I) mogu se dobiti iz spojeva prikazanih općom formulom (Ia), tj. spojevi prikazani općom formulom (I) gdje R4 i R5 su vodik. Spojevi prikazani općom formulom (Ia) mogu se dobiti iz (IIa) analognim postupkom kao kod dobivanja (I) iz (II) (vidi shemu 1), dok spojevi prikazani općom formulom (IIa) mogu se dobiti iz (IV) i (IIIa) analognim postupkom kao kod dobivanja (II) (vidi shemu 1).
SHEMA 2
[image]
Kako slijedi prema sljedećem aspektu, izum opisuje postupak dobivanja spojeva prikazanih općom formulom (I) iz spojeva prikazanih općom formulom (Ia).
Postupci za uvođenje R4 i/ili R5 u spojeve prikazane formulom (Ia) uključuju:
gdje R4/R5 su halogen, reakciju (Ia) s pogodnim sredstvom za halogeniranje u inertnom otapalu koje ne djeluje nepovoljno na reakciju. Pogodna sredstva za halogeniranje uključuju trifluorometansulfonsku kiselinu i N-jodosukcinimid, a pogodna inertna otapala uključuju diklorometan.
gdje R4/R5 su -NO2, reakciju (Ia) s pogodnim sredstvom nitriranja, kao što je nitrat alkalijskih metala, u otapalu koje ne djeluje nepovoljno na reakciju na, ili ispod, sobne temperature. Pogodna sredstva nitriranja uključuju trifluorometansulfonsku kiselinu/kalij nitrat, a pogodna otapala uključuju trifluorooctenu kiselinu.
gdje R4/R5 je -SO2NR6R7, reakciju međuspoja sulfonil klorida sa zahtjevanim aminom prikazanim formulom HNR6R7 u pogodnom otapalu. Pogodna otapala uključuju smjesu vode i diklorometana, a reakcije se općenito izvode na ili ispod sobne temperature. Međuspoj sulfonil klorida se može dobiti iz spojeva prikazanih formulom (Ia) reakcijom s klorosulfonskom kiselinom pri niskim temperaturnim uvjetima u prisutnosti otapala koje ne djeluje nepovoljno na reakciju, bilo s ili bez narednih postupaka s sredstvom kloriranja kao pto su fosforni oksiklorid, fosforni pentaklorid, oksalil klorid ili tionil klorid u otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju. Pogodna otapala za reakciju s klorosulfonskom kiselinom uključuju trifluorooctenu kiselinu i uobičajena reakcijska temperatura je 0 °C. Pogodna otapala za reakciju sa sredstvom kloriranja uključuju acetonitril, a pogodni uvjeti uključuju povrat, kao što je opisano u primjeru 12 ovdje u tekstu.
Primjerice, spojevi prikazani formulom (Iq), gdje R5 je -SO2NR6R7, mogu se dobiti preko međuspoja sulfonil klorida (XVIII) iz spojeva prikazanih formulom (Ia) reakcijom (Ia) s klorosulfonskom kiselinom, bilo s ili bez sljedećih postupaka sa sredstvom kloriranja kao što su fosforni oksiklorid, fosforni pentaklorid, oksalil klorid ili tionil klorid, nakon čega slijedi reakcija s HNR6R7 (vidi shemu 2a). Reakcijski uvjeti uobičajeno uključuju nisku temperaturu. Reakcija se može izvesti ili nerazrjeđena, tj. u odsutnosti otapala, ili u prisutnosti inertnog otapala koje ne utječe nepovoljno na reakciju. Međuspoj sulfonil klorid (XVII) može se izolirati, pročistiti i zatim reagirati s HNR6R7, alternativno može se dobiti in situ, bez izoliranja, a zatim reagirati s HNR6R7.
SHEMA 2a
[image]
Tako prema sljedećem aspektu, izum opisuje postupak dobivanja spojeva prikazanih općom formulom (I) iz spojeva prikazanih općom formulom (II). U pogodnoj izvedbi, opisani su postupci dobivanja spojeva prikazanih formulom (Iq) reakcijom spojeva prikazanih formulom (la) u pogodnom otapalu, s klorosulfonskom kiselinom, bilo s ili bez narednih postupaka sa sredstvom kloriranja kao što su fosforni oksiklorid, fosforni pentaklorid, oksalil klorid ili tionil klorid, dajući spojeve prikazane formulom (XVIII) nakon čega slijedi reakcija s HNR6R7 dajući spojeve prikazane formulom (Iq). Pogodni spojevi prikazani formulom (XVIII) su dobiveni in situ i reagiraju s HNR6R7 bez izoliranja.
Alternativno, spojevi prikazani općom formulom (I) koji imaju određeni R4/R5 supstituent mogu se prevesti u druge spojeve prikazane formulom (I) upotrebom poznatih postupaka. Primjerice:
kada R4/R5 je halogen kao što su kloro, bromo ili jodo, može se prevesti u cijano pomoću reakcije s cijanidnom soli u prisutnosti Pd(0) ili (II)katalizatora u otapalu koje jako vrije na povišenim temperaturama. Pogodni Pd katalizatori uključuju paladij tetrakis(trifenilfosfin), pogodne cijanidne soli uključuju Zn(CN)2, a pogodna otapala koja jako vriju i ne utječu nepovoljno na reakciju uključuju dimetilformamid kao što je opisano u primjeru 78 u tekstu;
kada R4/R5 je halogen kao što su kloro, bromo ili jodo, može se prevesti u odgovarajući ester -CO2R postupkom s ugljik monoksidom pod visokim tlakom s Pd(0) ili (II)katalizator, u alkoholnom otapalu (ROH pri čemu R je C1-C4 alkil), u prisutnosti baze na povišenim temperaturama. Kao primjer reakcija se može izvesti uz pritisak okoline od oko 100 psi, dok pogodni Pd katalizatori uključuju diklorobis(trifenilfosfin) paladij (II), pogodne baze uključuju trietilamin, a pogodna alkoholna otapala uključuju metanol kao što je opisano u dobivanju 50 ovdje u tekstu;
kada R4/R5 je nitro, može se reducirati dajući odgovarajuću -NH2 skupinu pomoću postupka s reducirajućim sredstvom u protičnom otapalu na ili iznad sobne temperature. Pogodna reducirajuća sredstva uključuju željezni prah/kalcij klorid, pogodna protična otapala uključuju vodenu otopinu etanola, a tipičan reakcijska temperatura je od oko 70 °C do oko 100 °C, preferira se oko 90 °C, kao što je ovdje opisano u primjeru 103;
kada R4/R5 je -NH2, može se prevesti u odgovarajuću -NHSO2R9 skupinu reakcijom sa sredstvom sulfoniranja u prisutnosti baze u inertnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju na, ili ispod, sobne temperature. Pogodna sredstva sulfoniranja uključuju metansulfonil klorid, pogodne baze uključuju trietilamin, a pogodna inertna otapala uključuju diklorometan kao što je ovdje opisano u primjeru 128;
kada R4/R5 je -NHSO2R9 skupina, može se prevesti u odgovarajuću NR8SO2R9 skupinu pomoću postupka s alkilirajućim sredstvom i baze u pogodnom inertnom otapalu. Primjeri pogodnih alkilirajućih sredstava uključuju metil jodid, pogodne baze uključuju kalij karbonat, a pogodna inertna otapala uključuju acetonitril, kao što je ovdje opisanu u dobivanju 88;
kada R4/R5 je nitril -CN, može se prevesti u odgovarajuću -C(O)NH2 skupinu hidrolizom pod bazičnim, oksidativnim ili kiselim uvjetima. Pogodna bazična hidroliza je izvedena s hidroksidnom soli kao što je kalij hidroksid u protičnom otapalu kao što je t-butanol na povišenim temperaturama, kao što je ovdje opisano u primjeru 79.
kada R4/R5 je ester -CO2R, može se reducirati u odgovarajuću alkoholnu skupinu -CH2OH pomoću postupka s hidridnim reducirajućim sredstvom, kao što je litij aluminij hidrid, prema ovdje opisanom dobivanju 69;
kada R4/R5 je ester -CO2R, može se prevesti u odgovarajuću kiselinu -CO2H postupkom s pogodnom hidroksidnom soli u prisutnosti vode i pogodnog pomoćnog otapala. Pogodne hidroksidne soli uključuju litij hidroksid, a pogodna pomoćna otapala uključuju tetrahidrofuran, kao što je ovdje opisanu u dobivanju 55;
kada R4/R5 je kiselina -CO2H, može se prevesti u odgovarajući amid -CONR6R7 postupkom sa sredstvom povezivanja, bazom i aminom HNR6R7 u pogodnom inertnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju. Pogodna sredstva povezivanja uključuju 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid u prisutnosti 1-hidroksibenzotriazola, pogodne baze uključuju trietilamin, a pogodna otapala uključuju diklorometan, kao što je ovdje opisano u dobivanju 59;
kada R4/R5 je halogen kao što su kloro, bromo ili jodo, može se prevesti u α,β-nezasićen amid, postupkom s akrilamidom, Pd(0) ili (II)katalizatorom i pogodnom bazom, u inertnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju, na povišenim temperaturama. Pogodni Pd katalizatori uključuju paladij (II) acetat u prisutnosti tri(o-tolil)fosfina, pogodne baze uključuju trietilamin, a pogodna inertna otapala uključuju acetonitril kao što je ovdje opisano primjerom 50;
kada R4/R5 je α,β-nezasićen amid, može se prevesti u CH2CH2CO2NH2, postupkom s pogodnim reducirajućim sredstvom na odgovarajućoj temperaturi, u pogodnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju. Pogodna reducirajuća sredstva uključuju samarij dijodid na sobnoj temperaturi, a pogodna otapala uključuju tetrahidrofuran koji sadrži malo količinu vode, kao što je opisano ovdje u primjeru 51;
kada R4/R5 je -CH2OH, može se prevesti u -CH2NR8SO2R9 prema načinu opisanom u Mitsunobinoj reakciji na odgovarajućoj temperaturi, u pogodnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakciju. Pogodni reagensi uključuju dietil azodikarboksilat, trifenilfosfin i terc-butil metilsulfonilkarbamat, 0 °C je pogodna reakcijska temperatura, a tetrahidrofuran je pogodno otapalo kao što je ovdje opisanu u dobivanju 72;
Alternativno, spojevi prikazani općom formulom (I) koji imaju određenu NR1R2 skupinu mogu se prevesti u druge spojeve prikazane općom formulom (I) koji imaju drukčiju NR1R2 skupina.
Primjerice:
Spojevi prikazani formulom (Ib) pri čemu ili R1 ili R2 je vodik, mogu se prevesti u spoj prikazan formulom (Ic) pri čemu niti R1 niti R2 su vodik, reakcijom spoja prikazanog formulom (Ib) s aldehidom i hidridnim reducirajućim sredstvom. Pogodni aldehidi uključuju formaldehid, pogodna reducirajuća sredstva uključuju natrij tri(acetoksi)borohidrid, a preferirano je da se reakcija izvede u otapalu koje ne interferira s reakcijom, kao što je diklorometan na ili ispod sobne temperature, kao što je ovdje u tekstu opisano u primjeru 12.
Spojevi prikazani formulom (Ib) gdje R1 ili R2 je vodik, mogu se prevesti u spoj prikazan formulom (Ic) gdje R1 ili R2 je metil, reakcijom spoja prikazanog formulom (Ib) sa sredstvom formiliranja u pogodnom otapalu, nakon čega slijedi redukcija međuspoja N-formila pomoću hidridnog reducirajućeg sredstva u inertnom otapalu, preferirano na povišenoj temperaturi. Pogodna sredstva formiliranja uključuju pentafluorofenil format (dobiven iz mravlje kiseline, pentafluorofenola i dicikloheksilkarbodiimida), a pogodna otapala za formilaciju uključuju diklorometan. Pogodna reducirajuća sredstva uključuju boran-tetrahidrofuran kompleks, a pogodno inertna otapala za redukciju uključuju tetrahidrofuran kao što je opisano ovdje u tekstu u primjeru 110.
Alternativno, spojevi prikazani općom formulom (I) mogu se dobiti iz spojeva prikazanih formulom V (vidi shemu 3) gdje L je kao što je opisan u shemi 1, a T je skupina koja se može prevesti u CH2NR1R2. Primjeri pogodnih T supstituenata uključuju: -CO2R10 , -CN i -C(O)NR1R2.
SHEMA 3
[image]
Postupci za prevođenje spojeva prikazanih formulom (V) u spojeve prikazane formulom (I), uključuju:
gdje T je -CO2R10 i R10=metil ili etil, reakciju s aminom prikazanim općom formulom NHR1R2 čime nastaje amid, nakon čega slijedi redukcija kojom se dobiva amin.
gdje T =-CN, redukciju čime nastaje odgovarajući amin prikazan formulom -CH2NH2.
gdje T =-C(O)NR1R2, redukciju čime nastaje amin.
Spojevi prikazani općom formulom (V) mogu se dobiti u nastavku spajanjem spojeva prikazanih općom formulom (VI) i spojeva prikazanih općom formulom (IV). Reagensi i uvjeti za takve reakcije povezivanja su kao što su prije opisani za povezivanje spojeva prikazanih općom formulom (IV) i (III) u shemi 1.
Spojevi prikazani općom formulom (VI) mogu se dobiti u nastavku iz spojeva prikazanih općom formulom (VII) (vidi shema 4).
SHEMA 4
[image]
Spojevi prikazani formulom (VI) mogu se dobiti aromatskom elektrofilnom supstitucijom spojeva prikazanih formulom (VII) čime se direktno dobivaju spojevi prikazani formulom (VI). Alternativno spojevi prikazani formulom (VI) mogu se dobiti u dva ili više stupnjeva; aromatskom elektrofilnom supstitucijom spojeva prikazanih formulom (VII) čime se dobivaju međuspojevi koji zatim podvrgnu sljedećoj reakciji dajući spojeve prikazane formulom (VI). Međuspojevi se mogu izolirati ili dobiti in situ bez izoliranja. Pogodan slijed je prikazan u shemi 5.
SHEMA 5
[image]
Spojevi prikazani formulom (VII) reagiraju sa sulfonil kloridom dajući spojeve prikazane formulom (VIII) nakon čega slijedi reakcija s NHR6R7 kojom se dobivaju spojevi prikazani formulom (VIa).
Prema sljedećim aspektima, izum opisuje spojeve prikazane formulom (II), (IIa) i (V) kao što je opisano gore u tekstu.
Spojevi prikazani formulom (III), (IIIa), (IV), (VI) ili (VII) su ili poznati i dostupni iz komercijalnih izvora ili su dostupni iz komercijalno dostupnih matrijala upotrebom poznatih postupaka (vidi dolje navedene primjere u tekstu).
Biti će očito prosječno stručnim osobama da osjetljive funkcionalne skupine mogu zahtjevati zaštitu i uklanjanje zaštite za vrijeme sinteze spoja prikazanog formulom I. To se može postići uobičajenim postupcima, npr. kao što je opisano u 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3. izdanje, T W Greene i P G M Wuts, John Wiley and sons Inc, 1999. U primjeru 35 je naveden primjer u kojem se rabi zaštitna skupina (kao strategija sintetskog postupka) u sintezi spoja ovog izuma.
Stručni kemičar će cijeniti da se diaril eteri mogu dobiti upotrebom niza sintetskih postupaka. Za popis postupaka vidi J S Sawyer, Tetrahedron, 56 (2000) 5045-5065, navedenu referencu dolje u tekstu.
Spojevi izuma su upotrebljivi zato što su farmakološki aktivni kod sisavaca, uključujući ljude. Detaljnije, upotrebljivi su u liječenju ili prevenciji poremećaja u kojima je uključena regulacija funkcije prijenosa monoamina. Bolesna stanja koja se mogu spomenuti uključuju hipertenziju, depresiju (npr. depresija kod bolesnika koji boluje od tumora, depresiju kod bolesnika koji boluje od Parkinsonove bolesti, depresiju nakon infarkta miokarda, subsindromalnu simptomatsku depresiju, depresiju neplodnih žena, pedijatrijsku depresiju, veliku depresiju, jednokratnu depresiju, ponavljajuću depresiju, depresiju zlostavljanog djeteta, poslijeporođajna depresija i sindrom razdražljivih starijih ljudi), općeniti anksiozni poremećaj, fobije (npr. agorafobija, fobija od društva i jednostavne fobije), posttraumatski stresni sindrom, poremećaj osobnosti, preuranjenu ejakulaciju, poremećaje prehrane (npr. anoreksija i bulimija), pretilnost, ovisnost kemijskim spojevima (npr. ovisnost alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitalu, nikotinu i benzodiazepinima), Cluster glavobolju, migrenu, bol, Alzheimerovu bolest, opsesivno-kompulzivni poremećaj, poremećaj panike, poremećaje pamćenja (npr. demencija, poremećaji gubitka pamćenja i smanjenje spoznajnih sposobnosti povezano s godinama (ARCD)), Parkinsonovu bolest (npr. demencija kod bolesnika koji boluje od Parkinsonove bolesti, neuroleptično uzrokovani parkinsonizam i tardivne diskinezije), endokrine poremećaje (npr. hiperprolaktinemija), vazospazam (osobito u cerebralnim krvnim žilama), cerebelarnu ataksiju, poremećaje gastrointestinalnog trakta (uključujući promjene u pokretljivosti i lučenju), negativne simptome šizofrenije, premenstrualni sindrom, sindrom fibromijalgije, inkontinenciju uzrokovanu stresom, Tourettov sindrom, trihotilomaniju, kleptomaniju, impotenciju, hiperaktivni poremećaj uz nedostatak pažnje (ADHD), kroničnu paroksizmalnu hemikraniju, glavobolju (povezanu s poremećajima krvnih žila), emocionalnu nestabilnost, patološko plakanje, katapleksiju i šok.
Poremećaji od posebnog interesa uključuju depresiju, hiperkativni poremećaj uz nedostatak pažnje, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaje zloupotrebe droga i seksualnu disfunkciju uključujući (osobito) preuranjenu ejakulaciju.
Preuranjena ejakulacija može se opisati kao stalna ili ponavljajuća ejakulacija prije, za vrijeme ili ubrzo nakon penetracije spolnog organa seksualnog partnera. Također se može opisati kao ejakulacija koja se desi prije nego to osoba želi [vidi 'The Merck Manual', 16. izdanje, str. 1576, objavio Merck Research Laboratories, 1992].
Odatle, prema sljedećim aspektima, izum opisuje:
spoj ovog izuma za upotrebu kao farmaceutsko sredstvo;
upotrebu spoja ovog izuma za proizvodnju medikamenta za liječenje ili prevenciju poremećaja u kojima sudjeluje regulacija funkcije transporta monoamina, npr. depresija, hiperaktivni poremećaj uz nedostatak pažnje, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaje zloupotrebe droga ili seksualna disfunkcija koja uključuje preuranjenu ejakulaciju;
upotrebu spoja ovog izuma za proizvodnju medikamenta za liječenje ili prevenciji preuranjene ejakulacije;
postupak liječenja ili prevencije depresije, hiperaktivnog poremećaja uz nedostatak pažnje, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja, poremećaja zloupotrebe droga ili seksualne disfunkcije uključujući preuranjenu ejakulaciju, a postupak uključuje primjenu terapeutski djelotvorne količine spoja ovog izuma kod pacijenta koji ima potrebu za takvim liječenjem ili prevencijom;
postupak povećanja ejakulacijske latentnosti koji uključuje primjenu djelotvorne količine spoja ovog izuma na muškim pacijentima koji žele povećanje ejakulacijske latentnosti; i
spoj ovog izuma za liječenje ili prevenciju poremećaja u kojima sudjeluje regulacija transportne funkcije monoamina, npr. depresija, hiperaktivni poremećaj uz nedostatak pažnje, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaji zloupotrebe droga ili seksualna disfunkcija uključujući preuranjenu ejakulaciju.
spoj ovog izuma za liječenje preuranjene ejakulacije.
Smatrat će se vrijednim da ovdje u tekstu sve reference za liječenje uključuju ljekovite, ublažavajuće i profilaktičke postupke.
Spojevi ovog izuma mogu se primjeniti sami ili kao dio kombinacijske terapije. Ako se primjenjuje kombinacija djelotvornih sredstava, tada se oni mogu primjeniti istovremeno, odvojeno ili uzastopno. Detaljnije, spojevi ovog izuma mogu se kombinirati sa sljedećim pogodnim spojevima za liječenje PE:
Alfa-blokatori (npr. fentolamin, doksazazim, tamsulosin, terazasin, prazasin i spoj dobiven u primjeru 19 izuma WO9830560. Mogući princip djelovanja alfa-blokatora u liječenju preuranjene ejakulacije je kao što slijedi. Mišićna aktivnost glatkih mišića koji sudjeluju u ejakulaciji (sjemenovod, seminalne vezikule i uretra) pod kontrolom su simpatičkog nervnog sustava preko otpuštanja noradrenalina. Noradrenalin djeluje na alfa 1 adrenoreceptore, stimulirajući mišićne kontrakcije, a to vodi prema otpuštanju sjemena i nakon toga ejakulaciji. Blokiranjem tih receptora prema tome će inhibirati ejakulaciju.
Apomorfin - izvještaj o upotrebi apomorfina kao farmaceutsko sredstvo može se pronaći u US-A-5945117.
Dopamin D2 antagonisti (npr. Premiprixal, Pharmacia Upjohn spoj broj PNU95666).
Antagonsti receptora melanokortina (npr. Melanotan II).
Antagonisti receptora PGE1 (npr. alprostadil).
Inhibitori transporta mono amina, osobito inhibitori ponovnog unosa noradrenalina (NRIs) (npr. Reboxetine), drugi inhibitori ponovnog unosa serotonina (SRIs) (npr. paroksetin) ili inhibitori ponovnog unosa dopamina (DRIs).
Antagonisti 5-HT3 (npr. ondansetron i granisetron). Mogući princip za liječenje preuranjene ejakulacije antagonistima 5-HT3 je kao što slijedi. Receptori 5-HT3, koji se nalaze u lumenu stražnjeg dijela uretre, stimuliraju se s 5-HT iz sjemene tekućine za vrijeme otpuštanja sjemena, a to vodi prema podražaju spinalnog parasimpatikusa koji vodi prema ejakulaciji. Prema tome, antagonist će spriječiti tu senzibilnost, a zbog toga i odgoditi ejakulaciju.
Inhibitori PDE kao što su PDE2 (npr. eritro-9-(2-hidroksil-3-nonil)-adenin) i spoj u primjeru 100 iz EP 0771799-uključen ovdje kao referenca), a posebno inhibitor PDE5 (npr. sildenafil, 1-{[3-(3,4-dihidro-5-metil-4-okso-7-propilimidazo[5,1-f]-as-trazin-2-il)-4-etoksifenil]sulfonil}-4-etilpiperazin tj. vardenafil/Bayer BA 38-9456 ili IC351 (vidi strukturu dolje u tekstu, Icos Lilly)). Mogući princip djelovanja inhibitora PDE u liječenju preuranjene ejakulacije je kao što slijedi. Nivoi CAMP i CGMP u glatkoj muskulaturi koja sudjeluje u ejakulaciji regulira mišićni tonus tih mišića ejakulacije i tako odgađa ejakulaciju.
[image]
otvarači kalij kanala.
Antagonisti P2X purinergičnih receptora.
Antagonisti endotelnih receptora
Spojevi ovog izuma za ljudsku upotrebu mogu se primjeniti samostalno ali kod liječenja ljudi općenito će se primjeniti kao smjesa s pogodnom farmaceutskom pomoćnom tvari, diluentom ili nosačem odabranim s obzirom na predviđeni put unosa i standardne farmaceutske postupke.
Primjerice, spojevi ovog izuma mogu se primjeniti oralno, bukalno ili sublingvalno u obliku tableta, kapsula (uključujući mekane gel kapsule), ovule, eliksira, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati sredstva koja daju okus ili boju, sredstva za trenutno-, odgođeno-, modificirano-, neprekidno-, dvojno-, kontrolirano-otpuštanje ili pulsna aplikacija. Spojevi ovog izuma mogu se također dati pomoću intrakavernozalne injekcija. Spojevi ovog izuma također se mogu dati u brzo disperznim ili brzo otapajućim oblicima doze.
Takve tablete mogu sadržavati pomoćne tvari kao što su mikrokristalična celuloza, laktoza, natrij citrat, kalcij karbonat, dibazični kalcij fosfat, glicin i škrob (preferira se kukuruzni, krumpirov ili tapioka škrob), sredstva za raspadanje kao što su škrob natrij glikolata, natrij kroskarmeloza i određeni kompleksi silikata, te granulirajuća veziva kao što su polivinilpirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), sukroza, želatina i akacija. Dodatno mogu biti uključena lubrikantna sredstva kao što su magnezij stearat, stearična kiselina, gliceril behenat i talk.
Čvrsti pripravci sličnih oblika također mogu biti uključeni kao punila u želatinoznim kapsulama. S obzirom na to pogodne pomoćne tvari uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili polietilen glikole visoke molekularne težine. Za vodene suspenzije i/ili eliksire, spojevi ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se kombinirati s različitim zaslađivačima ili sredstvima koja daju okus, sa sredstvom za bojenje, s emulzirajućim i/ili suspendirajućim sredstvima i s diluentima kao što su voda, etanol, propilen glikol i glicerin, i njihovim kombinacijama.
Oblici modificirano otpuštajućih i pulsirajuće otpuštajućih doza mogu sadržavati pomoćne tvari kao što su one opisane za oblike doza s trenutnim otpuštanjem zajedno s dodatnim pomoćnim tvarima koji djeluju kao modifikatori brzine otpuštanja, kojima su oblici doza presvučeni i/ili su uključeni u sadržaj doze. Modifikatori brzine otpuštanja uključuju, ali nisu isključivo ograničeni na hidroksipropilmetil celulozu, metil celulozu, natrij karboksimetilcelulozu, etil celulozu, celuloza acetat, polietilen oksid, Ksantanska guma, Karbomer, amonij metakrilat kopolimer, hidrogenirano kastor ulje, palmin vosak, parafinski vosak, celuloza acetat ftalat, hidroksipropilmetil celuloza ftalat, kopolimere metakrilične kiseline i njihove smjese. Oblici modificirano i pulsirajuće otpuštajućih doza mogu sadržavati jednu ili kombinaciju pomoćnih tvari kao modifikatora brzine otpuštanja. Pomoćne tvari kao modifikatori brzine otpuštanja mogu biti prisutne i unutar doze tj. unutar matriksa, i/ili na dozi, tj. na površini ili kao ovojnica
.
Dozirana formulacija koja se brzo dispergira ili otapa (FDDFs) može sadržavati sljedeće sastojke: aspartam, acesulfam kalij, limunsku kiselinu, natrij kroskarmelozu, krospovidon, diaskorbinsku kiselinu, etil akrilat, etil celulozu, želatinu, hidroksipropilmetil celulozu, magnezij stearat, manitol, metil metakrilat, sredstvo koje daje okus metvice, polietilen glikol, sušeni silika gel, silikon dioksid, škrob natrij glikolata, natrij stearil fumarat, sorbitol, ksilitol. Izrazi dispergira ili otapa kao što su upotrijebljeni ovdje u tekstu za opisivanje FDDFs ovisni su o topljivosti upotrijebljene ljekovite supstance tj. kada ljekovita supstanca je netopiva može se pripremiti obliku doze koja se brzo dispergira, a kada ljekovita supstanca je topiva može se pripremiti oblik doze koja se brzo otapa.
Spojevi ovog izuma mogu se također primjeniti parenteralno, npr. intravenozno, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili se mogu primjeniti postupcima infuzije. Za takvu parenteralnu primjenu oni su najbolje upotrijebljeni u obliku sterilne vodene otopine koja može sadržavati ljekovite supstance, npr., dovoljno soli ili glukoze kako bi otopina bila izotonična u odnosu na krv. Vodene otopine po potrebi bi trebale biti pogodno puferirane (preferira se pH od 3 do 9). Dobivanje pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima već je postignuto standardnim farmaceutskim postupcima dobro poznatim prosječno stručnim osobama.
Sljedeći nivoi doza i drugi nivoi doza ovdje u tekstu su za prosječno ljudsko biće koje ima težinu u rasponu od oko 65 do 70 kg. Stručna osoba će biti sposobna brzo odrediti nivoe doze potrebne za pacijenta čija težina je izvan ovog raspona, kao što su djeca i stariji ljudi.
Za oralnu i parenteralnu primjenu na ljudskim bićima kao pacijentima, nivo dnevne doze spojeva ovog izuma ili njihovih soli ili otopina obično je od 10 do 500 mg (u jednoj ili nekoliko podjeljenih doza).
Prema tome, npr. tablete ili kapsule spojeva ovog izuma mogu sadržavati od 5 mg do 250 mg aktivnog spoja za primjenu prema potrebi odjednom ili u dva ili više puta. Liječnik u svakom slučaju će odrediti pravu dozu koja će biti najpogodnija za svakog pojedinog pacijenta i ona će se razlikovati s obzirom na godine, težinu i reakciju na lijek određenog pacijenta. Gore navedene doze su primjeri prosječnog slučaja. Naravno, može biti pojedinačnih slučajeva gdje su potrebni viši ili niži rasponi doze, a i oni su unutar područja ovog izuma. Stručna osoba će također cijeniti da, u liječenju određenih stanja (uključujući PE), spojevi ovog izuma mogu se uzeti kao pojedinačna doza na principu "po potrebi" (tj. kao što je potrebno ili poželjno).
Primjer Formulacije Tablete
Općenito formulacija tablete može obično sadržavati između oko 0,01 mg i 500 mg spoja ovog izuma dok težina punjenja tablete može biti u rasponu od 50 mg do 1000 mg. Prikazan je primjer formulacije za tabletu od 10 mg:
Sastojak maseni udio
Spoj ovog izuma 10,000* ;Laktoza 64,125 ;Škrob 21,375 ;Natrij kroskarmeloza 3,000 ;Magnezij stearat 1,500 ;* Ova količina je simbolično prilagođena prema aktivnosti lijeka.
Spojevi ovog izuma mogu se također primjeniti intranazalno ili pomoću inhalacije i obično su dostupni u obliku inhalatora sa suhim prahom ili u obliku aerosolnog spreja izvedenog pomoću posude pod pritiskom, pumpice, spreja ili raspršivača s upotrebom pogodnog propelanta, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoro-etana, hidrofluoroalkana kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA 134A [zaštoćeno ime]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan (HFA 227EA [zaštićeno ime]), karbon dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza može se odrediti pomoću ventila kako bi se dala određena mjerena količina. Posudica pod pritskom, pumpa, sprej ili raspršivač mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoj, npr. upotrebom smjese etanola i propelanta kao otapala, koje može dodatno sadržavati lubrikant, npr. sorbitan trioleat. Kapsule i punila (načinjena, npr. od želatine) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima mogu biti oblikovani da sadrže smjesu praha spoja ovog izuma i pogodne baze praha kao što su laktoza ili škrob.
Aerosol ili oblici suhog praha su preferirano izvedeni tako da svaka mjerena doza ili "aktuacija" sadrži od 1 do 50 mg spoja ovog izuma za unos u pacijenta. Ukupna dnevna doza aerosola će biti u rasponu od 1 do 50 mg, a može se dati kao jedna doza ili, kako je i više uobičajeno, u podjeljenim dozama kroz dan.
Spojevi ovog izuma također se mogu oblikovati za primjenu pomoću elektronske pumpice. Elektronska pumpica može sadržavati sljedeće sastojke kao što su sredstva za otapanje, emulgatori ili suspendirajuća sredstva: vodu, etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikole niske molekularne težine, natrij klorid, fluorokarbone, polietilen glikolne etere, sorbitan trioleat, oleinsku kiselinu.
Alternativno, spojevi ovog izuma mogu se primjeniti u obliku čepića ili vaginalnog umetka, ili se mogu primjeniti lokalno u obliku gela, hidrogela, losiona, otopine, kreme, masti ili praha za posipanje. Spojevi ovog izuma također se mogu primjeniti dermalno ili transdermalno, npr., upotrebom flastera. Oni se također mogu primjeniti očnim, pulmonarnim ili rektalnim putevima.
Za oftalmološku primjenu, spojevi se mogu oblikovati kao mikro suspenzija u izotoničnoj, pH podešenoj, sterilnoj otopini soli, ili, kao što se preferira, kao otopina u izotoničnoj, pH podešenoj, sterilnoj otopini soli eventualno u kombinaciji s konzervansima kao što je benzilalkonij klorid. Alternativno, mogu se oblikovati u obliku masti kao što je bijeli vazelin.
Za lokalnu primjenu na koži, spojevi ovog izuma oblikuju se kao pogodna mast koji sadrži aktivni spoj suspendiran ili otopljen u, npr. smjesi jednog ili više sljedećih sastojaka: mineralno ulje, tekući petrolej, bijeli petrolej, propilen glikol, spoj polioksietilen polioksipropilena, emulzirajući vosak i voda. Alternativno, mogu se oblikovati kao pogodni losion ili krema, suspendirani ili otopljeni u, npr. smjesi jednog ili više sljedećih sastojaka: mineralno ulje, sorbitan monostearat, polietilen glikol, tekući parafin, polisorbat 60, cetil esteri, vosak, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda.
Spojevi ovog izuma također se mogu upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati za oblikovanje inkluzijskih i ne-inkluzijskih kompleksa s molekulama lijeka. Oblikovanje lijek-ciklodekstrin kompleksa može promjeniti topljivost, stupanj otapanja, biodostupnost i/ili svojstva stabilnosti molekula lijeka. Lijek-ciklodekstrin kompleksi su općenito upotrebljivi za većinu oblika doza i puteva primjene. Kao alternativa direktnoj kompleksacija s lijekom, ciklodekstrin se može upotrijebiti kao pomoćno dodatno sredstvo, npr. kao nosač, diluent ili sredstvo za povećanje topivosti. Alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini su najčešće upotrijebljeni, a pogodni primjeri su opisani u WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Za oralnu ili parenteralnu primjenu na ljudima kao pacijentima nivoi dnevne doze spojeva ovog izuma kreću se od 0,01 do 30 mg/kg (u jednoj ili podjeljenim dozama), a prefererira se da je u rasponu 0,01 do 5 mg/kg. Prema tome tablete će sadržavati 1mg do 0,4g spoja za primjenu odjednom ili u dva ili više puta, kako je odgovarajuće. Liječnik će u svakom slučaju odrediti pravu dozu koja će biti najpogodnija za svakog određenog pacijenta, a doza će varirati s godinama, težinom i reakcijom određenog pacijenta. Gore navedene doze su, naravno samo primjeri prosječnog stanja, a postoje i stanja gdje su više ili niže doze zahtjevaju, a i takva stanja su unutar područja ovog izuma.
Preferira se oralna primjena. Pogodno je da se lijek primjeni kratko prije nego je djelovanje potrebno.
Za veterinasku upotrebu, spoj ovog izuma se primjenjuje u prihvatljivom obliku u skladu s normalnom veterinarskom praksom, a veterinarski liječnik će odrediti način doziranja i put unosa koji će najviše odgovarati za određenu životinju.
Tako prema sljedećem aspektu, izum opisuje farmaceutski oblik koji sadrži spoj ovog izuma i farmaceutski prihvatljivo pomoćno sredstvo, diluent ili nosač.
Izum je objašnjen sljedećim nelimitirajućim primjerima u kojima su upotrijebljene sljedeće kratice i definicije:
Arbocel® sredstvo filtriranja
br širok
Boc terc-butoksikarbonil
CDI karbonildiimidazol
δ kemijski pomak
d doublet
Δ toplina
DCCl dicikloheksilkarbodiimid
DCM diklorometan
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
ES+ pozitivna ionizacija elektrosprejem
ES- negativna ionizacija elektrosprejem
Ex primjer
h sati
HOBt 1-hidroksibenzotriazol
HPLC tekućinska kromatografija visoke učinkovitosti
m/s pik masenog spektra
min minute
MS maseni spektar
NMR nuklearna magnetna rezonancija
Prek prekursor
Dob dobivanje
q kvartet
s singlet
t triplet
Tf trifluorometansulfonil
TFA trifluorooctena kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna kromatografija
TS+ pozitivna ionizacija termosprejem
WSCDI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid
Spektar 1H nuklearne magnetne rezonancije (NMR) je u svim slučajevima dosljedan s predloženim strukturama. Karakteristični kemijski pomaci (δ) su dani u dijelovima po milijunu na niže od tetrametilsilana upotrebom uobičajenih kratica za označavanje glavnih pikova : npr. s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; br, širok.
Sljedeće kratice su upotrebljene za uobičajena otapala: CDCl3, deuterijkloroform; DMSO, dimetilsulfoksid. Kratica psi označava funte po kvadratnom inču (1 funta=453,59 g, 1 inč=2,54 cm), a LRMS označava masenu spektrometriju niske rezolucije. Kada je upotrijebljena tankoslojna kromatografija (TLC) misli se na TLC na silikagelu upotrebom silikagel 60 F254 ploča, Rf je udaljenost koje je prešao spoj podijeljena s udaljenošću koju je prešla fronta otapala na TLC ploči. Temperatura taljenja se odredi upotrebom Perkin Elmer DSC7 brzinom zagrijavanja od 20 °C/minuti).
Tamo gdje je naznačeno, spojevi su opisani kao njihove hidrokloridne soli. Tipičan postupak dobivanja hidrokloridnih soli dan je u primjeru 12. Postupak se može izvesti s drugim otapalima npr. dietil eterom ili DCM.
Komercijalno dostupni polazni materijali nabavljeni su od Aldrich Chemical Co, Lancaster Synthesis Ltd ili od Acros Organics.
PRIMJER 1
3-[(Metilamino)metil]-4-[3-metil-4-metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid
[image]
Amid nastao u postupku dobivanja 8 (760 mg, 2,07 mmol) otopi se u THF (10 mL) dajući gustu suspenziju, a nastala suspenzija se tretira s boran tetrahidrofuran kompleksom (1M otopina u THF, 6,22 mL, 6,22 mmol) na sobnoj temperaturi. Nastala otopina se zagrijava uz povrat tijekom 5 sati u atmosferi suhog dušika. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i tretira pažljivo s 6M HCl otopinom (6 mL). Nastala smjesa zagrijava se uz povrat tijekom 30 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa se razrijedi s vodom (10 mL) i zaluži pažljivim dodavanjem krutog kalij karbonata. Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (20 mL) čime nastaje precipitat u organskom sloju, a vodeni sloj se dalje ekstrahira s DCM (2 x 20 mL). EtOAc frakcija ispere se s 2M NaOH (20 mL) dajući razdvojene čiste dvije faze, a bazični sloj se ekstrahira s DCM (4 x 25 mL). Sve organske frakcije se spoje i isperu s otopinom soli (20 mL), osuše (MgSO4) i upare dajući bezbojno ulje. Pročišćavanje flash kromatografijom [SiO2; 95:5:0,5 do 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3)] dajući bijeli prah željenog amina (646 mg, 89%). δH (300 MHz, d6-DMSO) 2,26 (3H, d), 2,32 (3H, d), 2,45 (3H, d), 3,75 (2H, d), 6,90 (3H, m), 7,25 (3H, br), 7,67 (1H, t) 7,98 (1H, d); MS m/z (TS+) 353 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Id, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 je metil, R2 je vodik i R5 je -SO2NH2, prikazani u tablici 1 dobivaju se analognim načinom kao u primjeru 1 iz pokazanih prekursora.
[image]
Tablica 1
[image] [image]
PRIMJERI 12 i 13
3-[(Dimetilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid (Primjer 12) i 3-[(dimetilamino)metil]-N-metil-4-[3-metil-4(metilsulfanil)fenoksi]benzensulfonamid (Primjer 13)
[image]
Formaldehid (37% vodena otopina, 282 L, 3,76 mmol) se doda u suspenziju sekundarnog amina iz primjera 1 (409 mg, 1,16 mmol) u DCM (20 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika. Nastala smjesa se miješa tijekom 15 minuta prije dodavanja natrij triacetoksiborohidrida (984 mg, 4,64 mmol). Nastala reakcijska smjesa miješa se tijekom 5 sati prije nego se zaluži s zasićenom otopinom NaHCO3 (10 mL) i ekstrahira s DCM (3 X 20 mL). Organski slojevi se isperu s otopinom soli (10 mL), osuše (MgSO4) i upare dajući žuto ulje. Ulje se pročisti HPLC (Phenomonex Luna C18 75 x 4,6 mm kolona, CH3CN, H2O, TFA). Frakcije koje sadrže glavni produkt se upare, a talog se tretira s zasićenom otopinom NaHCO3 (5 mL) i ekstrahira s DCM (3x30 mL). Spojene organske frakcije se isperu s otopinom soli (30 mL), osuše (MgSO4) i upare dajući tvar u obliku bijele pjene (155 mg, 36%) iz primjera 12; δH (300 MHz, CDCl3) 2,30 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,83 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,74 (1H, d), 8,08 (1H, s); MS m/z (TS+) 367 (MH+).
Sporedni produkt se također dobije nakon HPLC pročišćavanja. Relevantne frakcije se upare, a talog se tretira sa zasićenom otopinom NaHCO3 (5 mL) i ekstrahira s DCM (2x30 mL). Spojene organske frakcije se isperu s otopinom soli (30 mL), osuše (MgSO4) i upare dajući tvar u obliku gume. Guma se prenese u DCM (5 mL), tretira s 1M HCI u eteru (2 mL) i upari dajući bijeli prah (39 mg, 9%) iz primjera 13; HCI sol : δH (CDCl3, 300 MHz) 2,30 (6H, s), 2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,60 (2H, s), 6,83 (3H, m), 7,20 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,74 (1H, d), 8,08 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+).
U ponovljenoj reakciji, djelovanjem 1 ekivalenta formaldehida s aminom iz primjera 1, dobije se spoj iz primjera 12 s 78% iskorištenja nakon kromatografije na koloni [SiO2; 95:5:0,5 do 90:10:1 (EtOAc/MeOH/880 NH3)]. Spoj se prenese u EtOAc i konvertira u HCI sol dodavanjem 1M HCl u eteru. Nastali precipitat se profiltrira i osuši u vakuumu dajući HCl sol iz primjera 12; t.t. 188 °C.
Alternativno, spoj iz primjera 12 također se može dobiti iz amina iz primjera 1 prema postupku iz primjera 110.
Spoj iz primjera 12 također se dobije kao što slijedi.
Otopina hidrokloridne soli iz primjera 94 (20 g) u trifluorooctenoj kiselini (100 mL) polagano se doda u otopinu klorosulfonske kiseline (72 g) održavajući temperaturu između 0 i 5 °C. Nakon 1 sata reakcija u smjesi se zaustavi polagano u vodi (200 mL), na 0-20 °C. Smjesa se zatim ekstrahira s diklorometanom (200 mL) i razdvoji. Vodeni sloj se tada ekstrahira s diklorometanom (60 mL) i razdvoji. Spojeni organski slojevi se isperu s vodom (200 mL). Slojevi se razdvoje i diklorometan se ukloni u vakuumu čime se dobiva krutina. Doda se acetonitril (240 mL) i u nastalu gustu smjesu doda se fosforni oksiklorid (28.8 mL). Otopina se zatim zagrijava preko noći uz povrat. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i reakcija se zaustavi u miješanoj smjesi amonija (90 mL), diklorometana (240 mL) i vode (100 mL), održavajući temperaturu između 0 °C i 10 °C. pH smjese se podesi pomoću amonijaka (akoje potrebno) na više od 8. Nakon 15 minuta reakcijska smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu a slojevi se razdvoje. Organski sloj se ukoncentrira u vakuumu dajući gusto smeđe ulje. Ono se otopi u acetonu (100 mL) i ugusti s ugljenom (Norit SX plus, 50% maseni udio), profiltrira i tretira s drugim dodatkom ugljena (Norit SX plus, 50% maseni udio). Ta smjesa se ponovo profiltrira i otopina se ukoncentrira, istiskivanjem vode (200 mL). Gusta otopina se granulira, profiltrira i osuši pomoću vakuuma preko noći dajući produkt iz naslova kao kremastu bijelu krutinu (iskorištenje 40%).
PRIMJERI 14 i 15
4-(2,3-Dihidro-1,4-benzoksatiin-7-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]-benzensulfonamid i 4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-7-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]-N-metilbenzensulfonamid
[image]
Ti spojevi se dobivaju prema analognom načinu iz primjera 12 i 13 polazeći od sekundarnog amina iz primjera 5.
PRIMJER 14. HCI sol : δH (CD3OD, 400 MHz) 2,97 (6H, s), 3,18 (2H, m), 4,42 (2H, m), 4,52 (2H, s), 6,68 (2H, d), 6,99 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,07 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (MH+).
PRIMJER 15. HCI sol : δH (CD3OD, 400 MHz) 2,56 (3H, s), 2,80 (6H, s), 3,17 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,41 (2H, m), 6,68 (2H, m), 6,98 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,00 (1H, s); MS m/z (ES+) 395 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ie, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil i R5 je -SO2NH2, prikazani u tablici 2, dobivaju se prema postupku iz primjera 12 iz naznačenog prekursora. Analozi N-metil sulfonamida primjeru 13 se ne izoliraju u ovim reakcijama i ne zahtjeva se HPLC pročišćavanje.
[image]
Tablica 2
[image] [image]
PRIMJER 24
3-[(Dimetilamino)metil]-4-[4-metil-3-(metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid
[image]
Spoj iz naslova se dobije iz sekundarnog amina iz primjera 9 prema postupku iz primjera 110; δH (CD3OD, 400 MHz) 2,27 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,61 (6H, s), 4,19 (2H, s), 6,76 (1H, d), 6,88-6,93 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,03 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+).
PRIMJER 25
N-{5-Metoksi-2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil}-N,N-dimetilamin
[image]
Dodaju se dimetilamin hidroklorid (424 mg, 5,2 mmol), Et3N (725 μL, 5,2 mmol), AcOH (298 μL, 5,2 mmol) i natrij triacetoksiborohidrid (1,0 g, 5,2 mmol) u otopinu aldehida iz postupka dobivanja 24 (1,00 g, 3,47 mmol) u THF (15 mL) i DCM (15 mL) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Nakon uklanjanja otapala u vakuumu talog se prenese u 2M HCl (20 mL) i ispere s eterom (2x15 mL). Vodeni sloj se zaluži s granulama NaOH i ispere s DCM (4x20 mL). Spojeni DCM ekstrakti se isperu s otopinom soli, osuše (MgSO4) i upare. Talog se prenese u malu količinu DCM i tretira s 1M HCl u eteru precipitirajući HCl sol. Smjesa se profiltrira, ispere s eterom i osuši dajući bijelu krutinu (936 mg) onečišćenu s trietilamin hidrokloridom. Krutina se otopi u 1 M NaOH (10 mL) i ekstrahira s EtOAc (3x15 mL). Organski ekstrakti se isperu s otopinom soli (10 mL), osuše (MgSO4) i upare prije nego se ponovo otope u EtOAc i upare još jednom. Talog se prenese u DCM i tretira s 1M HCl u eteru precipitirajući HCl sol, koja se profiltrira, ispere s eterom i osuši dajući bijelu krutinu (635 mg, 52%); δH (CDCl3, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,79 (6H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,73 (1H, s), 6,90 (2H, m), 7,18 (1H, d), 7,65 (1H, s), 12,83 (1H, brs); MS m/z (TS+) 318 (MH+).
Spojevi prikazani formulom If, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, prikazani u tablici 3 dobivaju se prema postupku iz primjera 25 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 3
[image] [image]
PRIMJER 34
3-[(Dimetilamino)metil]-N-metil-4-(6-kinoliniloksi)benzensulfonamid
[image]
U otopinu iz primjera 29 (50 mg, 0,16 mmol) u DCM (2 mL) doda se klorosulfonska kiselina (106 μL, 1,6 mmol) i smjesa se miješa tijekom 3 sata na sobnoj temperaturi. Doda se voda (2 mL), pH smjese se podesi s zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i smjesa se ekstrahira s DCM (2x5 mL). Organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i profiltriraju, te se doda 8M metilamin u EtOH (0,3 mL). Nakon 1 sata mirovanja otapalo se ukloni u vakuumu i talog se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3)]. Produkt se prenese u EtOAc i konvertira u HCl sol dodavanjem HCl u eteru. Time se dobiva željeni produkt u obliku higroskopne krutine (3 mg, 5%); δH (CD3OD, 300 MHz) 2,60 (3H, s), 2,99 (6H, s), 4,60 (2H, s), 7,21 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (3H, m), 8,19 (1H, s), 8,38 (1H, d), 9,03 (1H, d), 9,18 (1H, d); MS m/z (TS+) 371 (MH+).
PRIMJER 35
3-[(Metilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)benzensulfonamid
[image]
U otopinu amina iz primjera 48 (900 mg, 3,4 mmol) i trietilamina (1,9 mL, 13,6 mmol) u CH2Cl2 (15 mL)doda se anhidrid trifluorooctene kiseline (0,96 mL, 6,8 mmol) (15 mL) na 0 °C i smjesa se miješa tijekom 5 minuta. Otapalo se ukloni u vakuumu i talog se razdjeli između CH2Cl2 i vode. Organski sloj se ispere s otopinom soli, osuši (MgSO4) i upari dajući žuto ulje, koje se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja. Nastalo sirovo ulje prenese se u CH2Cl2 (20 mL), ohladi na 0 °C i u obrocima se doda ClSO3H (2,4 mL, 36,1 mmol). Smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 4 sata prije nego se izlije u ledenu vodu. Smjesa se ekstrahira s CH2Cl2 (50 mL) i organski sloj se tretira sa zasićenom otopinom NH3 u MeOH (10 mL). Nakon miješanja tijekom 4 sata doda se 1M LiOH (20 mL) i miješanje se nastavi preko noći. Tlc analiza pokazuje da je reakcija nepotpuna te se doda dodatna količina 1M LiOH (50 mL) i smjesa se miješa tijekom 2 sata. Smjesa se zakiseli na pH 8 s 2M HCl i ekstrahira s CH2Cl2 (3X200 mL). Spojeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare, a talog se triturira s eterom dajući spoj iz naslova (500 mg, 43%) u obliku žute krutine; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,46 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,93 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,42 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,00-8,08 (2H, m), 8,12 (1H, d), 8,86 (1H, s); MS m/z (ES+) 344 (MH+).
PRIMJER 36
N-[5-Bromo-2-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzil]-N-metilamin
[image]
Aldehid nastao u dobivanju 19 (1,10 g, 3,28 mmol) otopi se u 8M metilaminu u EtOH (4,1 mL, 32,8 mmol) i miješa tijekom 5 sati prije dodavanja u obrocima NaBH4 (372 mg, 9,83 mmol) za vrijeme 30 minuta. Doda se EtOH (100 mL) i reakcijska smjesa se miješa tijekom 16 sati prije nego se ukoncentrira u vakuumu. Talog se ohladi s 6M HCl do pH 1 i istaložena HCl sol se prikupi filtracijom, ispere s vodom (100 mL) i osuši u vakuumu dajući kristaličnu krutinu (1,04 g, 82%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,62 (3H, s), 3,26 (2H, t), 3,41 (2H, t), 4,18 (2H, s), 6,66 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,19 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,80 (1H, s); MS m/z (ES+) 350, 352 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ig, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R4 su vodik, a R2 je metil, prikazani u tablici 4 dobivaju se prema postupku iz primjera 36 iz naznačenih prekursora. Za te spojeve koji se izoliraju kao slobodna baza reakcijska smjesa se razdjeli između 2M HCl i etera nakon uklanjanja reakcijskog otapala u vakuumu. Vodeni sloj se tada zaluži i ekstrahira s DCM, DCM sloj se osuši (MgSO4) i upari dajući željeni sekundarni amin.
[image]
Tablica 4
[image] [image] a-2M metilamin u MeOH (2 ekviv.) i Ti(OiPr)4 (2 ekviv.) u EtOH (~0,1M otopina aldehida) upotrijebe se umjesto metilamina u EtOH. Nakon izolacije slobodne baze, baza se konvertira u maleatnu sol standardnim postupcima.
PRIMJER 50
(2E)-3-{4-(2,3-dihidro-1-benzotien-6-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]fenil}-2-propenamid
[image]
Smjesa bromida iz primjera 32 (400 mg, 1m10 mmol), akrilamida (156 mg, 2,19 mmol), trietilamina (0,38 mL, 2,74 mmol), paladij II acetata (12,5 mg, 0,06 mmol) i tri-o-tolilfosfina (33,4 mg, 0,11 mmol) u acetonitrilu (15 mL) zagrijava se uz povrat tijekom 72 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu otapalo se ukloni u vakuumu i talog se razdjeli između EtOAc (50 mL) i 2M HCl (50 mL). Vodena faza se zaluži s 2M NaOH i ekstrahira s EtOAc (3x50 mL). Spojeni bazični ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare. Talog se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 96 4:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) povećavajući polarnost do 90:10:1] dajući spoj u naslovu (196 mg, 50%) u obliku bež pjene; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,28 (6H, s), 3,24 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,51 (2H, s), 5,73 (2H, br), 6,42 (1H, d), 6,59 (1H, dd), 6,82 (2H, m), 7,10 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,69 (1H, s); MS m/z (ES+) 355 (MH+).
PRIMJER 51
3-{4-(2,3-dihidro-1-benzotien-6-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]fenil}propanamid
[image]
Otopina SmI2 u THF (0,1 M, 21,9 mL, 2,19 mmol) doda se u otopinu alkena iz primjera 50 (194 mg, 0,55 mmol) u THF (5 mL) u atmosferi dušika, a nakon toga doda se voda (1 mL). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 10 minuta reakcija u smjesi zaustavi se s 6M NaOH (10 mL) i miješa rijekom 30 minuta. Organska faza se odvoji, a vodena faza se ekstrahira s EtOAc (2x20 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući ulje, koje se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 93:7:1 (DCM/MeOH/880 NH3) povećavajući polarnost do 90:10:1] čime se dobiva spoj u naslovu (90 mg, 46%); δH (CDCl3, 400 MHz) 2,25 (6H, s), 2,54 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,22 (2H, t), 3,36 (2H, t), 3,42 (2H, s), 5,20-5,46 (2H, br), 6,54 (1H, d), 6,73 (1H, s), 6,81 (1H, d), 7,05 (2H, m), 7,31 (1H, s); MS m/z (TS+) 357 (MH+).
Spojevi prikazani formulom If, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, prikazani u tablici 5 dobivaju se prema postupku dobivanja 50 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 5
[image]
Spojevi prikazani formulom If, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, prikazani u tablici 6 dobivaju se prema postupku dobivanja 55 iz naznačenih prekursora.
Tablica 6
[image]
Spojevi prikazani formulom If, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, prikazani u tablica 7, dobivaju se prema postupku dobivanja 59 iz naznačenih prekursora.
Tablica 7
[image]
Spojevi prikazani formulom If, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, prikazani u tablica 8, dobivaju se prema postupku dobivanja 69 iz naznačenih prekursora.
Tablica 8
[image]
PRIMJER 60
4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(metilamino)metil]benzamid
[image]
Zaštićeni amin nastao u postupku dobivanja 59 (317 mg, 0,76 mmof) otopi se u zasićenoj otopini HCI u DCM (25 mL) na 0 °C i ostavi 1 sat prije neutralizacije dodavanjem 10% vodene otopine K2CO3 (25 mL). Doda se voda (50 mL), a slojevi se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahira s DCM (25 mL) i spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare. Nastalo ulje se otopi u EtOAc (10 mL) i tretira s 1 M HCl u eteru (1 mL). Bijeli precipitat se prikupi filtracijom i osuši u vakuumu dajući željeni produkt (211 mg, 77%); δH (CD3OD, 400 MHz) 2,77 (3H, s), 3,35 (2H, obs), 3,39 (2H, t), 4,34 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 7,02 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,00 (1H, s); MS m/z (TS+) 315 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ig, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R4 su vodik, a R2 je metil, prikazani u tablici 9, dobivaju se prema postupku iz primjera 60 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 9
[image] [image] [image]
PRIMJER 77
N-{4-[(dimetilamino)metil]-3-[3-metil-4(metilsulfanil)fenoksi]benzil}metansulfonamid
[image]
Spoj iz primjera 77 se dobiva iz Boc zaštićenog sulfonamid nastalog u dobivanju 74 postupkom iz primjera 60; HCl sol: δH(CD3OD, 400 MHz) 2,29 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,89 (6H, s), 4,17 (2H, s), 4,39 (2H, s), 6,39 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,48 (1H, d); MS m/z (TS+) 395 (MH+).
PRIMJER 78
3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzonitril
[image]
U otopinu bromida dobivenog u primjeru 44 (3,0 g, 8,52 mmol) u DMF (20 mL) dodaju se Zn(CN)2 (700 mg, 5,96 mmol) i Pd(PPh3)4 (1,97 g, 1,7 mmol) i smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 17 sati. Reakcijska smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s vodom (100 mL) i ekstrahira s eterom (2x100 mL zatim 3x50 mL). Spojeni organski slojevi se isperu s vodom (3x50 mL), osuše (MgSO4) i upare dajuću žuto ulje. Prvotno pročišćavanje kromatografijom na koloni [SiO2; 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3)] nije bilo uspješno tako da je materijal ponovno podvrgnut kromatografiji [SiO2; 50% pentan u 95:5:0,5 (DCM/MeOH/880 NH3) povećavajući polarnost do 0% pentana) čime se dobiva produkt (1,275 g, 50%) u obliku blijedo žutog ulja. Uzorak se prenese u DCM (5 mL) i tretira s 1M HCl u eteru dajući HCl sol kao bijeli prah koji se prikupi filtracijom; δH (CDCl3, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,47 (6H, s), 3,88 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,87 (2H, m), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, d), 7,72 (1H, s); MS m/z (TS+) 299 (MH+)
PRIMJER 79
3-[(Metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzamid
[image]
Smjesa nitrila iz primjera 78 (404 mg, 1,35 mmol) i KOH (304 mg, 5,42 mmol) u terc-butanolu (10 mL) zagrijava se uz povrat tijekom 1 sat u atmosferi N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu otapalo se ukloni u vakuumu, a talog se razdjeli između vode (10 mL) i DCM (10 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s DCM (4 x 20 mL) i spojeni organski slojevi se isperu s otopinom soli, osuše (MgSO4) i upare. Talog se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 93:7:1 (DCM/ MeOH/880 NH3)] čime se dobiva željeni produkt (376 mg, 88%) u obliku bijele pjene; δH (CDCl3, 300 MHz) 2,35 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,88 (2H, s), 5,90-6,30 (2H, brs), 6,82 (3H, m), 7,19 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,90 (1H, s); MS m/z (TS+) 317 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ih, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, a R4 je vodik, prikazani u tablici 10 dobivaju se prema postupku u primjeru 12 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 10
[image] [image] [image]
Spoj iz primjera 94 također se može dobiti prema sljedećem postupku.
Otopina produkta nastalog u dobivanju 30 (200 g, 0,78 mol) u DCM (1.4 L) doda se u THF (1,4 L). U tu smjesu dodaju se jedan za drugim dimetilamin hidroklorid (69,5 g, 0,85 mol) i trietilamin (235 g, 2,33 mol). Temperatura se podesi na 20 °C i nakon 3 sata doda se natrij triacetoksiborohidrid (246 g, 1,16 mol) (nakon 20 sati, ako je reakcija završila, nastavi s postupkom; ako ne, vidi opasku dolje u tekstu). Doda se diklorometan (2 L), a otopina 8% natrij bikarbonata (0,9 L) dodaje se u vremenu od 0,5 sati. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere s vodom (1 L). Slojevi se još jednom razdvoje, a organski sloj se ukoncentrira. Doda se etil acetat (0,27 L) i otapalo se ukloni istiskujući sa svježim etil acetatom (800 ml). Otopina se tada ohladi na ispod 5°C i doda se 7,02 M HCI/IPA (0,117 L, 0,82 mol) održavajući temperaturu ispod 10 °C. Nakon miješanja tijekom 1 sata na ispod 5 °C, gusta otopina se profiltrira, ispere s etil acetatom (3 x 0,2 L) i osuše u vakuum peći na 50 °C preko noći dajući željeni produkt u obliku praškaste krutine (141,5 g, 56%). [Opaska: ako reakcija nije završena nakon 20 sati, dodaju se jedan za drugim još jedan dio dimetilamin hidroklorida (13 g, 0,16 mol) i trietilamina (43,4 g, 0,43 mol). Nakon 2 sata na sobnoj temperaturi doda se natrij triacetoksiborohidrid (46 g, 0,22 mol). Smjesa se ostavi narednih 20 sati i zatim se nastavi s postupkom koji je gore opisan].
Spojevi prikazani formulom Ii, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R2 je metil, R4 je vodik i R5 je -C (=O)NH2, prikazani u tablici 11, dobivaju se prema postupku iz primjera 79 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 11
[image]
PRIMJER 103
N-{5-amino-2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil}-N,N-dimetilamin
[image]
Smjesa nitro spoja iz primjera 27 (2,0 g, 6 mmol), prah željeza (2,51 g, 44,9 mmol) i CaCl2 (300 mg, 2,7 mmol) u EtOH (20 mL) i vodi (4 mL) zagrijava se uz povrat tijekom 20 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu otapalo se ukloni u vakuum, a. talog se razdjeli između otopine soli (100 mL) i etera (100 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s eterom (50 mL), a spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući produkt (1,47 g, 81%) u obliku narančastog ulja; δH (CDCl3, 300 MHz) 2,22 (6H, s), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,33 (2H, s), 6,59 (1H, dd), 6,60-6,75 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 6,94 (1H, s), 7,10-7,20 (3H, m); MS m/z (ES+) 303 (MH+).
PRIMJER 104
N-[5-amino-2-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzil]-N,N-dimetilamin
[image]
Spoj u naslovu dobije se iz nitro spoja iz primjera 28 prema postupku opisanom u primjeru 103; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,20 (6H, s), 3,16 (2H, t), 3,30 (4H, m), 3,54 (2H, br), 6,53 (1H, dd), 6,60 (1H, d), 6,71 (2H, m), 6,79 (1H, d), 7,01 (1H, d); MS m/z (ES+) 301 (MH+).
PRIMJER 105
N-[3-(aminometil)-4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-6-iloksi)fenil]-metansulfonamid
[image]
Nitril nastao u dobivanju 95 (720 mg, 1,99 mmol) otopi se u 1 M otopini BH3.THF u THF (10 mL, 10 mmol) i smjesa se zagrijava uz povrat tijekom 3 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcija u smjesi se zaustavi pažljivim dodavanjem MeOH (10 mL). Otapalo se upari, talog se tretira s 6M HCl (10 mL) i zagrijava uz povrat tijekom 1 sata. Nakon hlađenja, smjesa se zaluži s 2M NaOH, a pH se podesi na 7 pomoću zasićene vodene otopine NH4Cl. Smjesa se ekstrahira s EtOAc (3x50 mL) i DCM (2x50 mL), a spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući pjenu bež boje (685 mg, 94%) koja se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 3,00 (3H, s), 3,13 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,40 (2H, m), 6,62 (1H, d), 6,67 (1H, s), 6,79 (2H, d), 7,08 1H, d), 7,25 (1H, d); MS m/z (TS+) 367 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ij, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1, R2 i R4 su vodik, a R5 je –NR8-SO2Me, prikazani u tablici 12, dobivaju se prema postupku iz primjera 105 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 12
[image]
PRIMJER 110
N-{4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-6-iloksi)-3-[(metilamino)metil]fenil}-metansulfonamid
[image]
U otopinu pentafluorofenola (413 mg, 2,24 mmol) u eteru (10 mL) doda se dicikloheksilkarbodiimid (460 mg, 2,23 mmol), a nakon njega mravlja kiselina (95 μL, 2,5 mmol). Smjesa se miješa tijekom 2 sata i zatim profiltrira, ispirući talog s eterom. Filtrat se ukoncentrira na ~5 mL i doda se otopina primarnog amina iz primjera 105 (411 mg, 1,1 mmol) u DCM (10 mL). Smjesa se miješa tijekom 16 sati, a zatim ukoncentrira u uljasti ostatak. Nastalo ulje se prenese u otopinu BH3.THF u THF (1 M, 20 mL, 20 mmol) i zagrije uz povrat tijekom 1,5 sati u atmosferi N2. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu reakcija u smjesi se zaustavi pažljivim dodavanjem MeOH (10 mL) i zatim se smjesa ukoncentrira u vakuumu. Uljasti ostatak se tretira s 6M HCl i zagrije uz povrat tijekom 30 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa se zaluži s vodenom otopinom K2CO3 i ekstrahira s DCM (3x). Spojeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare. Talog se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 90:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3)] dajući bezbojno ulje koje se prenese u EtOAc (20 mL) i tretira s 1 M HCl u eteru (2 mL). Nakon miješanja tijekom 1,5 sati krutina se prikupi filtracijom čime se dobiva produkt u naslovu (282 mg, 60%); δH (CD3OD, 400 MHz) 2,78 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,18 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,39 (2H, m), 6.74 (1H, d), 6,80-6,90 (3H, m), 7,22 (1H, d), 7,44 (1H, s); MS m/z (TS+) 381 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ik, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R4 su vodik, R2 je metil, a R5 je -NHSO2Me, prikazani u tablici 13, dobivaju se prema postupku iz primjera 110 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 13
[image]
Spojevi prikazani formulom Im, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R4 su vodik, R2 je metil, a R5 je -NR8SO2Me, prikazani u tablici 14, dobivaju se prema postupku iz primjera 110 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 14
[image] a-također dobiveni iz spoja iz primjera 108 prema postupku it primjera 110.
Spojevi prikazani formulom In, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, R4 je vodik, a R5 je -NR8SO2Me, prikazani u tablici 15, dobivaju se prema postupku iz primjera 12 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 15
[image] [image]
PRIMJER 128
N-{3-[(dimetilamino)metil}-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-fenil}-metansulfonamid
[image]
U otopinu anilina iz primjera 103 (725 mg, 2.4 mmol) i Et3N (1 mL, 7,17 mmol) u DCM (10 mL) doda se metansulfonil klorid (371 μL, 4,79 mmol) na 0 °C. Nakon miješanja na 0 °C tijekom 1 sat reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu prije nego se otapalo ukloni u vakuumu. U talog se doda se 2M NaOH (10 mL) i smjesa se miješa preko noći. Nastali bistra otopina se neutralizira dodatkom zasićene vodene otopine NH4Cl i ekstrahira s DCM (2x30 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući ulje. Ulje se prenese u EtOAc (10 mL), i HCl sol se istaloži dodatkom 1M HCl u eteru, a produkt (669 mg, 67%) se prikupi filtracijom; δH (d6-DMSO, 400 MHz) 2,23 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,75 (6H, s), 3,04 (3H, s), 4,38 (2H, s), 6,84 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,17-7,25 (2H, m), 7,50 (1H, s); MS m/z (ES+) 381 (MH+).
Spojevi prikazani formulom Ip, tj. spojevi prikazani općom formulom I gdje R1 i R2 su metil, R4 je vodik, a R5 je -NHSO2R9, prikazani u tablici 16, dobivaju se prema postupku iz primjera 128 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 16
[image]
DOBIVANJA
DOBIVANJE 1
5-(aminosulfonil)-2-fluoro-N-metilbenzamid
[image]
U otopinu 5-(aminosulfonil)-2-fluorobenzojeve kiseline [dobivene prema Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 582-7] (22,98 g, 105 mmol) u THF (500 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika doda se karbonildiimidazol (17 g, 105 mmol). Nakon miješanja tijekom 2,25 sata doda se u obrocima otopina metilamina u THF (2M, 70 mL, 140 mmol), a reakcijska smjesa se nastavi miješati 18 sati.Sirova reakcijska smjesa se ukoncentrira na mali volumen i u nastalo gusto ulje doda se EtOAc (150 mL). Nastala smjesa se miješa te nastaje granulirani precipitat koji se prikupi filtracijom. Nastali sirovi produkt, onečišćen s imidazolom, suspendira se u DCM (300 mL) i zagrije uz povrat tijekom 5 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa se profiltrira dajući željeni produkt (19,8 g, 81%) koji sadrži <2% maseni udio imidazola; 1H NMR δH (300 MHz, d4-MeOH) 2,97 (3H, s), 7,40 (1H, t), 8,05 (1H, m), 8,29 (1H, d); MS m/z (TS+) 250 (MNH4+).
DOBIVANJE 2
3-kloro-4-(metilsulfanil)fenol
[image]
Dobivanje 2-kloro-1-(metilsulfanil)-4-nitrobenzena
U otopinu 4-fluoro-3-kloronitrobenzena (27 g, 156 mmol) u DMF (150 mL) na sobnoj temperaturi doda se 5-terc-butil-4-hidroksi-2-metilfenil sulfid (100 mg), a nakon njega natrij tiometoksid (NaSMe) (10 g, 143 mmol) i reakcijska smjesa se miješa tijekom 6 sati.DMF se ukloni u vakuumu, a talog se razdjeli između etera (1 L) i vode (1 L). Eterski sloj se ispere s vodom (1 L) i otopinom soli (1 L), osuši (MgSO4), a otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Talog se pročisti kromatografijom na koloni (SiO2; DCM:pentane 1:5 povećavajući polarnost do 3:7) dajući spoj u naslovu (15,22 g, 49%) u obliku žute krutine; δH (400 MHz, CDCl3) 2,53 (3H, s), 7,20 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 8,20 (1H, d).
Dobivanje 3-kloro-4-(metilsulfanil)anilina
U smjesu gore navedenog spoja (14,08 g, 69 mmol) u octenoj kiselini (300 mL) i vodi (60 mL) doda se prah željeza (23 g, 412 mmol) i reakcijska smjesa se miješa dok se sav polazni matrijal ne otopi. Smjesa se ostavi stajati 1,5 sati i nakon toga se octena kiselina ukloni pod sniženim pritiskom. Talog se prenese u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3 (500 mL) i EtOAc (500 mL) te profiltrira kroz Arbocel®. Slojevi se razdvoje, vodena faza se ekstrahira s EtOAc (300 mL), a spojene organske faze se isperu s otopinom soli, osuše (MgSO4), otapalo se ukloni u vakuumu čime se dobiva spoj u naslovu (11,52 g, 96%) u obliku krutine bež boje; δH (400 MHz, CDCl3) 2,38 (3H, s), 3,66 (2H, br), 6,53 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 7,12 (1H, d); MS m/z (ES+) 174 (MH+).
Dobivanje 3-kloro-4-(metilsulfanil)fenola
Gore navedeni anilin (11,5 g, 66,2 mmol) otopi se u minimalnoj količini THF (~15 mL) te se doda voda (500 mL) uz snažno miješanje, a nakon vode doda se koncentrirana H2SO4 (25 mL). Smjesa se ohladi u ledeno vodenoj kupelji i uz pomoć pipete ispod površine reakcijske smjese doda se otopina NaNO2 (5,0 g, 72,5 mmol) u ledenoj vodi (10 mL). Reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1,5 sati, a nastala žuto/smeđa otopina se odlije od preostale krutine u lijevak za odjeljivanje koji sadrži led (~200 g). Ta otopina se jednoličnom brzinom doda u vremenu od 7 minuta u smjesu Cu(NO3)2 (230 g, 0,99 mol) i Cu2O (8,52 g, 67,4 mmol) u vodi (1 L) na sobnoj temperaturi uz snažno miješanje. Nakon što se završi dodavanje smjesa se miješa sljedećih 15 minuta prije ekstrakcije s eterom (500 mL). Preostala crveno/smeđa krutina u reakcijskoj tikvici prenese se u MeOH (100 mL) i razrijedi s eterom (300 mL) prije nego se izlije u gore u tkstu navedeni vodeni sloj. Eterski sloj se razdijeli, a spojeni organski slojevi se ekstrahiraju s 1M NaOH (3 x 100 mL). Vodeni ekstrakti se zakisele s koncentriranom HCl i zatim ekstrahiraju s eterom (2 x 150 mL). Eterski slojevi se tada isperu s otopinom soli, osuše (MgSO4) i otapalo se ukloni u vakuumu dajući fenol (5,465 g, 47%) u obliku smeđe kristalične krutine; δH (400 MHz, CDCl3) 2,44 (3H, s), 5,08 (1H, br), 6,77 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,18 (1H, d); MS m/z (ES-) 173 (M-H+).
DOBIVANJE 3
3-fluoro-4-(metilsufanil)fenol
[image]
Ovaj spoj se dobiva upotebom sličnog postupka kao onom opisanom gore u dobivanju 2 polazeći od komercijalno dostupnog 3,4-difluoronitrobenzena; δH (CDCl3, 300 MHz) 2,40 (3H, s), 5,03 (1H, br), 6,60 (2H, m), 7,27 (1H, m prikriven); MS m/z (ES-) 157 (M-H+).
DOBIVANJE 4
2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-6-ol
[image]
1,2-dibromoetan (2,3 mL, 26,7 mmol) i K2CO3 (8,21 g, 59,4 mmol) razmute se u acetonu (250 mL) i doda se otopina 2-sulfanil-1,4-benzendiol (dobivena prema J. Org. Chem. 1990, 55, 2736) (4,22 g, 29,7 mmol) u acetonu (50 mL) za vrijeme od 4 sata uz miješanje smjese. Kada se dodavanje završi miješanje se nastavi sljedećih 10 sati prije nego se otapalo ukloni u vakuumu. Talog se razdjeli između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL), vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (50 mL), a spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare. Pročišćavanjem taloga kromatografijom na koloni [SiO2; 9:1 (pentan/EtOAc)] dobiva se spoj u naslovu (2,48 g, 55%) u obliku blijedo narančastog ulja; δH (CDCl3, 400 MHz) 3,08 (2H, m), 4,31 (2H, m), 4,44 (1H, s), 6,42 (1H, d), 6,49 (1H, s), 6,66 (1H, d); MS m/z (ES-) 167 (M-H+).
DOBIVANJE 5
2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-7-ol
[image]
Spoj u naslovu se dobije prema sličnom postupku kao i spoj iz dobivanja 4 polazeći od 4-sulfanil-1,3-benzendiola (dobiven prema J. Org. Chem. 1979, 26, 4971-4973); δH (CDCl3, 400 MHz) 3,05 (2H, t), 4,37 (2H, t), 6,32 (1H, s), 6,35 (1H, d), 6,84 (1H, d); MS m/z (TS+) 169 (MH+).
DOBIVANJE 6
1,3-dihidro-2-benzofuran-5-ol
[image]
1,3-dihidro-2-benzofuran-5-amin (dobiven prema US4000286) (2,7 g, 20 mmol) otopi se u smjesi vode (300 mL) i koncentrirane H2SO4 (21 mL), ohladi na 0 °C te se doda NaNO2 (1,43 g, 20,7 mmol) u vodi (10 mL) u vremenu od 15 minuta. Nakon miješanja na 0 °C tijekom 1 sata, smjesa se nastavi miješati na 10 °C tijekom 30 minuta, te se doda ureja dok se ne dobije negativni rezultat testa sa škrob/KI papirom. Otopina se tada izlije tijekom 2 minute u smjesu vode (180 mL) i koncentrirane H2SO4 (12,6 mL) na 90 °C i miješa se na toj temperaturi tijekom 1,5 sati. Vruća smjesa se zatim profiltrira i ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Vodena smjesa se ekstrahira s EtOAc (2 x 100 mL) i spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući fenol iz naslova (974 mg, 36%) u obliku kremaste krutine; δH (CDCl3, 400 MHz) 5,03 (4H, s), 6,71 (2H, m), 7,08 (1H, d).
DOBIVANJE 7
2,3-dihidro-1-benzotiofen-6-ol
[image]
dobivanje 2,3-dihidro-1-benzotiofen-6-ol 1,1-dioksid
Suspenzija 2,3-dihidro-1-benzotiofen-6-amin 1,1-dioksid [dobiven prema J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5939] (15,73 g, 85,8 mmol) u vodi (500 mL) i koncentriranoj H2SO4 (35 mL) zagrijava se dok se ne dobije otopina. Smjesa se ohladi na 0 °C i zatim se doda otopina NaNO2 (6,22 g, 90 mmol) u vodi (15 mL) u vremenu od 5 minuta. Reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1 sata i zatim se doda ureja, kako bi se uklonio višak nitrita, dok se ne dobije negativni rezultat testa sa škrob/KI papirom. Smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i zatim se doda uz miješanje u smjesu koncentrirane H2SO4 (55 mL) i vode (750 mL) na 90° C. Reakcijska smjesa se ponovo zagrije na 90 °C i miješa na toj temperaturi tijekom 30 minuta. Vruća reakcijska smjesa se profiltrira kroz Arbocel® i zatim mjiješa na sobnoj temperaturi preko noći. Vodena smjesa se ekstrahira s eterom (2,5 L), nakon toga s EtOAc (5 x 500 mL), a spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući željeni fenol (12,7 g, 80%) koji se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 3,30 (2H, m), 3,50 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, m); MS m/z (ES-) 183 (M-H+).
dobivanje 2,3-dihidro-1-benzotiofen-6-ola
Otopina sulfona iz stupnja (i) (4,84 g, 26,3 mmol) u toluenu (100 mL) i THF (70 mL) doda se u otopinu DIBAL u toluenu (1M, 100 mL, 100 mmol) i smjesa se tada zagrijava uz povrat tijekom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu pažljivo se doda EtOH (75 mL), a nakon njega voda (100 mL) uz miješanje. U nastalu gustu suspenziju doda se 6M HCl i organski sloj se odijeli. Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (3 x 150 mL), a spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući krutinu bež boje. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni [SiO2; DCM/MeOH/880 NH3 (97:3:0,25) povećavajući polarnost do (95:5:0,5)] čime se dobiva željeni fenol iz naslova u obliku krutine bež boje (1,85 g, 53%); δH (CD3OD, 400 MHz) 3,13 (2H, t), 3,30 (2H, m), 6,41 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, d); MS m/z (ES-) 151 (M-H+).
DOBIVANJE 8
5-(aminosulfonil)-2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-N-metilbenzamid
[image]
Fluoroamid nastao u dobivanju 1 (732 mg, 3,15 mmol) tretira se s 4-(metiltio)-m-krezolom (komercijalno dostupan) (535 mg, 3,47 mmol) i kalij karbonatom (457 mg, 3,31 mmol) u DMF (10 mL). Smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 5 sati. Otapalo se ukloni uparavanjem pod sniženim tlakom, a talog se tretira s 2M HCl (10 mL). Nastala suspenzija se ekstrahira nekoliko puta s diklorometanom. Spojeni diklorometan slojevi koji sadrže suspenziju upare se dajući kruti ostatak. Talog se triturira s eterom (5 mL), a preostala krutina se ispere s eterom (3x10 mL) dajući sivo bijelu krutinu (765 mg, 66%). δH (300 MHz, d6-DMSO) 2,28 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,70 (3H, d), 6,90 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,35 (2H, s), 7,79 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,30 (1H, m); MS m/z (TS+) 367 (MH+), 385 (MNH4+).
DOBIVANJA 9-18
Spojevi prikazani formulom Va, tj. spojevi prikazani općom formulom V gdje T je -C(=O)NHMe, R4 je vodik, a R5 je -SO2NH2, prikazani u tablici 17, dobivaju se prema postupku dobivanja 8 upotrebom sulfonamid iz dobivanja 1 i naznačenog fenola.
[image]
Tablica 17
[image] [image]
DOBIVANJE 19
5-bromo-2-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzaldehid
[image]
Smjesa 5-bromo-2-fluorobenzaldehida (1,08 g, 5,32 mmol), 5-hidroksi-2,3-dihidrobenzotiofena (dobivenog kao što je opisano u u Synth. Commun. 1991, 21, 959-964) (808 mg, 5,31 mmol) i K2CO3 (1,47 g, 10,6 mmol) u DMF (5 mL) zagrijava se na 90 °C tijekom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa se razdjeli između vode (50 mL) i etera (50 mL), vodeni sloj se ekstrahira s eterom (50 mL). Spojeni organski ekstrakti se isperu s vodom (50 mL), osuše (MgSO4) i upare. Talog se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 9:1 (pentan/EtOAc)], zatim triturira s eterom, dajući produkt (1,1 g, 62%) u obliku blijedo žute krutine; δH (CDCl3, 400 MHz) 3,28 (2H, t), 3,41 (2H, t), 6,78 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,92 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,00 (1H, s), 10,43 (1H, s).
Spojevi prikazani općom formulom Il, nabrojeni u tablici 18 dobivaju se prema postupku dobivanja 19 reakcijom naznačenog fenola s zahtjevanim 2-fluorobenzaldehid. U većini slučajeva sirovi produkt reakcije nakon miješanja s vodom upotrebljava se direktno u sljedećim stupnjevima bez daljnjeg pročišćavanja.
[image]
Tablica 18
[image] [image] [image] a- 4-fluoro-3-formilbenzonitril se sintetizira prema postupku opisanom u Synth. Commun. 1997, 27(7), 1199 i J. Org. Chem. 1961, 26, 2522.
Produkt nastao u dobivanju 30 također se dobiva prema sljedećem postupku.
Kalij karbonat (334,1 g, 2,42 mol) i 4-(metiltio)-m-krezol (273,4 g, 1,77 mol) dodaju se postepeno u DMF (2 L). 2-Zatim se u gustu otopinu doda fluorobenzaldehid (200 g, 1,61 mol) i smjesa se zagrijava u rasponu 100-110 °C. Nakon 48 sati reakcijska se smjesa pusti da se ohladi na sobnu temperaturu te se doda voda (1,2 L). Otopina se ohladi na ispod 10 °C i pH se podesi na 5 pomoću koncentrirane HCl (0,37 L), održavajući temperaturu ispod 10 °C. Dodaju se voda (0,15 L) i diklorometan (0,9 L), a smjesa se promješa. Slojevi se razdvoje i organski sloj se ispere s vodom (4 x 0,75 L). Otapalo se prodestilira kako bi se uklonila voda azeotropno. Po potrebi se doda svježi diklorometan. Suha otopina diklorometana se zatim ukoncentrira u vakuumu dajući sirovi produkt u obliku ulja (422 g, 100%).
Spojevi prikazani formulom IX prikazani u tablici 19 dobivaju se prema postupku u dobivanju 19, upotrebom ili 2-kloro-5-nitrobenzaldehida ili 2-kloro-5-nitrobenzonitrila s naznačenim fenolom. Za ove reakcije kraće reakcijsko vrijeme (oko 2-3 sata) je obično dovoljno da bi se postigla zadovoljavajuća konverzija. U većini slučajeva sirovi produkt reakcije nakon miješanja s vodom upotrebava se direktno u narednim stupnjevima bez daljnjeg pročišćavanja.
[image]
Tablica 19
[image] [image]
DOBIVANJE 44
terc-butil 5-bromo-2-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzil(metil)karbamat
[image]
Hidrokloridna sol iz primjera 36 (1,04 g, 2,7 mmol) otopi se u gustu otopinu s DCM (12 mL) i doda se Et3N (750 μL, 5,38 mmol), a nakon toga di-terc-butil dikarbonat (766 mg, 3,51 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta reakcija se zaustavi dodavanjem 0,2M HCl (20 mL). Dobro promješana smjesa se razdvoji i vodeni sloj se ekstrahira s DCM (10 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući produkt (pretpostavlja se da je iskorištenje kvantitativno) u obliku bezbojnog ulje koje se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,56 (9H, s), 2,82-2,98 (3H, brd), 3,23 (2H, t), 3,40 (2H, t), 4,44 (2H, brd), 6,71 (2H, d), 6,79 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,29 (1H, d), 7,39 (1H, s).
Spojevi prikazani formulom X pokazani su u tablici 20 dobivaju se prema postupku dobivanja 44 polazeći od naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 20
[image]
DOBIVANJE 49
terc-butil 5-cijano-2-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil-(metil)karbamat
[image]
Spoj u naslovu se dobiva iz bromida nastalog u dobivanju 47 postupkom iz primjera 78; δH (CDCl3, 300 MHz) 1,48 (9H, brs), 2,50 (3H, s), 2,93 (3H, brs), 4,55 (2H, brs), 6,79 (2H, m), 6,88 (1H, d), 7,35 (1H, t), 7,53 (1H, d), 7,59 (1H, s); MS m/z (TS+) 403 (MH+).
DOBIVANJE 50
metil 3-{[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]metil}-4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzoat
[image]
Smjesa bromida nastalog prema dobivanju 44 (1,22 g, 2,7 mmol), Et3N (1,13 mL, 8,11 mmol) i diklorobis(trifenilfosfin)paladija (II) (190 mg, 0,27 mmol) u MeOH (14 mL) zagrijava se na 80 °C pod pritiskom CO od 100 psi tijekom 18 sati. Tlc analiza ukazuje da reakcija nije potpuna tako da se doda još jedan obrok katalizatora (190 mg, 0,27 mmol) i smjesa se zagrijava na 100 °C pod pritiskom CO od 100 psi tijekom 24 sata. Smjesa se razrijedi s EtOAc (20 mL) i profiltrira kroz sloj silikagela, eluirajući s EtOAc u suvišku. Otapalo se ukloni u vakuumu i talog se razdjeli između EtOAc (50 mL) i 2:1 smjese vode:880 NH3 (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (25 mL) i spojeni se organski slojevi osuše (MgSO4) i upare. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni [SiO2; 4:1 (pentan/EtOAc)] dobiva se produkt (970 mg, 84%) u obliku ulja; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,42 (9H, s), 2,90 (3H, brs), 3,22 (2H, t), 3,38 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,50 (2H, brd), 6,74 (2H, d), 6,82 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,93 (1H, brd); MS m/z (ES+) 430 (MH+).
Spojevi prikazani formulom XI pokazani se u tablici 21, dobivaju se prema postupku dobivanja 50 polazeći od naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 21
[image]
DOBIVANJE 55
3-{[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]metil}-4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzojeva kiselina
[image]
Otopina estera iz dobivanja 50 (970 mg, 2,26 mmol) u THF (20 mL) i 1M LiOH (20 mL) zagrijava se uz povrat tijekom 16 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu ukloni se THF u vakuumu, talog se neutralizira s zasićenom vodenom otopinom NH4Cl i smjesa se ekstrahira s DCM (100 mL), a zatim s eterom (100 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući bijeli pjenu (960 mg) koja se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,30 (9H, s), 2,78 (3H, brs), 3,20 (2H, brs), 3,38 (2H, t), 4,41 (2H, m), 6,62 (2H, m), 6,78 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,99 (1H, m); MS m/z (ES-) 414 (M-H).
Spojevi prikazani formulom XII prikazani su u tablici 22 dobivaju se prema postupku dobivanja 55 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 22
[image]
DOBIVANJE 59
terc-butil 5-(aminokarbonil)-2-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)benzil-(metil)karbamat
[image]
U otopinu kiseline iz dobivanja 55 (318 mg, 0,77 mmol) u DCM (10 mL) dodaju se Et3N (267 μL, 1,92 mmol), HOBt.H2O (129 mg, 0,84 mmol) i WSCDI (191 mg, 1,0 mmol) i smjesa se miješa tijekom 1 sata prije nego se doda zasićena otopina NH3 u THF (2 mL). Nakon miješanja narednih 16 sati reakcijska se smjesa razrijedi s vodom (50 mL), 0,2M HCl (20 mL) i DCM (25 mL). Organski sloj se odijeli, a vodeni sloj se ekstrahira s DCM (25 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući bijelu pjenu (pretpostavlja se da je iskorištenje kvantitativno) koja se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,44 (9H, s), 2,91 (3H, br), 3,27 (2H, t), 3,40 (2H, t), 4,54 (2H, br), 6,75-6,88 (3H, m), 7,18 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,74 (1H, s).
Spojevi prikazani formulom XIII prikazani u tablici 23 dobivaju se prema postupku dobivanja 59 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 23
[image] [image]
DOBIVANJE 69
terc-butil 2-[3-kloro-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-(hidroksimetil)benzil-(metil)karbamat
[image]
Otopina LiAlH4 u THF (1 M, 2 mL, 2 mmol) u obrocima se doda u otopinu estera iz dobivanja 52 (452 mg, 1 mmol) u THF (10 mL) u atmosferi N2. Kada se tlc analizom zaključi da je reakcija provedena do kraja doda se eter (10 mL) i suvišak LiAlH4 se ukloni pažljivim dodavanjem 2M NaOH. Organski sloj se odijeli, ispere s otopinom soli, osuši (MgSO4) i upari. Pročišćavanjem taloga kromatografijom na koloni [SiO2; 39:1 (DCM/MeOH)] dobiva se željeni alkohol (200 mg, 47%) u obliku gumene bijele krutine; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,41 (9H, brs), 1,80 (1H, brs), 2,43 (3H, s), 2,81 (3H, brd), 4,42 (2H, brd), 4,66 (2H, s), 6,82 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,96 (1H, s), 7,16 (1H, d), 7,27 (2H, obs); MS m/z (ES+) 446 (MNa+).
Spojevi prikazani formulom XIV pokazani u tablici 24 dobivaju se prema postupku dobivanja 69 polazeći od naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 24
[image]
DOBIVANJE 72
terc-butil 3-{[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]metil}-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil(metilsulfonil)
karbamat
[image]
Otopina dietil azodikarboksilata (505 μL, 3,21 mmol) u THF (5 mL) doda se u obrocima u otopinu terc-butil metilsulfonilkarbamata (sintetiziranu prema Tetrahedron Lett. 1994, 35, 379-380) (655 mg, 3,36 mmol), allohola iz dobivanja 71 (1,226 g, 3,04 mmol) i trifenilfosfina (880 mg, 3,36 mmol) u THF (15 mL) na 0 °C. Reakcijska se smjesa miješa na 0 °C tijekom 2 sata i zatim razrijedi s EtOAc (80 mL) i ispere s 10% vodenom otopinom K2CO3 (100 mL). Organski se sloj ispere s otopinom soli, osuši (MgSO4) i upari. Talog se pročisti kromatografijom na koloni [SiO2; 1:4 EtOAc:pentan] dajući spoju naslovu (1,406 g, 80%) u obliku bezbojnog ulja; δH (CDCl3, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,38 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,22 (3H, s), 4,49 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,74-6,83 (3H, m), 7,18-7,29 (3H, obs); MS m/z (TS+) 481 (MH+-BOC).
DOBIVANJE 73
terc-butil 3-{[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]metil}-4-[3-fluoro-4(metilsulfanil)fenoksi]benzil(metilsulfonil)
karbamat
[image]
Spoj u naslovu dobiva se iz alkohola iz dobivanja 70 prema postupku iz dobivanja 72; δH (CDCl3, 300 MHz) 1,44 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,44 (3H, s), 2,82 (3H, s), 3,23 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,61-6,70 (2H, m), 6,90 (1H, d), 7,25-7,33 (3H, m); MS m/z (ES+) 607 (MNa+).
DOBIVANJE 74
terc-butil 4-[(dimetilamino)metil]-3-[3-metil-4(metilsulfanil)fenoksilbenzil(metilsulfonil)karbamat
[image]
Spoj u naslovu dobiva se iz alkohola iz primjera 59 prema postupku dobivanja 72. Sirovi produkt se ne pročisti kromatografijom na koloni nego se prenese direktno u sljedeći stupanj; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,39 (9H, s), 2,22 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,42 (2H, s), 4,76 (2H, s), 6,72 (2H, m), 6,79 1H, s), 7,07 (1H, d), 7,12 (1H, d), 7,40 (1H, obs).
DOBIVANJE 75
terc-butil metil[2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-({[(trifluorometil)sulfonil]amino}metil)benzil]karbamat
[image]
Spoj u naslovu dobiva se iz alkohola iz dobivanja 71 prema postupku dobivanja 72 upotrebom trifluorometansulfonamid umjesto terc-butil metilsulfonilkarbamata. Željeni produkt je onečišćen s terc-butil 5-({{3-{[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]metil}-4-[3-metil-4-metilsulfanil)fenoksi]benzil}[(trifluorometil)sulfonil] amino}metil)-2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil(metil)karbamatom i uzme se kao smjesa; MS m/z (ES-) 533 (M-H+).
Spojevi prikazani formulom XV pokazani u tablici 25 dobivaju se prema postupku dobivanja 44 upotrebom naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 25
[image]
DOBIVANJE 79
terc-butil metil{2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrobenzil}karbamat
[image]
N-metil-N-{2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrobenzil}amin i {2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrofenil}metanol.
U suspenziju aldehida iz postupka dobivanja 39 (21,0 g, 69,2 mmol) u EtOH (100 mL) doda se 8M metilamin u EtOH (86,5 ml, 692 mmol). Nastane otopina i nakon kratkotrajnog miješanja uoči se precipitat. Precipitat se ponovo otopi dodavanjem THF (100 mL), otopina se ohladi na 0 °C i tada se doda NaBH4 (7,85 g, 208 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi da se polagano ugrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći prije nego se otapalo ukloni u vakuumu. Talog se prenese u vodu (150 mL) i eter (150 mL), te se pažljivo doda 2M HCl do pH 1. Slojevi se razdvoje i vodeni sloj ispere se s eterom (2X100 mL). Spojeni organski ekstrakti se osuše i upare dajući {2-[3-metil-4 (metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrofenil}metanol (18,9 g, 89%) u obliku žute krutine; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,35 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,79 (1H, d), 6,89 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,22 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 8,41 (1H, d).
Gore dobiveni vodeni sloj neutralizira se izlijevanjem na krutinu K2CO3 u suvišku. Bazična otopina se ekstrahira s eterom (2x100 mL), a nastali eterski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare dajući N-metil-N-{2-[3-metil-4- (metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrobenzil}amin (1,65 g, 7,5%) u obliku narančastog ulja; MS m/z (ES+) 319 (MH+).
N-metil-N-{2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrobenzil}amin iz {2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksil-5-nitrofenil}metanola.
Metansulfonil klorid (4,81 mL, 61,9 mmol) polagano se doda u otopinu {2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrofenil}metanola (18,9 g, 61,9 mmol) i Et3N (9,5 mL, 68,2 mmol) u DCM (60 mL). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata, a zatim se izlije u vodu i ekstrahira s DCM (3 puta). Spojeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare dajući tamno, viskozno ulje. To ulje se prenese u DCM (50 mL) i doda se 8M metilamin u EtOH (200 mL, 1,6 mol), a nakon toga Et3N (10 mL, 71,7 mmol). Nakon miješanja tijekom 18 sati smjesa se ukoncentrira u vakuumu dajući sirovi amin koji se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja.
terc-butil metil{2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-nitrobenzil}karbamat
Gore dobiveni sirovi amin otopi se u DCM (100 mL) na 0 °C, doda se Et3N (11,4 mL, 81.8 mmol) i nakon toga di-terc-butil dikarbonat (15,0 g, 68,7 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 16 sati prije nego se ukoncentrira u vakuumu. Talog se razdjeli između EtOAc i vode, a vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (2 puta). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare. Talog se pročisti kromatografijom na koloni (SiO2; 1. kolona - 3% MeOH u DCM; 2. kolona EtOAc:pentan 1:3) čime se dobiva spoj u naslovu (14,2 g, 54%) u obliku žutog ulja; δH (CDCl3, 400 MHz) 1,44 (9H, s), 2,32 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,95 (3H, s), 4,56 (2H, br), 6,75 (1H, d), 6,84 (2H, m), 7,17 (1H, d), 8,00 (1H, d), 8,18 (1H, br); MS m/z (TS+) 419 (MH+).
Spojevi prikazani formulom XVI pokazani u tablici 26 dobivaju se premapostupku iz primjera 103 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 26
[image]
DOBIVANJE 84
terc-butil metil{2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-[(metilsulfonil)amino]benzil}karbamat
[image]
U otopinu anilina iz postupka dobivanja 83 (9,5 g, 24,5 mmol) i Et3N (7,5 mL, 53,8 mmol) u DCM (50 mL) doda se u obrocima metansulfonil klorid (4,16 mL, 53,7 mmol) na 0 °C. Nakon 30 minuta miješanja na 0 °C reakcijska smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu prije nego se otapalo ukloni u vakuumu. U talog se doda 2M NaOH (50 mL) i smjesa se miješa tijekom 30 minuta. Smjesa se ekstrahira s EtOAc i organski se sloj ispere s otopinom soli, osuši (MgSO4) i upari dajući ulje. Pročišćavanjem kromatografijom na koloni [SiO2; 97,5:2,5:0,25 (DCM/MeOH/880 NH3)] dobiva se produkt (9,0 g, 79%) u obliku smeđe pjene; δH (CDCl3, 300MHz) 1,43 (9H, brs), 2,35 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,88 (3H, brs), 3,01 (3H, s), 4,46 (2H, brs), 6,76 (2H, d+s), 6,83 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,20 (2H, brs); MS m/z (ES+) 467 (MH+).
Spojevi prikazani formulom XVII pokazani u tablici 27 dobivaju se prema postupku dobivanja 84 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 27
[image]
DOBIVANJE 88
terc-butil metil{2-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-5-[metil(metilsulfonil)amino]benzil}karbamat
[image]
Mel (1.07 mL, 17.2 mmol) se doda u obrocima u smjesu sulfonamid iz dobivanja 84 (2,0 g, 4,3 mmol) i K2CO3 (592 mg, 4,3 mmol) u CH3CN (10 mL) u atmosferi N2. Smjesa se miješa tijekom 16 sati i zatim razdijeli između EtOAc (50 mL) i 2M NaOH (50 mL). Organski se sloj ispere s otopinom soli, osuši (MgSO4) i upari. Pročišćavanjem taloga kromatografijom na koloni [SiO2; 590:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3)] dobiva se produkt (1,23 g, 60%) u obliku žutog ulja; δH (CDCl3, 300 MHz) 1,45 (9H, s), 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,86 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,28 (3H, s), 4,49 (2H, s), 6,80 (3H, br), 7,18 (3H, m); MS m/z (TS+) 498 (MNH4+).
DOBIVANJE 89
terc-butil 5-[(2-hidroksietil)(metilsulfonil)amino]-2-[3-metil-4(metilsulfanil)fenoksi]benzil(metil)karbamat
[image]
2-bromoetanol (1,34 mL, 18,9 mmol) doda se u smjesu sulfonamid iz dobivanja 84 (2,0 g, 4,3 mmol) i K2CO3 (2,605 g, 18,8 mmol) u CH3CN (10 mL) u atmosferi N2. Smjesa se zagrijava uz povrat tijekom 16 sati, ohladi i zatim razdijeli između EtOAc (50 mL) i 2M NaOH (50 mL). Organski se sloj ispere s otopinom soli, osuši (MgSO4) i upari. Pročišćavanjem taloga kromatografijom na koloni [SiO2; 390:10:1 (DCM/MeOH/880 NH3)] dobiva se produkt (524 mg, 24%) u obliku roza pjene; δH (CDCl3, 300 MHz) 1,42 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,91 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,68 (2H, brs), 3,79 (2H, d), 4,49 (2H, s), 6,81 (3H, m), 7,19 (3H, m); MS m/z (TS+) 528 (MNH4+).
DOBIVANJE 90
5-amino-2-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatin-6-iloksi)benzonitril
[image]
U nitro spoj iz dobivanja 41 (740 mg, 2,38 mmol) u AcOH (5 mL) i vodu (1 mL) doda se prah željeza (930 mg, 16,7 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 sati. Otapalo se ukloni u vakuumu, talog se prenese u EtOAc (50 mL) i 10% vodenu otopinu K2CO3 (50 mL) i profiltrira kroz Arbocel®. Organski sloj se odijeli, a vodeni sloj se ekstrahira s EtOAc (50 mL). Spojeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare dajući smeđu pjenu (670 mg, 99%) koja se upotrijebi bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 3,18 (2H, m), 4,36 (2H, m), 6,60-6,70 (2H, m), 6,70-6,80 (3H, m), 6,85 (1H, s); MS m/z (TS+) 302 (MNH4+).
Spojevi prikazani formulom Vb, tj. spojevi prikazani formulom V gdje T je cijano, R4 je vodik, a R5 je amino, prikazani u tablici 28 dobivaju se prema postupku dobivanje 90 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 28
[image]
DOBIVANJE 94
5-amino-2-[4-metil-3-(metilsulfanil)fenoksi]benzonitril
[image]
Spoj u naslovu dobiva se iz nitro spoja iz dobivanja 43 prema postupku iz primjera 103; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,27 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,66 (2H, br), 6,62 (1H, d), 6,79 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,08 (1H, d); MS m/z (ES+) 293 (MNa+), (ES-) 269 (M-H+).
Spojevi prikazani formulom Vc, tj. spojevi prikazani formulom V gdje T je cijano, R4 je vodik, a R5 je -NHSO2Me, prikazani u tablici 29 dobivaju se prema postupku dobivanja 84 iz naznačenih prekursora.
[image]
Tablica 29
[image]
DOBIVANJE 100
N-{3-cijano-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksil]fenil}-N-metilmetansulfonamid
[image]
Spoj u naslovu dobiva se iz sulfonamida iz dobivanja 98 prema postupku dobivanja 88; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,31 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,27 (3H, s), 6,79 (1H, d), 6,88 (2H, m), 7,17 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 7,58 (1H, d); MS m/z (ES+) 385 (MNa+).
DOBIVANJE 101
1,3-dihidro-2-benzotiofen-5-ol
[image]
Dobivanje [4-(aliloksi)-2-(hidroksimetil)fenil]metanola
Dimetil 4-(aliloksi)ftalat [dobiven prema Inouye, M.; TSuchiya, K.; Kitao, T. Angew. Chem. 1992, 104, 198-200 (vidi također Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1992, 204-205)] (9,9 g, 38 mmol) otopi se u THF (40 mL) i ohladi na 0 °C prije nego se u obrocima doda litij aluminij hidrid (1M u THF, 77 mL, 77 mmol) u vremenu od 10 minuta. Smjesa se zatim miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata prije nego se reakcija pažljivo zaustavi dodavanjem vode (1,4 mL), a nakon toga 2M NaOH (1,4 mL). Nakon toga doda se MgSO4 u suvišku, zatim voda dok ne nastane granulirani precipitat (oko 5 mL). Smjesa se tada profiltrira i upari čime se dobiva smeđe ulje (7,1 g, oko 95%).1H
NMR analiza pokazuje da je ulje 85% čistoće. Ono se upotrebljava direktno u sljedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja; δH (CDCl3, 400 MHz) 2,63 (1H, brs), 2,91 (1H, brs), 4,52 (2H, m), 4,67 (4H, m), 5,26 (1H, dd), 5,38 (1H, dd), 5,97-6,09 (1H, m), 6,80 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,22 (1H, d).
Dobivanje 5-(alliloksi)-1,3-dihidro-2-benzotiofena
Sirovi diol iz stupnja (i) (3,5 g, 18 mmol) otopi se u DCM (60 mL) i tretira s Et3N (10 mL, 72 mmol), a otopina se ohladi na 0 °C. U obrocima se doda etansulfonil klorid (4,2 mL, 54 mmol) i otopina se miješa tijekom 1 sata kako bi se zagrijala na sobnu temperaturu. Reakcija u smjesi se zatim zaustavi dodatkom voda,a nakon vode slijedi 2M HCl (50 mL). DCM sloj se odijeli, a vodeni sloj se ponovo ekstrahira s DCM (50 mL). Spojene organske frakcije se isperu s vodom (50 mL), osuše (MgSO4) i ukoncentriraju na volumen od oko 30 mL. Nakon dodavanja benziltrietilamonij klorida (1 g) doda se otopina natrij sulfida (5 g, 91 mmol) u vodi (50 mL). Smjesa se snažno miješa u atmosferi dušika tijekom 15 sati. Organski sloj se odijeli, a vodeni sloj se ponovo ekstrahira s DCM (50 mL). Spojeni organski slojevi se osuše (MgSO4) i upare dajući žuto ulje. Flash kromatografijom nastaju dvije frakcije; prva je čisti produkt, a druga produkt onečišćen s dimernim materijalom. Trituracija druge frakcije uzrokuje kristalizaciju dimernog materijala koji se ukloni filtracijom. Filtrat se spoji s prvom kromatografskom frakcijom dajući željeni produkt (800 mg, 23%); δH (CDCl3, 400 MHz) 4,16 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,48 (2H, m), 5,26 (1H, d), 5,37 (1H, d), 5,95-6,06 (1H, m), 6,74 (2H, m), 7,09 (1H, d).
Dobivanje 1,3-dihidro-2-benzotiofen-5-ola
Alil eter iz stupnja (ii) (800 mg, 4,16 mmol) otopi se u THF (10 mL) i tretira s paladij tetrakis(trifenilfosfinom) (481 mg, 0,42 mmol), a nakon toga s natrij borohidridom (944 mg, 25 mmol). Smjesa se zatim zagrije na 45 °C i miješa na toj temperaturi tijekom 15 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu THF se upari, a talog se razdijeli između 2M NaOH otopine (25 mL) i dietil etera (25 mL). Vodeni sloj se odvoji, a organski sloj se ponovo ekstrahira s 2M NaOH otopinom (25 mL). Spojeni vodeni slojevi se neutraliziraju na pH 7-8 pomoću koncentrirane klorovodične kiseline i ekstrahiraju s EtOAc (2 x 25 mL). Spojeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i upare dajući bistro ulje fenola u naslovu koje stajanjem prijeđe u krutinu (540 mg, 85%); 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, s), 6,63-6,68 (2H, m), 7,04 (1H, d).
Biološka aktivnost
Nizu spojeva testirana je biološka aktivnost prema njihovoj sposobnosti inhibiranja ponovnog uzimanja serotonina pomoću humanog transportera serotonina postupkom koji slijedi.
Stanična kultura
Humane stanice embrionalnog bubrega (HEK-293) trajno inficirane s ili humanim prijenosnikom serotonina (hSERT), prijenosnikom noradrenalina (hNET) ili prijenosnikom dopamina (hDAT) uzgojene su pod standardnim postupcima uzgoja kulture stanice (stanice rastu na 37 °C i 5% CO2 u DMEM-mediju u kulturi (nadopunjen s 10% dijaliziranog seruma iz lista fetusa (FCS), 2mM l-glutamina i 250 μg/ml geneticina)). Stanice zatestiranje se uzgajaju za dobivanje suspenzije stanica od 750,000 stanica/ml.
određivanje inhibicijskog potencijala
Svi testirani spojevi se otope u 100% DMSO i razrijede u testnom puferu kako bi se dobile odgovarajuće testne koncentracije. Testovi se izvode na pločama od 96-jažica s filterom na dnu. Stanice (7500 stanica/testnoj jažici) preinkubiraju se u standardnom testnom puferu koji sadrži ili test spoj, standardni inhibitor ili spoj nosač (1% DMSO) tijekom 5 minuta. Reakcije započinju dodatkom ili supstrata 3H-serotonina, 3H-noradrenalina ili 3H-dopamina. Sve reakcije se izvode na sobnoj temperaturi u inkubatoru koji se trese. Inkubacijska vremena su 5 minuta za hSERT i hDAT testove i 15 minuta za hNET test. Reakcije se zaustavi uklanjanjem reakcijske smjese upotrebom vakuum pumpe sa više otvora i nakon toga brzim ispiranjem s ledeno hladnim testnim puferom. Zatim se odredi kvantitet 3H-supstrata inkorporiranog u stanice.
Testne ploče se osuše u mikrovalnoj peći, doda se scintilacijska tekućina, te se izmjeri radioaktivnost. Potencijal testiranih spojeva se odredi kvantitativno kao IC50 vrijednosti (koncentracija testiranog spoja potrebna za 50% inhibiciju specifičnog ponovnog unosa radioaktivno označenog supstrata u stanice).
Sadržaj standardnog testnog pufera:
Trizma hidroklorid (26mM)
NaCl (124mM)
KCl (4,5mM)
KH2PO4 (1,2mM)
MgCl2.6H2O (1,3mM)
Askorbinska kiselina (1,136mM)
Glukoza (5,55mM)
pH 7,40
CaCl2 (2,8mM)
Pargilin (100M)
Opaska: pH pufera se podesi na 7m40 pomoću 1M NaOH prije dodavanja CaCl2 i pargilina.
Sažetak parametara korištenih u pokusima
[image]
Spojevi koji imaju IC50 vrijednost inhibicije ponovnog unosa serotonina (SRI) nižu od ili jednaku 100nM uključuju spoj iz naslova primjera 1-6, 8-23, 25, 26, 29-32, 34-36, 43, 45-49, 51, 56-102, 109-130.
Spojevi koji imaju IC50 vrijednost inhibicije ponovnog unosa serotonina (SRI) nižu od ili jednaku 100nM i koji su više od 10-struko potentniji u inhibiciji ponovnog uzimanja serotonina nego u inhibiciji ponovnog uzimanja dopamina ili ponovnog uzimanja noradrenalina uključuju spoj iz naslova primjera 1-6, 9-13, 16-19, 21, 22, 25, 26, 29-32, 34-36, 43, 45, 47-49, 51, 57-88, 90-102, 109-121, 123, 124, 127, 129.
Spojevi koji imaju IC50 vrijednost inhibicije ponovnog unosa serotonina (SRI) nižu od ili jednaku 100nM i koji su više od 100-struko potentniji u inhibiciji ponovnog uzimanja serotonina nego u inhibiciji ponovnog uzimanja dopamina ili ponovnog uzimanja noradrenaline uključuju spoj iz naslova primjera 1, 2, 4, 5, 9, 12, 13, 16-19, 21, 22, 25, 26, 29-32, 34-36, 43, 45, 48, 49, 58-80, 83-88, 90, 92-97, 99-102, 111-113, 115-118, 120, 123, 124, 127.
Spojevi koji imaju IC50 vrijednost inhibicije ponovnog uzimanja serotonina (SRI) nižu od ili jednaku 50nM i koji su više od 100-struko potentniji u inhibiciji ponovnog uzimanja serotonina nego u inhibiciji ponovnog uzimanja dopamina i ponovnog uzimanja noradrenalina uključuju spoj iz naslova primjera 1, 2, 4, 9, 12, 17, 18, 26, 29, 30, 36, 43, 45, 48, 49, 60-66, 68-75, 78, 79, 90, 92-94, 100, 102, 116, 118, 124.
Detaljnije, spoj iz naslova primjera 16 ima IC50 vrijednost inhibicije ponovnog unosa serotonina (SRI) od 4,7 nM; spoj iz naslova primjera 29 ima ima IC50 vrijednost inhibicije ponovnog unosa serotonina (SRI) od 2,0 nM; i spoj iz naslova primjera 62 ima ima IC50 vrijednost inhibicije ponovnog unosa serotonina od 3,7 nM.

Claims (32)

1. Spoj prikazan općom formulom (I), njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi; [image] naznačen time, da: R1 i R2, koji mogu biti identični ili različiti, jesu H, C1-C6alkil ili (CH2)d(C3-C6cikloalkil) pri čemu d=0, 1, 2 ili 3; ili R1 i R2 zajedno s dušikom na koji su spojeni tvore azetidinski prsten; Z ili Y je -SR3, a drugi Z ili Y je halogen ili -R3; pri čemu R3 je neovisni C1-C4alkil eventualno supstituiran s fluorom; uz iznimku da R3 nije CF3; ili Z i Y su povezani tako da, zajedno s međuatomima, Z i Y tvore spojeni 5 do 7-člani karbociklički ili heterociklički prsten koji može biti zasićen, nezasićen ili aromatski, a u kojem kada Z i Y tvore heterociklički prsten, dodatno na atom ugljika, spojnica sadrži jedan ili dva heteroatoma neovisno odabrana između kisika, sumpora i dušika; uz uvjet da kada R5 je fluor i R2 je metil tada spojeni prsten nije 1,3-dioksalan, a Z i Y zajedno ne tvore spojeni fenilni prsten; R4 i R5, koji mogu biti identični ili različiti, jesu: A-X, gdje A =-CH=CH- ili -(CH2)p- pri čemu p je 0, 1 ili 2; X je vodik, F, Cl, Br, I, CONR6R7, SO2NR6R7, SO2NHC(=O)R6, OH, C1-4alkoksi, NR8SO2R9, NO2, NR6R11, CN, CO2R10, CHO, SR10, S(O)R9 ili SO2R10; R6, R7, R8 i R10 koji mogu biti identični ili različiti, jesu vodik ili C1-6alkil eventualno neovisno supstituiran s jedan ili više R12; R9 je C1-6alkil eventualno neovisno supstituiran s jedan ili više R12; R11 je vodik, C1-6alkil eventualno neovisno supstituiran s jedan ili više R12, C(O)R6, CO2R9, C(O)NHR6 ili SO2NR6R7; R12 je F, OH, CO2H, C3-6cikloalkil, NH2, CONH2, C1-6alkoksi, C1-6alkoksikarbonil ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, S i O eventualno neovisno supstituiran s jedan ili više R13; ili R6 i R7, zajedno s dušikom na koji su spojeni, tvore 4-, 5- ili 6-člani heterociklički prsten eventualno neovisno supstituiran s jedan ili više R13; ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, S i O, eventualno neovisno supstituiran s jedan ili više R13; pri čemu R13 je hidroksi, C1-C4alkoksi, F, C1-C6alkil, haloalkil, haloalkoksi, -NH2, -NH(C1-C6alkil) ili -N(C1-C6alkil)2.
2. Spoj prema zahtjevu 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R1 i R2, koji mogu biti identični ili različiti, jesu vodik ili C1-C6alkil.
3. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da kada Z ili Y su -SR3, R3 je metil ili etil.
4. Spoj prema zahtjevima 1 ili 2, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da kada Z i Y su povezani tako da daju spojeni prsten, prsten je heterociklički.
5. Spoj prema zahtjevu 4, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da u dodatku na atom ugljika, spojnica sadrži jedan ili dva atoma sumpora.
6. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R6 i R7 koji mogu biti identični ili različiti, jesu vodik, C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi, -CONH2 ili C1-C3alkoksi skupinom.
7. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R8 je vodik, hidroksietil ili metil.
8. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil.
9. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da p je 1 ili 0.
10. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R4 i R5, koji mogu biti identični ili različiti, jesu: -(CH2)p-X, gdje p je 0, 1 ili 2; X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7, NR8SO2R9, SR10, SOR9 ili SO2R10 pri čemu R6, R7, R8, R9 i R10 su kao što su opisani u zahtjevu 1, ili 5- ili 6-člani heterociklički prsten koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma odabrana između N, S i O.
11. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R4 and R5, koji mogu biti identični ili različiti, jesu: -(CH2)P-X, gdje p je 0 ili 1; X je vodik, hidroksi, CONR6R7, SO2NR6R7 ili NR8SO2R9; pri čemu R6 i R7, koji mogu biti identični ili različiti, jesu vodik ili C1-C3alkil eventualno supstituiran s hidroksi, -CONH2 ili C1-C3alkoksi (preferira se metoksi); R8 je vodik, hidroksietil ili metil; ili R9 je metil, etil, izopropil, trifluorometil ili metoksietil; ili triazolil, imidazolil ili pirazolil.
12. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R4 i R5 nisu oba vodik.
13. Spoj prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da R4 je vodik.
14. Spoj prema zahtjevu 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da su odabrani iz skupine koju čine: 4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(metilamino)metil]-benzensulfonamid (Primjer 2); 3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid (Primjer 12); 4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]-benzensulfonamid (Primjer 16); 4-[3-kloro-4-(metilsulfanil)fenoksi]-3-[(dimetilamino)metil]-benzensulfonamid (Primjer 17); 3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzensulfonamid (Primjer 18); N,N-dimetil-N-[2-(6-kinoliniloksi)benzil]-amin (Primjer 29); 3-[(metilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)-benzensulfonamid (Primjer 35); 4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-3-[(metilamino)metil]-benzamid (Primjer 60); 4-(2,3-dihidro-1-benzotien-5-iloksi)-N-metil-3-[(metilamino)metil]-benzamid (Primjer 62); N-{3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]benzil}-metansulfonamid (Primjer 75); 3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]-benzamid (Primjer 79); 4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-7-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]-benzamid (Primjer 88); {3-[(dimetilamino)metil]-4-[3-fluoro-4-(metilsulfanil)fenoksi]fenil}-metanol (Primjer 90); 3-[(dimetilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)benzamid (Primjer 100); 3-[(metilamino)metil]-4-(6-kinoliniloksi)benzamid (Primjer 102); N-metil-N-{3-[(metilamino)metil]-4-[3-metil-4-(metilsulfanil)fenoksi]fenil}-metansulfonamid (Primjer 116) i N-{4-(2,3-dihidro-1,4-benzoksatiin-7-iloksi)-3-[(dimetilamino)metil]fenil}-metansulfonamid (Primjer 124).
15. Spoj kao što je opisan u bilo kojem prethodnom zahtjevu, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao lijek.
16. Farmaceutska formulacija, naznačena time, da sadrži spoj koji je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili polimorfe, i farmaceutski prihvatljivu pomoćnu tvar, diluent ili nosač.
17. Upotreba spoja koji je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, njegove farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili polimorfa naznačena time, da je u proizvodnji lijekova za liječenje ili prevenciju poremećaja u koje je uključena regulacija funkcije transporta monoamina.
18. Upotreba prema zahtjevu 17, naznačena time, da poremećaj je depresija, hiperaktivni poremećaj uz deficit pažnje, opsesivno-kompulzivni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj, poremećaj zloupotrebe droga ili seksualna disfunkcija.
19. Upotreba prema zahtjevu 18, naznačena time, da poremećaj je preuranjena ejakulacija.
20. Postupak liječenja ili prevencije poremećaja u koji je uključena regulacija funkcije transporta monoamina, naznačen time, da se sastoji od primjene djelotvorne količine spoj koji je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, na pacijentu koji ima potrebu za takvim liječenjem ili prevencijom.
21. Postupak liječenja ili prevencije preuranjene ejakulacije, naznačen time, da se sastoji od primjene djelotvorne količine spoj koji je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili polimorfa, na pacijentu koji ima potrebu za takvim liječenjem ili prevencijom.
22. Postupak povećanja ejakulacijske latentnosti naznačen time, da sadrži primjenu djelotvorne količine spoj koji je opisan u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili polimorfa, na muškarcima koji žele povećati ejakulacijsku latentnost..
23. Postupak dobivanje spoja prikazanog općom formulom (I); [image] pri čemu R1, R2, R4, R5, X i Z su kao što su opisani u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačen time, da uključuje reakciju spoja prikazanog općom formulom Ia [image] pod pogodnim reakcijskim uvjetima dajući spoj prikazan formulom 1, pri čemu pogodni reakcijski uvjeti su: i) gdje R4/R5 su halogen, reakcijom spoja (Ia) s pogodnim sredstvom halogeniranja u inertnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakcijsku smjesu; ii) gdje R4/R5 su -NO2, reakcijom spoja (Ia) s pogodnim sredstvom nitriranja u inertnom otapalu koje ne utječe nepovoljno na reakcijsku smjesu na, ili ispod sobne temperature; ili iii) gdje R4/R5 je -SO2NR6R7 reakcijom međuspoja sulfonil klorida sa zahtjevanim aminom prikazanim formulom HNR6R7 u pogodnom otapalu.
24. Postupak prema zahtjevu 23 za dobivanje spoja prikazanog formulom (Iq), tj. spoja prikazanog formulom I gdje R5 je -SO2NR6R7, a R4 je vodik, [image] naznačen time, da sadrži: a) rekaciju spoja prikazanog formulom Ia, eventualno u pogodnom otapalu, s klorosulfonskom kiselina dajući spoj prikazan formulom XVIII [image] nakon čega slijedi b) reakcija s HNR6R7 dajući spoj prikazan formulom (Iq).
25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, da spoj prikazan formulom XVIII je dobiven in situ i reagira s HNR6R7 bez izolacije.
26. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva 23 do 25, naznačen time, da nadalje uključuje stupanj dobivanja spojeva prikazanih formulom (Ia), reakcijom spojeva prikazanih formulom (IIa) [image] sa spojem prikazanim formulom HNR1R2, ili s pogodnom njegovom soli, zajedno s hidridnim reducirajućim sredstvom u pogodnom otapalu, čime se dobiva spoj prikazan formulom (Ia).
27. Međuspoj prikazan formulom (IIa) ili (XVIII) kao što je opisan u zahtjevima 23 do 26, naznačen time, da je uvjet da (IIa) ne može biti 2-((31,41-metilendioksi)fenoksi)benzaldehid.
28. Postupak dobivanja spoja prikazanog formulom I [image] pri čemu R1, R2, R4, R5, X i Z su kao što su opisani u bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačen time, da sadrži reakciju spojeva prikazanih formulom II [image] sa spojem prikazanim formulom HNR1R2 ili s njegovom pogodnom soli, zajedno s hidridnim reducirajućim sredstvom u pogodnom otapalu.
29. Postupak prema zahtjevu 28, naznačen time, da nadalje sadrži spajanje pod pogodnim reakcijskim uvjetima spoja prikazanog formulom III, [image] pri čemu L je pogodna otpuštajuća skupina kao što je halogen ili sulfonat ester kao što su trifluorometansulfonat ili metansulfonat, sa spojem prikazanim formulom IV [image] čime se dobiva spoj prikazan formulom II.
30. Međuspoj prikazan formulom II kao što je opisan u zahtjevu 28, naznačen time, da uvjet je da spoj prikazan formulom (II) ne može biti 2-((31,41-metilendioksi)fenoksi)benzaldehid ill 2-((31,41-metilendioksi)fenoksi)-5-fluorobenzaldehid.
31. Spoj prikazan općom formulom (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili polimorfi, naznačen time, da R1, R2, Y i Z su kao što su opisani u zahtjevu 1; a R4 i R5, koji mogu biti identični ili različiti, jesu -(CH2)p-A', pri čemu p je 0, 1 ili 2, a A' je polarna skupina.
32. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time, da polarna skupina ima [image] 32. -vrijednost negativniju od -0,1.
HR20030141A 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors HRP20030141A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0021593A GB0021593D0 (en) 2000-08-31 2000-08-31 Diphenyl ether compounds useful in therapy
GB0107116A GB0107116D0 (en) 2001-03-21 2001-03-21 Novel compounds
PCT/IB2001/001521 WO2002018333A1 (en) 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030141A2 true HRP20030141A2 (en) 2003-04-30

Family

ID=26244953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030141A HRP20030141A2 (en) 2000-08-31 2001-08-22 Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1313701A1 (hr)
JP (1) JP2004507523A (hr)
KR (1) KR20030029889A (hr)
CN (1) CN1449380A (hr)
AP (1) AP2001002265A0 (hr)
AR (1) AR031867A1 (hr)
AU (1) AU2001278650A1 (hr)
BG (1) BG107544A (hr)
BR (1) BR0113610A (hr)
CA (1) CA2420969A1 (hr)
CZ (1) CZ2003467A3 (hr)
DO (1) DOP2001000242A (hr)
DZ (1) DZ3414A1 (hr)
EA (1) EA200300206A1 (hr)
EE (1) EE200300084A (hr)
HN (1) HN2001000191A (hr)
HR (1) HRP20030141A2 (hr)
HU (1) HUP0303385A2 (hr)
IL (1) IL154343A0 (hr)
IS (1) IS6704A (hr)
MA (1) MA26945A1 (hr)
MX (1) MXPA03001848A (hr)
NO (1) NO20030842L (hr)
NZ (1) NZ523951A (hr)
OA (1) OA12372A (hr)
PA (1) PA8526701A1 (hr)
PE (1) PE20020346A1 (hr)
PL (1) PL360743A1 (hr)
SK (1) SK2012003A3 (hr)
TN (1) TNSN01131A1 (hr)
UY (1) UY26924A1 (hr)
WO (1) WO2002018333A1 (hr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20020107244A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-08 Howard Harry R. Combination treatment for depression
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
GB0318706D0 (en) * 2003-08-08 2003-09-10 Pfizer Ltd Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
US20090105349A1 (en) * 2004-08-18 2009-04-23 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
WO2006027684A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Products Inc. Therapeutic diphenyl ether ligands
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
WO2007010350A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Synthesis of therapeutic diphenyl ethers
WO2007047397A2 (en) 2005-10-13 2007-04-26 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
CA2656089A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
EP2049466A1 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Butyl and butynyl benzyl amine compounds
US20080045508A1 (en) * 2006-06-29 2008-02-21 Brett Allison Substituted aminomethyl benzamide compounds
US8575364B2 (en) 2008-10-30 2013-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Modulators of serotonin receptor
US8642583B2 (en) 2008-10-30 2014-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin receptor modulators
KR101043200B1 (ko) * 2010-11-08 2011-06-21 성시민 호흡용 공기탱크의 공기 충전장치
CN103329114B (zh) 2011-01-27 2015-11-25 惠普发展公司，有限责任合伙企业 与便携设备连接的计算设备
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
SK20396A3 (en) * 1993-08-19 1997-03-05 Warner Lambert Co Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone or 2(5h)pyrrolone derivatives and pharmaceutical compositions on their base
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
EP1071648A2 (en) * 1998-03-13 2001-01-31 Merck Frosst Canada &amp; Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
GEP20043296B (en) * 1999-02-23 2004-01-12 Pfizer Prod Inc Monoamine Reuptake Inhibitors for Treatment of CNS Disorders
GB0007884D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Pfizer Ltd Diphenyl ether compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
MA26945A1 (fr) 2004-12-20
OA12372A (en) 2006-04-17
SK2012003A3 (en) 2004-06-08
MXPA03001848A (es) 2003-06-04
CN1449380A (zh) 2003-10-15
DZ3414A1 (fr) 2002-03-07
NZ523951A (en) 2004-09-24
UY26924A1 (es) 2002-03-22
IL154343A0 (en) 2003-09-17
JP2004507523A (ja) 2004-03-11
AP2001002265A0 (en) 2001-09-30
BG107544A (bg) 2003-10-31
NO20030842D0 (no) 2003-02-24
HUP0303385A2 (hu) 2004-03-01
AR031867A1 (es) 2003-10-08
AU2001278650A1 (en) 2002-03-13
EA200300206A1 (ru) 2003-06-26
PA8526701A1 (es) 2003-07-28
NO20030842L (no) 2003-04-28
TNSN01131A1 (fr) 2005-11-10
PE20020346A1 (es) 2002-05-08
HN2001000191A (es) 2002-03-11
IS6704A (is) 2003-01-30
BR0113610A (pt) 2003-06-24
WO2002018333A1 (en) 2002-03-07
EE200300084A (et) 2005-02-15
EP1313701A1 (en) 2003-05-28
CZ2003467A3 (cs) 2004-04-14
PL360743A1 (en) 2004-09-20
CA2420969A1 (en) 2002-03-07
KR20030029889A (ko) 2003-04-16
DOP2001000242A (es) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20030141A2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
EA016126B1 (ru) Антагонисты неосновного рецептора-1 меланинконцентрирующего гормона
JP2000515136A (ja) プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物
AU784934B2 (en) Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6630504B2 (en) Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
ES2227448T3 (es) Derivados de fenil-heterociclil-eteres como inhibidores de la reabsorcion de serotonina.
AU2002244898A1 (en) Phenyl heterocyclyl ether derivatives as serotonin re-uptake inhibitors
JP2008543828A (ja) ドーパミン作動薬としての３−フェニルアゼチジン誘導体
JP3802782B2 (ja) ＳＳＲＩｓとしてのフェノキシフェニルヘテロサイクリル誘導体類
US6610747B2 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6800652B2 (en) Diaryl compounds
US20030207857A1 (en) Phenyl heterocyclyl ethers
MXPA05001834A (es) Compuestos de diarilo.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn