JP2000515136A - プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物 - Google Patents

プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物

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Abstract

(57)【要約】 置換ヘテロ芳香族化合物、詳しくは環の１つが式(I)のピリジンまたはピリミジンである置換二環式芳香族化合物はプロテインチロシンキナーゼ阻害剤である。該化合物を、それらの製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、および医療、例えば、癌および乾癬の治療におけるそれらの使用について記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ芳香族化合物 本発明は、一連の置換ヘテロ芳香族化合物、それらの製造方法、それらを含有 する医薬組成物、ならびに医薬におけるそれらの利用に関する。詳しくは、本発 明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害を示すキノリンおよびキナゾリン誘導体 のバイオイソステレスに関する。 プロテインチロシンキナーゼは、細胞の増殖および分化の調節に関与する種々 のタンパク質中で特異的なチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F．Wilks，Pro gress in Growth Factor Research，1990，2，97-111;S.A．Courtneidge，Dev． Suppl，1993，57-64;J.A．Cooper，Semin．Cell Biol.，1994，5(6)，377-387;R .F．Paulson，Semin．Immunol.，1995，7(4)，267-277;A.C．Chan，Curr．Opin ．Immunol.，1996，8(3)，394-401)。プロテインチロシンキナーゼは、受容体（ 例えば、EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr）または非受容体（例え ば、c-src、lck、Zap70）キナーゼとして広く分類することができる。これらの キナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち、例えば過剰発現 または突然変異による異常なプロテインチロシンキナーゼ活性は、制御されない 細胞増殖をもたらすことが示されている。 c-erbB-2、c-src、c-met、EGFrおよびPDGFrなどのプロテインチロシンキナー ゼの異常な活性は、ヒトの悪性腫瘍に関与している。例えば、EGFr活性の上昇は 非小細胞肺、膀胱、ならびに頭部および頸部癌に関与し、また、c-erbB-2活性の 増大は胸部、卵巣、胃および膵臓癌に関与している。従って、プロテインチロシ ンキナーゼの阻害は、前記で概略を述べたような腫瘍の治療法を提供するはずで ある。 また、異常なプロテインチロシンキナーゼ活性は、他の種々の疾患：乾癬(Dvire t al，J.Cell.Biol;1991，113，857-865)、線維症、アテローム性硬化症、再狭 窄(Buchdunger et al，Proc.Natl.Acad.Sci．USA;1991，92，2258-2262)、自己 免疫疾患、アレルギー、喘息、移植拒絶(Klausner and Samelson，Cell;1991，6 4 ，875-878)、炎症(Berkois，Blood;1992，79(9)，2446-2454)、血栓症(Salari et al，FEBS;1990，263(1)，104-108)および神経系の疾病(Ohmichi et al，Bioc hemistry，1992，31，4034-4039)に関与している。これらの疾病、例えば再狭窄 におけるPDGF-R、および乾癬におけるEGF-Rに関与している特異的なプロテイン チロシンキナーゼの阻害剤は、かかる疾患に対する新規な治療法をもたらすはず である。P56lckおよびzap 70は、T細胞が過剰に活性化される病状、例えば関節 リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー、喘息および移植片拒絶において指摘され ている。脈管形成の過程は多くの病状（例えば、腫瘍形成、乾癬、関節リウマチ ）に関連しており、これは多くの受容体チロシンキナーゼの作用を介して制御さ れていることが示されている(L.K．Shawver，DDT，1997，2(2)，50-63)。欧州特 許第0635507号は式： ｛式中、R1およびR2は一緒になって、特に所望により置換された、少なくとも1 個のヘテロ原子を含有する基を形成して、5または6員環を形成し、ここで、N原 子はキナゾリン環の6位に存在し；R3は独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、( 1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノ、または(2-4C) アルカノイルアミノを含む｝で示される三環式キナゾリン誘導体クラスを開示す る。前記引例は、一般に細胞複製を開始する生化学シグナルの伝達において重要 である受容体チロシンキナーゼが、胸部癌などの一般的なヒトの癌に高レベルで 、または高い活性を有して存在することが多いということを記載している(Sains bury et al，Brit．J．Cancer，1988，58，458)。受容体チロシンキナーゼの阻 害剤は哺乳動物の癌細胞の増殖阻害剤として有効であるはずであるということが 示唆されている(Yaish et al，Science，1988，242，933)。従って、この引例は 腫瘍形成表現型の制御に関係している受容体チロシンキナーゼを阻害するキナゾ リン誘導体を提供するという目的を有する。 WO 95/15758は、CSF-1Rおよび／またはp56lck受容体チロシンキナーゼ活性の 阻害剤として、式 ｛式中、Xは、O、S、SO、SO2、C=C、C=C、CH2およびNH結合を含み；Arは、フェ ニル、ナフチル、ナフタレニル、インドリル、ピリジル、ピペリジニル、ピペラ ジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チエニル、インダニル 、ピラゾリルおよび1,4-ベンゾジオキサニルを含み；R5、R6およびR7は独立に、 水素、アルキル、アルキルチオ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ア ラルコキシ、アリール、ハロ、ハロアルキル、カルボキシまたはカルボアルコキ シを含む｝で示されるアリールおよびヘテロアリールキナゾリン誘導体を開示す る。 WO 95/19774は、式： ｛式中、A〜Eは窒素または炭素であり、かつ、A〜Eの少なくとも1個は窒素であ り；もしくは2個の隣接する原子はともに、N、OまたはSであり；R1はHまたはア ルキルであり、かつ、nは0、1または2であり；mは0〜3であり、かつ、R2は所望 により置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロ アルコキシを含むか、または2個のR2基が一緒になって炭素環または複素環を形 成する｝で示される二環式誘導体を開示する。この化合物は上皮増殖因子受容体 チロシンキナーゼを阻害するといわれており、その利用には癌、乾癬、腎臓病、 膵臓炎の治療、ならびに避妊が含まれることが示されている。 WO 96/07657は、EGF-R阻害剤として、式 ｛式中、Raは水素またはアルキルを含み；Rbは所望により置換されていてもよい フェニルを含み；かつ、Rcは水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキルアリール、アラルキル、OH、所望により置換されていてもよいア ルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、メルカプト、所 望により置換されていてもよいアルキル-またはアリールスルフェニル、-スルフ ィニル、または-スルホニルおよび置換されているアルキレンイミノを含む｝で 示されるピリミド[5,4-d]ピリミジン誘導体を開示する。 WO 96/09294は、タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にc-erb B-2および／またはp56lck阻害剤として、式 ｛式中、XはNまたはCHであり；YはO、S、CH2OおよびNHを含み；R6はフェノキシ 、ベンジルオキシ、ベンジルメルカプト、ベンジルアミノ、ベンジル、アニリノ 、ベンゾイル、アニリノカルボニル、アニリノメチル、フェニルエチニル、フェ ニルエテニル、フェニルエチル、フェニルチオ、フェニルスルホニル、ベンジル チオ、ベンジルスルホニル、フェニルチオメチル、フェニルスルホニルメチル、 フェノキシメチル、チエニルメトキシ、フラニルメトキシ、シクロヘキシル、お よびシクロヘキシルメトキシを含み；かつ、R1、R2、R3およびR3'は、優先的に は複素環系を含まない、ある範囲の可能な置換基を含む｝で示されるキノリンお よびキナゾリン誘導体を開示する。 WO 96/15118は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にEGF-R阻害剤として 、式 ｛式中、Xは、O、S、SO、SO2、CH2、OCH2、CH2OおよびCOを含み；Qはフェニルま たはナフチル基および種々の5または6員のヘテロアリール部分を含み；nは0、1 、2または3であり、かつ、R2はそれぞれ独立に、ハロゲノ、トリフルオロメチル 、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノまたはC2-4アルカノイルアミノであり； mは1、2または3であり、かつ、R1は優先的には複素環系を含まない、ある範囲の 可能な置換基を含む｝で示されるキナゾリン誘導体を開示する。 WO 96/15128は、式 ｛式中、XはCHまたはNであり；Bはハロ、ヒドロキシまたはNR3R4であり；Arは置 換されていない、また置換されているフェニルまたはピリジルを含み；かつ、R1 、R2、R3およびR4は独立に、水素、アミノ、C1-8アルキルアミノ、ジ-C1-8アル キルアミノ、置換されていない、また置換されている芳香族またはヘテロ芳香族 基、ならびに置換されていない、また置換されているC1-8アルキル、C2-8アルケ ニルまたはC2-8アルキニル基を含む｝で示されるピリド[2,3-d]ピリミジンおよ びナフチリジン誘導体を開示する。 WO 96/16960は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤として、特にEGF-R阻害剤とし て、式 ｛式中、mは1または2であり；R1はそれぞれ独立に、水素およびC1-4アルコキシ を含み；nは1、2または3であり；R2はそれぞれ独立に、水素、ハロゲノおよびC1 -4 アルキルを含むか、もしくはR2は、ピリジルメトキシおよびベンゾイルを含む 、アリール-またはヘテロアリール含有基であり；かつ、Arは4個までの窒素原子 を含有する、置換されたまたは置換されていない5または9員の窒素結合ヘテロア リール部分、特にイミダゾール-1-イル、イミダゾリン-1-イル、ベンズイミダゾ ール-1-イル、ピラゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イルを含む｝で示さ れるキナゾリン誘導体を開示する。 従って、本発明の一般的な目的は、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在す る疾患の治療、特に前記の疾患の治療に好適な化合物を提供することにある。 腫瘍の治療に加えて、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在する 他の疾患が、好適なプロテインチロシンキナーゼ活性の優先的な阻害をはじめと する阻害によって、効果的に治療される可能性があると考えられる。 プロテインチロシンキナーゼは細胞増殖の正常な調節において必須の役割をも たらしているので、プロテインチロシンキナーゼの広範囲にわたる阻害は、必ず しも、例えば腫瘍の最適な治療を提供するとは限らず、被験者にとって有害でさ えある場合もある。 本発明のもう1つの目的は、EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr 、c-src、lck、Zap70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼを優先的に 阻害する化合物を提供することにある。プロテインチロシンキナーゼの小グルー プ、例えば、c-erbB-2およびc-erbB-4またはc-erbB-2、c-erbB-4およびEGF-Rを はじめとする優先的な阻害には有益な点があることもまた認められている。 本発明のさらなる目的は、望ましくない受容者の副作用を最少にする、プロテ インチロシンキナーゼ関連の疾病の治療に有用な化合物を提供することにある。 本発明は、プロテインチロシンキナーゼが介在する疾患を治療するために用い られ、特に抗癌特性を有する複素環式化合物に関する。さらに詳しくは、本発明 の化合物は、EGFr、c-erbB-2、c-erbB-4、c-met、tie-2、PDGFr、c-src、lck、Z ap70、およびfynなどのプロテインチロシンキナーゼの効力のある阻害剤であり 、それによって特定の罹患組織の臨床管理が可能となる。 本発明は、本発明の化合物を用いて、特にヒトの悪性腫瘍、例えば、胸部癌、 非小細胞性肺癌、卵巣癌、胃癌、および膵臓癌、特にEGFrまたはerbB-2によって 引き起こされたものの治療を予見するものである。例えば、本発明には、しばし ばEGF受容体キナーゼよりもc-erbB-2プロテインチロシンキナーゼに対して高い 活性を有する化合物が含まれ、従って、c-erbB-2によって引き起こされた腫瘍の 治療が可能となる。しかしながら、本発明にはまた、c-erbB-2およびEGF-R受容 体キナーゼの双方に対して高い活性を有する化合物も含まれ、従って、より広範 囲の腫瘍の治療が可能となる。 さらに詳しくは、本発明によって、プロテインチロシンキナーゼ活性が介在す る疾患が、相対的な選択様式による好適なプロテインチロシンキナーゼ活性の阻 害によって効果的に治療され得ることが予想され、それにより、副作用の可能性 を最小になる。 従って、本発明は、式(I)： ｛式中、XはNまたはCHであり； Yは、W(CH2)、(CH2)W、またはW基であり（ここでWはO、S(O)mであり、mは0、1ま たは2、もしくはNRaであり、Raは水素またはC1-8アルキル基である）； R1は、N、OまたはS(O)mから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員の複素環を表し（ここでmは前記定義に同じ）、ただし環は2個の隣接する0ま たはS(O)m原子を含まず、この環は(a)カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、C5 -8 アルキル、C5-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシル、C4-8アルキルシクロア ルコキシ、C5-8アルキルカルボニル、C5-8アルコキシカルボニル、N-C1-4アルキ ルカルバモイル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、ヒドロキシアミノ、C1- 4 アルコキシアミノ、C2-4アルカノイルオキシアミノ、フェニル、フェノキシ、4 -ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾール-1-イル、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1- ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル、ジオキソ ラニル、C1-8アルキルチオ、アリールチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ-C1- 4 アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C2-4アルカノイルオキシ-C1-4アルキル 、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、カルボキシ-C1-4アルキル、ホルミル-C1-4ア ルキル、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4-アルキル、カルバモイル-C1-4アルキ ル、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルキル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバ モイル-C1-4アルキル、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキ ル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4アルキル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4ア ルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキレン-(C1-4ア ルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、フェニル- C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C1-4アル キル、イミダゾール-1-イル-C1-4アルキル、ピペリジノ-C1-4アルキル、モルホ リノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オキシ ド-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C1-4アルキル、ピペラ ジン-1-イル-C1-4アルキル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C1-4アルキル、 ヒドロキシ-C2-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルコキシ-C1 -4 アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4 アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ-C1-4アルキル、ヒドロキ シ-C2-4アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルチオ-C1-4ア ルキル、フェノキシ-C1-4アルキル、アニリノ-C1-4アルキル、フェニルチオ-C1- 4 アルキル、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲノ-C2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C2-4 アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C2-4ア ルコキシ、カルボキシ-C1-4アルコキシ、ホルミル-C1-4アルコキシ、C1-4アルコ キシカルボニル-C1-4アルコキシ、カルバモイル-C1-4アルコキシ、N-C1-4アルキ ルカルバモイル-C1-4アルコキシ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4ア ルコキシ、アミノ-C2-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[ C1-4アルキル-C2-4アルコキシ]アミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル]アミ ノ-C2-4アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルオ キシ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C1-4アルコキシ、フ ェノキシ-C2-4アルコキシ、アニリノ-C2-4アルコキシ、フェニルチオ-C2-4アル コキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、ピペリジノ-C2-4アルコキシ、モ ルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1 -オキシド-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルコキシ、 ピペラジン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4ア ルコキシ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C2-4アル コキシ、ハロゲノ-C2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ、C2-4 アルカノイルオキシ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルアミノ 、カルボキシ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキルア ミノ、カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4ア ル キルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、アミノ -C2-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アル キル]アミノ-C2-4アルキルアミノ、フェニル-C1-4アルキルアミノ、フェノキシ- C2-4アルキルアミノ、アニリノ-C2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イル-C2-4 アルキルアミノ、ピペリジノ-C2-4アルキルアミノ、モルホリノ-C2-4アルキルア ミノ、チオモルホリノ-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1-オキシド-C2-4 アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルキルアミノ、ピペラ ジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4アル キルアミノ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、イミダゾール-1-イル-C2 -4 アルキルアミノ、フェニルチオ-C2-4アルキルアミノ、C2-4アルカノイルアミ ノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1-4ア ルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、3-フェニ ルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル、ハ ロゲノ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロ キシ-C2-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノ イルアミノ、カルボキシ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル- C2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N-C1-4アル キルカルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイ ル-C2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルア ミノ-C2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルカノイ ルアミノから独立して選択され；かつ、ここで該ベンズアミドまたはベンゼンス ルホンアミド置換基、もしくはR1置換基のいずれかのアニリノ、フェノキシまた はフェニル基は所望により1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4ア ルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置 換基がその環に所望により1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4ア ルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置 換基がその環に所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有して いてもよい１以上の基によるか； もしくは(b)M1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6 （ここで、 M1はC1-4アルキル基を表し、ここで所望によりCH2基はCO基で置換されていても よく； M2はNR12またはCR12R13を表し、ここでR12およびR13はそれぞれ独立に、Hまたは C1-4アルキル基を表し； M3はC1-4アルキル基を表し； M3'はC1-4アルキル基を表すか、または存在せず、 M4はCN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13またはCO2R13を表 し、ここでR12、R13およびmは前記定義に同じであり、R14およびR15はそれぞれ 牡立に、HまたはC1-4アルキル基を表し、あるいはR14およびR15はそれらが結合 した窒素原子と一緒になって、所望によりN、OまたはS(O)mから選択される1個ま たは2個のヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環にお いて存在するいずれの窒素原子も所望によりC1-4アルキル基で置換されていても よく、かつ、この環は所望により1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基 を有していてもよく； M5はNR14R15基を表し、ここでR14およびR15は前記定義に同じであるか、もしく はM5は基 （式中、tは2〜4を表し、R16はOH、OC1-4アルキルまたはNR14R15を表す）を表し ； かつ、 M6はC3-6シクロアルキル基、NR14R15基（ここでR14およびR15は前記定義に同じ ）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員複素環系を表す）から独立して選択される１以上の基によるかのいずれかで置 換されており； かつ、R1は所望によりさらに1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4 アルコキシ基で置換されてもよく； R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキ シからなる群より選択され； R5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコ キシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1- 4 アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4 アルキルカルバモイル、ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、カルバモイル、C1 -4 アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群 より選択され、かつnは1、2または3であり； R3はZR4基であり、ここでZは(CH2)p基（pは0、1または2である）を介してR4と結 合しており、かつ、ZはV(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(CRR')、V(CHR)また はV基（RおよびR'はそれぞれC1-4アルキルである）を表し、かつここでVは0、1 または2個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、スルホン アミド、アミド、O、S(O)mまたはNRb（Rbは水素であるか、またはRbはC1-4アル キルである）を含有するヒドロカルボイル基であり；かつ、R4は所望により置換 されていてもよいC3-6シクロアルキルであるか、もしくは所望により置換されて いてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分であり； あるいはR3はZR4基であり、ここでZはNRbであり、かつ、NRbおよびR4はともに所 望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環 部分を形成し； は、同一であっても異なっていてもよく、N、OまたはS(O)m（mは前記定義に同じ ）から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する融合した5、6または7員の複素 環を表し、この複素環はピリジンまたはピリミジン環内の結合を含めて総数1、2 または3個の二重結合を含有する、ただしこの複素環はプリンの一部を形成する ことはなく、かつこの融合複素環は2個の隣接する0またはS(O)m原子は含まない ｝で示される化合物、 またはその塩を提供する。 式(I)の化合物の溶媒化合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。 複素環式基は、飽和、不飽和または芳香族であり得る1個以上の環を含んでな り、それは各環内に独立に1個以上のヘテロ原子を含む。 炭素環式基は、独立に飽和、不飽和または芳香族であり得る1個以上の環を含 んでなり、それは炭素および水素のみを含む。 好適には、5、6、7、8、9または10員の複素環部分は、フラン、ジオキソラン 、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピロリジン、ピラン、ピリジン、ピリ ミジン、モルホリン、ピペリジン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサゾリ ン、オキサゾリジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ベンゾフ ラン、インドール、イソインドール、キナゾリン、キノリン、イソキノリンおよ びケタールからなる群より選択される。 好適には、5、6、7、8、9または10員の炭素環部分は、フェニル、ベンジル、 インデン、ナフタレン、テトラリン、デカリン、シクロペンチル、シクロペンテ ニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルからなる群より 選択される。 ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 3個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖、分枝または環状であって よい。 1つの具体例では、R1は、複素環を含有する置換基がいずれも該環上に1個また は2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に同 じであり；R14およびR15は、それらが、それらが結合した窒素原子と一緒になっ て、5-または6-員環を表し、かつ、該環が1個または2個のオキソまたはチオオキ ソ置換基を有することを除いては、前記定義に同じであり；ただし、R1が4-ピリ ドン-1-イル、4-ピリドン-1-イルC1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコ キシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、2-オキソピロリジン-1-イルま たは2,5-ジオキソピロリジン-1-イル基で置換された5または6員複素環を表す場 合は除かれる。 １つの具体例では、XはNである。 さらなる具体例では、YはNRb、NRb(CH2)、または(CH2)NRbであり、好ましくは YはNRbであり、Rbは好ましくは水素またはメチルである。 さらなる具体例では、R1はジオキソラニオル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1- 4 アルキルアミノ-C1-4アルキルまたはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキルか ら選択される1個以上の基で置換され、かつ、所望によりさらに1個以上のC1-4ア ルキル基で置換された、前記定義に同じ5または6員複素環である。 好ましい具体例では、R1は、前記で定義したM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2- M3'-M6から選択される1個の基で置換された、前記で定義した5または6員複素環 である。 さらなる具体例では、M2-M3-M4基は、α-、β-またはγ-アミノカルボン酸、 スルフィン酸またはスルホン酸あるいはそのC1-4アルキルエステル、アミドもし くはC1-4アルキル-またはジ-(C1-4アルキル)-アミドを表す。 好ましくはM1は、CH2、CO、CH2CH2またはCH2COを表し、さらに好ましくはCH2 を表す。 好ましくはM2はNR12を表し、ここでR12は前記定義に同じであり；さらに好ま しくはR12はHまたはメチルを表す。 好ましくはM3は、CH2、CH2CH2またはプロピルを表す。 好ましくはM3'は、CH2、エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、または存 在しない。 好ましくはM4は、SOR13、SO2R13、NR12SO2R13、CO2R13またはCONR14R15を表し 、ここでR12およびR13は前記定義に同じであり、R14およびR15はそれぞれ独立に HまたはC1-4アルキルを表し；さらに好ましくはR12、R13、R14およびR15はそれ ぞれ独立にHまたはメチルを表す。 好ましくはM5は、NR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれらが結合し た窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさ らに含有してもよい6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも 所望によりC1-4アルキル基、好ましくはメチル基で置換されていてもよく；もし くはM5は基：（式中、tは2または3を表し、R16はOH、NH2、N(C1-4アルキル)2またはOC1-4アル キルを表し；さらに好ましくはR16はNH2またはN(CH3)2を表す）を表す。 好ましくはM5はまたNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立 に、水素またはC1-4アルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチルまたはイ ソプロピルを表す。 好ましくはM6はNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立にC1- 4 アルキル、さらに好ましくはメチルを表すか、もしくはR14およびR15はそれら が結合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ 原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環において存在する窒素 原子はいずれも所望によりC1-4アルキル基、好ましくはメチル基で置換されてい てもよく；もしくはM6はNまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含 有する5または6員複素環系を表す。 さらなる好ましい具体例では、M2-M3-M4はα-アミノカルボン酸またはそのメ チルエステルもしくはアミドを表す。 さらなる好ましい具体例では、M2-M3-M4はα-、β-またはγ-アミノスルフィ ン酸またはスルホン酸、さらに好ましくはβ-またはγ-アミノスルフィン酸また はスルホン酸、最も好ましくはβ-アミノスルフィン酸またはそのメチルエステ ルを表す。 特に好ましい具体例では、M2-M3-M4はメチルスルホニルエチルアミノ、メチル スルフィニルエチルアミノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィ ニルプロピルアミノ、メチルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、 グリシン、グリシンアミド、グリシンメチルエステルまたはアセチルアミノエチ ルアミノ基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M5はピペラジニル、メチルピペラジニル、 ピペリジニル、プロリンアミドまたはN,N-ジメチルプロリンアミド基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M5はイソプロピルアミノまたはN-モルホリ ニル基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M1-M5はイソプロピルアセトアミドまたはN -モルホリノアセトアミド基を表す。 さらなる特に好ましい具体例では、M2-M3'-M6はピリジルアミノ、シクロプロ ピルアミノ、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノプロ プ-2-イルアミノ、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノまたはテトラヒ ドロフラノメチルアミノ基、好ましくはピリジルアミノ基を表す。 １つの具体例では、R1はフェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジ ン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、 チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびイミダゾール または前記のいずれかの水素化誘導体からなる群より選択してよい。 さらなる好ましい具体例では、R1はフェニル、フラン、イミダゾール、テトラ ゾール、トリアゾール、ピロリジン、ピリジン、ピペラジン、ピペリジンおよび オキサジアゾールからなる群より選択してよい。 特に好ましい具体例では、R1はフラン、イミダゾールおよびオキサジアゾール 、さらに特にフランからなる群より選択してよい。 １つの具体例では、R2は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはハロゲン 、好ましくは水素またはメチル、さらに好ましくは水素である。 さらなる具体例では、R5は水素、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ 、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル、好 ましくは水素、ハロゲンまたはメチル、さらに好ましくはハロゲンである。 好ましい具体例では、R4は所望により置換されていてもよいフェニル、ジオキ ソラニル、チエニル、シクロヘキシルまたはピリジル基である。 さらなる具体例では、Zは存在しないか、または酸素、CH2、NRbCH2、CH2NRb、 CH(CH3)、OCH2、CH(CN)、OCF2、CH2O、CF2O、SCH2、S(O)m、カルボニルまたはジ カルボニルを表し、ここでRbは水素またはC1-4アルキルである。 好ましい具体例では、Zは酸素、ジカルボニル、OCH2、(CH2)CN、S(O)mまたはN Rbであり、ここでRbは水素またはC1-4アルキルである。 さらなる好ましい具体例では、R3はベンジル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロ ベンジル、α-メチルベンジル、フェニル、ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェ ニル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリジルオキシ、ピリジルメトキシ、チエニ ルメトキシ、ジオキソラニルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、フェノキシ、 ハロ-、ジハロ-およびトリハロフェノキシ、フェニルチオ、ベンジルオキシ、ハ ロ-、ジハロ-およびトリハロベンジルオキシ、C1-4アルコキシベンジルオキシ、 フェニルオキサリルまたはベンゼンスルホニル、さらに好ましくはベンジル、フ ルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオキシ、ピリジルメチル、 フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフルオロフェノキシである。 さらなる具体例では、R3はYに関してパラ位にある。 さらなる具体例では、(R5)nはYに関するメタ置換基を表し、かつ、好ましくは n=1である。 好ましくは、さらに好ましくは からなる群より選択される。 １つの具体例では、炭素環または複素環部分に対する任意の置換基は、該部分 のいずれの有効な位置に存在してもよく、 (CH2)qS(O)m-C1-4アルキル、(CH2)qS(O)m-C3-6シクロアルキル、(CH2)qSO2NR8R9 、(CH2)qNR8R9、(CH2)qCO2R8、(CH2)qOR8、(CH2)qCONR8R9、(CH2)qNR8COR9、(CH2 )qCOR8、(CH2)qR8、NR8SO2R9およびS(O)mR8 からなる群より選択され、 ここでqは0〜4の整数であり、mは0、1または2であり； R8およびR9は独立に、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、N 、OまたはS(O)mから選択される1個以上のヘテロ原子を含有する、同一であって もまた異なっていてもよい5または6員の飽和または不飽和複素環からなる群より 選択される（ただし、複素環は2個の隣接するOまたはS(O)m原子を含有しない） 。 さらなる具体例では、炭素環または複素環部分に対する任意の置換基は、モル ホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ジオキソ ラン、オキソチオランおよびその酸化物、ジチオランおよびその酸化物、ジオキ サン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフラン、ピ ロール、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール 、オキサゾール、オキサジアゾールおよびチアジアゾールからなる群より選択さ れる。 炭素環または複素環部分に対する、また他の所望により置換された基に対する 他の任意の置換基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシ、ハロゲン 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4 アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルキルカルボニル、カルボン酸およびC1 -4 アルコキシカルボキシルが挙げられる。 さらなる具体例では、XはNを表し；Uはピリジン環を表し；かつ、R1基はピリ ドピリミジン環系の6位にある。 本発明の好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環を表 し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；R1はフラン、チ オフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、イソキ サゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ジ オキソラン、もしくは所望によりヒドロキシ-C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4ア ルカノイル(C1-4アルキル)アミノ、1,3-ジオキソラン-2-イル、C1-4アルキルア ミノ-C1-4アルキルまたはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキルから選択される 1個以上の基で置換され、さらに所望により1個以上のC1-4アルキル基で置換され ていてもよい、部分的にまたは完全に水素化されたこれらの基のいずれか、好ま しくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールの誘導体を表し；R2は水素 を表し；R5は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ、R3はフェニル、ベン ジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキ シ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロベンジルオキシを表す ｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。 本発明のさらなる好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジ ン環を表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；R1はフ ラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール 、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾ ール、ジオキソラン、もしくはメチルスルホニルエチルアミノメチル、メチルス ルホニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、 メチルスルフィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロピルアミ ノ-メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルプロ ピルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニル、メチ ルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル−(メチ ルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル−(メチルアミノ)-メチル、 メチルスルフィニルエチル−(メチルアミノ)−カルボニル、メチルスルホニルプ ロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ)- メチル、 メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルプ ロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチ ル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、 グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエステル、 アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペラジニル メチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロ リンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-( ピペリジン-４-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロプ-2-イ ルアミノメチル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、イソプ ロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフラノメ チルアミノメチルから選択される1個以上の基で置換され、さらに所望により1個 以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい、これらの基、好ましくはフラン 、オキサジアゾールまたはイミダゾールのいずれかの部分的にまたは完全に水素 化された誘導体を表し；R2は水素を表し；R5は水素またはメチルを表し；nは1で あり；かつ、R3はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル 、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまた はフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物またはその塩もしくは溶媒 化合物が提供される。 本発明の特に好ましい具体例では、式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリジン環 を表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；R1はヒドロ キシ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、C1-4アルキルアミノ-C1-4アル キル、またはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキル、メチルスルホニルエチル アミノメチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスルホニルプ ロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルエチル−(メチルアミノ)-メチル、メチ ルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシニル メチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメチル 、ピペラジニルメチル、メチルピペラニジルメチル、ピペリジニルメチル、N-( プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド)メチルおよびピリジル アミノメチルから選択される基で置換されたフラン、オキサジアゾールまたはイ ミダゾール、好ましくはフランを表し；R2は水素を表し；R5は水素またはメチル を表し；nは1であり；かつ、R3はフルオロベンジルオキシ、ベンゼンスルホニル またはベンジルアキシ、好ましくはベンジルオキシを表す｝で示される化合物ま たはその塩もしくは溶媒化合物が提供される。 本発明の好ましい化合物としては： (4-ベンジルオキシーフェニル)-(6-(5-ピペリジン-1-イルメチル)-フラン-2-イ ル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フ ラン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ−フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メ チル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ−フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル ）-フラン-2-イルメチル)-アミノ-酢酸メチルエステル； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ピリジン-３-イルアミノメチル)-フラン- 2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-フラン-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； 2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イ ル)-フラン-2-イルメチル)-メチルアミノ)-アセトアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-アセトアミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルフィニル-エチルアミノ)- メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸； (5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-イル)-メタノール； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)メ チル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(((2-メタンスルホニル-エチル)-メチル- アミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-{-5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-メタンスルホンアミド； (4-ベンジルオキシフェニル)-(6-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル-フラン-2-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； およびその塩または溶媒化合物、特に、医薬上許容されるその塩が挙げられる。 本発明の他の好ましい具体例としては： (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダ ゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-イ ミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-イミダゾール-2- イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダ ゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩が挙げられる。 本発明の特に好ましい化合物としては： (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチ ル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2S)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド； およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるその塩が挙げられる。 式(I)のある化合物は、立体異性形態で存在し得る（例えば、それらは１個以 上の不斉炭素原子を含む可能性があるし、またはシス-トランス異性を示す可能 性がある）。 個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）ならびにこれらの混 合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式(I)の化合物は式で示されるも の以外の互変異性形態で存在する可能性があり、これらもまた本発明の範囲内に 含まれる。 本発明の化合物の塩は、式(I)の化合物の窒素から誘導される酸付加塩を含ん でなってもよい。治療活性は、本明細書で定義したように本発明の化合物から誘 導された部分にあり、治療および予防目的のため患者にとって医薬上許容される ことが好ましいが、他の成分の一致はさほど重要ではない。医薬上許容される酸 付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸 などの無機酸、ならびに酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸 、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸およびメタ ンスルホン酸およびアリールスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸などの有 機酸から誘導されるものが挙げられる。 本発明のさらなる態様によれば、 (a)式(II) （式中、U、XおよびR2は前記定義に同じであり、かつ、LおよびL'は好適な脱離 基である）の化合物と、式(III) （式中、Y、R3、R5およびnは前記定義に同じである）の化合物とを反応させて、 式(IV) の化合物を製造し、 続いて(b)好適な試薬と反応させて脱離基L'の置換によりU環上にR1基を置換し； さらに所望により、(c)続いてそれによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬 により、式(I)の別の化合物へと変換する工程を含んでなる、前記で定義した式( I)の化合物の製造方法が提供される。 別法として、前記で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、それ ぞれの脱離基L'の置換によって、U環上にR1基を置換し、次いでそれによって得 られた（下の式(V)の）生成物を、前記で定義した式(III)の化合物と反応させ、 続いて所望により、それによって得られた式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へ と変換する。 この代替法としての変法においては、式(V) の化合物を、式(VI) の化合物を好適な試薬と反応させて、U環上にR1基を置換して式(VII) の化合物を製造し、続いて反応させて脱離基Lを組み込むことにより製造すれば よい。例えば、クロロ脱離基は、好適な溶媒中で対応する3,4-ジヒドロピリミド ンと四塩化炭素／トリフェニルホスフィンとを反応させることによって組み込む ことができる。 従って、R1基は好適な脱離基の置換によってU環上に置換され得る。これは、R1 が置換されている、または置換されていない複素環系である化合物を製造する のに特に好適であり；かかる化合物は、例えば、対応するヘテロアリールスタン ナン誘導体と、環上の好適な位置に脱離基L'を有する式(IV)の対応化合物とを反 応させることによって製造すればよい。 U環上へのR1基の置換を達成するために用いられる試薬は、ある場合には、当 業者にとっては十分公知である特定の官能価に対する好適な保護基を含んでいれ ばよい。例えば、これは、R1基が遊離アミノ官能価を含む場合に好適である。か かる保護基は、U環上への置換が達成された後に、標準法によって除去されよう 。保護基に関する記載およびその使用については、T.W．Greene and P.G.M．Wut s， ”Proctective Groups in Organic Synthesis”，2nd edn.，Johm Wiley & Sons ，New York，1991を参照。 本発明のさらなる態様によれば、 (a)前記で定義した式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、（pは0以外であ る場合）L'基を好適に機能化したZ基で置換した化合物を製造し； 続いて(b)Z基を、好適な試薬によってR1基に変換し;次いで所望により、(c)続い てそれによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により式(I)の別の化合物に 変換する工程を含んでなる、前記で定義した式(I)の化合物の製造方法が提供さ れる。 このような方法は、式(I)（式中、R1は前記で定義したM1-M2-M3-M4、M1-M5ま たはM1-M2-M3'-M6から選択される置換基を有し、ここでM2はNR12を表す）の化合 物の製造に特に好適である。このような場合には、Z基は末端ホルミル基(CHO)を 有していることが好ましい。 Zがホルミル基を有する場合には、化合物は、対応するジオキソラニル置換化 合物から、例えば加水分解により好適に製造できる。このジオキソラニル置換化 合物は、式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、ジオキソラニル環を有する 置換基で好適な脱離基を置換することにより製造すればよい。この試薬は、例え ば、好適なヘテロアリールスタンナン誘導体であってよい。 Zが末端ホルミル基を有する場合には、化合物は、式(IV)の化合物と好適なヘ テロアリールスタンナン誘導体とを反応させることにより好適に製造できる。こ の誘導体は、容易に入手できるか、または有機合成の従来法を用い当業者により 容易に合成できる。好適な可能性としては、以下のスキームで示される例が挙げ られる。 得られた化合物は、例えば、次いでそれぞれのスタンナン誘導体に変換されよ う。 同様の方法が、他の複素環系についても使用できる。 従って、好適な方法は、Z基が末端ホルミル基(すなわち-CHOまたは-(C1-3アル キレン)-CHO基)を有する化合物と式HM2-M3-M4の化合物、式HM2-M3'-M6の化合物 または式HM5の化合物（ここで、M2はNR12を表す）との反応を含んでなる。この 反応には、好ましくは、好適な還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナト リウムによる還元的アミノ化が含まれる。 同様の方法として、M1中の1つのCH2基がCO基で置換され、かつ、M2がNR12であ る場合が含まれるであろう。必要であれば、ある場合には、ケトンを標準法によ って保護して、還元的アミノ化にアルデヒド官能価が関与することを確認するこ とができる。 M1中のM2に隣接するCH2基がCO基で置換されている、それらの化合物を製造す るための好適な方法は、Z基が-(C0-3アルキレン)-CO2H基を有する化合物と式HM2 -M3-M4の化合物、式HM2-M3-M6の化合物または式HM5の化合物（ここで、M2はNR12 を表す）との反応を含んでなる。 別法として、前記のものと類似のスキームを用いることができ、ここでR1およ びR3基のフェニル環への置換は、式(III)の化合物とのカップリング反応に先立 って起こる。 さらのもう１つの方法によれば、好適な試薬を用いて置換された、または置換 されていない複素環系の新たな合成によって、Z基をR1基に変換する。このよう な方法には、複素環系を確立するのに当業者にとり公知である標準的な合成法が 含まれる。 例えば、Zは好適にはアルキレン基を表し、これは好適な酸化ニトリルと反応 した結果、イソキサゾール環系を形成し；アジドと反応した結果、トリアゾール 環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適には（シアノ基から誘導された ）アミドキシム基を表し、これは（酸塩化物または酸イミダゾリドなどの）活性 化したカルボン酸誘導体と反応した結果、1,2,4-オキサジアゾール環系を形成す ると考えられる。Z基はまた、好適にはブロモメチレンカルボニル基を表し、こ れはイミデートと反応した結果、オキサゾール環系を形成し、グラニジノ基と反 応した結果、N-イミダゾール環系を形成し、またはアミジン基と反応した結果、 C-イミダゾール環系を形成すると考えられる。Z基はまた、好適には活性化した カルボン酸基を表し、これは反応するとヒドラジノケトンを形成し、これは続い て別の活性化したカルボン酸誘導体と反応した結果、1,3,4-オキサジアゾール環 系が製造されることになる。このように、好適なZ基を有する化合物と、末端基 として-C=N=O、-NH-C(NH2)=NH、-COX、-C(NH2)=NOH、-C(OMe)=NH、または-C(NH2 )=NHの1つを有する好適な試薬とを反応させた結果、前記で示された環系が形成 されると考えられる。 別法として、R1基のU環への置換が、式(III)の化合物とのカップリング反応に 先立って起こる、前記と同様のスキーム用いることができる。 以下のスキームは、例えばR1置換基として置換された1,3,4-オキサジアゾール 環を有する誘導体の合成を概説する。 このような方法は、式(I){式中、化合物は、前記定義に同じM1-M2-M3-Ｍ4、M1 -M5またはM1-M2-M3'-M6から選択される置換基を有し、ここでM2はCR12R13を表し 、M1中の1つCH2基がCO基によって置換されているものを含む}で示される化合物 の製造に特に好適である。 LおよびL'に対する好適な脱離基は当業者にとっては十分公知であり、例えば 、クロロおよびブロモなどのハロ；メタンスルホニルオキシおよびトルエン-p- スルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基；アルコキシ基；ならびにトリレー トが挙げられる。 前記した式(III)の化合物とのカップリング反応は、好適な不活性溶媒、例え ば、イソプロパノールなどのC1-4アルカノール、ハロゲン化炭化水素、エーテル 、芳香族炭化水素またはアセトンもしくはアセトニトリルなどの双極非プロトン 性溶媒の存在下、極端でない温度、例えば0〜150℃、好適には10〜100℃、好ま しくは50〜100℃で好適に行われる。 所望により、この反応は、Y=NHである塩基の存在下で行われる。好適な塩基の 例としては、トリエチルアミンなどの有機アミン、またはカルボン酸、水素化も しくは水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどのカルボン酸、水素化もしくは水 酸化アルカリ土類金属が挙げられる。YH=OHまたはSHである場合には、塩基の存 在下で反応を行う必要があり、このような場合にはその生成物は塩としては得ら れない。 Y=NRbである場合には、式(I)の化合物は、この方法から酸HLを有する塩の形で 得られるか（ここで、Lは前記定義に同じ）、または前記定義に同じ塩基で塩を 処理することにより遊離塩基として得られる。 前記定義に同じ式(II)および式(III)の化合物、R1基を置換する試薬、ならび にZ基をR1基に変換する試薬は、容易に入手できるか、または有機合成の従来法 を用いて当業者により容易に合成できる。 前記で示したように、製造された式(I)の化合物は、好適な化学的方法を用い 、好適な置換基または置換基群の化学変換によって、式(I)の別の化合物に変換 され得る（例えば、J.March”Advanced Organic Chemistry”，Edition III，Wi ley Interscience，1985を参照）。 例えば、アリールまたはメルカプトアリール基を含有する化合物を、有機過酸 化物（例えば過酸化ベンゾイル）または好適な無機酸化剤（例えばOXONE、商標 ）の使用により、対応するスルフィニルまたはスルホニル化合物へと酸化すれば よい。 ニトロ置換基を含有する化合物は、例えば、水素および（感受基が他に存在し ない場合には）好適な触媒の使用により、またはラネーニッケルおよびヒドラジ ン水和物の使用により、対応するアミノ化合物へと還元してもよい。 アミノまたはヒドロキシ置換基は、好適な条件下で酸塩化物または無水物の使 用によりアシル化してもよい。同様に、酢酸塩またはアミド基を、例えば希薄塩 基水溶液を用いた処理によって、それぞれヒドロキシまたはアミノ化合物へと分 割してもよい。 さらに、アミノ置換基とトリホスゲンおよび別のアミン（例えばアンモニア水 溶液、ジメチルアミン）との反応によって、尿素置換生成物が得られる。 アミノ置換基もまた、ギ酸およびシアノホウ水素化ナトリウムとの反応によっ て、ジメチルアミノ置換基へと変換させてもよい。 ホルミル置換基は、それぞれ標準的な還元または酸化法によって、ヒドロキシ メチルまたはカルボキシ置換基に変換させてもよい。 また前記の化学変換のすべてを用いて、それに続くいかなる反応にも先立って 、 式(II)のある化合物を式(II)のさらなる化合物に変換してもよいし；またはそれ に続くいかなる反応にも先立って、式(II)のある化合物を式(III)のさらなる化 合物に変換してもよい。 前記方法に使用される種々の中間化合物には、前記で図示した式(II)、(III) 、(IV)、(V)、(VI)および(VII)の化合物のあるものに限定されるものではなく、 新規なものであり、従って本発明のさらなる態様を表す。 式(I)の化合物およびその塩は、それらによるプロテインチロシンキナーゼで あるc-erbB-2、c-erbB-4および/またはEGF-r酵素の阻害、およびその増殖がc-er bB-2またはEGF-rチロシンキナーゼ活性に依存する選択細胞ラインに対するそれ らの効果によって、以下に実証されるような抗癌活性を有する。 このように本発明はまた、医療、特にヒト悪性腫瘍および前記の他の疾患など 異常なプロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療に用いられる、式 (I)の化合物および医薬上許容されるその塩または溶媒化合物を提供する。本発 明の化合物は、異常なc-erbB-2および/またはEGF-r活性によって引き起こされる 胸部癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、非小細胞性肺癌、膀胱癌、頭部および頸部癌、 ならびに乾癬などの疾患の治療に特に有用である。 本発明のさらなる態様は、有効量の式(I)の化合物または医薬上許容されるそ の塩もしくは溶媒化合物を患者に投与することを特徴とする、感染性悪性腫瘍を はじめとする異常なプロテインチロシンキナーゼ活性が介在する疾患を患うヒト または動物験体の治療方法を提供する。 本発明のさらなる態様は、治療における、式(I)の化合物または医薬上許容さ れるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。 本発明のさらなる態様は、癌および悪性腫瘍の治療用薬剤の製造における、式 (I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供す る。 本発明のさらなる態様は、乾癬の治療用薬剤の製造における、式(I)の化合物 または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用を提供する。 本発明の化合物または塩は新規な化学薬品として投与することが可能であるが 、医薬処方の形態でそれらが存在することが好ましい。 本発明のさらなる特徴によれば、少なくとも1種の式(I)の化合物、または医薬 上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を、1種以上の医薬上許容される担体、 希釈剤または賦形剤とともに含んでなる医薬処方が提供される。 医薬処方は、単位用量当たり所定の有効成分量を含有する単位投与形で提供す ればよい。このような単位は、治療する条件、投与経路ならびに患者の年齢、体 重および症状により、式(I)の化合物を、例えば0.5mg〜1g、好ましくは70mg〜70 0mg、さらに好ましくは5mg〜100mgを含めばよい。 医薬処方は、好適ないずれの経路、例えば、経口（口内または舌下を含む）、 直腸、鼻腔、局所（口内、舌下または経皮を含む）、膣あるいは非経口(皮下、 筋肉内、静脈内または皮内)経路による投与にも適用できる。このような処方は 、薬学の分野で公知のいずれの方法、例えば有効成分を担体または賦形剤と合す ることによって製造してもよい。 経口投与に適用される医薬処方は、カプセルまたは錠剤；粉剤または顆粒剤； 水性または非水性液の水剤または懸濁剤；食用発泡剤またはホイップ；もしくは 油中水型液体乳剤または水中油型液体乳剤などの離散単位として存在してもよい 。 経皮投与に適用される医薬処方は、長時間受容者の表皮との緊密に接触を維持 するよう意図された離散パッチとして存在してもよい。例えば、Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)に概略が記載されているようにイオン導入法によっ て有効成分をパッチから送達すればよい。 局所投与に適用される医薬処方は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤 、粉剤、水剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー、エアゾル剤または油剤として処方 す ればよい。 目または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のためには、この処方を好 ましくは局部軟膏またはクリーム剤として適応する。軟膏中に処方する場合には 、有効成分をパラフィンまたは水に混和可能な軟膏基剤のいずれかを用いて使用 すればよい。別法として、有効成分を油中水クリーム基剤または水中油基剤を用 いてクリーム剤として処方してもよい。 目への局所投与に適用される医薬処方としては、有効成分を好適な担体、特に 水性溶媒中に溶解または懸濁させている点眼薬が挙げられる。 口内の局所投与に適用される医薬処方としては、トローチ錠、香錠およびうが い薬が挙げられる。 直腸投与に適用される医薬処方としては、坐薬または浣腸として提供すればよ い。 担体が固体である鼻への投与に適用される医薬処方は、粒子サイズが例えば20 〜500ミクロンの範囲である粗い粉末が含まれ、鼻から吸入させる方法で、すな わち鼻に近づけて固定した粉末の容器から鼻道を通して急速に吸入することによ り投与される。鼻用スプレーまたは鼻用点滴薬として投与される、担体が液体で ある好適な処方には、有効成分の水性または油性液剤が挙げられる。 吸入による投与に適用される医薬処方としては、種々のタイプの計量用量を与 圧したエアゾル剤、噴霧器または吸入器によって発生させ得る微粒子ダストまた はミストが挙げられる。 膣への投与に適用される医薬処方は、膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤 、パスタ剤、発泡剤またはスプレー処方として提供すればよい。 非経口投与に適用される医薬処方としては、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および 該処方を意図した受容者の血液と等張にする溶質を含有する水性および非水性の 滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増量剤を含んでもよい水性および非水性の滅 菌懸濁剤が含まれる。この処方は、単位用量または複数用量容器、例えば密封ア ンプルおよび水薬ビンで提供されてもよいし、また、凍結乾燥状態で保存されて もよく、これには使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要と されない。即時の注射液および懸濁剤は、滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から調製 すればよい。 好ましい単位用量処方は、本明細書で前記した有効成分の毎日の用量または副 用量、あるいは好適なその画分を含有しているものである。 特に前記した成分に加えて、処方には、問題の処方のタイプに関する技術にお いて慣例の他の薬剤、例えば経口投与に好適なものとしては、香味料が含まれ得 ることを理解すべきである。 本発明の化合物、塩または溶媒化合物を用いた治療を必要とする動物は、通常 ヒトなどの哺乳動物である。 本発明の化合物、塩または溶媒化合物の治療上の有効量とは、例えば、動物の 年齢および体重、治療を要する正確な症状およびその重篤度、処方の特性、なら びに投与経路を含む多数の因子に依存しており、結局のところはかかりつけの医 師または獣医の裁量による。しかしながら、腫瘍形成的増殖、例えば結腸または 乳癌の治療のための本発明の化合物の有効量は、一般に1日当たり0.1〜100mg/kg 受容者（哺乳動物）の体重の範囲内であり、より通常には1日当たり1〜10mg/kg 体重の範囲内である。従って、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際量は 、通常は70〜700mgであり、この量は1日当たり単回の用量で、またはより通常に は1日当たり(2回、3回、4回、5回または6回など)複数回の副用量で与えられ、結 果として1日の総用量は同一である。本発明の塩または溶媒化合物の有効量は、 化合物それ自体の有効量の割合として決定すればよい。 本発明の化合物ならびにそれらの塩および溶媒化合物は、前記症状の治療に、 単独でまたは他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特に抗癌治療においては 、 他の化学治療剤、ホルモン剤または抗体剤との組み合わせが予想される。従って 、本発明に従う組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)の化合物または医薬上 許容されるその塩もしくは溶媒化合物、および少なくとも1種の他の医薬活性の ある薬剤の投与を含んでなる。式(I)の化合物および他の医薬活性のある剤はと もに投与しても別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、それは同時に またはいずれの順序でも引き続いてなされてよい。所望の組み合わせの治療効果 を達成するために、式(I)の化合物および他の医薬活性のある薬剤の量ならびに 投与の相対的なタイミングが選択されよう。 以下、本発明のある具体例が、例示のためのみに示される。例示された化合物 に関して得られた物理的データは、示されたそれらの化合物の構造と一致するも のである。 Bruker AC250またはBruker AM250分光光度計の250MHzで、1H NMRスペクトルを 得た。J値はHzで得られる。質量スペクトルは、以下の機械：VG Micromass Plat form（電気スプレー陽性または陰性）あるいはHP5989A Engine（熱スプレー陽性 ）の1つを用いて得た。分析薄層クロマトグラフィー(tlc)を用いて、単離できな かったか、または非常に不安定で十分に同定できなかったいくつかの中間体の純 度を確認し、反応の進行を追った。特に断らない限り、これはシリカゲル(Merck Silica Gel 60 F254)を用いて行った。特に断らない限り、いくつかの化合物の 精製のためのカラムクロマトグラフィーには、Merck Silica gel 60(Art．1.093 85，230-400メッシュ)および加圧下で記載の溶媒系を用いた。 Petrolとは、ガソリン（40〜60℃、または60〜80℃のいずれかで分画沸騰）を いう。 エーテルとは、ジエチルエーテルをいう。 DMAPとは、4-ジメチルアミノピリジンをいう。 DMFとは、ジメチルホルムアミドをいう。 DMSOとは、ジメチルスルホキシドをいう。 IMSとは、工業用メチル化アルコールをいう。 THFとは、テトラヒドロフランをいう。 TMEDAとは、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミンをいう。 HPLCとは、高圧液体クロマトグラフィーをいう。 RTとは、持続時間をいう。 有用な製造方法はWO96/09294、WO97/03069およびWO97/13771に記載されており ； また、これらの刊行物に記載されているのもには、以下に詳説されたもの以外の 好適な中間化合物もある。一般法 A/アミンの4-クロロピリミジン環を含有する二環式種との反応 所望により置換された二環式種と例示されたアミンとを好適な溶媒中で混合し 、加熱還流した。反応が完了した時点で(薄層クロマトグラフィーにより判定さ れる)、反応混合物を放冷した。得られた懸濁液を、例えばアセトンで希釈し、 固体を濾過により回収し、例えば過剰のアセトンで洗浄し、真空下60℃で乾燥さ せ、塩酸塩とて生成物を得た。遊離塩基が必要な場合は（例えばさらなる反応の ために）、例えばトリエチルアミンのような塩基で処理することによりこれを得 ；必要があれば、次いでクロマトグラフィーによる精製を行った。 B/方法A/の生成物とヘテロアリールスズ試薬との反応 方法A/により得られた生成物（例えば、クロロピリドピリミジン）、ヘテロア リールスタンナンおよびビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリ ドま1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)-ブタンパラジウム(II)クロリドなどの好 適なパラジウム触媒（C.E.Housecroft et al，Inorg．Chem．(1991)，30(1)，12 5-30の記載と同様に製造）の攪拌混合物を、その他の好適な添加物とともに、窒 素気流下、無水ジオキサンまたはその他の好適な溶媒中で反応が完了するまで加 熱還流した。暗色の混合物を、酢酸エチル／メタノール混合液で溶出させるシリ カ上のクロマトグラフィーにより精製した。中間体の製造 4- ベンジルオキシアニリンは塩酸塩として市販されており；これを炭酸ナトリ ウム水溶液で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出し；この有機溶液を乾燥させ(M gSO4)、濃縮して褐色固体として遊離塩基を得、さらなる精製を行わずに使用す る。 その他の置換アニリンは一般に、WO 96/09294および／または下記に概略を記 載する類似の方法で製造した。 工程1：前駆体ニトロ化合物の製造 4-ニトロフェノール（または３-クロロ-４-ニトロフェノールなどの好適な置 換類似体）を、アセトンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で炭酸カリウ ムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基で処理した。好適なアリールまたはヘテロ アリールハロゲン化合物を加え、反応混合物を加熱するか、または室温にて一晩 攪拌した。 精製A：大部分のアセトニトリルは真空下で除去し、次いで残渣を水およびジ クロロメタンの間で分配した。水層をさらにジクロロメタン(×2)で抽出し、合 したジクロロメタン層を真空下で濃縮した。 精製B：不溶性物質をろ過により除去し、次いで反応混合物を真空下で濃縮し 、シリカ上のクロマトグラフィーに付した。 工程2：対応するアニリンへの還元 常圧で5% Pt/Carbonを用い、好適な溶媒（例えば、溶解度を上げるためのエタ ノール、THF、またはそれらの混合物）中で、前駆体ニトロ化合物を触媒による 水素化により還元した。還元が完了した時点で、混合物をHarborlite（登録商標 ）を通して濾過し、過剰溶媒で洗浄し、得られた溶液を真空下で濃縮して所望の アニリンを得た。ある場合には、アニリンを塩酸で酸性化し（例えばジオキサン 溶液中で）、対応する塩酸塩を得た。 このような方法で製造されたアニリン類としては： 4-(2-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)+218 4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)+218 4-(4-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)+218 3-クロロ-4-(2-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)+252 3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)+252 3-クロロ-4-(4-フルオロベンジルオキシ)アニリン；m/z(M+1)+252 4-(ピリジル-２-メトキシ)アニリン；m/z(M+1)+201 4-(ピリジル-４-メトキシ)アニリン；m/z(M+1)+201 4-(ピリジル-３-メトキシ)アニリン；m/z(M+1)+201 4-ベンジルオキシ-3-クロロアニリン；m/z(M+1)+234 が挙げられ、好適な場合には、それらの塩酸塩も含まれる。4- ベンゼンスルホニルアニリン は公開されている方法で製造した(Helv．Chim．A cta.，1983 66(4)，p1046)。N-5-[N-t- ブトキシカルボニル)アミノ]-2-クロロピリジン t-ブタノール(240ml)中の6-クロロニコチン酸(47.3g)、アジ化ジフェニルホス ホリル(89.6g)およびトリエチルアミン(46ml)の溶液を、攪拌しつつ、窒素気流 下で還流しながら2.5時間加熱した。この溶液を冷却し、真空下で濃縮した。糖 蜜状の残渣を高速攪拌している3リットルの0.33N炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ 入れた。沈殿を1時間攪拌し、濾過した。この固体を水で洗浄し、真空下70℃で 乾燥させ、淡褐色の固体として標題の化合物を得た。融点144-146℃；δH[2H6]- DMSO 8.25(1H，d)，7.95(1H，bd)，7.25(1H，d)，6.65(1H,bd)，1.51(9H，s)；m /z(M+1)+229。 続いて、WO95/1977、J．Med．Chem.，1996，39，pp 1823-1835、およびJ．Che m．Soc.，Perkin Trans．1，1996，pp2221-222の記載と同様の方法に従い、この 物質を好適に置換されたピリドピリミジン中間体へと進行させればよい。このよ うな方法により製造された特定の化合物としては、6-クロローピリド[3,4-d]ピ リミジン-オンおよび4,6-ジクロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンが挙げられる。(4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-クロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-ア ミン 方法Aに従い、4-ベンジルオキシアニリンと4,6-ジクロローピリド[3,4-d]ピリ ミジンから製造した；δH(CDCl3)9.11(1H，s)，8.78(1H，s)，7.75(1H，d)，7.5 6(2H,dd)，7.40(5H,m)，7.15(2H，d)，5.10(2H，s)；m/z(M+1)+409。5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-カルボアルデヒド 前記方法Bと同様の方法で、(4-ベンジルオキシフェニル)-(6-クロローピリド[ 3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(4.0g，11.0mmol)、5-(1,3-ジオキソラン-2- イル)-2-（トリブチルスタンニル）フラン(J．Chem．Soc.，Chem Commun.，(198 8)，560)(6.0g，14.0mmol)をともに20時間反応させた。反応混合物を冷却し、1N HCl(50ml)を加え、室温で15分間攪拌した。反応物を濾過し、残渣をジオキサン (20ml)および2N HCl(20ml)で洗浄した。合した濾液および洗液を室温でさらに1 時間攪拌した。ジオキサンを真空下で除去し、反応物を水で希釈し、沈殿させた 固体 を濾過により回収し、次いで、水、イソヘキサンおよびアセトンで洗浄した。こ の沈殿をトリエチルアミン、酢酸エチルおよび水の混合物に分配することにより 、遊離塩基へ変換した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、次 いで溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサン／酢酸エチルでトリチュレー トし、黄色固体として生成物(2.41g，52%)を得た；δH[2H6]-DMSO 10.60(1H，b ，NH)，9.83(1H，s，CHO)，9.30(1H,s，2-H)，9.08(1H，s，5-Hまたは8-H)，8.7 6(1H，s，5-Hまたは8-H)，7.89(1H，d，フラン-H)，7.82(2H，d，2'-H，6'-H)， 7.65-7.42(6H，m，5x Ph-H，フラン-H)，7.21(2H，d，3'-H，5'-H)，5.26(2H，s ，OCH2)；m/z(M+1)+423。N- メチル-N-(2-メタンスルホニル-エチル)アミン塩酸塩 メチルビニルスルホン(2.1g，19.78mmol)とメチルアミン(IMS中33%溶液，40ml ，過剰)を混合し、窒素雰囲気下で還流しながら6時間加熱した。室温で一晩放置 した後、混合物を真空下で濃縮し、黄色の油状物を得、これをエーテル性塩酸で 処理し、粘着性固体を得た。無水エタノールでトリチュレートし、濾過により回 収し、真空下60℃で乾燥させ、白色固体として標題の化合物を得た(1.01g，5.82 mmol，29%)；δH[2H6。]DMSO 9.27(2H，brs)，3.59(2H，dd)，3.31(2H，dd)，2. 57(3H，s)。N-[2-( メタンスルホンアミド)エチル]アセトアミド N-アセチルエチレンジアミン(10.2g，100mmol)とトリエチルアミン(15ml，10. 9g，108mmol)をジクロロメタン(300ml)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。メ タンスルホニルクロリド(8ml，11.8g，103mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解 させて滴加し、0℃で3時間攪拌を続けた。ジクロロメタンを真空下で除去し、残 渣をエーテルおよびアセトンの混合液に懸濁させ、濾過によって不溶性物質を除 去した。この濾液を真空下で濃縮し、淡褐色のガムとして標題の化合物を得た(1 4.5g，88.3mmol，88%)を得た;δH[2H6]DMSO7.93(1H,br t)，7.05(1H，t)，3.11( 2H，t)，2.97(2H，t)，2.89(3H，s)，2.09(3H，s)。2-( メタンスルホンアミド)エチルアミン塩酸塩 N-[2-(メタンスルホンアミド)エチル]アセトアミド(14.5g，88.3mmol)と濃塩 酸(100ml)を水(100ml)に溶解し、計3時間、加熱還流した。冷却後、水を真空下 で除去し、残渣を結晶化が進行するまで、室温で数日間放置した。エタノールと エーテルの混合液でトリチュレートし、真空下60℃で乾燥させ、白色固体として 標題の化合物を得た(7.5g，42.9mmol，49%)；δH[2H6]DMSO 8.22(2H，br s)，7. 42(1H，t)，3.23(2H，q)，2.87(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)。 以下の製法は、本発明の化合物が得られるものではないが、置換1,3,4-オキサ ジアゾール環を有する化合物を製造するために使用される合成方法を説明するも のであり；類似の方法を用いて本発明の化合物が製造されよう。6- シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン 1-メチル-2-ピロリジノン(100ml)中6-シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オ ン(10g)を、窒素気流下215℃で72時間、ヨウ化銅(I)(10.52g)およびシアン化カ リウム(7.10g)で処理した。さらにシアン化カリウム(3.58g)を加え、230℃で70 時間加熱を続けた。1-メチル-2-ピロリジノンを減圧下での蒸留により除去し、 残渣をシリカに吸着させた。クロマトグラフィーによりベージュの固体として標 題の化合物(24g)を得た；δH[2H6]DMSO 13.0(1H，bs)，9.25(1H，s)，8.55(1H， s)，8.50(1H，s);m/z(M-1)+171。6-(1,2,3,4- テトラゾール-5-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン ジグリム(2ml)中の6-シアノ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(0.3g)を、窒素 気流下で還流しながら15時間、アジ化トリブチル(0.49g)で処理した。冷却した 混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。 この水相を真空下で濃縮し、残渣をメタノールで抽出し、無機物を濾過により除 去した。続いてこれを濃縮し、ベージュの固体として標題の化合物(1.4g)を得た ；δH[2H6]DMSO 8.96(1H，s)，8.50(1H，s)，8.27(1H，s)；m/z(M+1+)216。6-(5- メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オ ン 無水酢酸(10ml)中の6-(1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジ ン-4-オン(1.4g)を、窒素気流下で還流しながら2.5時間加熱した。冷却した混合 物をシリカに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製して、ベージュの固体と して標題の化合物を(0.14g)を得た；δH[2H6]DMSO 13.0(1H,bs)，9.30(1H，s)， 8.66(1H，s)，8.66(1H，s)，8.47(1H，s)，2.75(3H，s)；m/z(M+1+)230。4- クロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミ ジン 6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4- オン(0.5g)を常法にてリンの酸塩化物で処理し、オレンジ色の固体として標題の 化合物(0.17g)を得た；δHCDCl39.68(1H，s)，9.30(1H，s)，8.96(1H，s)，2.75 (3H，s)；m/z(M+1+)248。(4- フェノキシ-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリ ド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 方法Aに従い、標題の化合物を、4-フェノキシアニリンと4-クロロ-6-(5-メチ ル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造した； δH[2H6]DMSO 11.15(1H，s)，9.43(1H，s)，9.34(1H，s)，8.89(1H，s)，7.86(2 H，d)，7.45(2H，dd)，7.12(5H，m)，2.75(3H，s);m/z(M+1)+397。(4-(3- フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾ ール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 方法Aに従い、標題の化合物を4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリンと4-ク ロロ-6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン から製造した;δH[2H6]DMSO 11.30(1H，s)，9.47(1H，s)，9.38(1H，s)，8.93(1 H，s)，7.80(2H，d)，7.53,(1H，m)，7.38(2H，d)，7.22(3H，m)，5.25(2H，s) ，2.74(3H，s）；m/z(M+1+)429。(4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 方法Aに従い、標題の化合物を、4-ベンジルオキシアニリンと4-クロロ-6-(5- メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造し た;δH[2H6]DMSO 11.33(1H，s)，9.49(1H，s)，9.39(1H，s)，8.93(1H，s)，7.8 0(2H，d)，7.53(2H，dd)，7.45(3H，m)，7.20(2H，d)，5.25(2H，s)，2.75(3H， s）；m/z(M+1+)411。(4- ベンゼンスルホニル-フェニル)-(6-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イ ル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 方法Aに従い、標題の化合物を、4-ベンゼンスルホニルアニリンと4-クロロ-6- (5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジンから製造 した；m/z(M+1+)411。実施例 実施例1 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-ピペリジン-1-イルメチル)-フラン-2-イル )-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-カルボアルデヒド(0.2g)とピペリジン(0.2g)をジクロロメタン(2ml) に混合し、室温で5分間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、トリアセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム(0.5g)を攪拌しながら少しずつ加えた。反応物を0℃で15分 間、次いで室温で1時間攪拌した。反応物を水で急冷し、ジクロロメタンで希釈 した。有機相を分離し、水相をジクロロエタンで抽出した。合した有機画分を乾 燥させ(MgSO4)、溶媒を真空下で除去した。得られた黄色のガラス質をアセトン に溶解して、濾過し、濾液を2N HClで酸性化した。生じた固体を濾去し、アセト ンで洗浄し、真空下60℃で乾燥させ、黄色固体として生成物を得た(0.192g)；δ H[2H6]-DMSO 11.90(1H，bs)，10.79(1H，bs)，9.70(1H，s)，9.34(1H，s)，8.92 (1H，s),7.91(2H，d)，7.60-7.40(6H，m)，7.20(2H，d)，7.02(1H，d)，5.23(2H ，s)，4.58(2H)，3.50(2H，d)，3.04(2H，b)，2.02-1.70(5H，m)，1.47(1H，m) ；m/z 492(M+1)+。実施例2 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フ ラン-2-イル）ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと1-メチルピペラジンを 標 題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 10.29(1H，b)，9.11(1H，s)，8.66(1H， s)，8.60(1H，s)，7.72(2H，d)，7.52-7.33(5H，m)，7.15-7.06(3H，m)，6.55(1 H，d)，5.15(2H，s)，3.62(2H，s)，2.61-2.28(8H，m)，2.15(3H，s）；m/z 507 (M+1)+。実施例3 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチ ル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと2-(メタンスルホニル)- エチルアミンを標題の化合物に変換した；δH[2H6]DHSO 11.73(1H，b)，10.00(1 H，b)，9.62(1H，s)，9.21(1H，s)，8.81(1H，s)，7.80(2H，d)，7.49-7.24(6H ，m)，7.09(2H，d)，6.84(1H，d)，5.11(2H，s)，4.41(2H，s)，3.69(2H，t)，3 .53(2H，b)；m/z 530(M+1)+。実施例4 ((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸メチルエステル塩酸塩 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとグリシンメチルエステ ル塩酸塩を標題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 9.26(1H，s)，9.19(1H，s) ,8.77(1H，s)，7.90(2H，d)，7.64-7.42(5H，m)，7.36(1H，d)，7.20(2H，d)，6 .98(1H，d)，5.25(2H，s)，4.51(2H，s)，4.20(2H，s)，3.86(3H，s)；m/z 496( M+1)+。実施例5 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-フラン-2 -イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと3-アミノピリジンを標 題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 10.42(1H，b)，9.08(1H，s)，8.69(1H， s)，8.55(1H，s)，8.09(1H，d)，7.79(1H，d)，7.70(2H，d)，7.52-7.27(5H，m) ，7.16-6.99(5H，m)，6.52(2H，m)，5.11(2H，s)，4.42(2H，d)；m/z 501(M+1)+ 。実施例6 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-6-(5-(ジメチルアミノメチル)-フラン-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン塩酸塩 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと塩酸ジメチルアミンを 標題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 9.50(1H，s)，9.26(1H，s)，8.84(1H ，s)，7.87(2H，d)，7.57-7.32(6H，m)，7.17(2H，d)，6.99(1H，d)，5.20(2H， s)，4.57(2H，s)，2.88(6H，s);m/z 452(M+1)+。実施例7 (2S)-1-(5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド塩酸塩 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとL-プロリンアミドを標 題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 9.92(1H，b)，9.52(1H，s)，9.28(1H，s )，8.83(1H，s)，8.49(1H，s)，7.81(2H，d)，7.71(1H，s)，7.58-7.28(6H，m) ，7. 14(2H，d)，6.91(1H，d)，5.19(2H，s)，4.80(1H,b),4.60(2H，s)，3.67(1H，b) ，3.40(1H，b)，2.17-1.74(4H，m)；m/z 521(M+1)+。実施例8 2-((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イ ル)-フラン-2-イルメチル)-メチルアミノ)-アセトアミド 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとサルコシンアミドを標 題の化合物に変換した；δH[2H6]DMSO 10.21(1H，b)，9.11(1H，s)，8.65(1H，s )，8.60(1H，s)，7.72(2H,d)，7.54-7.33(5H，m)，7.28(1H,b)，7.18(1H,b)，7. 15-7.05(3H，m)，6.51(1H，d)，5.15(2H，s)，3.79(2H，s)，3.02(2H，s)，2.32 (3H，s);m/z 495(M+1)+。実施例9 N-(2-((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリミド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-アセトアミド 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシーフェニルアミノ)-ピリド[ 3,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドとN-アセチルエチレンジ アミンを標題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 10.25(1H，b)，9.10(1H，s) ，8.65(1H，s)，8.59(1H，s)，7.86(1H，b)，7.72(2H，d)，7.52-7.31(5H，m)， 7.15-7.05(3H,m)，6.50(1H,d),5.14(2H，s)，3.83(2H，s),3.18(2H,q)，2.64(2H ，t)，2.20(1H，bs)，1.79(3H，s)；m/z 509(M+1)+。実施例10 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)-メ チル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと[2-(メタンスルフィニ ル)エチル]アミンを標題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 10.20(1H，b)，9. 11(1H，s)，8.67(1H，s)，8,59(1H，s)，7.72(2H，d)，7.53-7.30(5H,m)，7.17- 7.04(3H，m)，6.52(1H，d)，5.15(2H，s)，3.87(2H，s)，3.08-2.75(4H，m)，2. 55(3H，s)；m/z 514(M+1)+。実施例11 ((5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸塩酸塩 ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イ ル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸メチルエステル塩酸塩(0.04g)をアセト ン(5ml)に懸濁させ、2N水酸化ナトリウム溶液(5ml)を加えた。得られた溶液を室 温で30分間攪拌した。アセトンを真空下で除去し、この溶液を2N HClで酸性化し た。この混合物を氷浴で冷却し、沈殿を濾去し、少量の冷水で、次いでアセトン で洗浄した。残渣を真空下60℃で乾燥させ、オレンジ色の固体として生成物を得 た(0.03g)；δH[2H6]-DMSO 10.30(1H，b)，9.10(1H，s)，8.71(1H，s)，8.59(1H ，s)，7.75(2H，d)，7.53-7.28(5H，m)，7.15-7.00(3H，m)，6.62(1H，d)，5.12 (2H，s)，4.07(2H，s)；m/z 482(M+1)+。実施例12 (5-(4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-イル)-メタノール塩酸塩 5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-カルボアルデヒド(0.2g)をメタノール(5ml)に懸濁させ、水素化ホウ 素ナトリウム(0.026g)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌し、次いで2N HClで 酸性化した。メタノールを真空下で除去し、残渣をアセトンで希釈し、得られた オレンジ色の固体を濾去し、水およびアセトンで洗浄した。この固体を1：1酢酸 エチル／イソヘキサン中に懸濁させ、トリエチルアミンで中和し、生じた溶液を 酢酸エチル／イソヘキサン勾配(50-100％酢酸エチル)で、最終的にはアセトンで 溶出させるシリカゲルフラッシュカラムに充填した。生成物画分を真空下で濃縮 し、得られた油状物をアセトンに溶解して、エーテル性塩酸(1N)で酸性化した。 真空下60℃で乾燥後、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.8g)；δH[2H6]-D MSO 11.80(1H，b)，9.30(1H，s)，9.05(1H，s)，8.90(1H，s)，7.79(2H，d)，7. 60-7.38(5H，m)，7.31(1H，d)，7.21(2H，d)，6.65(1H，d)，5.23(2H，s)，4.63 (2H，s)；m/z 425(M+1)+。別の場合には、3-10% MeOH/CHCl3で溶出させるカラム クロマトグラフィーによるこの油状物の精製により、黄色固体として生成物の遊 離塩基を得た；δH[2H6]DMSO 10.33(1H，s)，9.74(1H，s)，8.68(1H，s)，8.60( 1H，s)，7.71(2H，d)，7.33-7.51(5H，m)，7.05-7.13(3H，m)，6.54(1H，d)，5. 14(2H，s)。実施例13 (2R)-1-{5-[4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド塩酸塩 実施例7と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.200g，0.47mmol)をD- プロリンアミド(0.270g，2.37mmo1)と反応させた。3-5% MeOH/CHCl3で溶出させ るシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、オレンジ色の油状物を得た 。これをエーテル性塩酸(1N)で処理し、次いで、酢酸エチル／i-ヘキサンでトリ チ ュレートし、真空下60℃で乾燥させ、オレンジ色の固体として生成物を得た(0.1 50g，0.253mmol，54％)；δH[2H6]DMSO 12.35(1H，s),9.51(1H，s),9.27(1H，s) ,8.86(1H，s)，8.45(1H，s)，7.80(2H，d)，7.70(1H，s)，7.30-7.52(6H，m)，7 .13(2H，d),6.92(1H，d),5.17(2H，s),4.42(1H，t)，3.30-3.50(2H，m，水によ り不明瞭)，1.80-2.10(4H，m）；m/z(M+1+)521。実施例14 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((3-メタンスルホニループロピルアミノ) メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒドと3-メタンスルホニル-プ ロピルアミンを標題の化合物に変換した；δH[2H6]-DMSO 10.35(1H，s)，9.23(1 H，s)，9.02(1H，s)，8.72(1H，s)，7.90(2H，d)，7.63-7.40(5H，m)，7.27(1H ，d)，7.20(2H，d)，6.80(1H，d)，5.25(2H，s)，4.22(2H，s),3.40(2H，m)，3. 09(3H，s)，3.04(2H，m)，2.12(2H，m)；m/z(M+1)+544。実施例15 (4- ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(((2-メタンスルホニル-エチル)-メチル- アミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.217g，0.473mmol)をN- メチル-N-(2-メタンスルホニルエチル)アミン(0.411g，3.00mmol)と反応させた 。2-5% MeOH／CHCl3で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 次いでエーテルでトリチュレートして、淡黄色固体として生成物を得た(0.030g ，0.055mmol，12%)を得た；δH[2H6]DMSO 10.20(1H，s)，9.11(1H，s)，8.63(1H ，s)， 8.59(1H，s)，7.71(2H，d)，7.33-7.52(5H，m)，7.06-7.14(3H，m)，6.59(1H，d )，5.14(2H，s)，3.72(2H，s)，3.20-3.40(2H，m，水により不明瞭)，3.04(3H,s )，2.85(2H，t)，2.29(3H，s)；m/z(M+1+)544。実施例16 (2S)-1-{-5-[4-(4- ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド 実施例7と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.217g，0.472mmol)をL- N,N-ジメチルプロリンアミド(0.240g，2.10mmol)と反応させた。2-4% MeOH／CHC l3で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテル／ i-ヘキサンから濃縮し、淡黄色固体として生成物を得た(0.127g，0.231mmol，49 %)；δH[2H6]DMSO 10.25(1H，s)，9.10(1H，s)，8.62(1H，s)，8.58(1H，s)，7. 71(2H，d)，7.32-7.52(5H，m)，7.05-7.12(3H，m)，6.46(1H，d)，5.14(2H，s) ，3.83(2H，quart)，3.51-3.63(1H，m)，3.32(2H，m，水により不明瞭)，2.96(3 H，s)，2.77(3H，s)，1.63-1.82(4H，m)；m/z(M+1+)549。実施例17 N-(2-((5-(4-(4- ベンジルオキシーフェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-メタンスルホンアミド塩酸塩 実施例1と同様の方法で、5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3 ,4-d]ピリミジン-6-イル)-フラン-2-カルボアルデヒド(0.200g，0.435mmol)を2- （メタンスルホンアミド）エチルアミン(0.350g，2.53mmol)およびトリエチルア ミン(10滴)と反応させた。反応混合物を水で急冷し、希塩酸でpH1まで酸性化し 、アセトンで希釈して黄色の沈殿を得た。これを濾過により回収し、水およびア セ トンで洗浄し、真空下60℃で乾燥させ、黄色固体として生成物を得た(0.200g，0 .324mmol，74%)；δH[2H6]DMSO 11.40(1H，s)，9.63(2H，brs)，9.50(1H，s)，9 .22(1H，s)，8.82(1H，s)，7.85(2H，d)，7.12-7.32(5H，m)，7.11(1H，d)，7.1 3(2H，d)，6.88(1H，d)，5.17(2H，s)，4.42(2H，s)，3.35-3.43(2H，m)，3.13- 3.21(2H，m)，2.98(3H，s)；m/z(M+1+)545。実施例18 (4- ベンジルオキシフェニル)-(6-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル-フラン-2-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン 方法Bに従い、ジオキサン(150ml)中で、(4-ベンジルオキシフェニル)-(6-クロ ロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン(5.44g，15.0mmol)、5-(1,3-ジオ キソラン-2-イル)-2-(トリブチルスタンニル)-フラン(10.4g，24.2mmol)および ビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(触媒量)を反応させ、次いでシ リカゲルクロマトグラフィー（50-100% EtOAc／i-ヘキサンで溶出）により精製 し、ジオキソラン生成物を単離した(3.45g，7.40mmol，49%)；δH[2H6]DMSO 10. 28(1H，d)，9.13(1H，s)，8.69(1H，s)，8.61(1H，s)，7.71(2H，d)，7.31-7.52 (5H，m)，7.14(1H，d)，7.09(2H，d)，6.77(1H，d)，6.03(1H，s)，5.15(2H，s) ，3.95-4.19(4H，m)。実施例19-24 以下の化合物およびそれらの塩酸塩は、要すれば、好適な出発物質を用いて類 似の技術により製造する。 (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダ ゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-イ ミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-イミダゾール-2- イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-N- メチルイミダゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(1-(ジメチルアミノメチル)-N-メチルイミダ ゾール-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン。生物学的データ 本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイおよび細胞増殖アッセイにおいて、 プロテインチロシンキナーゼ活性に関して試験された。 基質リン酸化アッセイでは、バキュウロウイルスが発現する、構成的活性を有 する細胞内ドメインの組換え構築体c-erbB-2およびc-erbB-4、ならびに可溶化A4 31細胞膜から単離したEGFrを用いる。この方法では、単離した酵素の、ATPから ビオチニル化した合成ペプチド(ビオチン-GluGluGluGluTryPheGluLeuVal)内のチ ロンシン残基へのγ-リン酸の転移を触媒する能力を測定する。室温で30分間、 ４0mM HEPES緩衝液pH 7.4中で、Km濃度にて10mM MnCl2、ATPおよびペプチド、な らびに試験化合物（DMSO中の5mM保存液から希釈、最終DMSO濃度は2%）とともに 酵素をインキュベートする。EDTA（最終濃度0.15mM）の添加により反応を停止さ せ、次いで、サンプルストレプトアビジンを被覆した96ウェルプレートに移す。 プレートを洗浄し、Europiumで標識した抗ホスホチロシン抗体を用いてペプチド 上のホスホチロシンのレベルを測定し、時間-分解蛍光法(time-resolved fluore scence technic)を用いて定量する。結果は、nMの単位でIC50値として表１に示 す。 細胞増殖アッセイでは、過剰発現するc-erbB-2で形質転換した不死化ヒト胸部 上皮細胞ライン(HBS4a)を用いる。低濃度の血清中でのこれらの細胞の増殖は、c -erbB-2チロシンキナーゼ活性に依存する。全般的な毒性にわたるチロシンキナ ーゼ依存性増殖に対する試験化合物の効果の特異性を、rasでトランスフェクト したHB4a細胞ラインと比較することにより評価する。細胞は0.1ml培地中、96ウ ェルプレートのウェルあたり3000を置床して、一晩付着させる。試験化合物は、 0.1ml培地中に0.5% DMSOの最終濃度で加え、このプレートを37℃にて4日間イン キュベートする。次いで、顕微鏡で形態的に脱形質転換の証拠があるかどうか細 胞を調べ、細胞塊をメチレンブルーで染色し、620nmにて吸収を測定することに より評価する。結果はnMの単位でIC50値として表１に示す。自然発生するEGFrま たはc-erbB-2を過剰発現するヒト腫瘍細胞ライン(BT474-胸部、HN5-頭部および 頸部、N87-胃、ならびにCalu3-肺)の範囲に対する活性を、同じ方法論により選 択された化合物を用いて評価する。結果はまた、nMの単位でIC50値として下記表 １に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 211/45 Ｃ０７Ｃ 211/45 217/86 217/86 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン、バリー、ガントリップ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 キャスリン、ジェーン、スミス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ーブニッジ、ガネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.式(I)： ｛式中、XはNまたはCHであり； Yは、W(CH2)、(CH2)W、またはW基であり（ここでWはO、S(O)mであり、mはO、1ま たは2、もしくはNRaであり、Raは水素またはC1-8アルキル基である）； R1は、N、OまたはS(O)mから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員の複素環を表し（ここでmは前記定義に同じ）、ただし環は2個の隣接するOま たはS(O)m原子を含まず、この環は(a)カルバモイル、ウレイド、グアニジノ、C5 -8 アルキル、C5-8アルコキシ、C3-8シクロアルコキシル、C4-8アルキルシクロア ルコキシ、C5-8アルキルカルボニル、C5-8アルコキシカルボニル、N-C1-4アルキ ルカルバモイル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、ヒドロキシアミノ、C1- 4 アルコキシアミノ、C2-4アルカノイルオキシアミノ、フェニル、フェノキシ、4 -ピリドン-1-イル、ピロリジン-1-イル、イミダゾール-1-イル、ピペリジノ、モ ルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1- ジオキシド、ピペラジン-1-イル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル、ジオキソ ラニル、C1-8アルキルチオ、アリールチオ、C1-4アルキルスルフィニル、C1-4ア ルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、ハロゲノ-C1- 4 アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C2-4アルカノイルオキシ-C1-4アルキル 、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、カルボキシ-C1-4アルキル、ホルミル-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4-アルキル、カルバモイル-C1-4アル キル、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4アルキル、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カル バモイル-C1-4アルキル、アミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルアミノ-C1-4アル キル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4アルキル、ジ-[C1-4アルキル]アミノ-C1-4 アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキレン-(C1-4 アルキル)アミノ、ヒドロキシ-C1-4アルキレン-(C1-4アルキル)アミノ、フェニ ル-C1-4アルキル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキル、ピロリジン-1-イル-C1-4 アルキル、イミダゾール-1-イル-C1-4アルキル、ピペリジノ-C1-4アルキル、モ ルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1-オ キシド-C1-4アルキル、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C1-4アルキル、ピペラ ジン-1-イル-C1-4アルキル、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C1-4アルキル、 ヒドロキシ-C2-4アルコキシ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルコキシ-C1 -4 アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4 アルキルアミノ-C1-4アルキル、C1-4アルキルチオ-C1-4アルキル、ヒドロキ シ-C2-4アルキルチオ-C1-4アルキル、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルチオ-C1-4ア ルキル、フェノキシ-C1-4アルキル、アニリノ-C1-4アルキル、フェニルチオ-C1- 4 アルキル、シアノ-C1-4アルキル、ハロゲノ-C2-4アルコキシ、ヒドロキシ-C2-4 アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ-C2-4アルコキシ、C1-4アルコキシ-C2-4ア ルコキシ、カルボキシ-C1-4アルコキシ、ホルミル-C1-4アルコキシ、C1-4アルコ キシカルボニル-C1-4アルコキシ、カルバモイル-C1-4アルコキシ、N-C1-4アルキ ルカルバモイル-C1-4アルコキシ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4ア ルコキシ、アミノ-C2-4アルコキシ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[ C1-4アルキル-C2-4アルコキシ]アミノ-C2-4アルコキシ、ジ-[C1-4アルキル]アミ ノ-C2-4アルコキシ、C2-4アルカノイルオキシ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルオ キシ、C1-4アルコキシ-C2-4アルカノイルオキシ、フェニル-C1-4アルコキシ、 フェノキシ-C2-4アルコキシ、アニリノ-C2-4アルコキシ、フェニルチオ-C2-4ア ルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、ピペリジノ-C2-4アルコキシ、 モルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ -1-オキシド-C2-4アルコキシ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルコキシ 、ピペラジン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4 アルコキシ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルコキシ、イミダゾール-1-イル-C2-4ア ルコキシ、ハロゲノ-C2-4アルキルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルキルアミノ、C2 -4 アルカノイルオキシ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アルキルアミ ノ、カルボキシ-C1-4アルキルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキル アミノ、カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、N-C1-4アルキルカルバモイル-C1-4 アルキルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル-C1-4アルキルアミノ、ア ミノ-C2-4アルキルアミノ、C1-4アルキルアミノ-C2-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4 アルキル]アミノ-C2-4アルキルアミノ、フェニル-C1-4アルキルアミノ、フェノ キシ-C2-4アルキルアミノ、アニリノ-C2-4アルキルアミノ、4-ピリドン-1-イル- C2-4アルキルアミノ、ピペリジノ-C2-4アルキルアミノ、モルホリノ-C2-4アルキ ルアミノ、チオモルホリノ-C2-4アルキルアミノ、チオモルホリノ-1-オキシド-C2-4 アルキルアミノ、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド-C2-4アルキルアミノ、ピ ペラジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、4-C1-4アルキルピペラジン-1-イル-C2-4 アルキルアミノ、ピロリジン-1-イル-C2-4アルキルアミノ、イミダゾール-1-イ ル-C2-4アルキルアミノ、フェニルチオ-C2-4アルキルアミノ、C2-4アルカノイル アミノ、C1-4アルコキシカルボニルアミノ、C1-4アルキルスルホニルアミノ、C1 -4 アルキルスルフィニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホンアミド、3-フ ェニルウレイド、2-オキソピロリジン-1-イル、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 、ハロゲノ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒドロキシ-C2-4アルカノイルアミノ、ヒ ドロキシ-C2-4アルカノイル-(C1-4アルキル)-アミノ、C1-4アルコキシ-C2-4アル カノ イルアミノ、カルボキシ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルコキシカルボニル- C2-4アルカノイルアミノ、カルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N-C1-4アル キルカルバモイル-C2-4アルカノイルアミノ、N,N-ジ-[C1-4アルキル]カルバモイ ル-C2-4アルカノイルアミノ、アミノ-C2-4アルカノイルアミノ、C1-4アルキルア ミノ-C2-4アルカノイルアミノまたはジ-[C1-4アルキル]アミノ-C2-4アルカノイ ルアミノから独立して選択され；かつ、ここで該ベンズアミドまたはベンゼンス ルホンアミド置換基、もしくはR1置換基のいずれかのアニリノ、フェノキシまた はフェニル基は所望により1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4ア ルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置 換基がその環に所望により1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4ア ルコキシ置換基を有していてもよく；かつ、ここで複素環を含有するいずれの置 換基がその環に所望により1個または2個のオキソまたはチオキソ置換基を有して いてもよい１以上の基によるか； もしくは(b)M1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2-M3'-M6 （ここで、 M1はC1-4アルキル基を表し、ここで所望によりCH2基はCO基で置換されていても よく； M2はNR12またはCR12R13を表し、ここでR12およびR13はそれぞれ独立に、Hまたは C1-4アルキル基を表し； M3はC1-4アルキル基を表し； M3'はC1-4アルキル基を表すか、または存在せず、 M4はCN、NR12S(O)mR13、S(O)mNR14R15、CONR14R15、S(O)mR13またはCO2R13を表 し、ここでR12、R13およびmは前記定義に同じであり、R14およびR15はそれぞれ 独立に、HまたはC1-4アルキル基を表し、あるいはR14およびR15はそれらが結合 した窒素原子と一緒になって、所望によりN、OまたはS(O)mから選択される1個ま たは2個のヘテロ原子をさらに含有してもよい5または6員環を表し、この環にお いて存在するいずれの窒素原子も所望によりC1-4アルキル基で置換されていても よく、かつ、この環は所望により1個または2個のオキソまたはチオオキソ置換基 を有していてもよく； M5はNR14R15基を表し、ここでR14およびR15は前記定義に同じであるか、もしく はM5は基 （式中、tは2〜4を表し、R16はOH、OC1-4アルキルまたはNR14R15を表す）を表し ；かつ、 M6はC3-6シクロアルキル基、NR14R15基（ここでR14およびR15は前記定義に同じ ）、またはN、OまたはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5または6 員複素環系を表す）から独立して選択される１以上の基のいずれかで置換されて おり； かつ、R1は所望によりさらに1個または2個のハロゲノ、C1-4アルキルまたはC1-4 アルコキシ基で置換されてもよく： R2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキ シからなる群より選択され； R5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコ キシ、C1-4アルキルアミノ、ジ-[C1-4アルキル]アミノ、C1-4アルキルチオ、C1- 4 アルキルスルフィニル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルキルカルボニル、C1-4 アルキルカルバモイル、ジ-[C1-4アルキル]カルバモイル、カルバモイル、C1 -4 アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群 より選択され、かつnは1、2または3であり； R3はZR4基であり、ここでZは(CH2)p基（pは0、1または2である）を介してR4と結 合しており、かつ、ZはV(CH2)、V(CF2)、(CH2)V、(CF2)V、V(CRR')、V(CHR)また はV基（RおよびR'はそれぞれC1-4ルキルである）を表し、かつここでVは0、1ま たは2個の炭素原子、カルボニル、ジカルボニル、CH(OH)、CH(CN)、スルホンア ミド、アミド、O、S(O)mまたはNRb（Rbは水素であるか、またはRbはC1-4アルキ ルである）を含有するヒドロカルボイル基であり；かつ、R4は所望により置換さ れていてもよいC3-6シクロアルキルであるか、もしくは所望により置換されてい てもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環部分であり； あるいはR3はZR4基であり、ここでZはNRbであり、かつ、NRbおよびR4はともに所 望により置換されていてもよい5、6、7、8、9または10員の炭素環または複素環 部分を形成し；は、同一であっても異なっていてもよく、N、OまたはS(O)m（mは前記定義に同じ ）から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する融合した5、6または7員の複素 環を表し、この複素環はピリジンまたはピリミジン環内の結合を含めて総数1、2 または3個の二重結合を含有する、ただしこの複素環はプリンの一部を形成する ことはなく、かつこの縮合複素環は2個の隣接するOまたはS(O)m原子は含まない ｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 2.R1が、複素環を含有する置換基がいずれも該環上に1個または2個のオキソま たはチオオキソ置換基を有することを除いては、またR14およびR15が、それらが 結合した窒素原子と一緒になって、5-または6-員環を表し、かつ、該環が1個ま たは2個のオキソまたはチオオキソ置換基を有することを除いては、前記定義に 同じであり；ただし、R1が4-ピリドン-1-イル、4-ピリドン-1-イル-C1-4アルキ ル、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルコキシ、4-ピリドン-1-イル-C2-4アルキルアミ ノ、2-オキソピロリジン-1-イルまたは2,5-ジオキソピロリジン-1-イルで置換さ れた5または6員複素環を表す場合は除かれる、請求項１に記載の化合物。 3.XがNである、請求項１または請求項２に記載の化合物。 4.YがNRb、NRb(CH2)、または(CH2)NRbであり、好ましくはYがNRbであり、かつ 、Rbが好ましくは水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載 の化合物。 5.R1が、ジオキソラニルまたはヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキルアミ ノ-C1-4アルキルまたはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキルから選択される１ 以上の基で置換され、かつ所望によりさらに１以上のC1-4アルキル基で置換され てもよい、前記に定義した5または6員複素環である、請求項１〜４のいずれか１ 項に記載の化合物。 6.R1が、請求項１または請求項２で定義したM1-M2-M3-M4、M1-M5またはM1-M2- M3'-M6から選択されるR3基で置換された、請求項１で定義した5または6員複素環 である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 7.M1がCH2、CO、CH2CH2またはCH2COを表し；M2がNR12を表し、ここでR12は請 求項１の定義に同じであり；M3がCH2、CH2CH2またはプロピルを表し;M3'がCH2、 エチル、プロピル、イソプロピルを表すか、または存在せず；M4がSOR13、SO2R1 3 、NR12SO2R13、CO2R13またはCONR14R15を表し、ここでR12およびR13は請求項１ の定義に同じであり、また、R14およびR15はそれぞれ独立にHまたはC1-4アルキ ルを表し；M5が、NR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれらが結合した 窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子をさら に含有してもよい6員環を表し、この環において存在する窒素原子はいずれも所 望によりC1-4アルキル基で置換されていてもよく；もしくはM5は基 （式中、tは2または3を表し、R16は0H、NH2、N(C1-4アルキル)2またはOC1-4アル キルを表し；さらに好ましくはR16はNH2またはN(CH3)2を表す）を表し；もしく はM5はNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立に水素またはC1- 4 アルキル、さらに好ましくは水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し ；かつ、M6はNR14R15基を表し、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立にC1-4ア ルキル、さらに好ましくはメチルを表すか、もしくはR14およびR15はそれらが結 合した窒素原子と一緒になって、所望によりNまたはOから選択されるヘテロ原子 をさらに含有してもよい5または6員環を（この環において存在する窒素原子はい ずれも所望によりC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、好ましくはメチル 基を表し；またはM6はNまたはOから選択される1個または2個のヘテロ原子を含有 する5または6員複素環系を表す、請求項１〜４または６のいずれか１項に記載の 化合物。 8.M2-M3-M4がα-アミノカルボン酸またはそのメチルエステルもしくはアミド を表すか；もしくはM2-M3-M4がβ-またはγ-アミノスルフィン酸またはスルホン 酸、またはそのメチルエステルを表す、請求項１〜４、６または７のいずれか１ 項に記載の化合物。 9.M2-M3-M4がメチルスルホニルエチルアミノ、メチルスルフィニルエチルアミ ノ、メチルスルホニルプロピルアミノ、メチルスルフィニルプロピルアミノ、メ チルスルホンアミドエチルアミノ、サルコシンアミド、グリシン、グリシンアミ ドまたはグリシンメチルエステル基を表す、請求項１〜４または６〜８のいずれ か１項に記載の化合物。 10.M1-M5がピペラジニル-メチル、メチルピペラニジル-メチル、ピペリジニル -メチル、ピロリンアミドメチル、N,N-ジメチルプロリンアミド-メチル、イソプ ロピルアセトアミドまたはN-モルホリノアセトアミド基を表す、請求項１〜４、 ６または７のいずれか１項に記載の化合物。 11.M2-M3'-M6がピリジルアミノ基を表す、請求項１〜４、６または７のいずれ か１項に記載の化合物。 12.R1がフラン、イミダゾール、テトラゾール、トリアゾール、ピロリジン、 ピペラジン、ピペリジンおよびオキサジアゾールからなる群より選択される、請 求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 13.R1がフラン、イミダゾールおよびオキサジアゾール、好ましくはフランか ら選択される、請求項１２記載の化合物。 14.R3がベンジル、フルオロベンジル、ベンジルオキシ、フルオロベンジルオ キシ、ピリジルメチル、フェニル、ベンゼンスルホニル、フェノキシまたはフル オロフェノキシである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 15.Uが を表す、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。 16.炭素環または複素環部分に対する、また所望により置換された他の基に対 する任意の置換基として、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ 、C1-4アルキルカルボニル、カルボン酸およびC1-4アルコキシカルボキシルが含 まれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。 17.XがNを表し；Uがピリジン環を表し；かつ、R1がピリドピリミジン環系の6 位のある、請求項１〜４のいすれか１項に記載の化合物。 18.請求項１〜５または１７のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、XはNを表し ；Uはピリジン環を表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルで あり；R1はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、 オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾー ル、トリアゾール、ジオキソラン、もしくは所望によりヒドロキシ-C1-4アルキ ル、ヒドロキシ-C1-4アルカノイル(C1-4アルキル)アミノ、1,3-ジオキソラン-2- イル、C1-4アルキルアミノ-C1-4アルキルまたはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4ア ルキルから選択される1個以上の基で置換され、さらに所望により1個以上のC1-4 アルキル基で置換されていてもよい、部分的にまたは完全に水素化されたこれら の基のいずれか、好ましくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールの誘 導体を表し；R2は水素を表し；R5は水素またはメチルを表し；nは1であり；かつ 、R3はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロベンジル、ベンゼン スルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオキシまたはフルオロ ベンジルオキシを表す｝で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 19.請求項１〜４または１７のいずれか１項に記載の式(I)｛式中、XはNを表し ；Uはピリジン環を表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルで あり；R1はフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、 オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、テトラゾー ル、トリアゾール、ジオキソラン、もしくはメチルスルホニルエチルアミノメチ ル、 メチルスルホニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルエチルアミノ- メチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-カルボニル、メチルスルホニルプロ ピルアミノ-メチル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホ ニルプロピルアミノ-カルボニル、メチルスルフィニルプロピルアミノ-カルボニ ル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルホニルエチル -(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-メチ ル、メチルスルフィニルエチル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホニル プロピル-(メチルアミノ)-メチル、メチルスルフィニルプロピル-(メチルアミノ )-メチル、メチルスルホニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスル フィニルプロピル-(メチルアミノ)-カルボニル、メチルスルホンアミドエチルア ミノ-メチル、メチルスルホンアミドプロピルアミノ-メチル、サルコシンアミド メチル、グリシニルメチル、グリシンアミドメチル、グリシニルメチルメチルエ ステル、アセチルアミノエチルアミノメチル、ピペラジニルメチル、メチルピペ ラジニルメチル、ピペリジニルメチル、N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメ チル-プロリンアミド)メチル、ピリジルアミノメチル、シクロプロピルアミノメ チル、N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノプロ プ-2-イルアミノメチル、N-(2-ジメチルアミノエチル)-N-エチルアミノメチル、 イソプロピルアセトアミド、N-モルホリニルアセトアミドまたはテトラヒドロフ ラノメチルアミノメチルから選択される1個以上の基で置換され、さらに所望に より1個以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい、これらの基のいずれか 、好ましくはフラン、オキサジアゾールまたはイミダゾールの部分的にまたは完 全に水素化された誘導体を表し；R2は水素を表し；R5は水素またはメチルを表し ；nは1であり；かつ、R3はフェニル、ベンジル、α-メチルベンジル、フルオロ ベンジル、ベンゼンスルホニル、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジルオ キシまたはフルオロベンジルオキシを表す｝で示される化合物、またはその塩も し くは溶媒化合物。 20.請求項１８または請求項１９に記載の式(I)｛式中、XはNを表し；Uはピリ ジン環を表し；YはNRaを表し、ここでRaは水素またはC1-4アルキルであり；R1は ヒドロキシ-C1-4アルキル、1,3-ジオキソラン-2-イル、C1-4アルキルアミノ-C1- 4 アルキル、またはジ(C1-4アルキル)アミノ-C1-4アルキル、メチルスルホニルエ チルアミノメチル、メチルスルフィニルエチルアミノ-メチル、メチルスルホニ ルプロピルアミノ-メチル、メチルスルホニルエチル-(メチルアミノ)-メチル、 メチルスルホンアミドエチルアミノ-メチル、サルコシンアミドメチル、グリシ ニルメチル、グリシニルメチルメチルエステル、アセチルアミノエチルアミノメ チル、ピペラジニルメチル、メチルピペラニジルメチル、ピペリジニルメチル、 N-(プロリンアミド)メチル、(N,N-ジメチル-プロリンアミド)メチルおよびピリ ジルアミノメチルから選択される基で置換されたフラン、オキサジアゾールまた はイミダゾール、好ましくはフランを表し；R2は水素を表し；R5は水素またはメ チルを表し；nは1であり；かつ、R3はフルオロベンジルオキシ、ベンゼンスルホ ニルまたはベンジルアキシ、好ましくはベンジルオキシを表す｝で示される化合 物、またはその塩もしくは溶媒化合物。 21.(4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-ピペリジン-1-イルメチル)-フラン-2 -イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フ ラン-2-イル)ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ)メチ ル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ-酢酸メチルエステル； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ピリジン-3-イルアミノメチル)-フラン-2 -イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(ジメチルアミノメチル)-フラン-2-イル)- ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； 2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イ ル)-フラン-2-イルメチル)-メチルアミノ)-アセトアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-アセトアミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルフィニル-エチルアミノ)- メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； ((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル) -フラン-2-イルメチル)-アミノ)-酢酸； (5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6-イル)- フラン-2-イル)-メタノール； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((3-メタンスルホニル-プロピルアミノ)メ チル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-(((2-メタンスルホニル-エチル)-メチル- アミノ)-メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-{-5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン- 6-イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミド； N-(2-((5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6- イル)-フラン-2-イルメチル)-アミノ)-エチル)-メタンスルホンアミド； (4-ベンジルオキシフェニル)-(6-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル-フラン-2-イル) -ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミンから選択される、請求項１または請 求項２に記載の化合物およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上許容されるそ の塩または溶媒化合物。 22.(4-ベンジルオキシ-フェニル)-(6-(5-((2-メタンスルホニル-エチルアミノ )メチル)-フラン-2-イル)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-アミン； (2S)-1-(5-(4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル)-フラン-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2R)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸アミド； (2S)-1-{5-[4-(4-ベンジルオキシ-フェニルアミノ)-ピリド[3,4-d]ピリミジン-6 -イル]-フラン-2-イルメチル}-ピロリジン-2-カルボン酸ジメチルアミドから選 択される、請求項２１記載の化合物およびその塩または溶媒化合物、特に医薬上 許容されるその塩または溶媒化合物。 23.１以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、少なくと も１種の式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物を含 んでなる医薬組成物。 24.単位投与形態であり、かつ、式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩 もしくは溶媒化合物を70〜700mg含んでなる、請求項２３記載の医薬組成物。 25.治療に使用される式(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶 媒化合物。 26.異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性が介在する疾患の治療における式( I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶媒化合物の使用。 27.癌および悪性腫瘍の治療における式(I)の化合物または医薬上許容されるそ の塩もしくは溶媒化合物の使用。 28.乾癬の治療における(I)の化合物または医薬上許容されるその塩もしくは溶 媒化合物の使用。 29.ヒトまたは動物験体に有効量の式(I)の化合物または医薬上許容されるその 塩もしくは溶媒化合物を投与する、異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性が介 在する疾患を患うヒトまたは動物験体の治療方法。 30.(a)式(II) ｛式中、U、XおよびR2は請求項１の定義に同じであり、かつ、LおよびL'は好適 な脱離基である｝の化合物と、式(III)｛式中、Y、R3、R5およびnは請求項１の定義に同じである｝の化合物とを反応さ せて、式(IV) の化合物を製造し、 続いて(b)好適な試薬と反応させて脱離基L'の置換によりU環上にR1基を置換し； 次いで、所望により、(c)それによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬によ り式(I)の別の化合物へと変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２ で定義した式(I)の化合物の製造方法。 31.請求項３０で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、脱離基L 'の置換によりU環上にR1基を置換し、次いでそれによって得られた式(V) の生成物を請求項３０で定義した式(III)の化合物と反応させ、続いて所望によ り、それによって得られた式(I)の化合物を式(I)の別の化合物へと変換させる、 請求項１または請求項２で定義した式(I)の化合物の製造方法。 32.式(V)の化合物を、式(VI) の化合物を好適な試薬と反応させてU環上にR1基を置換して、式(VII) の化合物を製造し、続いて反応させて脱離基Lを導入することにより製造しても よい、請求項３１記載の方法。 33.(a)請求項３０で定義した式(IV)の化合物を好適な試薬と反応させて、L'基 を好適に機能化したZ基で置換した化合物を製造し； 続いて(b)Z基を、好適な試薬によりR1基に変換し； 次いで所望により、(c)それにより得られた式(I)の化合物を好適な試薬により式 (I)の別の化合物へと変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２で定 義した式(I)の化合物の製造方法。 34.(a)請求項３０で定義した式(II)の化合物を好適な試薬と反応させて、L'基 を好適に機能化したZ基で置換した化合物を製造し； 続いて(b)Z基を、好適な試薬によりR1基に変換し； (c)得られた生成物を請求項３０で定義した式(III)の化合物と反応させ； 次いで所望により、(d)それによって得られた式(I)の化合物を好適な試薬により 式(I)の別の化合物に変換する工程を含んでなる、請求項１または請求項２で定 義した式(I)の化合物の製造方法。 35.請求項３０〜３２のいずれか１項で定義された式(II)、(III)、(IV)、(V) 、(VI)および(VII)（式中、X、Y、U、R1、R2、R3、R5およびnは請求項１〜２０ の いずれか１項の定義に同じである）で示される化合物。
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