HRP930102A2 - Novel amidine derivatives, their preparation and their use - Google Patents

Novel amidine derivatives, their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
HRP930102A2
HRP930102A2 HRP4244241.9A HRP930102A HRP930102A2 HR P930102 A2 HRP930102 A2 HR P930102A2 HR P930102 A HRP930102 A HR P930102A HR P930102 A2 HRP930102 A2 HR P930102A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
denotes
image
halogen
acyl
Prior art date
Application number
HRP4244241.9A
Other languages
English (en)
Inventor
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4203201A external-priority patent/DE4203201A1/de
Priority claimed from DE4224289A external-priority patent/DE4224289A1/de
Priority claimed from DE4244241A external-priority patent/DE4244241A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HRP930102A2 publication Critical patent/HRP930102A2/hr
Publication of HRP930102B1 publication Critical patent/HRP930102B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Izum se odnosi na nove derivate amidina, njihovu proizvodnju prema konvencionalnim metodama i njihovu primjenu u lijekovima.
derivati amidina odgovaraju formuli
[image]
u kojoj
R1 i R2 mogu biti jednaki ili različiti, označavaju CF3, halogen, R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 ili dvovalentne grupe vezane na susjednim atomima benzenovog prstena
-CR8=CR9-CH=CH-,
-CH=CR8-CR9-CH-,-CR8=CH-CR9=CH-,
-O-CHR10-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,
-(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-,
-CO-CH2-O- ili -CO-CH2CH2-O- kod čega ove grupe mogu biti supstituirane s njihove strane sa C1-C4-alkilom.
R3 može biti supstituiran s halogenom, OH, CF3, R5, OR6, COR6, CONR5R7, CH2OH, CH2-O-(C1-C4-alkil), SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NH-CO-(C1-C4-alkil), NH-SO2-(C1-C4-alkil), NH-SO2-(C1-C4-alkil), NR5R7, ili C(OH)R5R7 (kod čega, u slučaju da je R3 jednak R5, R5 može biti samo H ako najmanje jedan od supstinuenata R1 i R2 ne znači H) za jedan heterociklički peteročlani prsten s 1 do 3 heteroatoma i formulom
[image]
(u kojoj D, E i G mogu biti jednaki ili različiti, znače CH, N, C-(C1-C4-alikl) ili C-fenil i da je L O ili S),
R4 stoji za halogen NH2, (C1-C4-alkil), N(C1-C4-alkil)2, OH, C1-C4-alkoksi
R5 stoji za H, C1-C12-alkil, fenil, u zadanom slučaju s halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili C2-C5-acil supstituirani fenil ili fenil-(C1-C4-alkil),
R6 stoji za C1-C12-alkil, fenil ili u zadanom slučaju s halogenom, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili C2-C5-acil supstituirani fenil,
R7 stoji za H ili C1-C12-alkil,
R8,R9 (mogu biti jednaki ili različiti) stoji za H, OH, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi ili C2-C5-acil,
R10 stoji za H ili C1-C4-alkil,
R11, R12, mogu biti jednaki ili različiti, stoji za H, OH, halogen CF3, C1-C4-alkil ili C1-C4-alkoksi.
A za jednu od grupa
X1-A1-X2 (II)
X2-A2-X3 (III)
X4-A2-X2 (IV)
(CH2)1-2-NH-(CH2)1-3-X2 (V)
-CH=CH-A2-X2 (VI)
[image]
[image]
B stoji za CH=CH, CH=N, [image]
A1 stoji za C2-C4-alkilen, cis-ili trans-CH2-CH-CH-CH2, CH2-C≡C-CH2 ili
[image]
A2stoji za C1-C5-alkilen,
X1 stoji za O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2 ili [image]
X2 stoji za O, NH, [image]
X3 stoji za -NH, SO2-NH ili [image]
X4 stoji za -NH, NH-SO2, SO2-NH ili NH-CO-NH
i mogu (ako sadrže jedan ili više “chirale” centra) postojati kao racemati u enantiomerski čistom odnosno obogaćenom obliku, u zadanom slučaju kao diastereomerni parovi kao (kod postojanja dvostruke veze) u cis ili trans-obliku i svaki put kao slobodne baze ili soli, prvenstveno kao fiziološki podnosive kiseline.
U prednosti su (u okviru gornjih definicija) spojevi formule
[image]
u kojoj
R1, R2 mogu biti jednaki ili različiti, znače R7, OR7, COR6 halogen ili zajednički i sa susjednim C-atomima benzojevog prstena spojene dvovalentne grupe -CR8=R9-CH=CH-, -CH=CR8-CR9=CR9=CH-, -O-CHR10-CH2- ili -CO-CH2-CH2-O-
R3 stoji za halogen, CF3, R7, OR7, CO-(C1-C4-alkil), NH-CO-(C1-C4-alkil), NHSO2-(C1-C4-alkil) ili N(R10)2 (kod kojeg R7 može biti samo onda H, ako najmanje jedan od supstituenata R1 i R2 ne znači H) ili za jedan heterociklički peteročlani prsten kao
[image]
R6 i R7, koji imaju gornje značenje i
A stoji za grupu II.
Kao grupe formule -C6H2R1R2R3- su naročito istaknute
[image]
[image]
Pod značenjima od A su istaknute:
[image]
Dalje treba istaknuti spojeve formule
[image]
gdje je
a 0 ili 1
b 1 ili 2,
R C1-C4-alkil, u slučaju a = 0 ili 1, b = 1 i u slučaju a = 1, b = 2 osim toga vodik znači i
R preferirano CH3, C2H5 ili također H i za a=1, b preferirano znači 1.
U gornjim definicijama “halogen” znači F, Cl, Br ili J, preferirano F, Cl. Ukoliko su navedene grupe alkilni lanci ili takve sadrže, onda one mogu biti ravnolančane ili razgranate. Alkilni lanci u R5, R6 i R7 sadrže preferirano od 6 C-atoma, prije svega 1 do 4 C-atoma. Naročito kao sastavni dio COR6 može R6 u značenju “alkil” također biti jednostruko ili višestruko supstituiran fluorom. Kao supstituente prstenastih sustava treba istaknuti alkil, metil, etil i propil radikale. Preferirani acil nastavak je COCH3, preferirani alkoksi radikal je CH3O. Most A sadržava preferirano 4 do 6 članaka. Grupa je tako smještena između obiju prstenastih sustava u formuli I te u odgovarajućim formulama, kao što odgovara pisanju formule II do VI, dok zajednički važeće grupe za R1 i R2 nisu navedene smjerno orijentirane. Ako R1 i R2 znače zajednički dvovalentnu grupu, tada R3 preferirano označava H ili C2-C5-acil, ponekad acetil. Grupe R1, R2 i R3 ne bi trebale sve istovremeno značiti CF3, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7 ili C(OH)R5R7, nego čak ove grupe kao OR5 postoje u značenju fenoksi odnosno supstituirani fenoksi, preferirano samo jednom ili eventualno i dvaput, kod čega mogu pristupiti kao daljnji supstituenti pred svime alkil, acil, halogen. veze odnosno CH2-grupe u IX/IXa/IXb nalaze se jedni nasuprot drugih uglavnom u α položaju. Tipične grupe za A su na pr. O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, kod čega i jedan od O-atoma može biti nadomješten sa S, NH ili CO, dalje i grupama kao CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NH-CO, CO-NH-CH2-CH2 ili NH-CO-CH2-CH2. Amidino grupa se uglavnom nalazi u para-položaju nasuprot C-atoma, vezana sa A radikalom.
spojevi proizvode se prema konvencionalnim metodama.
1. Pretvorba imidoestera formule
[image]
u kojoj imaju R1 do R4, A i B gornje značenje i gdje R znači C1-C6-alkil ostatak ili benzil (međutim stručnjak može u željenom slučaju primjeniti i derivate drugih alkohola) i amonijak. Pretvorba uslijedi svrsishodno u nekom organskom otapalu kod temperature između 0°C i vrelište reakcijske mješavine, preferirano između temperature prostora i oko 100°C tj. vrelišta ukoliko je ono niže. Prikladna otapala su polarna otapala kao metanol, etanol, ili propanol.
Kod dovoljno kiselinskih stabilnih polaznih tvari može umjesto preko imidoestera uslijediti pretvorba preko odgovarajućih kiselinskih imidoklorida.
2. Za proizvodnju spojeva formule I, u kojima je A vezan preko O ili S najmanje s jednim prstenastim sustavom:
Pretvorba
(a) fenola ili tiofenola formule
[image]
gdje Z predstavlja OH ili SH, a R1, R2 i R3 imaju gornje značenje, s jednim spojem formule
[image]
npr.
[image]
gdje A1, A2, B, R4, X2 i X3 imaju gornje značenje i gdje L označava nukleoraspor odlivne grupe.
(b) fenola ili tiofenola formule
[image]
gdje imaju B, R4 i Z gornje značenje, sa spojem formule
[image]
npr.
[image]
npr.
[image]
npr.
[image]
gdje A1, A2, R1, R2, R3 i Z imaju gornje značenje.
Pretvorba slijedi u aprotskim otapalima, kao dimetilsulfoksid, dimetilformamid, acetonitril ili alkoholima kao metanol, etanol ili propanol uz dodatak neke baze (karbonati metala, hidroksidi metala, hidridi metala) kod temperature između približno 0 i 140°C tj. vrelišta reakcijske mješavine.
Fenoli ili tiofenoli mogu biti upotrebljeni i u obliku soli, primjerice kao alkalijske soli. Kao nukleoraspor izlazne grupe prikladni su npr. halogeni, Br, Cl.
3. Redukcija amidoksima formule
[image]
gdje imaju A, B i R1 do R4 gornje značenje.
Za stupanj redukcije XIX prikladno je katalitsko hidriranje, naročito s Reney-niklom u nekom nižem alkoholu, na pr. metanolu. Svrsishodno će se amidoksimu formule XIX uz dodatak proračunate količine one kiseline koju sol želi kao konačan proizvod, otopiti u metanolu i kod temperature prostora pod laganim pritiskom npr. od 5 bara, hidrirati, dok se ne završi primanje vodika.
Polazne tvari se mogu dobiti od poznatih spojeva prema uobičajenim metodama.
Tako se mogu dobiti polazne tvari za postupak 1 iz odgovarajućih nitrila pomoću pretvorbe s HCl preko stupnja imidklorida t.j. direktno preko pretvorbe s npr. C1-C6- alkoholom t.j. benzil-alkoholom u prisutnosti jedne kiseline kao HCl. I pretvorba nitrila s H2S u otapalima kao piridin ili dimetilformamid uz prisustvo neke baze kao trietilamin i nedovezano alkiliranje tj. benziliranje vode do spojeva formule X. Polazeći od amida ugljične kiseline, koji u ostalom odgovaraju spojevima formule X, dolazi se i pretvorbom s trialkiloksonij-soli kao trietiloksoni tetrafluor boratom u nekom otapalu kao diklormetanu, tetrahidrofuranu ili dioksanu kod temperature između 0 i 50°C, preferirano kod temperature prostora, do spojeva formule X.
Za proizvodnju početnih tvari XIX mogu služiti i pretvorbe odgovarajućih amidoksima, umjesto amidina, analogno postupcima 1 ili 2; pomoću analognih ili pretvaranjem odgovarajućih nitrila, od kojih nastaju početne tvari zaključno pomoću adicije hidroksi-laminom XIX.
Spojevi prema izumu su terapijski primjenjivi, pogotovo na osnovi njihovog LTB4-antagonističkog djelovanja. Oni su zbog toga prikladni za upotrebu kod bolesti, kod kojih dolazi do upalnih i/ili alergičnih procesa primjerice astme, kolitis, elceroza, psorijaza, dalje za tretiranje gastropatije inducirane upotrebom antiflogistika. spojevi mogu biti primjenjeni i u kombinaciji s drugim djelotvornim tvarima npr. s antialergicima, sekretolicima, B2-adrenergicima inhalitivno primjenjivim steroidima, antihistaminicima i/ili PAF-antagonistima. Davanje može uslijediti topički, oralno, transdermalno, nazalno, paranteralno ili inhalativno. Terapijska ili profilalitička doza je-osim o djelatnoj jačini pojedinih spojeva i tjelesnoj težini pacijenta-ovisna o obliku i ozbiljnosti stanja bolesti. Kod oralne primjene doza je između 10 i 250 mg, preferirano između 20 i 200 mg. Kod inhalativne primjene daje se pacijentu između 2 i 20 mg djelatne tvari. spojevi mogu se davati u uobičajenim pripravcima: kao tablete, dražeje, kapsule, oblati, prašci, granulati, otopine, emulzije, sirupi, inhalacijski aerosoli, masti, supozitorije.
Slijedeći primjeri prikazuju nekoliko mogućnosti za formuliranje ljekovitih oblika:
Primjeri formuliranja
1. Tablete
sastav:
djelotvorna tvar prema izumu 20 tež. dijelova
sterainska kiselina 6 tež. dijelova
grožđani šećer 474 tež. dijelova
Sastavni dijelovi se priređuju na uobičajen način u tablete od 500 mg težine. U željenom slučaju može se djelotvorna tvar povećati ili smanjiti na račun grožđanog šečera, čiji udio se smanji ili poveća.
2. Supozitoriji
sastav
djelotvorna tvar prema izumu 100 tež. dijelova
laktoza u prašku 45 tež. dijelova
kakaov maslac 1555 tež. dijelova
Sastavni dijelovi se priređuju na uobičajen način u supozitorij od 1.7 g težine.
3. Inhalacijski prašak
Mikronizirani prašak djelotvorne tvari (spoj formule I; veličine čestica cca. 0,5 do 7μm) puni se u količini od 5 mg, u zadanom slučaju uz dodatak mikronizirane laktoze u kapsule od tvrde želatine. Prašak se inhalira iz uobičajenih inhalacijskih uređaja npr. DE-A 3 345 722.
Spojevi prema izumu iz uobičajenih inhalacijskih uređaja npr. DE-A 3 345 722.
Spojevi prema izumu bili su ispitani, među ostalim, na njihovo djelovanje u slijedećim testovima.
a) U937-test receptorskog spoja /LTB4
Spoj od 3H-LTB4 (3nM) na vitalnim U937 stanicama (diferencirana, humana monocitarna stanična linija s prirodno eksprimiranim LTB4-receptorima) se inhibira uz rastuće koncentracije testne supstance u zavisnosti od doza, (inkubacija 2 h kod 0°C), Nakon odvajanja nevezanog 3H-LTB3 pomoću membranske filtracije kvantificira se radioaktivnost vezanog LTB3-receptor/3H-LTB4-kompleksa pomoću scintilacijskog mjerenja. Određivanje afiniteta (inhibicijska konstanta Ki) uslijedila je kroz iterativno prilagođavanje krivulji istiskivanja na mjerne vrijednosti (program: ”Vezane ravnoteže masa” na Wang-kompjuteru).
b) Agregacija neutrofilnih granulacita zamoraca
Indicirano kroz LTB4 in vitro (prirast transmisije svjetla agregometru, nacrtan u mm; po eksperimentu dvostrukog određivanja): kočenje 2 min nakon inkubacije s ispitanom supstancom u Polidol/DMSO.
c) Leukotrijom - B4 - indicirana neutrofilska akumulacija na uhu miša
Ocjena neutrofilnog utjecaja pomoću fotometričkog mjerenja (mOD/min) Aktivitet mijeloperoksid ze (Bradley et al: J. Invest. Dermatol. 78, 206, 1982) u koži uha. Prirast 6h nakon topičkog tretiranja lijevog uha s LTB4 (obostrano po 250 ng) nasuprot desnog uha (2 x 5 μl acetona kao otapala). Davanja supstance per os u 1%-noj Tilozi 300, 30 min prije LTB4-nadraživanja.
(4) REZULTATI
[image]
* receptura U937-8 Ki [nM] (1)
** LTB4-ind. neutrof. agr. EK50 [μM] (2)
*** LTB4-ind. neutrof. akum. p.o. ED50 [mg/kg]
Vezanje receptora 3H-LTB4 na stanice slezene zamorca u prisutnosti 10% krvne plazme davala je Ki-vrijednost djelomično daleko ispod 1 μM, naročito između 0.2 i 0,02. kočenje LTB4-induciranih neutro-filnomagregacijom dala je EC50-vrijednost uzmeđu oko 0,5 i 0,05 μM.
Za istaknuti su spojevi prema primjeru 1 i 5 kao i br. 10, 11, 13, 19, 20, 22, 23 iz tabele I, br. 1 iz tabele II, br. 2 iz tabele III.
Slijedeći primjeri razjašnjavaju mogućnosti proizvodnje spojeva prema izumu.
POSTUPAK 1:
Primjer 1
[image]
Otopini od 2.0 g 7-[4-(4-ciano-fenoksi)-E-but(2)-eniloksi]-8-propis-4H-1-benzopiran-4-on u 50 ml kloroforma i 1,5 ml etanola doda se 5 ml otopine klorovodika u dietileteru (17%). Mješavina se ostavi stajati 14 dana na sobnoj temperaturi i proizvod se taloži s dietilestrom.
Dobije se 1,15 g 7-[4-(4-imidakarboksietil-fenoksi)E-but (2)-eniloksi]-8-propil-4H-1-benzopiran-4-on-hidroklorida. Imidoester se pomiješa sa 50 ml etanolne amonij otopine (5M i zagrijava se 3 sata kod 70°C. Mješavina se upari i ostatak kromatografira (kloroform/metanol 7:3, silika gel). Nakon prekristalizacije iz diklormetana/ dietiletra dobiva se 0.6 g 7-[4-(4-amidino-fenoksi)-E-but(2)-eniloksi]-8-propil-4H-1-benzopiran-4-on-hidroklorida (plamište 144-148°C).
Primjer 2
U otopinu od 2,5 g 4-[4-(2-propil-3-metoksi-fenoksi)butiloksi]-benzonitrila, proizvedenu iz 2-propil-3-metoksi-fenola i 4-brom-butoksibenzonitrila, u 40 ml etanola dovodi se, uz mješanje, kod -20°C 1 sat klorovodik i ostavi mješavinu stajati 16 sati na sobnoj temperaturi.
Otapalo se u vakuumu odestilira i prihvati ostatak u 50 ml etanola. Tome se ukapa mješavina od 14 ml etanolne otopine amonijaka i 50 ml etanola i ostavi stajati 24 sata kod sobne temperature. Sredstvo za otapanje se otpari, a ostatak kromatografira (kloroform/metanol 8:2; kremeni gel 60).
Dobije se 1,8 g 4-[4-(2-propil-3-metoksi-fenoksi)butiloksi]-benzamidni-hidroklorid-hemihidrata (plamište 117-121°C).
Primjer 3
[image]
U otopinu od 32,0 g 4-[(4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-butiloksi]-benzonitrila u 350 ml etanola uvodi se klorovodik kod temperature od -20°C i miješa 48 sati. Nastali kristali se odsišu i operu s dietileterom. Dobiva se 41,0 g 4-[4-(4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-butiloksil]-benzimidoetilester-hidroklorida (plamište 100-102°C raspad). 15,0 g imidoestra dodaje se (kod sobne temperature) u više obroka po 33 ml u etanolnu otopinu aminijaka (5M) i 100 ml etanola. Mješavina se ostavi, uz mješanje, 36 sati na sobnoj temperaturi, zatim se mješavina upari i ostatak izmiješa s 50 ml vode. Ostatak se usiše, prekristalizira iz 30 ml etanola i zatim opere s dietiletrom. Dobije se 11,5 g 4-[4-(4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenoksi)-butiloksil]-benzimidin-hidroklorida (plamište 182-183°C raspad).
Primjer 4
[image]
U otopinu od 3,0 g 4-[(4-ciano-fenoksi)-butil-amino]-acetofenona u 40 ml etanola uvodi se uz mješanje kod temperature od -20°C i kroz razdoblje od 4 sata klorovodik i ostavi mješavinu stajati 16 sati kod sobne temperature. Otapalo se u vakuumu odestilira i prihvati ostatak u 50 ml etanola. U to se ukapa mješavina od 14 ml etanolne otopine amonijaka i 50 ml etanola i ostavi mješavinu stajati 24 sata kod sobne temperature. Otapalo se otpari, a ostatak kromatografira (kloroform/metanol 7:3 kremeni gel 60). Dobije se 0,3 g 4-[(4-amidinofenoksi)-butilamino]-acetofenona (plamište 200-202°C).
Postupak 2:
Primjer 6
[image]
Otopi se 8,2 g 4-acetil-3-metoksi-2-propil-fenola u 80 ml dimetilformamida i spoji otopinu po porcijama s 1,1 g natrij-klorida (kod 80% disperzije u bijelom ulju). Mješavina se zagrijava 30 minuta kod 80°C i spoji s otopinom od 5,75 g 4-(4-bromproiltio)-benzamidina (proizvedenog od dibromputana i 4-cijanbenzotiola preko 4-(4-brombutil-tio)-benzonitrila) u 40 ml dimetilformamida. nakon 5 sati kod 80°C smjesa se ohladi i zakiseli s eteričnom solnom kiselinom i otapalo se odestilira u vakumu. Ostatak se pomiješa s etanolom i filtrira. Filtrat povezati. Postupak se ponovi s kloroformom i acetonitrilom. Ostatak se pomiješa s dietiletrom. Nakon dekantiranja zaostane 5,65 g nekog smeđeg ulja. Proizvod se kromatografira (kloroform/metanol 7:3, kremeni gel). Dobije se 2,4 g ulja, koje se kristalizira iz toluola. Proizvod se otopi u acetonitrilu i zakiseli s eteričnom solnom kiselinom. Kristali se odsišu, operu s hladnim acetonitrilom, otope u vodi i nakon dodatka 2 N solne kiseline još jednom kristaliziraju. Dobiva se 0,8 g 4-[(4-4-acetil-3-metoksi-2-propilfenoksi)-butiltio]-benzamidin-hidroklorida (plamište 120-122°C).
Postupak 3:
Primjer 7
a) 4-[(4-(4-acetilfenoksi-butoksi]-benzamidoksim u 300 ml dimetilformamida otopi se 45,6 g (0,3 mol) 4-hidroksibenzamidoksima i 81,3 g (0,3 mol) 4-brombutoksi-acetofenona. Nakon dodatka 55,2 g (0,4 mol) bezvodnog kalij-karbonata, zagrijava se 2 sata na 80°C. Organske soli se odsišu u vakuumu i prekristaliziraju se iz acetonitrila.
Dobitak: 47,8 g
Plamište 164,5-165,5°C.
b) 3-4-(4-acetilfenoksi) butoksi-benzamidin-metansulfonat 47,8 g prema a) sintetiziranog spoja otopi se u 10-strukoj količini metanola uz dodatak proračunate količine metansulfonske kiseline. Nakon dodatka Raney-nikla hidrira se kod 5 bara do završetka primanja vodika. Odsiše se, sredstvo za otapanje se odestilira u vakuumu i iz etanola prekristalizira.
Dobitak: 45,2 g
Plamište: 204-204,5°C.
Odgovarajuće gornjim postupcima mogu se dobiti i daljnji spojevi “Ac” znači u slijedećem CH3CO-.
TABELA I
Spojevi formule
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image] [image] [image] TABELA II
Spojevi formule
[image]
[image]
TABELA III
[image]
[image]
TABELA IV
Spojevi formule
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (9)

1. Spojevi formule [image] naznačeni time, da R1 i R2 koji mogu biti jednaki ili različiti, označavaju CF3, halogen, R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 ili oni zajedno mogu također označavati dvostruko vezane grupe –CH=CH-CH=CH-, CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- ili –CO-CH2CH2-O-, povezane sa susjednim atomima benzenskog prstena, dok te grupe sa svoje strane također mogu biti supstituirane sa C1-4-alkilom, R3 označava halogen, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7, ili C(OH)R5R7 (kod čega, u slučaju da je R3 jednak R5, R5 može biti samo H ako najmanje jedan od supstituenata R1 i R2 ne označava H), R4 označava vodik, halogen, OH, C1-4-alkoksi R5 označava H, C1-12-alkil, fenil, fenil po izboru supstituiran s halogenom, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili C2-5-acil, R6 označava C1-12-alkil, fenil, fenil po izboru supstituiran s halogenom, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili C2-5-acil, R7 označava H ili C1-12-alkil, R8 označava C2-5-acil, A označava jednu od grupa X1-A1-X2 (II) X2-A2-X3 (III) X4-A2-X2 (IV) (CH2)1-2-NH-(CH2)1-3-X2 (V) -CH=CH-A2-X2 (VI) B označava CH=CH, CH=N, [image] A1 označava C2-4-alkilen, cis- ili trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C [image] C-CH2 ili [image] A2 označava C1-5-alkilen, X1 označava O, NH, S, SO, SO2, CO ili CH2, X2 označava O, NH ili S, X3 označava -NH ili SO2-NH, X4 označava -NH, NH-SO2 ili SO2-NH, uz uvjet da ako B označava –CH=CH- i X1 označava kisik ili sumpor i X2 označava kisik ili sumpor i A1 označava C2-4-alkilen, cis- ili trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C [image] C-CH2 ili [image] i jedna od grupa R1, R2 ili R3 označava –O-C1-12-alkil, najmanje jedna od preostalih grupa R1, R2 ili R3 ne mogu označavati vodik, halogen, CF3, OH, C1-12-alkil ili -O-C1-12-alkil, te uz uvjet da ako B označava –CH=CH- R4 označava vodik, X1 i X2 označavaju kisik, A1 označava C3- ili C4- alkilen te je amidino grupa u meta položaju prema grupi A, R1, R2 ili R3 ne mogu označavati fenil, NH2, klor, metoksi ili CF3, kao i racemati u enantiomerno čistom odnosno koncentriranom obliku, u zadanom slučaju kao diastereomerni parovi u cis- ili trans-obliku i kao slobodne baze ili soli, prvenstveno kao fiziološki prihvatljive kiseline.
2. Spojevi prema zahtjevu 1 opće formule [image] naznačeni time, da R1 i R2 koji mogu biti jednaki ili različiti, označavaju R7, OR7, COR6, ili zajedno označavaju dvostruko vezane grupe -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2- ili –CO-CH2-CH2-O-, povezane sa susjednim atomima ugljika benzenskog prstena, dok te grupe sa svoje strane mogu biti supstituirane s C1-4- alkilom, R3 označava halogen, OH, CF3, R5, OR6, COR6, SR6, SOR6, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 ili C(OH)R5R7 (kod čega, u slučaju da je R3 jednak R5, R5 ne može biti samo H ako najmanje jedan od supstituenta R1 i R2 ne označava H), R5 označava H, C1-2-alkil, fenil, fenil po izboru supstituiran s halogenom, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili C2-5-acil, R6 označava C1-12-alkil, fenil, ili fenil po izboru supstituiran s halogenom, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi ili C2-5-acil, R7 označava H ili C1-12-alkil, R8 označava C2-5-acil, i A označava grupu X1-A1-X2 (II) gdje A1 označava C2-4-alkilen, cis- ili trans-CH2-CH [image] CH-CH2, CH2-C [image] C-CH2 ili [image] X1 označava O, NH, S, SO, SO2, CO ili CH2, X2 označava O, NH ili S, uz uvjet da ako X1 označava kisik ili sumpor i X2 označava kisik ili sumpor i A1 označava C2-4-alkilen, cis- ili trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C [image] C-CH2 ili [image] i jedna od grupa R1, R2 ili R3 označava -O-C1-12-alikl, najmanje jedna od preostalih grupa R1, R2 ili R3 ne može označavati vodik, halogen, CF3, OH, C1-12-alkil ili –O-C1-12-alkil, kao i racemati u enantiomerno čistom odnosno koncentriranom obliku, u zadanom slučaju kao diastereomerni parovi u cis- ili trans-obliku i svaki put kao slobodne baze ili soli, prvenstveno kao fiziološki prihvatljive kiseline.
3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da R1/R2/R3 ima značenje C2-5-acil/H/H; C6H5CO/H/H; C1-4-alkil/OH/H; C2-5-acil/C1-4-alkil/H; C2-5-acil/OH/C1-4-alkil; OH/C2-5-acil/C1-4-alkil;
4. Spojevi prema zahtjevu 1,2 i 3, naznačeni time, da A označava O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O ili [image]
5. Spojevi prema zahtjevu 1,2,3 ili 4, naznačeni time, da je grupa [image] acetilfenil.
6. Spojevi prema zahtjevu 1,3,4 ili 5, naznačeni time, da grupa [image]
7. Farmaceutski pripravci, naznačeni time, da sadrže spoj prema zahtjevima 1 do 6.
8. Uporaba spojeva prema zahtjevima 1 do 6, naznačena time, da se koristi kod proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti, kod kojih igraju ulogu upalna i/ili alergijska zbivanja, naročito astma, ulceralni kolitis, psorijaza i za liječenje gastropatije uzrokovane nesteroidnim antiflogisticima.
9. Postupak pripreme spojeva prema zahtjevima 1 do 6, naznačen time, da a) imidoester formule [image] u kojoj R1 do R4, A i B imaju ranije navedeno značenje te je povoljno kada R predstavlja C1-6-alkilnu grupu ili benzil, reagira s amonijakom, ili b1) fenol ili tiofenol formule [image] gdje Z označava OH ili SH i R1, R2 i R3 imaju ranije navedeno značenje, reagira sa spojem formule, [image] gdje A1, A2, B, R4, X2 i X3 imaju ranije navedeno značenje, i L označava nukleofilnu napuštajuću skupinu, ili [image] gdje B, R4 i Z imaju ranije navedeno značenje, reagira sa spojem formule [image] gdje A1, A2, R1, R2, R3 i L imaju ranije navedeno značenje, ili c) amidoksim formule [image] gdje A, B i R1 do R4 imaju ranije navedeno značenje, se reducira do odgovarajućeg amidina.
HRP4244241.9A 1992-02-05 1993-02-03 Novel amidine derivatives, their preparation and their use HRP930102B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4203201A DE4203201A1 (de) 1992-02-05 1992-02-05 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4224289A DE4224289A1 (de) 1992-07-23 1992-07-23 Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4244241A DE4244241A1 (de) 1992-12-24 1992-12-24 Neue Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP930102A2 true HRP930102A2 (en) 1998-12-31
HRP930102B1 HRP930102B1 (en) 2000-02-29

Family

ID=27203364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP4244241.9A HRP930102B1 (en) 1992-02-05 1993-02-03 Novel amidine derivatives, their preparation and their use

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6037377A (hr)
EP (2) EP0625138B1 (hr)
JP (2) JP3487851B2 (hr)
KR (1) KR0163222B1 (hr)
AT (2) ATE180770T1 (hr)
AU (1) AU673343B2 (hr)
CA (2) CA2427890A1 (hr)
CZ (2) CZ287209B6 (hr)
DE (2) DE59310252D1 (hr)
DK (2) DK0902013T3 (hr)
ES (2) ES2165122T3 (hr)
FI (1) FI943618A7 (hr)
GR (1) GR3030468T3 (hr)
HR (1) HRP930102B1 (hr)
HU (1) HU216191B (hr)
IL (1) IL104589A0 (hr)
MX (1) MX9300630A (hr)
NO (1) NO301540B1 (hr)
NZ (1) NZ246593A (hr)
PL (2) PL173789B1 (hr)
PT (1) PT902013E (hr)
RU (1) RU2124002C1 (hr)
SG (1) SG44837A1 (hr)
SI (1) SI9300066B (hr)
SK (1) SK281016B6 (hr)
TW (1) TW232005B (hr)
UA (1) UA43318C2 (hr)
WO (1) WO1993016036A1 (hr)
YU (1) YU49038B (hr)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2000503010A (ja) 1995-12-29 2000-03-14 スリー―ダイメンショナル・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド アミジノプロテアーゼ阻害剤
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
EP0942903A1 (en) * 1996-09-26 1999-09-22 Novartis AG Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
DE69829966T2 (de) 1997-05-14 2006-02-09 Atherogenics, Inc. Ein monoether von probucol und methoden zur hemmung der vcam-1 expression
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
JP2001526232A (ja) * 1997-12-23 2001-12-18 シェーリング コーポレイション 少なくとも一つのロイコトリエンアンタゴニストおよび少なくとも一つの抗ヒスタミン剤を含有する呼吸器および皮膚疾患処置のための組成物
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
JP4334233B2 (ja) * 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
RU2004102399A (ru) * 2001-07-14 2005-05-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Ко.Кг (De) Лекарственная композиция, содержащая ltb4-антагонист
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
WO2003017994A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7262223B2 (en) 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
WO2006057501A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Dong Wha Pharmaceutical. Ind. Co., Ltd. N-hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy}benzamidine 2 methansulfonic acid salt
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
WO2008118948A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2516922A1 (fr) * 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
SU1591809A3 (ru) * 1987-09-16 1990-09-07 Pfizer Способ получения производных 4-гвдрокси-2-замещенного хроман-4-уксусной кислоты в виде рацемического соединения или оптически активного соединения или их фар
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
ATE125791T1 (de) * 1991-06-11 1995-08-15 Ciba Geigy Ag Amidino-verbindungen, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel.
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PT902013E (pt) 2002-06-28
SK281016B6 (sk) 2000-10-09
EP0902013B1 (de) 2001-12-12
SI9300066A (en) 1993-09-30
NZ246593A (en) 1997-07-27
NO301540B1 (no) 1997-11-10
SG44837A1 (en) 1997-12-19
IL104589A0 (en) 1993-06-10
SI9300066B (sl) 2003-02-28
DK0625138T3 (da) 1999-11-15
CZ287209B6 (en) 2000-10-11
US6037377A (en) 2000-03-14
CZ188694A3 (en) 1995-03-15
CZ287173B6 (cs) 2000-10-11
ATE210634T1 (de) 2001-12-15
YU6393A (sh) 1996-10-09
FI943618A0 (fi) 1994-08-04
HU216191B (hu) 1999-05-28
KR0163222B1 (ko) 1999-01-15
EP0902013A1 (de) 1999-03-17
JP2002322143A (ja) 2002-11-08
PL173781B1 (pl) 1998-04-30
FI943618L (fi) 1994-08-04
MX9300630A (es) 1993-09-01
JP3487851B2 (ja) 2004-01-19
KR950700241A (ko) 1995-01-16
HUT68419A (en) 1995-06-28
ATE180770T1 (de) 1999-06-15
CA2129526A1 (en) 1993-08-06
RU2124002C1 (ru) 1998-12-27
HRP930102B1 (en) 2000-02-29
RU94041836A (ru) 1997-02-20
ES2165122T3 (es) 2002-03-01
DE59309630D1 (de) 1999-07-08
US6489365B1 (en) 2002-12-03
CA2427890A1 (en) 1993-08-19
EP0625138B1 (de) 1999-06-02
GR3030468T3 (en) 1999-10-29
UA43318C2 (uk) 2001-12-17
US20030130232A1 (en) 2003-07-10
TW232005B (hr) 1994-10-11
ES2132216T3 (es) 1999-08-16
DE59310252D1 (de) 2002-01-24
AU673343B2 (en) 1996-11-07
NO942903L (no) 1994-10-03
HU9402291D0 (en) 1994-10-28
YU49038B (sh) 2003-07-07
EP0625138A1 (de) 1994-11-23
FI943618A7 (fi) 1994-08-04
WO1993016036A1 (de) 1993-08-19
DK0902013T3 (da) 2002-03-25
SK91494A3 (en) 1995-02-08
NO942903D0 (hr) 1994-08-04
JPH07503718A (ja) 1995-04-20
AU3349793A (en) 1993-09-03
PL173789B1 (pl) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP930102A2 (en) Novel amidine derivatives, their preparation and their use
US6040341A (en) Compounds and their compositions having anti-inflammatory and anti-thrombotic activities
US6121323A (en) Bishydroxyureas
US5731332A (en) Substituted benzamidine compounds which have useful pharmaceutical activity
US4632934A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical use thereof
CA2921395A1 (en) Diaminopyrimidine p2x3 and p2x 2/3 receptor modulators for treatment of acute, sub-acute or chronic cough
IE58033B1 (en) Pyridazinones, preparation process thereof and utilization thereof, drugs containing pyridazinones
EP0328251A2 (en) 2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethylphenoxyacetamides and processes and intermediates for their preparation
CZ291694A3 (en) 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
IL103116A (en) History of N-transformed heterocyclics, pharmaceutical preparations containing certain compounds and their preparation
CA2095881C (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents
US5686496A (en) Chemical compound, the preparation thereof and its use in pharmaceutical compositions
US4587256A (en) Novel thiazolidine derivatives
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
Roark et al. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 2. Modification of fatty acid anilide ACAT inhibitors: bioisosteric replacement of the amide bond
US4457872A (en) 2-Hydroxyoxanilic acid derivatives
AU606819B2 (en) Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
CN1211242A (zh) 具有生物活性的苯并噻唑酮乙胺
US4810790A (en) 5-fluorouracil derivatives useful as carcinostatic substances
EP4293032A1 (en) Benzazepine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
US4550190A (en) Naphthalenyloxy carboxylic acids
CA1296727C (en) 3-aminopropyloxyphenyl derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4883804A (en) Aromatic compounds
US20050165026A1 (en) Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same
US4616091A (en) Naphthalenyloxy carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20030123

Year of fee payment: 11

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20040204