PL173789B1

PL173789B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny

Info

Publication number: PL173789B1
Application number: PL93304713A
Authority: PL
Inventors: Ralf Anderskewitz; Kurt Schromm; Ernst-Otto Renth; Frank Himmelsbach; Franz Birke; Armin Fügner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1992-02-05
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1998-04-30
Also published as: AU673343B2; JPH07503718A; SG44837A1; DK0625138T3; ES2132216T3; UA43318C2; PL173781B1; RU94041836A; PT902013E; CA2427890A1; SK281016B6; CZ287209B6; JP3487851B2; KR0163222B1; YU49038B; HU9402291D0; EP0902013A1; DE59309630D1; CZ287173B6; MX9300630A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o działaniu antagonistycznym wobec LTB4. Znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 292977 związki o działaniu antagonistycznym wobec LTB4.

Omawiany wynalazek opisuje sposoby wytwarzania nowych pochodnych amidyny o alternatywnej budowie, które wykazują również antagonistyczne działanie wobec LTB4.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne amidyny odpowiadające wzorowi

w którym:

Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają CF3, chlorowiec, R5, OR5, CORć, SRs, SORć, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R_5R7 albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CRs=CH-CH=CH-, -CH=CRs-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NHCO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swojej strony mogą być podstawione także przez Ci-C^-alkil,

R3 oznacza chlorowiec, OH, CF3, R5, ORć, CORć, SRć, SORć, SO2R0, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,

R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, Ci-C4-alkoksyl,

R5 oznacza H, C i-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, C1-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

Rć oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

Re oznacza C2-C5-acyl,

A oznaczajedną z grup

B oznacza CH=CH, CH=N, S albo

Χ1-Α1-Χ2	(II)
Χ2-Α2-Χ3	(III)
Χ4 -Α2-Χ2	(IV)
(CH2)i-2-NH-CO-(CH2)i-3-X 2	(V)
-CH=CH-A2-X2	(VI)

\\ //

173 789

Ai oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-OC-CH2 albo

CH,

CH

CH, (IX) (IXa)

A2 oznacza Ci-Cs-alkilen,

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO, CH2,

Χ2 oznacza O, NH, albo S,

Χ3 oznacza NH-CO, CO-NH, SO2-NH

Χ4 oznacza NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematy, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Korzystnie sposobem, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe pochodne amidyny o

wzorze
			NH ty
w którym:	CLaJ *3	u	nh₂	(I')

Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają R7, OR7, CORó, albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CRs=CHCH=CH-, -CH=CR.8-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-C4-alkil,

R3 oznacza chlorowiec, OH, CF3, Rs, ORó, CORó, SRó, SORó, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)RsR7 przy czym, jeżeli R3 oznacza Rs, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,

R5 oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C^alkoksyl albo przez C2-Cs-acyl,

Ró oznacza Ci-Cty-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C^koksyl albo przez C2-Cs-acyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

R8 oznacza C2-Cs-acyl, i

A oznacza grupę

Xi-Ai-X2 (II) przy czym:

Ai oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-<OC-CH2 albo

(IX) (IXa)

173 789

X1 oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO albo CH2,

X2 oznacza O, NH, S jako racematy, w enacjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.

Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki, w których R1/R2/R3 mają znaczenia C2-C5-acyl/H/H; CóHsCO/H/H; C1-C4-alkil/H/H; C1-C4-alkil/OH/H; C2-C5-acyl/C1-C4-alkil/H;C2-C5-acyl/OH/C1-C4-alkil;OH/C2-C5-acyl/C1-C4-alkil.

W szczególnie korzystnym sposobie wytwarza się związki, w których grupę o wzorze

Szczególnie korzystne są sposoby, w których wytwarza się związki, w których grupę βι *3 stanowi acetylofenyl.

Jako znaczenia A można podkreślić O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O albo och₂ ch₂o

Korzystnie sposobem zgodnie z wynalazkiem wytwarza się związki o wzorze I

(I)

173 789 w którym: a oznacza 0 b oznacza i albo 2

R oznacza Cj-C.jalkil, wodór, jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami. Korzystnie wytwarza się nowe związki o wzorze I, w którym a oznacza 0 i b oznacza 2.

Korzystnie związki o wzorze I, w którym R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 0 i b oznacza i.

Najkorzystniej związki o wzorze I, w którym R oznacza CH3, a oznacza 0 i b oznacza 2. Sposobem zgodnie z wynalazkiem wytwarza się nowe związki o wzorze I

OR

n-CgHy

ONH

NH.

(I) w którym: a oznacza i b oznacza i albo 2 R oznacza Ci-C4-alkil, wodór, jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami. Korzystnie wytwarza się związki o wzorze 1, w którym a oznacza i i b oznacza i.

Korzystnie związki o wzorze I, w którym R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 1 i b oznacza i.

W powyższych określeniach chlorowiec oznacza F, Cl, Br albo J, korzystnie F, Cl. O ile przedstawione grupy są łańcuchami alkilowymi albo zawierają takie, mogą one być prostołańcuchowe albo rozgałęzione. Łańcuchy alkilowe w R5, Rć i R7 zawierają korzystnie do 6 atomów C, przede wszystkim 1do 4 atomów C. Szczególnie jako składnik grupy CORć, Rć w znaczeniu alkil może również być jedno-albo wielokrotnie podstawiony fluorem. Jako podstawniki układów pierścieniowych są podkreślone jako alkile metyl, etyl i propyle. Korzystnym rodnikiem acylowym jest COCH3, korzystnym rodnikiem alkoksylowym jest CH3O. Mostek A zawiera korzystnie 4 do 6 członów. Grupa jest tak ułożona pomiędzy obydwoma układami pierścieniowymi we wzorze I i w odpowiednich wzorach, jak to odpowiada opisowi wzorów II do VI, natomiast oznaczające razem Ri i R2 grupy wyliczone są bez orientacji kierunku. Jeżeli Ri i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę, wówczas R3 oznacza korzystnie H albo C2-C5-acyl jak acetyl. Grupy Ri, R2 i R3 nie powinny wszystkie jednocześnie oznaczać CF3, CORć, SR5, SORć, SO2RĆ, SO2NR5R7 albo C(OH)RsR7, a raczej grupy te oraz OR5 w znaczeniu fenoksy lub podstawione fenoksy obecne są korzystnie tylkojednokrotnie albo ewentualnie także dwukrotnie, przy czymjako dalsze podstawniki mogą występować przede wszystkim alkil, acyl, chlorowiec. Wiązania lub grupy CH2 w IX/IXa/IXb znajdują się na ogół w położeniu a do siebie. Typowymi grupami dla A są np. O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, przy czym również jeden z atomów O może być zastąpiony przez S, NH albo CO, dalej grupy jak CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NH-CO, CO-NH-CH2 albo NH-CO-CH2-CH2. Grupa amidynowa znajduje się przeważnie w pozycji para do atomu C, z którym połączone jest A.

Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze (I) według wynalazku polega na tym, że imidoester o wzorze X.

(X)

*2

173 789 w którym A, B i R1 do R4 mają powyższe znaczenie, a R' oznacza resztę alkoholową, korzystnie rodnik Ci-Có-alkilowy albo benzylowy, poddaje się reakcji z amoniakiem. Specjalista może stosować ewentualnie także pochodne innych alkoholi albo odpowiednie, analogiczne imidochlorki kwasowe.

Korzystnie poddaje się reakcji imidoestry o wzorze X, w którym grupę

Korzystnie poddaje się reakcji związek o wzorze X, w którym A oznacza O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, albo och₂ ch₂o

Korzystnie poddaje się reakcji imidoester o wzorze X, w którym grupę ^R2 Λ r₃ stanowi acetylofenyl.

Korzystnie poddaje się reakcji imidoester o wzorze X, w którym RI/R.2/R3 mają znaczenia C₂-C₅-acyl/H/H; C6H5CO/H/H; Ci-C-alkil/H/H; Ci-C4-alkil/OH/H; C₂-C₅-acyi/Ci-C4-alkil/H; C2-C5-acyl/OHCi-C4-alkil; OH/Ca-Cs-acyl/Ci-C-alkil.

Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem polega na tym, że przy wytwarzaniu nowych związków o wzorze I' imidoester o wzorze X'

(X') w którym A, i Ri do R3 mają powyższe znaczenie, R' oznacza grupę Ci-Có-alkilową albo benzylową, poddaje się reakcji z amoniakiem.

Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem może polegać również na tym, że przy wytwarzaniu nowych pochodnych amidyny o wzorze I, w którym a oznacza 0, b oznacza 1 albo 2, R oznacza Ci-C4-alkil lub wodór, imidoester o wzorze XI

OR

n-C₃H₇

NH (XI)

O-(CH₂-CH₂)_b-O-(C₆H₄)^<_x /

OR’{ lub SR')

173 789 w którym a, b i R mają powyższe znaczenie, a R' oznacza resztę alkoholową, korzystnie rodnik C1-C6-alkilowy lub benzylowy, albo odpowiednie kwasowe poddaje się reakcji z amoniakiem.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny o wzorze I w którym: a oznacza 1, b oznacza 1 albo 2, korzystnie rodnik C1-C6-alkilowy albo benzylowy według wynalazku polega na tym, że imidoeeter o wzorze XI

w którym R, a i b mają powyższe znaczenie R' oznacza resztę alkoholową, korzystnie rodnik C1-C6-alkilowy albo benzylowy albo odpowiednie, analogiczne imidochlorki kwasowe poddaje się reakcji z amoniakiem. Reakcja następuje korzystnie w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy około 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie pomiędzy temperaturą pokojową i około 100°C lub temperaturą wrzenia, o ile jest ona niższa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są polarne rozpuszczalniki jak metanol, etanol, propanole.

W przypadku substancji wyjściowych wystarczająco trwałych w kwasach reakcja zamiast przez imidoestry może następować także przez odpowiednie, analogiczne imidochlorki kwasowe. Substancje wyjściowe można otrzymać z odpowiednich nitryli przez reakcję z HCl poprzez etap imidochlorków lub bezpośrednio przez reakcję z np. C1-C6-alkoholami albo alkoholem benzylowym w obecności kwasu jak HCl. Również reakcja nitryli z H2S w rozpuszczalnikach, jak pirydynie albo dimetyloformamidzie w obecności zasady jak trietyloaminy i następnie alkilowanie lub benzylowanie prowadzą do związków o wzorze X.

Wychodząc z amidów kwasów karboksylowych, które zresztą odpowiadają związkom o wzorze X, także przez reakcję z solą tlialkilookebniową jak tetraflubrobbranem trietylooksoniowym w rozpuszczalniku jak dichlorometanie, tetrahydrofuranie albo dioksanie w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, dochodzi do związków o wzorze X.

Związki według wynalazku nadają się do stosowania terapeutycznego, zwłaszcza na podstawie ich działania antagonietycznego wobec LTB4. Dlatego nadają się one do zastosowania przede wszystkim w przypadku takich chorób, przy których odgrywają rolę procesy zapalne i/albo alergiczne, na przykład astmy, w^dziejącego zapalenia okrężnicy, łuszczycy, poza tym do leczenia choroby żołądka indukowanej przez niesteloidbwe środki przeciwzapalne. Nowe związki można stosować również w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, np. środkami antyalergicznymi, środkami wspomagającymi wydzielanie, środkami ei-adrenergicznymi, odpowiednimi do stosowania przez inhalację steroidami, lekami antyhistaminowymi i/albo antagonistami PAF. Podawanie może odbywać się miejscowo, doustnie, poprbebskórnie, nosowo, pozajelitowo albo przez inhalację.

Lecznicza albo zapobiegawcza dawka - poza tym, że zależy od siły działania poszczególnych związków i ciężaru ciała pacjenta- zależnajest od właściwości i powagi stanu chorobowego. Przy stosowaniu doustnym dawka wynosi pomiędzy 10 i 250 mg, korzystnie pomiędzy 20 1 200 mg. Przy stosowaniu przez inhalację doprowadza się do pacjenta pomiędzy około 2 i 20 mg substancji czynnej. Nowe związki można stosować w zwykłych preparatach jak jako tabletki, drażetki, kapsułki, opłatki, proszki, granulaty, roztwory, emulsje, syropy, aerozole inhalacyjne, maści, czopki.

Poniższe przykłady pokazują niektóre możliwości dla preparowania postaci do podawania.

173 789

Przykłady preparatów

1. Tabletki

Skład:

substancja czynna według wynalazku 22 c czścćwaggwych kwas stearynowy 6 cczscc Wciagowych cukier gronowy 447cczściwaggwych

Składniki przerabia się w zwykły sposób na tabletki o ciężarze 500 mg. Można ewentualnie zawartość substancji czynnej zwiększyć albo zmniejszyć i odpowiednio zmniejszyć albo zwiększyć ilość cukru gronowego.

2. Czopki

Skład:

substancj a czynna według wynalazku lCWczęaciwagowych laktoza, sproszkowana 44 cczści masło kakaowe 1555 cczścć waggwych

Składniki przerabia się w zwykły sposób na czopki o ciężarze 1,7 g.

3. Proszek do inhalacji

Mikronizowanym proszkiem substancji czynnej (związek o wzorze I; wielkość cząstek około 0,5 do 7 (im) napełnia się twarde kapsułki żelatynowe w ilości 5 mg ewentualnie z dodatkiem mikronizowanej laktozy. Proszek wziewa się ze zwykłych urządzeń inhalacyjnych, np. według DE-A 3 345 722.

Związki według wynalazku badani między innymi na ich działanie w następujących testach.

a) Test wiązania receptorów U937 /LTB\

Wiązanie ^?H-LTB4 (3nM) na żywotnych komórkach U937 (zróżnicowane, ludzkie monocytowe linie komórkowe z naturalnie funkcjonującymi /exprimierten/ receptorami LTB4) hamuje się przez wzrastające stężenie badanej substancji zależnie od dawki (inkubacja 2 godziny przy 0°C). Po oddzieleniu niezwiązanego 3H-LTB4 drogą filtracji membranowej określa się ilościowo radioaktywność związanego kompleksu receptor LTB4/ ^rH-LTB4 przez pomiar scyntylacyjny. Oznaczenie powinowactwa (stałej hamowania Ki) następowało przez powtarzające się przystosowanie krzywej wyparcia do wartości pomiarowej (program: sprzężona równowaga masy na komputerze Wang).

b) Agregacja obojętnochłonnych granulocytów świnki morskiej

Indukowana przez LTB4 in vitro (wzrost przepuszczalności światła w agregometrze, rejestrowany w mm; każde doświadczenie oznaczano podwójnie): hamowanie 2 minuty po inkubacji z badaną substancją w układzie polidiol/DMSO.

c) Indukowana leukotrienem B4 akumulacja granulocytów obojętnochłonnych w uchu myszy

Ocena obojętnochłonnego dopływu przez fotometryczny pomiar (mOD/min) aktywności mieloperoksydazy (Bradley i inni: J. Invest. Dermatol. 78, 206, 1982) w skórze ucha. Powiększenie 6 godzin po miejscowym potraktowaniu lewego ucha przy użyciu LTB4 (obustronnie po 250 ng) wobec prawego ucha (2 x 5 pl acetonu jako rozpuszczalnika). Dawka substancji per os w 1% tyldzie 300, 30 minut przed pobudzeniem LTB4.

(4) Wyniki	a)*	** b)	♦♦♦ ^c)
1		3	4
H,CO ^XNH^	12,0	1,9	0,8

173 789

Wiązanie receptora 3H-LTB4 na komórkach śledzionowych świnek morskich w obecności 10% osocza krwi dawało wartości Ki wynoszące po części daleko poniżej 1 μM, zwłaszcza pomiędzy 0,2 i 0,02. Hamowanie indukowanej przez LTB4 agregacji granulocytów obojętnochłonnych dawało wartości EC50 pomiędzy około 0,5 i 0,05 μΜ.

Należy podkreślić związki według przykładu 1 i 5 oraz nr 10,11,13,19,20,22,23 z tabeli I, nr 1z tabeli Π, nr 2 z tabeli III.

Poniższe przykłady przedstawiają możliwości wytwarzania związków według wynalazku.

Przykład 1.

Do roztworu 2,0 g 7-[4-(4-cyjano-fenoksy)-E-but(2)-enyloksy]-8-propylo-4H-i-benzopiran-4-onu w 50 ml chloroformu i 1,5 ml etanolu dodaje się 5 ml roztworu chlorowodorku w eterze dietylowym (17%). Mieszaninę odstawia się na 14 dni w temperaturze pokojowej i wytrąca produkt eterem dietylowym. Otrzymuje się 1,15 g chlorowodorku 7-[4-(4-imidakarboksyetylofenoksy)-E-but(2)-enyloksy]-8-propylo-4H-i-benzopiran-4-onu. Imidoester zadaje się 50 ml etanolowego roztworu amoniaku (5 M) i ogrzewa przez 3 godziny przy 70°C. Mieszaninę zatęża się i pozostałość chromatografuje (chloroform/matanol 7:3, żel krzemionkowy). Po przekrystalizowaniu z układu dichlorometan/eter dietylowy otrzymuje się 0,6 g chlorowodorku 7-[4-(4-amidynofenoksy)-E-but(2)-enyloksy]-8-propylo-4H-1 -benzopiran-4-onu (temperatura topnienia: 144-148°C).

Przykład 2. Do roztworu 2,5 g 4-[4-(2-propylo-3-metoksy-fenoksy)butyloksybenzonitrylu, wytworzonego z 2-propylo-3-metoksy-fenolu i 4-bromobutoksybenzonitrylu, w 40 ml etanolu wprowadza się przy -20°C podczas mieszania przez 1 godzinę chlorowodór i mieszaninę

173 789 edstawia się nc 16 gedzin w temperaturze pekejewej. Oddestylewuje się rezpuszczclnik ped próżnią i pezestcteść rezprewcdzc w 50 ml etcnelu. De tege wkrcplc się mieszcninę ztereną z 14 ml etcnelewege reztweru cmenicku i 50 ml etcnGlu, i mieszcninę edstcwic się nc 24 gedziny w temperaturze pekejewej. Odpcrewuje się rozoudzczclnik i chremctegrcfuje pozostateść (chlereferm/metcnel 8:2; rel krzemienkewy 60). Otrzymuje się 1,8 g hemihydrctu chlerewederku 4-[4-(2-preoylo-3-metekdy-fenekdy)-Uutylekdn]-Uenzamidnny. (temperatura tepnienic: 117- 121°C).

Przyktcd 3

De reztweru 32,0 g 4-[(4-acetnle-2-izeprepnle-5-metnle-fenekdy)-Uutnleksn]-Uenzenitrylu w 350 ml etcnelu wprewcdzc się przy -20°C chlerewedór i mieszc dclej przez 48 gedzin. Wytrącene krysztcty edsączc się ped próżnią i przemywc eterem dietylewym. Otrzymuje się 41,0 g chlerewederku 4-|4(4-acetnle-2-izeproonlo-5-metylo-fenoksy)-buryloksy]-'tu^nzimideetyleestru (temperatura tepnienic: 100-102°C, rezklcd). 15,0 g tege imideestru dedcje się w kilku percjcch w temperaturze pekejewej de 33 ml etcnelewege reztweru cmenicku (5 M) i 100 ml etcnelu. Mieszcninę peddcje się mieszcniu w ciągu 36 gedzin w temperaturze pekejewej, zctęrc się ją i pezestcteść mieszc z 50 ml wedy. Pezestcteść sączy się ped próżnią, przekrystclizewuje z 30 ml etcnelu i przemywc eterem dietylewym. Otrzymuje się 11,5 g chlerewederku 4-[4-(4ccetyle-2-izeprepyle-5-metyle-feneksn)-Uutyloksn]-Uenzcmidyny (tempercturc tepnienic: 182- 183°C, rezktcd).

^Przy^ktcd4 ₀

NH

De reztweru 3,0 g 4-[4-(4-cnjcne-feneksy)Uutylecmine]-ccetefenenu w 40 ml etcnelu wprewcdzc się przy -20°C chlerewedór pedczcs mieszcnic przez 4 gedziny i edstcwic mieszcninę nc 16 gedzin w tempercturze pekejewej. Oddestylewuje się rezpuszczclnik ped próżnią i pezestcteść rezprewcdzc się w 50 ml etcnelu. De tege wkrcplc się mieszcninę ztereną z 14 ml etcnelewege reztweru cmenicku i 50 ml etcnelu, i mieszcninę edstcwic nc 24 gedziny w tempercturze pekejewej. Odpcrewuje się rezpuszczclnik i pezestcleść peddcje chremctegrcfii (chlereferm/metcnel 7:3, rel krzemienkewy 60). Otrzymuje się 0,3 g 4-[4-(4-cmidyne-feneksy)-Uutylecmine]-ccetefenenu (tempercturc tepnienic: 200-202°C.

Przyktcd 5

ϋ)4-(4-ccetnlofenekdn)-Uuteksn]-Uenzanlideksnm

W 300 ml dimetylefermcmidu rozpusz-czc się 45,6 g (0,3 melc) 4-hydreksybenzcmideksymu i 81,3 g (0,3 melc) 4-UremeUuteksyccetefenenu. Pe dedcniu 55,2 g (0,4 melc) Uezwednege węglcnu petcsu egrzewc się przez 2 gedziny w 80°C. Odsączc się ped prórnią nieergcniczne sele, zctęrc ped prórnią i przekrndtclizewuje z ccetenitrylu.

173 789

Wydajność: 47,8 g temperatura topnienia: 164,5- 165,5°C.

b) MetanM^itlfonian3-i4n4-a^c-^(ylafer^^l^isyn^i^1^c^y^!^j^]-^t^ei^5ii-bud5^i^y‘47,8 g zwi^tu isyntetyzowanego według a) rozpuszcza się w 10-nrntdej ilości myt4onla przy dodaniu obliczonej ilości kwasu myt4dnsulfndnwygn. Po dodaniu niklu Raney^ uwodornia się przy 5 barach aż do zakończenia pobierania wodoru. Sączy się pod próżnią, oddestylowuje rozpuszczalnik, pod próżnią i przyerystallznwujy z etanolu.

Wydajność: 45,2 g temperatura topnienia: 204 - 204,5°C.

Odpowiednio do powyższych sposobów można otrzymać dalsze związki o wzorze I. Niżej Ac oznacza CH3CO-.

Tabela 1 Związki o wzorze (CH

2' b

(Ia)

Nr	Ra	b	Templopn^C) (chlorowodorek)
1	2	3	4
1	Ac --γΤ'' Ύ f		2	240
2	OCH Ac U	3 — n-C^H-y	2	2(0)-10
4	1 u	4	143
4	CH₃ Ac — *0CH₃	4	124

173 789 cd. tabeli 1

1	-₂	3	4
5	ab	4	190
6	zbb ——	A b.—	4	19<9^9-
7	OH “ b-	4	189
8	CH₃O —	a	4	li-·-!
9	0 fi v i	Ob lj. _	4	148-50
i0	0	— Ac	4	132-40
ii	.-a	4	166-0-
i2	I ⁰ 0^\|]^j2ⁿ-^C3^H7	4	1660-

173 789 cd.tabeli 1

1	. 2	~3	4
13	/4 fi	1 'τ	4	228-31
	©
		Ac
14			4	140-6
	^Ac ΠθΖ'^⁷
15		0	4	170-0-
	u Cl
16	OCH, Ί ^?	4	149-50
	Ac —/	V n-C,H₇
	L
17	Ac —	Ο-	4	161 Ć7ozklad)
18	C	Η	4	171»
	AC 1	n-C₃H_?
	t	Λ
19	Ac _	Τ^Η3 ίιΐ	4	168-70 (rozkład)

20		α '^^Λξ^Η3	4	leUT-c^rodał^^
	Ac —X

173 789 cd. tabeli 1

1	--—--		4
21	OH (tyr-ft	4	166-8
22	CH.SO, ul	4	174-5
23		4	155-60
24	Cl “ó- Cl	4	194-60
25	OH	4	214-23
26	0 Cl	4	145-8
27		4	128-31
28	0CH₃ Ac U-	4	168-170

173 789 cd. tabeli 1

	2	3	4-
29	uc		4	194
30	Ac —fl		6	132

Tabela 2 Związki o wzorze

(Hb)

Nr	B	R1	X1	x 2	Temp.topn. (°C) (chlbrbwbabrek)
1	CH=CH	Ac	O	s	168-169
2	CH=CH	Ac	0	SO2	160-2 (zasada)
3	CH=CH	Ac	s	s	155-156
4	N=CH	Ac	0	s	152-60
5	CH=CH	Ac	0	NH	200-2
6	CH=CH	Ac	s	O	196-7
7	CH=CH	Ac	SO2	0	208

Tabela 3 Związki o wzorze

Ac

NH

Nr	A'	X'1	X’2	Temp.topn. (°C) (chlorowodorek)
1	CH2-CH=CH-CH₂	O	0	225-8
2	H₀C EH? b	0	0	196-202
3	OH 1 CH2-CH-CH2	0	0	205-9
4	h₂c ₂	0	O	188

Tabela 4 Związki o wzorze

(Id)

Nr	Rb	R1	R2	R4	Temp.topn. (°C) (chlorowodorek)
1	A^NH 3-C nh₂	H	H	H	174-6

Tabel a5

OR o-(ch_?-ch₂ )_b~o-(c ₆h_ą)

173 789

Nr	R	c	U	Temp-topn. (°C)
1	H	0	1	178-80 (chlerewederek)
2	H	1	1	248-51 (chlerewedDrek)
3	H	1	2	248-251
4	CH3	0	1	176-8 (chlerewedDrek)
5	CH3	1	1	236-40 (metanodrlfonicn)
6	n-C4H9	0	1	144-7 (chlerewederek)

173 789

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o wzorze ogólnym I w którym;

R1 i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają CF3, chlorowiec, R5, OR5, CORó, SRó, SORó, SO2R0, SO2NR5R7, C(OH)RóR7 albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CRs=CH-CH=CH-, -CH=CRs-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3-4-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2-CH2-O-, przy czym te grupy ze swojej strony mogą być podstawione także przez Ci-C4-alkil,

R3 oznacza chlorowiec, OH, CF3, R5, ORó, CORó, SRó, SORó, SO2R0, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)RóR7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,

R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, Ci-C4-alkoksyl,

R5 oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C—dkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

Ró oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec Ci-C4-alkil, Ci-C—dkoksyl albo przez C2-C5-acyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

Rs oznacza C₂-^5-acyl,

A oznaczajedną z grup

B oznanza CH=CH, CH=N, S albo ._

Χ1-Α1-Χ2 (Π) Χ2-Α2-Χ3 (HI) Χ4-Α2-Χ2 (rv) (CH2)i-2-NH-CO-(CH2)i-3-X 2 (V) -CH=CH-A2-X2 (VI)

Ai oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 albo

CH,

CH

CH

CH, (IX) (IXa)

173 789

A₂ oznacza Ci-Cs-alkilen,

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO₂, CO, albo CH₂

Χ2 oznacza O, NH, albo S

X3 oznacza NH-CO, CO-NH, albo SO2-NH

X4 oznacza NH-CO, CO-NH, NH-SO2, SO2-NH jako racematy, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, że imidoester o

wzorze Ci-or R3 OR'(lubSR) (X) w którym:

A, B i R1 do R4 mają znaczenie podane powyżej, R' oznacza resztę alkoholową, korzystnie C1-C6 alkilową lub benzylową albo odpowiednie, analogiczne imidochlorki kwasowe poddaje się reakcji z amoniakiem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania nowych związków o wzorze ogólnym T d') w którym:

R1 i R₂, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają R7, OR7, CORć, albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CRx=CHCH=CH-, -CH=CR^-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-C4-alkil,

R3 oznacza chlorowiec, OH, CF3, R5, ORć, CORć, SRć, SORć, SO₂Rć, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)RćR7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H, tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R₂ nie oznacza H,

R5 oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl albo przez C2-Cs-acyl,

Rć oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl, fenyl,

R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,

Re oznacza C2-C5-acyl, i

A oznacza grupę

Xi-Ai-X₂ (II) przy czym:

Ai oznacza C₂-C4-alkilen, cis- albo trans-CH₂-CH=CH-CH2, CH₂-C=C-CH₂ albo (IX) (IXa)

173 789

Xi oznacza O, NH, S, SO, SO2, CO albo CH2,

Χ2 oznacza O, NH, S jako racematy, w enacjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami imidoester o wzorze

OO w którym A, i R1 do R3 mają znaczenie podane powyżej,

R' oznacza grupę C1-C6-alkilową lub benzylową poddaje się reakcji z amoniakiem.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji imidoester o wzorze X, w którym R1/R2/R3 mają znaczenia C2-C5-acyl/H/H; CóH^CO/H/H; CrCą-alkil/H/H; C1-C4alkil/OH/H; C2-C₅-acyl/C1-C4-alkil/H; Ci-Cs-acyl/OH/CrC-alkil; OH/Ca-Cs-acyl/C^-alkil.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji imidoester o wzorze X, w którym

A oznacza

O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O, albo OCH₂ CH₂O
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji imidoester, w którym grupę stanowi, acetylofenyl
6. SposóSweóhig.eastrz . 1 albo 3,aioo 4,albo 5,znamiznny tym, że poddajesięreakęji imidoester o wzorze X, w którym grupę

NH

OR’(lub SR) stanowi

NH

-O© (lub SR') gdzie R' ma wyżej podane znaczenie.

173 789
7. Sposób według zidtrz. 1, znamienny tym, że w przypadkuotrzymywanianowych związków e wuerue I

d) c oznacza 0 b ezncczc 1 clUe 2

R ezncczc Ci-Cąclkil, wedór jcke welne zcscdy clUe jcke sele cddycyjne z kwcscmi, imideester e wzerze XI

OR n-C₃H₇

O“(CH₂-CH₂)g—O—(C₆H₄R-ć λ—<

NH (XI)

OR'('lub SR') w którym R' ezncczc rednik Ci-Có-clkilewy clUe Uenzylewy,

R, c i U mcją pewyższe zncczenie, clUe edpewiednie, cnclegiczne imidechlerki kwcsewe peddcje się reckcji z cmenickiem.
8. SpesóU wedtug zcstrz. 7, znamienny tym, re peddcje się reckcji związki e wzerze XI, w którym R ezncczc H, CH3 clUe C2H5 i U ezncczc 1.
9. SpesóU wedtug zcstrz. 7, znamienny tym, re peddcje się reckcji związki e wzerze XI, w którym U ezncczc 2 i R ezncczc CH3.
10. SpesóU wytwcrzcnic newych pechednych cmidyny e wzerze (I) w którym: c ezncczc 1 U ezncczc 1 clUe 2

R ezncczc C1-C4-clkil, wedór jcke welne zcscdy clUe jcke sele cddycyjne z kwcscmi, znamienny tym, re imideester e wzerze XI n-C₃H₇

NH (XI)

O-(CH₂-CH₂)5-O-(C₆H₄)^—Λ z

OR'(lub SR')

173 789 w którym R' oznacza resztę alkoholową, korzystnie rodnik Ct-Cć-alkilowy albo benzylowy, R, a i b mają powyższe znaczenie, albo odpowiednie, analogiczne imidochlorki kwasowe poddaje się reakcji z amoniakiem.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że poddaje się reakcji związki, w których b oznacza 1.
12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że poddaje się reakcji związki o wzorze XI, w którym R oznacza H, CH3, albo C2H5, i b oznacza 1.