PL173781B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny

Info

Publication number
PL173781B1
PL173781B1 PL93316750A PL31675093A PL173781B1 PL 173781 B1 PL173781 B1 PL 173781B1 PL 93316750 A PL93316750 A PL 93316750A PL 31675093 A PL31675093 A PL 31675093A PL 173781 B1 PL173781 B1 PL 173781B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
acyl
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
PL93316750A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Frank Himmelsbach
Franz Birke
Armin Fügner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4203201A external-priority patent/DE4203201A1/de
Priority claimed from DE4224289A external-priority patent/DE4224289A1/de
Priority claimed from DE4244241A external-priority patent/DE4244241A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL173781B1 publication Critical patent/PL173781B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o Oziałaniu antagonistycrnnm wobec LTB4. Znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 292 977 związki o działaniu aetagonidtycrenm wobec LTB4. Omaoieey wynalazek opisuje sposoby wytwarzania nowych pochodne amidyny o alternatywnej budowie, które wykazują również antagonistyczef działanie wobec LTB4.
Sposobem według wnealezku wytwarza się nowe pochodne amidnen odpowiadające wzorowi
NH (I) w którym
Ri i R2, które mogą być rfdeakrwf albo różne, oznaczają CF3, chlorowiec, R5, OR5, COR6, SR6, SOR6, SO 2R6, SO 2NR5R7, C(OH)R5R7 albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego Owuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CRs=CHCH=CH-, -CH=CRs-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(C%)3-4-, -NHCO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-C4-alkil,
R3 oznacza chlorowiec, OH, CF3, R5, ORć, CORć, SRć, SORć, SC2Rć, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)RćR7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H
R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, Ci-C4-alkoksyl,
Rs oznacz H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-Ct-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
Rć oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Cl-C4-alkoksnl albo przez C2-C5-acyl,
R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,
Rs oznacza C2-Cs-acyl,
A oznacza grupę
X1-Α1-Χ2 (n)
B oznacza CH=CH, CH=N, S albo
Ai oznacza C2-C4-alkilee, cis- albo trans -CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 albo (IX) (IXa)
Xi oznacza O, S Χ2 oznacza O, NH, S,
173 781 jako racematy, w enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Sposobem wytwarzania zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie nowe pochodne amidyny o wzorze I'
a') w którym
Ri i R2, które mogą bycjednakowe albo różne, oznaczają R7, OR7, CORe, albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CRg=CHCH=CH-, -CH=CRg-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być postawione także przez Ci-Ch-alkil,
R3 oznacza chlorowiec, OH, CF3, R5, ORe, CORe, SR6, bORe, bC^Re, bC2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)^5R7, przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H, R5 oznacza H, Ci-Cn-alkil. fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C^^-alkil, Ci-Ch-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
Re oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C^^^H^oksyl albo przez C2-C5 acyl,
R7 oznacza H albo C)-Ci2-alkil,
R8 oznacza C2-C.5-acyl, i
A oznacza grupę X i-A i -Χ2 (U) przy czym
Ai oznacza C2-C4-aIkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CIF-C^C-CIF albo
Xi oznacza O, S
Χ2 oznacza O, NH,· S jako racematy, enancjomerycznie czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Sposobem według wynalazku korzystnie wytwarza się związki, w których R1/R2/R3 mają znaczenia
C2-C5-acyl/H/H; C^sCO/H/H; Ci-Oalkil/H/H; CeHCO/H/H;
Ci-C4-alkil/OH/H; (^^-acyl/C^-alkil/H;
Cr^^i^-2a^)^l/<^IH<^i^-{^lldilOH/C2-C5-acyl/Ci-C^^{i^kiL·
W szczególnie korzystnym sposobie wytwarza się związki, w których grupę o wzorze
173 781
Szczególnie korzystne są sposoby, w których wytwarza się związki, w których grupę *3 stanowi acetylofenyl.
Jako znaczenia A można podkreślić O-(CH2)2-0, 0(CH2)4-0 albo
Sposobem zgodnie z wynalazkiem wytwarza się korzystnie nowe związki o wzorze I
b oznacza 1 albo 2
R oznacza C1-C^--^^^ikl, oprócz tego oznacza wodór w przypadku gdy b oznacza 1, jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie wytwarza się nowe związki o wzorze I, w których R oznacza H, CH3 albo C2H5, a oznacza 0 i b oznacza 1.
Najkorzystniej związki o wzorze I, w których R oznacza CH3, a=0; b=2.
Sposobem według wynalazku wytwarza, się nowe związki o wzorze I
OR
n-C3H7
NH (I)
w których NH2 a oznacza 1 b oznacza 1 albo 2
R oznacza CrCą-alikil, oprócz tego oznacza wodór w przypadku, gdy b oznacza 2 jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami.
Korzystnie wytwarza się nowe związki o wzorze I, w których R oznacza H, CH3, albo C2H 5, a oznacza 1 i b oznacza 1.
W powyższych określeniach chlorowiec oznacza F, Cl, Br albo J, korzystnie F, Cl. O ile przedstawione grupy są łańcuchami alkilowymi albo zawierają takie, mogą one być prostołańcuchowe albo rozgałęzione. Łańcuchy alkilowe w R5, R6 i R7 zawierają korzystnie do 6 atomów C, przede wszystkim 1 do 4 atomów C. Szczególnie jako składnik grupy COR6 R6 w znaczeniu alkil może również być jedno- albo wielokrotnie podstawiony fluorem. Jako podstawniki
173 781 układów pierścieniowych są podkreślone jako alkile metyl, etyl i propyle. Korzystnym rodnikiem acylowym jest COCH3, korzystnym rodnikiem alkoksylowym jest CH3O. Mostek A zawiera korzystnie 4 do 6 członów. Grupa jest tak ułożona pomiędzy obydwoma układami pierścieniowymi we wzorze I i w odpowiednich wzorach, jak to odpowiada opisowi wzorów II do VI, natomiast oznaczające razem R1 i R2 grupy wyliczone są bez orientacji kierunku. Jeżeli R1 i R2 razem oznaczają dwuwartościową grupę, wówczas R3 oznacza korzystnie H albo C2-C5-acyl jak acetyl. Grupy Ri, R2 i R3 nie powinny wszystkie jednocześnie oznaczać CF3, CORó, sRć, SORó, SO2R6, SO2NR5R7, albo C(OH)R5R7, a raczej grupy te oraz OR5 w znaczeniu fenoksy lub podstawione fenoksy obecne są korzystnie tylkojednokrotnie albo ewentualnie także dwukrotnie, przy czym jako dalsze podstawniki mogą występować przede wszystkim alkil, acyl, chlorowiec. Wiązania lub grupy CH2 w IX/IXa znajdująsię na ogół w położeniu a do siebie. Typowymi grupami dla A są np. O-(CH2)2-0,0-(CH2)4-0, przy czym również jeden z atomów O może być zastąpiony przez S, NH albo CO, dalej grupy jak CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NHCO, CO-NH-CH2 albo NH-CO-CH2-CH2. Grupa amidynowa znajduje się przeważnie w pozycji para do atomu C, z którym połączone jest A.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze (I) według wynalazku polega na tym, że fenol albo tiofenol o wzorze
w którym Z oznacza OH albo SH, a Ri, R2 i R3 mają powyższe znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
(ΧΠ) w których Ai, B, R4, oraz Χ2 mają powyższe znaczenia, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
Korzystnie poddaje się reakcji związki o wzorze XII, w których grupę
stanowi , „,
NH —< Λ NH,
Korzystnie poddaje się reakcji związek o wzorze
albo
173 781
Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem polega na tym, że przy wytwarzaniu nowych związków o wzorze I' fenol albo tiofenol o wzorze XI, w którym Z oznacza OH albo SH, a Ri, R2, R3 mają znaczenia podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XII'
NH
L -A,-Xy-U 7 NH2 1 z v (XH') w którym Ai, Χ2 mają powyższe znaczenie, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
Korzystnie poddaje się reakcji fenol albo tiofenol o wzorze XI, w którym R1/R2/R3 mają znaczenia
CrC^j-AM; C6H5jpi/H; C.-CW-alkieneH; L6H5CO/H/H; w ^^-1/0^0:2-05-^1/0 inp-allnieH1 K2-Ce^a/^VP^Id^CI-Cei-ίdleil;OIa/</2-Cl-^eOyi^^J^^-ajHi.
Najkorzystniej poddaje się reakcji fenol albo tiofenol o wzorze XI, w którym gmpę k /H H stanowi acetylofenyl. %
Korzystne wykonanie sposobu zgodnie z wynalazkiem może polegać również na tym, że przy wytwarzaniu nowych związków o wzorze I, w którym a oznacza 0, b oznacza 1 albo 2, R oznacza Ci-Cą-alkil lub wodór fenol o wzorze III
w którym R oznacza C1-C2 alkil, H poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV
L—(CH2-CH2)g—O—(C6H4)^ ,NH
NH2 (IV) w którym a i b mają powyższe znaczenie, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I, w którym w ©k^yzm i b oznacza 1 albo 2
RoznacgaCl-Cil/lki lh^w whdór polegawedług wynalazku na tym, że
Icoo/o wzorae ΠΙ
OR
OH (III)
173 781 w którym R oznacza Ci-C4-alikl, H poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV
NH ί~<θΗ2-ΟΗ2)^0-(06Η4>^-(χ X' NH, (IV) w którym a i b mają powyższe znaczenie, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
Korzystnie poddaje się reakcji fenol o wzorze III, w którym R oznacza H, CH, albo C2H5 ze związkiem o wzorze IV, w którym a oznacza 1 i b oznacza 1.
Reakcja następuje w aprotonowych rozpuszczalnikach jak dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, acetylonitrylu albo akoholach jak metanolu, etanolu albo propanolu przy dodaniu zasady (węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, wodorki metali alkalicznych) w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Fenole albo tiofenole można stosować również w postaci soli, jak soli metali alkalicznych. Jako nukleofugitywną grupa odszczepialna nadają się np. chlorowce jak Br, Cl.
Substancje wyjściowe można otrzymać zwykłymi metodami ze znanych związków.
Substancje wyjściowe można otrzymać wychodząc z amidów kwasów karboksylowych, przez reakcję z solą trialkilooksoniowąjak tetrafluoroboranem trietylooksoniowym albo dioksanie w temperaturach pomiędzy 0 i 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Związki według wynalazku nadają się do stosowania terapeutycznego, zwłaszcza na podstawie ich działania antagonistycznego wobec LTB4. Dlatego nadają się one do zastosowania przede wszystkim w przypadku takich chorób, przy których odgrywają rolę procesy zapalne i/albo alergiczne, na przykład astmy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, łuszczycy, poza tym do leczenia choroby żołądka indukowanej przez niesteroidowe środki przeciwzapalne. Nowe związki można stosować również w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, np. środkami antyalergicznymi, środkami wspomagającymi wydzielanie, środkami (32-adrenergicznymi, odpowiednimi do stosowania przez inhalację steroidami, lekami antyhistaminowymi i/albo antagonistami PAF. Podawanie może odbywać się miejscowo, doustnie, poprzezskórnie, nosowo, pozajelitowo albo przez inhalację.
Lecznicza albo zapobiegawcza dawka - poza tym, że zależy od siły działania poszczególnych związków i ciężaru ciała pacjenta zależnajest od właściwości i powagi stanu chorobowego. Przy stosowaniu doustnym dawka wynosi pomiędzy 10 i 250 mg, korzystnie pomiędzy 20 i 200 mg. Przy stosowaniu przez inhalację doprowadza się do pacjenta pomiędzy około 2 i 20 mg substancji czynnej. Nowe związki można stosować w zwykłych preparatach jak jako tabletki, drażetki, kapsułki, opłatki, proszki, granulaty, roztwory, emulsje, syropy, aerozole inhalacyjne, maści, czopki.
Poniższe przykłady pokazują niektóre możliwości dla preparowania postaci do podawania.
Przykłady preparatów
1. Tabletki Skład:
substancja czynna według wynalazku 20 ccęści wagowych kwas stearynowy 6 cz^ę^ścć wwgowych cukier gronowy 474 cczścć wwagow^
Składniki przerabia się w zwykły sposób na tabletki o ciężarze 500 mg. Można ewentualnie zawartość substancji czynnej zwiększyć albo zmniejszyć i odpowiednio zmniejszyć albo zwiększyć ilość cukru gronowego.
2. Czopki Skład:
substancja czynna według wynalazku 100 części wagowych laktoza, sproszkowana 47 cczęci wwago^wyh masło kakowe 1555 częsd wwgowych
173 781
Składniki przerabia się w zwykły sposób na czopki o ciężarze 1,7 g.
3. Proszek, do inhalacji
Mkronizowanym proszkiem substancji czynnej (związek o wzorze I; wielkość cząstek około 0,5 do 7 (tm) napełnia się twarde kapsułki żelatynowe w ilości 5 mg ewentualnie z dodatkiem mikronizowanej laktozy. Proszek wziewa się ze zwykłych urządzeń inhalacyjnych, np. według DE-A 3 345 722.
Związki według wynalazku badano między innymi na ich działanie w następujących testach.
a) Test wiązania receptorów U937/LTB4
Wiązanie ąH-LTB4 CenM) na żyw7tnych komórkach U937 (zróżnicowane, ludzkie monocytowe linie komórkowe z naturalnie fńncjonującymi /exprimieiten/ receptorami LTB4) hamuje sę przez wzrastające soężenie badanej subjttncji zakżnie od dawki (inkubacja 2 godziny przy O°CT). Po oddzelezniu nik4wią4amego 3H-LpB4 drogn filtracji membranowej określa aię ilościowo radioaktywność związanego kompteksu receptor LTB4 3ΡΡΖΤΒ4 przez pnjorae acyntyjacyjny. Ornaczeme jjnwinowactwa (stałej ihamow^nia Ki,) nzstępowało przez jjnw4ae·4τjettk się przyatosnwanie ke4ywe( wyparcia do wartośc) pnmiaenwkj (program: s^/ożona rownoarzga masy na komputerze W4nz).
b) Argacja obomętnocMonnych granidocytów ζηΜά, morskiej
Indukowana przez LTB4 in vitrg (wzros przepuszczalności światła w agΓegomktrzk, rejkstroBano w mm; każde dnŚpiaBc4enip oznaczano poBwójnikt: hpmnwapie 2 minuty po ip)kieacji z badaną substżBeją w ukiBj4ik po]jBjoijD.MSO.
cc In4ieιkBwaeιa leukojrteelPmk4BkuknujacBa grrrnutonytów obojęMochłonnych. w uchu myszy
Ocena oeojętαnehłonnkgn dopływu przez fotometryczn^ pomiar (mODAnin) aktywności mielojnjΌkιyBany (Bradley i mni: J. Im/ust Dermatol· 78, 20y, 15)ο2^) w sikorze ucha.
Pnw)ększenie 6» godzi o po miejscowym poteaktowaoίu 1pwp2o ucha przy użyciu LTB4 (obustronnie po 250 0 g) wobec prawego uchm (2 x 5 μj pcktonujakn eo4cuszc4zlnikat. Datlza substancji por os w 1% tytozie 300, 30 minut przed pobudzentem LTB4.
** LTB4 - ind. Neutroph. Aggr. EK50 / μΜ/ (2) *** LTB4 - ind. Neutroph. Akkum. p. o. ED50 /mg/kg/
173 781
Wiązanie receptora 3H-LTB4 na komórkach śledzionowych świnek morskich w obecności 10% osocza krwi dawało wartości Ki wynoszące po części daleko poniżej 1 μΜ, zwłaszcza pomiędzy 0,2 i 0,02. Hamowanie indukowanej przez LTB4 agregacji granulocytów obojętnochłonnych (Mo wartości EC50 pomiędzy około 0,5 i 0,05 μΜ.
Przy kład
8,2 g 4-acetylo-3-metoksy-2-propylo-fenolu rozpuszcza się w 80 ml dimetyloformamidu i roztwór zadaje w sposób porcjowany 1,1 g wodorku sodu (jako 80 procentowa dyspersja w oleju białym). Mieszaninę ogrzewa się przez 30 minut przy 80°C i zadaje roztworem 5,75 g
4-(4-bromopropylotio)-benzamidyny (wytworzonej z dibromobutanu i 4-cyjanobenzotiolu przez 4-(4-bromobutylo-tiobenzonitryl) w 40 ml dimetyloformamidu. Po 5 godzinach przy 80°C pozostawia się do ochłodzenia, zakwasza eterowym roztworem chlorowodoru i oddestylowuje rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozprowadza się w etanolu i sączy. Przesącz zatęża się. Proces powtarza się z chloroformem i acetonitrylem. Pozostałość miesza się z eterem dietylowym. Po zdekantowanńo pozostaje 5,65 g żółtobrunatnego oleju. Produkt chromatografuje się (chloroform/metanol 7:3, żel krzemionkowy). Otrzymuje się 2,4 g oleju, który krystalizuje z toluenu. Produkt rozpuszcza w acetonitrylu, zakwasza eterowym roztworem chlorowodoru. Kryształy odsącza się pod próżnią, przemywa zimnym acetonitrylem, rozpuszcza w wodzie i po dodaniu 2 N kwasu solnego jeszcze raz krystalizuje. Otrzymuje się 0,8 g chlorowodorku 4-[4-(4-acetylo-3-metoksy-2-propylofenoksy)-butylotio)-benzamidyny (temperatura topnienia: 120 - 122°C). Odpowiednio do powyższych sposobów można otrzymać dalsze związki o wzorze
I. Niżej Ac oznacza CH3CO-.
Tabela I
Związki o wzorze
NH
(IIb)
Xr(CK2)4-X2
Nr B R1 X1 X2 Temp.topn. (°C) (chlorowodorek)
1 CH=CH Ac 0 s 168-169
2 CH=CH Ac S s 155-156
3 N=CH Ac 0 s 152-60
4 CH=CH Ac 0 NH 200-2
5 CH=CH Ac s 0 196-7
173 781
Tabela Π
Związki o wzorze o
(Id)
Nr R1 R2 R4 Temp.topn. (°C) (chlorowodorek)
1 ^NH 4 -C ^nh2 NH o-C3H7 OCH-j 2-OCHj 124-7
2 3-C^ NH2 H H H 174-6
Tabela ΠΙ CR
Nr R a b Temp.topn. (°C)
1 H 0 1 178-80 (chlorowodorek)
2 H 1 1 248-51 (chlorowodorek)
3 H 1 2 248-251
4 ch3 0 1 176-8 (chlorowodorek)
5 ch3 1 1 236-40 (metanosulfonian)
6 C4H9 0 1 144-7 (chlorowodorek)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny, o wzorze ogólnym I
    Rz c
    Ra (D w którym
    Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają CF3, chlorowiec, R5, OR5, CORć, SRć, SORć, SO2R6, SO2NR5R7, C(OH)R5R7 albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CH=CH-CH=CH-, -CR8-CR9-CH=CH-, -CH=CRg-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -(CH2)3--, -NH-CO-O-, -NHCO-CH2-O-, -CO-CH2-O- albo -CO-CH2CH2-O-, przy czym grupy te ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-C4-alkil,
    R3 oznacza chlorowiec, Oh, CF3, R5, ORć, CORć, SRć, SORć, SO2R6, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,
    R4 oznacza wodór, chlorowiec, OH, Ci-C4-alkoksyl,
    R5 oznacza H, C1-C12-alkil, .fenylewentujdnieoodstawinnyprzzzchlorowicc, Ci-Ca-alkil, Ci-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
    Rć oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
    R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,
    Rs oznacza C2-C5-acyl,
    A oznacza grupę
    Xi-Ai-X2 \ > (Π)
    B oznacza CH=CH, CH=N, S albo \_/ \__7
    Ai oznacza C2C4-alkilee, cis- albo trans -CH2-CH=CH-CH2, CH2-CHC-CH2 albo
    Xi oznacza O, S,
    Χ2 oznacza O, NH, S, jako racematy, w enaecjomfryczeie czystej lub wzbogaconej odmianie, eoeetualniejtkr pary diadtereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne radaOy albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, że fenol albo tioffeol o wzorze
    R? Λ
    Ra (XI) w którym Z oznacza OH albo SH, a Ri, R2 i R3 mają powyższe znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze i'
    L-Α,-Χ© ' ~ (XII)
    NH 'B w których Ai, B, R4, Χ2 mają powyższe znaczenie, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1 ,znsffiriemam eym, ty w przyppdku odk.ymywyniy nc^w^ycbi związków o wzorze (I') w którym
    Ri i R2, które mogą być jednakowe albo różne, oznaczają R7, OR7, CORe, albo razem także połączone z sąsiednimi atomami C pierścienia benzenowego dwuwartościowe grupy -CRs=CHCH=CH-, -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2- albo -CO-CH2-CH2-O-, przy czym te grupy ze swej strony mogą być podstawione także przez Ci-C^-allkil,
    R3 oznacza chlorowiec OH, CF3, R5, ORe, CORe, SRe, SORe, SO2Re, SO2NR5R7, NR5R7 albo C(OH)R5R7 przy czym, jeżeli R3 oznacza R5, R5 może oznaczać H tylko wówczas, gdy co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 nie oznacza H,
    R5 oznacza H, Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-Ch-alkil, Ci -C4-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
    Re oznacza Ci-Ci2-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, Ci-C4-alkil, Ci-Ch-alkoksyl albo przez C2-C5-acyl,
    R7 oznacza H albo Ci-Ci2-alkil,
    R8 oznacza C2-C5-acyl, i
    A oznacza grupę
    Χ1-Α1-Χ2 (Π) przy czym
    Ai oznacza C2-C4-alkilen, cis- albo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 albo
    CK
    CH
    CH,
    CH (IX) \_/ (IXa) //
    Xi oznacza O, b
    Χ2 oznacza O, NH, b jako racematy, w enancjomrrycznir czystej lub wzbogaconej odmianie, ewentualnie jako pary diastereoizomerów oraz w odmianie cis albo trans i każdorazowo jako wolne zasady albo jako sole, korzystnie z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, fenol albo tiofenol o wzorze
    R, (XI) w którym Z oznacza OH albo SH a Ri, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    173 781
    NH.
    Ntg (XII') w których Ai, X2 mają powyższe znaczenia, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji fenol albo tiofenol o wzorze XI, w którym R1/R2/R3 mają znaczenia C2-C5-acyl/H/H; C6H5CO/H/H; Cj-Cą-alkil/H/H; CdHCO/H/H; Ci-C-alkil/OH/H; C2-C5-acyl/C1-C4-alkil/H; C2-C5-acyl/OH/Ci-C4-alkil; OH/C2-C5-acy^C1-C4-alkil.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związki o wzorze
    L-(CH2)2-0 ,-K
    L-ICHJ.-O—U- 4W albo ^6^ NH albo w których R4, B i L mają wyżej podane znaczenie.
  5. 5. Sposób wedbigeastrc.l, znamienny eym, że poddajesięreakcjifanoi aebo liofeooi o wzorze XI, w którym grupę
    R2 R.
    % stanowi acetylofenyl.
  6. 6. Sposób wedługeęstgj.l arbo 3 albo 0 albo 5ι^ι^351Ϊ^γ^γ^ρ eyim iy yojżeajesię rejSięji związki o wzorze XII, w których grupę
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I
    I
    173 781 w którym a oznacza 0 b oznacza 1 albo 2
    R oznacza Ci-Cą-alkil, oprócz tego oznacza wodór w przypadku gdy b oznacza 1, jako wolne zasady albo jako sole addycyjne z kwasami, fenol o wzorze III (III) w którym R oznacza C1-C4 alkil albo H, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    L~(CH2-CH2)g—O—(C6H4)£·
    NH nh2 (IV) w którym a i b mają powyższe znaczenie, a L oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, zmamiemmy tym, że poddaje się reakcji fenol o wzórze HI, w którym R oznacza H, CH3 albo C2H5, ze związkami o wzorze IV, w których a oznacza 0 i b oznacza 1.
  9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że poddaje się reakcji fenol o wzorze III, w którym R oznacza CH 3 ze związkiem o wzorze IV, w którym a oznacza 0, b oznacza 2.
  10. 10. Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny o wzorze b oznacza 1 albo 2
    R oznacza CrCą-alkil, oprócz tego oznacza wodór w przypadku gdy b oznacza 2, jako wolne zasady albojako sole addycyjne z kwasami, msamśenny tym, że fenol o wzorze (III) w którym R oznacza C1-C4 alkil, albo H, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    L-(CH2-CH2)5- O-(C6H4>5
    NH nh2 (IV) w którym a i b mają powyższe maczenie, a L oznacza nukfofUgitnweą grupę ods^^pi^ną.
    ii. SposóS wcó^^-ł^z . -ο, 'iiw, że poddaje oio reakcji Ι-ποΙ f wogow zń, w którym R oreecza H, CH3 albo C2H5 ze związkiem o wzorze IV, w którym a=i, b oznacza i.
PL93316750A 1992-02-05 1993-01-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny PL173781B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4203201A DE4203201A1 (de) 1992-02-05 1992-02-05 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4224289A DE4224289A1 (de) 1992-07-23 1992-07-23 Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4244241A DE4244241A1 (de) 1992-12-24 1992-12-24 Neue Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
PCT/EP1993/000070 WO1993016036A1 (de) 1992-02-05 1993-01-14 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonischer wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173781B1 true PL173781B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=27203364

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316750A PL173781B1 (pl) 1992-02-05 1993-01-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny
PL93304713A PL173789B1 (pl) 1992-02-05 1993-01-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304713A PL173789B1 (pl) 1992-02-05 1993-01-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6037377A (pl)
EP (2) EP0625138B1 (pl)
JP (2) JP3487851B2 (pl)
KR (1) KR0163222B1 (pl)
AT (2) ATE210634T1 (pl)
AU (1) AU673343B2 (pl)
CA (2) CA2427890A1 (pl)
CZ (2) CZ287209B6 (pl)
DE (2) DE59309630D1 (pl)
DK (2) DK0902013T3 (pl)
ES (2) ES2132216T3 (pl)
FI (1) FI943618L (pl)
GR (1) GR3030468T3 (pl)
HR (1) HRP930102B1 (pl)
HU (1) HU216191B (pl)
IL (1) IL104589A0 (pl)
MX (1) MX9300630A (pl)
NO (1) NO301540B1 (pl)
NZ (1) NZ246593A (pl)
PL (2) PL173781B1 (pl)
PT (1) PT902013E (pl)
RU (1) RU2124002C1 (pl)
SG (1) SG44837A1 (pl)
SI (1) SI9300066B (pl)
SK (1) SK281016B6 (pl)
TW (1) TW232005B (pl)
UA (1) UA43318C2 (pl)
WO (1) WO1993016036A1 (pl)
YU (1) YU49038B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0883405B1 (en) 1995-12-29 2004-02-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino protease inhibitors
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
AU4557397A (en) * 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
DK1041990T3 (da) * 1997-12-23 2006-10-02 Schering Corp Præparat til behandling af respiratoriske sygdomme og hudsygdomme med mindst en leukotrien-antagonist og mindst et antihistamin
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US20030064967A1 (en) * 2001-04-11 2003-04-03 Jayraz Luchoomun Methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality with probucol monoesters
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
JP2005502630A (ja) * 2001-07-14 2005-01-27 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト Ｌｔｂ４拮抗薬を含有する医薬製剤
EA200400135A1 (ru) * 2001-08-31 2004-08-26 Ньюрочем ( Интернэшнл) Лимитед Применение производных амидинов для лечения амилоидоза
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7262223B2 (en) 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
RU2361867C2 (ru) * 2004-11-23 2009-07-20 Донг Вха Фармасьютикал. Инд. Ко., Лтд. Диметансульфонат n-гидрокси-4{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1, 3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
EP2139320A4 (en) * 2007-03-26 2010-09-08 Salutria Pharmaceuticals Llc METHODS AND COMPOSITIONS OF PROBUCOL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
CN105102448B (zh) 2013-02-28 2018-03-06 百时美施贵宝公司 作为rock1和rock2抑制剂的苯基吡唑衍生物
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2516922A1 (fr) * 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
SU1591809A3 (ru) * 1987-09-16 1990-09-07 Pfizer Способ получения производных 4-гвдрокси-2-замещенного хроман-4-уксусной кислоты в виде рацемического соединения или оптически активного соединения или их фар
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
EP0518819B1 (en) * 1991-06-11 1995-08-02 Ciba-Geigy Ag Amidino compounds, their manufacture and use as medicament
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU673343B2 (en) 1996-11-07
JPH07503718A (ja) 1995-04-20
SG44837A1 (en) 1997-12-19
DK0625138T3 (da) 1999-11-15
ES2132216T3 (es) 1999-08-16
UA43318C2 (uk) 2001-12-17
PL173789B1 (pl) 1998-04-30
RU94041836A (ru) 1997-02-20
PT902013E (pt) 2002-06-28
CA2427890A1 (en) 1993-08-19
SK281016B6 (sk) 2000-10-09
CZ287209B6 (en) 2000-10-11
JP3487851B2 (ja) 2004-01-19
KR0163222B1 (ko) 1999-01-15
YU49038B (sh) 2003-07-07
HU9402291D0 (en) 1994-10-28
EP0902013A1 (de) 1999-03-17
DE59309630D1 (de) 1999-07-08
CZ287173B6 (cs) 2000-10-11
MX9300630A (es) 1993-09-01
ES2165122T3 (es) 2002-03-01
JP2002322143A (ja) 2002-11-08
EP0625138A1 (de) 1994-11-23
US6037377A (en) 2000-03-14
KR950700241A (ko) 1995-01-16
TW232005B (pl) 1994-10-11
SI9300066A (en) 1993-09-30
DE59310252D1 (de) 2002-01-24
AU3349793A (en) 1993-09-03
NZ246593A (en) 1997-07-27
WO1993016036A1 (de) 1993-08-19
FI943618A0 (fi) 1994-08-04
HU216191B (hu) 1999-05-28
IL104589A0 (en) 1993-06-10
CZ188694A3 (en) 1995-03-15
HRP930102B1 (en) 2000-02-29
HUT68419A (en) 1995-06-28
US20030130232A1 (en) 2003-07-10
US6489365B1 (en) 2002-12-03
EP0902013B1 (de) 2001-12-12
RU2124002C1 (ru) 1998-12-27
DK0902013T3 (da) 2002-03-25
GR3030468T3 (en) 1999-10-29
HRP930102A2 (en) 1998-12-31
ATE180770T1 (de) 1999-06-15
FI943618A7 (fi) 1994-08-04
NO301540B1 (no) 1997-11-10
ATE210634T1 (de) 2001-12-15
NO942903L (no) 1994-10-03
EP0625138B1 (de) 1999-06-02
NO942903D0 (pl) 1994-08-04
SK91494A3 (en) 1995-02-08
SI9300066B (sl) 2003-02-28
YU6393A (sh) 1996-10-09
FI943618L (fi) 1994-08-04
CA2129526A1 (en) 1993-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173781B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny
US6255307B1 (en) Pyrazine compounds
BG62023B2 (bg) Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
PL116532B1 (en) Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid
PL136217B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline
JPS5953895B2 (ja) 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体
CZ291694A3 (en) 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
IE58394B1 (en) New substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JPS6136273A (ja) ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体
JP2002523499A (ja) ピラジン化合物
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
NZ205700A (en) 1-(4-(omega-(3-aryl-1-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl)benzenesulphonyl)-3-substituted ureas
IE42759B1 (en) Hydroxypolyhaloisopropyl substituted ureido-compounds
EP0290558B1 (en) Antifolate agents
GB2078214A (en) Benzoguanamine derivatives
US4714702A (en) Quinazolinone derivative
US4489011A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium camsylate salts
US4353903A (en) 2,3-Dihydro-imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and use in treatment of depression
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
US4137313A (en) 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
US4530843A (en) Isoindole amidoxime derivatives
EP0089426B1 (en) 2-amino-6-biphenylacetic acids