HRP950077A2 - 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolinone- and -naphthyridone-carboxylic acids - Google Patents
5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolinone- and -naphthyridone-carboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HRP950077A2 HRP950077A2 HRP4408212.6A HRP950077A HRP950077A2 HR P950077 A2 HRP950077 A2 HR P950077A2 HR P950077 A HRP950077 A HR P950077A HR P950077 A2 HRP950077 A2 HR P950077A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- alkyl
- image
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23B—PRESERVATION OF FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES; CHEMICAL RIPENING OF FRUIT OR VEGETABLES
- A23B2/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general
- A23B2/70—Preservation of foods or foodstuffs, in general by treatment with chemicals
- A23B2/725—Preservation of foods or foodstuffs, in general by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
- A23B2/729—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
- A23B2/762—Organic compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23B—PRESERVATION OF FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES; CHEMICAL RIPENING OF FRUIT OR VEGETABLES
- A23B2/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general
- A23B2/70—Preservation of foods or foodstuffs, in general by treatment with chemicals
- A23B2/725—Preservation of foods or foodstuffs, in general by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
- A23B2/729—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
- A23B2/771—Organic compounds containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
Description
Izum se odnosi na 5-vinil- i 5-etinil-kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline, postupke za njihovu pripremanje, te antibakterijska sredstva i dodatke stočnoj hrani koji ih sadrže.
Bilo je već poznato da 5-alkil-kinolonkarbonske kiseline djeluju antibakterijski. Tako su 5-alkil-kinolonkarbonske kiseline opisane u DE 3 910 663, EP 319 906, EP 287 951 i WO 8 906 849.
Sada je bilo pronađeno, da novi spojevi formule (I)
[image]
u kojoj R1 predstavlja razgranati ili C1-C4-alkil ravnog lanca, po potrebi supstituiran s hidroksi, halogenim ili C1-C3-alkoksi, eventualno s halogenim ili C1-C3-alkilom supstituirani C3-C6-cikloalkil, C2-C4-alkenil, nadalje C1-C3-alkoksi, amino, monoalkilamino s 1 do 3 C-atoma, dialkilamino s 2 do 6 C-atoma ili po potrebi s halogenim jednostruko do trostruko supstituirani fenil,
R2 predstavlja vodik, alkil s 1 do 4 ugljikova atoma ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)-metil,
X predstavlja skupine CH, C-halogen, COCH3, COCHF2, C-CH3 ili N,
Z predstavlja -C=CH-R3 ili -C≡C-R5,
│
R4
gdje
R3 predstavlja vodik, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksi ili alkiloksimetil s 1 do 3 C-atoma u alkoksilnom dijelu,
R4 je vodik ili halogen i
R5 je vodik, po potrebi s halogenim ili hidroksi jednostruko do trostruko supstituirani C1-C6-alkil, C2-C3-alkenil, alkoksi s 1 do 3 C-atoma, alkoksimetil s 1 do 3 C-atoma u alkoksilnom dijelu, halogen ili trimetilsilil i
Y predstavlja
[image]
[image]
gdje
R6 predstavlja vodikov atom, po potrebi s hidroksi ili metoksi supstituirani razgranati C1-C4-alkil ravnog lanca, ciklopropil, oksoalkil s 1 do 4 C-atoma, acil s 1 do 3 C-atoma,
R7 predstavlja vodik, metil, fenil, tienil ili piridil,
R8 je vodik ili metil,
R9 je vodik ili metil,
R10 je vodik ili metil,
R11 je vodik, metil ili
[image]
R12 predstavlja vodik, metil, amino, po potrebi s hidroksi supstituirani alkil- ili dialkilamino s 1 do 2 C-atoma u alkilnom dijelu, aminometil, aminoetil, po potrebi s hidroksi supstituirani alkil- ili dialkilaminometil s 1 ili 2 C-atoma u alkilnom dijelu ili 1-imidazolil,
R13 predstavlja vodik, hidroksi, metoksi, metiltio ili halogen, metil, hidroksimetil,
R14 je vodik ili metil,
R15 je vodik, metil ili etil,
R16 je vodik, metil ili etil,
R17 je vodik, metil ili etil,
[image] R19 predstavlja vodikov atom, po potrebi s hidroksi supstituirani C1-C3-alkil, alkoksikarbonil s 1 do 4 ugljikova atoma u alkoksilnom dijelu ili C1-C3-acil,
[image] R21 predstavlja vodik ili metil,
A predstavlja CH2, O ili jednu izravnu vezu i n je 1 ili 2,
i njihovi farmaceutski upotrebljivi hidrati i kiselinske adicijske soli, te alkalne, zemno alkalne, srebrne i guanidinske soli osnovnih karbonskih kiselina pokazuju visoko antibakterijsko djelovanje.
Oni su stoga prikladni kao aktivne tvari za humanu medicinu i veterinu, pri čemu u veterini treba također pribrojiti i liječenje riba uz terapiju ili prevenciju bakterijskih infekcija.
Prednost imaju spojevi formule (I), u kojima
R1 predstavlja po potrebi s hidroksi ili halogenim supstituirani C1-C2-alkil, C3-C5-cikloalkil, vinil, amino, monoalkilamino s 1 do 2 C-atoma, dialkilamino s 2 do 4 C-atoma ili po potrebi s halogenim jednostruko do dvostruko supstituirani fenil,
R2 predstavlja vodik, alkil s 1 do 3 ugljikova atoma ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)-metil,
X predstavlja skupine CH, CF, CCl, COCH3 ili N,
Z predstavlja -C=CH-R3 ili -C≡C-R5,
│
R4
gdje
R3 predstavlja vodik, C1-C2-alkil metoksi ili metoksimetil,
R4 je vodik i
R5 je vodik, po potrebi s fluorom jednostruko do trostruko supstituirani C1-C4-alkil, C2-C3-alkenil, metoksi ili trimetilsilil i
Y predstavlja
[image]
gdje
R6 predstavlja vodik, po potrebi s hidroksi supstituirani razgranati ili C1-C3-alkil ravnog lanca, oksoalkil s 1 do 4 C-atoma,
[image]
R7 predstavlja vodik, metil ili fenil,
R8 je vodik ili metil,
R9 je vodik ili metil,
R11 je vodik, metil ili -CH2-NH2,
R12 predstavlja vodik, metil, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil, metilaminometil ili etilaminometil,
R13 predstavlja vodik, hidroksi, metoksi, fluor, metil ili hidroksimetil,
R15 je vodik ili metil,
R16 je vodik ili metil,
R17 je vodik ili metil,
[image] R19 predstavlja vodik, metil ili etil,
[image] gdje
R21 predstavlja vodik ili metil,
A predstavlja CH2, O ili jednu izravnu vezu i n je 1 ili 2.
Osobitu prednost imaju spojevi formule (I), u kojoj
R1 predstavlja metil, etil, ciklopropil, fluorciklopropil ili po potrebi s fluorom jednostruko ili dvostruko supstituirani fenil,
R2 predstavlja vodik, metil ili etil,
X predstavlja skupine CH, CF ili CCl,
Z predstavlja -C=CH2 ili -C≡C-R5,
R6 predstavlja vodik, metil, po potrebi s hidroksi supstituirani etil,
R7 predstavlja vodik ili metil,
R8 je vodik ili metil,
R9 je vodik ili metil,
R11 je vodik ili -CH2-NH2,
R12 predstavlja vodik, metil, amino, metilamino, aminometil ili etilaminometil,
R13 predstavlja vodik, hidroksi ili metoksi,
R15 je vodik ili metil, '
R16 je vodik ili metil,
R17 je vodik ili metil,
[image] R19 je vodik ili metil,
[image] gdje
R21 predstavlja vodik ili metil,
A predstavlja CH2, O ili jednu izravnu vezu i n je 1.
Nadalje, bilo je pronađeno, da se spojevi formule (I) dobiju kad spoj formule (II)
[image]
u kojoj
R1, R2, X i Z imaju gore navedena značenja i
B predstavlja halogen a osobito fluor ili klor, kemijski reagiraju sa spojevima formule (III)
Y-H (III),
u kojoj
Y ima gore navedeno značenje,
po potrebi u prisutnosti sredstva za hvatanje kiseline.
Ako se kao polazni spojevi upotrijebe primjerice 1-ciklopropil-5-vinil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3 -kinolin karbonska kiselina i 1-metilpiperazin, tada se tijek reakcije može prikazati slijedećom shemom formula:
[image]
Bilo je nadalje pronađeno, da se spojevi formule (I) dobiju, kad spoj formule (IV)
[image]
u kojoj
R1, R2 i X imaju gore navedena značenja, i
D predstavlja halogen, osobito klor, brom ili jod ili skupinu OSO2RF, pri čemu RF predstavlja perfluoralkilni ostatak s 1 do 8 C-atoma,
kemijski reagira s metalorganskim vinilnim ili alkinilnim spojevima formule (V)
M-Z (V)
u kojoj
Z ima gore navedeno značenje i
M predstavlja SnR'3, ZnX', B (OR'')2,
gdje
R' je C1-C4-alkil,
R'' je vodik ili C1-C4-alkil i
X' je brom ili klor,
u prisutnosti prijelaznih metalnih katalizatora i po potrebi prisutne zaštitne skupine se odcjepljuju.
Ako se kao polazni spojevi upotrijebe primjerice 5-brom-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1,4 –piperazin – 1-il)-4-okso-3-kinolinkarbonska kiselina i tributilstanil-trimetilsilil-acetilen, tada se tijek reakcije može prikazati slijedećom shemom formula:
[image]
[image]
Spojevi formule (II), upotrijebljeni kao polazni materijal, su novi. Oni se mogu pripremiti tako da derivati kinolinkarbonske kiseline formule (VI)
[image]
u kojoj
R1, R2, X i B imaju gore navedena značenja i
D predstavlja halogen, osobito jod, brom ili klor, ili skupinu OSO2RF, pri čemu RF predstavlja perfluoralkilni ostatak s 1 do 8 C-atoma,
kemijski reagiraju s metalorganskim vinilnim ili alkilnilnim spojevima formule (V)
M-Z (V)
u kojoj
M i Z imaju gore navedena značenja,
u prisutnosti prijelaznih metalnih katalizatora i po potrebi prisutne zaštitne skupine odcjepljuju.
Ako se kao polazni spojevi upotrijebe primjerice vinil-tributilkositar i etilester 5-brom-1-ciklopropil- 6,7,8- trifluor- 1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline, tada se tijek reakcije može prikazati slijedećom shemom formula:
[image]
Kompleksni katalizatori stavljaju se udjelom od 0,1 do 20 mol-%, u odnosu prema upotrijebljenom esteru 5-halogenkinolonkarbonske kiseline; ponajprije udjeli su od 0,5 do 10 mol-%, a s osobitom prednošću su udjeli od 1 do 5 mol-%.
Reakcije spajanja provode se u prikladnim inertnim otapalima kao što su primjerice benzol, toluol, ksilol, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetoksietan ili mješavina takovih otapala; ponajprije to su dimetilformamid i toluol. Otapala se prije upotrebe suše i oslobađaju zraka po poznatim postupcima.
Reakcije spajanja provode se pri temperaturama između 20 i 200°C; ponajprije to su temperature između 50 i 180°C.
Trajanje kemijske pretvorbe ravna se prema reaktivnosti krajnjih proizvoda i općenito iznosi između 2 i 40 sati; vremena reakcija su ponajprije između 4 i 24 sata.
Kemijske pretvorbe provode se u atmosferi zaštitnog plina. Kao zaštitni plinovi u obzir dolaze inertni plinovi kao primjerice helij, argon ili dušik; ponajprije to je dušik. Reakcija spajanja općenito se provodi po normalnim tlakom. Naravno posve je razumljivo da se reakcija može provoditi i pod smanjenim ili povišenim tlakom.
Metalorganski vinilni ili alkinilni spojevi potrebni za reakciju spajanja ili su poznati ili se mogu sintetizirati po metodama poznatim iz literature. Tako se na primjer spojevi vinil-trialkilkositra mogu pripremiti iz odgovarajućih vinil jodida, bromida ili klorida tako da se reakcijom s magnezijem dobije vinil Grignargov spoj i taj se pusti reagirati s trialkilkositar kloridom u željeni derivat vinilkositra.
Metalorganski alkilnilni spojevi dadu se pripremiti na poznat način na primjer tako da se 1-alkin pri temperaturama između -20 i -78°C u aprotičkom otapalu, kao što je na primjer tetrahidrofuran, metalira s n-butil-sek-butil- ili terc-butillitijem i na kraju se kemijski pretvori s metalnim halogenidom kao što je na primjer cink klorid, magnezij bromid, bakar jodid ili trialkilkositar klorid. Kemijska pretvorba odvija se ponajprije pri -78°C. Osim otapala kojem se daje prednost, tetrahidrofurana, mogući su također i drugi eteri kao dietileter, dipropileter ili terc-butil-metil-eter ili mješavine takovih etera s aprotičkim alifatskim ili aromatskim otapalima kao što su n-heksan ili toluol. Kod vinilnih kao i kod alkinilnih derivata prednost se daje također i derivatima cink klorida i trialkilkositra. Pod "alkilom" kod spojeva trialkilkositra podrazumijeva se C1- do C6- alkil; ponajprije to su metil i n-butil.
Spojevi trialkilvinilkositra mogu se dobiti po metodama poznatim iz literature također i hidrostaniliranjem alkina s trialkilkositar hidridima u prisutnosti prijelaznih metalnih katalizatora.
Organometalni spojevi vinila i alkinila kemijski se pretvaraju s derivatima 5-halogen-kinolonkarbonske kiseline opće formule (IV) u prisutnosti prikladnog katalizatora po načelno poznatom postupku. "Halogen" ovdje predstavlja jod, brom ili klor, a ponajprije to su brom i klor, a osobitu prednost daje se bromu.
Kao katalizatori u obzir dolaze primjerice prijelazni metalni spojevi metala kobalta, rutenija, rodija, iridija, nikla, paladija ili platine. Ponajprije to su spojevi metala platine, paladija i nikla, s osobitom prednošću paladija. Takovi prijelazni metali mogu se upotrijebiti u obliku njihovih soli na primjer kao NiCl2, PdCl2 ili Pd(OAc)2, ili u obliku kompleksa s prikladnim ligandima. Ponajprije upotrebljavaju se kompleksi. Kao ligandi s prednošću se upotrebljavaju fosfini kao na primjer trifenilfosfin, tri(o-tolil)fosfin, trimetilfosfin, tributilfosfin i tri(2-furil)fosfin, a ponajprije to je trifenilfosfin. Kao kompleksni katalizatori s prednošću navode se bis (trifenilfosfin)nikl(II) klorid, bis (trifenilfosfin)paladij(II) klorid, tris(trifenilfosfin)paladij(0) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0).
Spojevi formule (IV) koji se upotrebljavaju kao polazni spojevi poznati su ili se mogu pripremiti po poznatim postupcima.
Amini formule (III) koji se upotrebljavaju kao polazni spojevi najvećim dijelom su poznati. Kiralni amini mogu se upotrijebiti ili kao racemati ili kao čisti enantiomerni ili diastereomerni spojevi. Kao primjeri navode se:
piperazin,
1-metilpiperazin,
1-etilpiperazin,
1-(2-hidroksietil)-piperazin,
3-metilpiperazin,
cis-2,6-dimetil-piperazin,
cis-2,3-dimetil-piperazin,
1,2-dimetilpiperazin,
1-ciklopropil-piperazin,
2-fenil-piperazin,
2-(4-piridil)-piperazin,
2-(2-tienil)-piperazin,
1,4-diazabiciklo[3.2.1]oktan,
8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-dihidroklorid,
3-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan-dihidroklorid,
2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-dihidroklorid,
2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-dihidroklorid,
2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-dihidroklorid,
2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan-dihidroklorid,
1,4-diazabiciklo[3.1.1]heptan,
morfolin,
2,6-dimetil-morfolin,
2-aminometil-morfolin,
2-terc-butoksikarbonilaminometil-morfolin,
2-metilaminometil-morfolin,
2-dimetilaminometil-morfolin,
imidazol,
4-metil-imidazol,
pirol,
3-aminometil-2,5-dihidro-pirol,
3-aminometil-4-metil-2,5-dihidro-pirol,
3-(1-aminoetil)-2,5-dihidro-pirol,
3-amino-azetidin,
3-terc-butoksikarbonilamino-azetidin,
3-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-azetidin,
3-terc-butoksikarbonilamino-3-metil-azetidin,
3-terc-butoksikarbonilaminometil-azetidin,
pirolidin,
3-amino-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilamino-pirolidin,
3-(2,2-dimetil-propilidenamino)-pirolidin,
3-metilamino-pirolidin,
3-dimetilamino-pirolidin,
3-aminometil-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilaminometil-pirolidin,
4-klor-3-terc-butoksikarbonilaminometil-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilaminometil-3-metil-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilamino4-metil-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilaminometil-3-metoksi-pirolidin,
3-metilaminometil-pirolidin,
3-etilaminometil-pirolidin,
4-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-pirolidin,
2-metil-3-metilamino-pirolidin,
2-metil-4-metilamino-pirolidin,
3-(2-hidroksietilamino)-pirolidin,
3-hidroksi-pirolidin,
3-hidroksimetil-pirolidin,
4-amino-3-hidroksi-pirolidin,
3-hidroksi-4-metilamino-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilamino-4-metoksi-pirolidin,
3-metilaminometil-3-hidroksi-pirolidin,
3-dimetilaminometil-3-hidroksi-pirolidin,
3-dietilaminometil-3-hidroksi-pirolidin,
3-terc-butilaminometil-3-hidroksi-pirolidin,
3-metilamino-4-hidroksimetil-pirolidin,
4-metoksi-3-metilamino-pirolidin,
3-metoksi-3-metilaminometil-pirolidin,
3-amino-4-metoksi-2-metil-pirolidin,
3-terc-butoksikarbonilamino-3-metil-pirolidin,
3-metil-4-terc-butoksikarbonilaminometil-pirolidin,
3-metoksi-4-terc-butoksikarbonilaminometil-pirolidin,
3-(1-imidazolil)-pirolidin,
6-hidroksi-3-azabiciklo[3.3.0]oktan,
6-amino-3-azabiciklo[3.3.0]oktan,
1-amino-3-azabiciklo[3.3.0]oktan,
1-aminometil-3-azabiciklo[3.3.0]oktan,
1-etilaminometil-3-azabiciklo[3.3.0]oktan,
6-amino-3-azabiciklo[4.3.0]nonan,
3-amino-4-metilen-pirolidin,
7-amino-azaspiro[2.4]heptan,
3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonan,
2-metil-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonan,
3-metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]nonan,
2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]oktan,
5-metil-2-oksa-5,8-diazabiciklo[4.3.0]nonan,
2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
3-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
4-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
terc-butilester 5-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan-7-karbonske kiseline,
7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
8-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
7,8-dimetil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
2,3-dimetil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
2,8-dimetil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktan,
1,4-diazatriciklo(6.2.0 02,6]dekan,
1,4-diazatriciklo[6.3.0 02,6]undekan,
2,7-diazaspiro[4.4]nonan,
2-metil-2,7-diazaspiro[4.4]nonan,
4-amino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
5-metil-4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
6-metil-4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
7-metil-4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
7a-metil-4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
6,7-dimetil-4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
4-dimetilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
4-etilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
4-aminometil-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
4-metilaminometil-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
4-hidroksi-1,3,3a,4,7,7a-heksahidroizoindol,
2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-pirolo[3.4-c]piridin,
5-metil-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-pirolo[3.4-c]piridin,
5-etil-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-pirolo[3.4-c]piridin,
5-(terc-butoksikarbonil)-2,3,4,5,6,7-heksahidro-1H-pirolo[3.4-c]piridin.
Kemijske pretvorbe spojeva (II) sa spojevima (III), pri kojima se spojevi (III) mogu upotrijebiti također i u obliku svojih soli, kao npr. hidroklorida, vrše se ponajprije u sredstvu za razrijeđenje, kao što su dimetilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, N-metilpirolidon, trisamid heksametil-fosforne kiseline, sulfolan, acetonitril, voda, alkohol kao metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, glikolmonometileter ili piridin. Također se mogu upotrijebiti i mješavine ovih sredstava za razrijeđenje.
Kao sredstvo za vezanje kiseline mogu se upotrijebiti sva uobičajena anorganska i organska sredstva za vezanje kiseline. Tu spadaju ponajprije alkalni hidroksidi, alkalni karbonati, organski amini i amidini. Kao osobito prikladni pojedinačno se navode: trietilamin, 1,4-diazabiciklo-[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0] undek-7-en (DBU) ili suvišak amina (III).
Reakcijske temperature mogu se mijenjati u širokom opsegu. Općenito radi se između 20 i 200°C, ponajprije između 80 i 180°C.
Kemijska pretvorba može se provesti pod normalnim tlakom, ali također i pod povišenim tlakom. Općenito radi se pod tlakom između otprilike 1 i 100 bara, ponajprije između 1 i 10 bara.
Pri provedbi postupka prema izumu na 1 mol spoja (II) stavlja se 1 do 15 mola, ponajprije 1 do 6 mola spoja (III).
Tijekom kemijske pretvorbe slobodne amino skupine mogu se zaštititi s prikladnim zaštitnim skupinama za amino skupine, npr. s terc-butoksikarbonilnim ostatkom, i od njih se opet osloboditi po završetku reakcije obradbom s prikladnom kiselinom kao što je klorovodična kiselina ili trifluoroctena kiselina.
Esteri prema izumu mogu se dobiti kemijskom pretvorbom alkalne soli osnovne karbonske kiseline, koja po potrebi može biti zaštićena na N-atomu sa zaštitnom skupinom kao što je terc-butoksikarbonilni ostatak, s prikladnim halogenalkilnim derivatima u otapalu kao što je dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metilpirolidon, diemtilsulfoksid ili tetrametilurea pri temperaturama od otprilike 0 do 100°C, ponajprije 0 do 50°C.
Pripremanje kiselinskih adicijskih soli spojeva prema izumu vrši se na uobičajen način otapanjem betaina u dovoljnoj količini vodene kiseline i taloženjem soli s jednim organskim otapalom koje se može miješati s vodom kao što je metanol, etanol, aceton, acetonitril. Ekvivalentne količine betaina i kiseline u vodi ili alkohola kao što je glikolmonometileter mogu se zagrijati i na kraju ispariti do suhog ili se istaložena sol odsisa. Kao farmaceutski upotrebljive soli podrazumijevaju se primjerice soli solne kiseline, sumporne kiseline, octene kiseline, glikolne kiseline, mliječne kiseline, jantarne kiseline, limunske kiseline, vinske kiseline, metansulfonske kiseline, 4-toluolsulfonske kiseline, galakturonske kiseline, glukonske kiseline, embonske kiseline, glutaminske kiseline ili asparaginske kiseline.
Alkalne ili zemno alkalne soli karbonskih kiselina prema izumu dobiju se primjerice otapanjem betaina u nedovoljnoj alkalnoj ili zemno alkalnoj lužini, filtriranjem neotopljenog betaina i isparavanjem filtrata do suhog. Farmaceutski prikladne su natrijeve, kalijeve ili kalcijeve soli. Kemijskom pretvorbom alkalne ili zemno alkalne soli s prikladnom soli srebra kao što je srebro nitrat dobivaju se odgovarajuće soli srebra.
Osim aktivnih tvari navedenih u primjerima također se mogu pripremiti i aktivne tvari navedene u slijedećoj tablici:
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi prema izumu djeluju jako antibiotički i uz neznatnu toksičnost pokazuju širok antibakterijski spektar protiv grampozitivnih i gramnegativnih klica, osobito protiv entero bakterija; prije svega također i protiv takovih koje su otporne prema različitim antibioticima, kao npr. penicilinu, cefalosporinu, aminoglikozidu, sulfonamidu, tetraciklidu.
Ta dragocjena svojstva omogućuju njihovu upotrebu kao kemoterapijskih aktivnih tvari u medicini, te kao tvari za konzerviranje anorganskih i organskih materijala, osobito organskih materijala svih vrsta, npr. polimera, sredstava za podmazivanje, boja, vlakana, kože, papira i drveta, živežnih namirnica i vode.
Spojevi prema izumu učinkoviti su protiv širokog spektra mikroorganizama. Pomoću njih mogu se suzbiti gramnegativne i grampozitivne bakterije i mikroorganizmi slični bakterijama te spriječiti, poboljšati i/ili izliječiti bolesti koje izazivaju ti uzročnici.
Spojevi prema izumu odlikuju se pojačanim djelovanjem na umirene i rezistentne klice. Kod umirenih bakterija, dakle bakterija, koje ne pokazuju nikakav dokaziv rast, spojevi djeluju daleko ispod koncentracija dosada poznatih tvari. To se ne odnosi samo na stavljene količine, već također i na brzinu umrtvljivanja. Takovi rezultati mogu se vidjeti kod grampozitivnih i gramnegativnih bakterija, osobito kod Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Escherichia coli.
Također i protiv bakterija, koje su prema usporedivim tvarima stupnjevane kao manje osjetljive, osobito rezistentnih Stapfylococcus aureus, Escherichhia coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis spojevi prema izumu pokazuju iznenađujuće povećanje djelovanja.
Na osnovu visoke učinkovitosti spojeva prema izumu protiv bakterija i mikroorganizama sličnih bakterijama oni su osobito dobri za profilaksu i kemoterapiju lokalnih i sistemskih infekcija u humanoj medicini i veterini, koje su izazvane tim uzročnicima.
Spojevi prema izumu osobito su učinkoviti protiv tipičnih i atipičnih miko bakterija i Helicobacter pylori, te protiv mikroorganizama sličnih bakterijama, kao što su npr. mikoplazme i rikecije.
Spojevi su nadalje prikladni za suzbijanje protozoonoza i helmintoza.
Spojevi prema izumu mogu se primijeniti u različitim farmaceutskim pripremcima. Kao farmaceutski pripremci, kojima se daje prednost, navode se tablete, dražeje, kapsule, pilule, granule, čepići, otopine, suspenzije i emulzije, paste, masti, želei, kreme, losioni, puderi i sprejevi.
Minimalne zaustavne koncentracije (MHK) bile su određene postupkom niza razređenja na agaru za Iso-Sensitest (oksoid). Za svaku ispitnu tvar bio je pripremljen niz pločica agara, koje su sadržavale aktivnu tvar pri uvijek dvostrukom razrijeđenju opadajućih koncentracija. Pločice agara bile su zacijepljene s Multipoint-inokulatorom (Denley). Za cijepljene upotrijebljene su prekonoćne kulture uzročnika, koje su prethodno bile razrijeđene tako, da svaka točka cijepljenja dobije pribl. 104 partikula koje tvore koloniju. Zacijepljene pločice agara bile su inkubirane pri 37°C, a rast klica očitavan je nakon pribl. 20 sati. MHK-vrijednost (μg/ml) daje najnižu koncentraciju aktivne tvari pri kojoj se golim okom nije mogao prepoznati nikakav rast.
U tablici 2 navedene su MHK-vrijednosti nekoliko spojeva prema izumu u usporedbi sa spojem K (1-ciklopropil- 5-etil- 6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-okso-kinolin-karbonska kiselina) poznatim iz EP 287 951, koje potvrđuju bolju učinkovitost spojeva prema izumu od usporedive kinolonkarbonske kiseline s jednim CZ-supstituentom u položaju 5.
[image]
Tablica 2. MHK-vrijednosti
[image]
U tablici 3 navedene su MHK-vrijednosti spojeva prema izumu protiv klica specifičnih u veterini. Kao usporedbeni spoj ovdje je dat Enrofloksacin (ENRO) koji se rabi za terapiju u veterini.
Tablica 3. MHK-vrijednosti
[image]
Pripremanje međuproizvoda
Primjer A
Etilester 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline
5,9 g etilestera 5-brom-1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline, 6,7 g tributil vinil kositra i 0,69 g tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(0) grije se u 60 ml apsolutnog toluola 10 sati u atmosferi dušika pri refluksu. Reakcijska smjesa ohladi se na -18°C, istaložena čvrsta tvar se odsisa, ispere s toluolom i osuši. Dobije se 4,46 g naslovnog spoja (88% teorijskog).
Talište: 188-189°C.
Primjer B
1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonska kiselina
3 g proizvoda iz primjera A grije se u mješavini od 40 ml octene kiseline, 2 ml vode i 0,6 ml koncentrirane sumporne kiseline 1,5 sata pri refluksu. Nakon toga reakcijska smjesa razrijedi se sa 40 ml sobnu temperaturu. Proizvod se odsisa, osuši. Dobije se 2,08 g naslovnog teorijskog).
Talište: 215-216°C.
Primjer C
Etilester 1-(2,4-difluorfenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline
4,6 g etilestera 5-brom-1-(2,4-difluorfenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline, 4,5 g tributilvinilstanana i 0,46 g tetrakis(trifenilfosfin)-paladija(0) grije se u 40 ml apsolutnog toluola 10 sati u atmosferi dušika pri refluksu. Proizvod se odsisa pri sobnoj temperaturi, ispere s vodom i osuši. Dobije se 2,7 g naslovnog spoja (66% teorijskog).
Talište: 174-176°C.
Primjer D
1-(2,4-difluorfenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonska kiselina 2 g proizvoda iz primjera C grije se u mješavini od 15 ml octene kiseline, 1,5 ml vode i 0,7 ml konc. sumporne kiseline 2 sata pri refluksu. Proizvod se odsisa pri sobnoj temperaturi, ispere s vodom i osuši. Dobije se 1,3 g naslovnog spoja (71% teorijskog).
Talište: 201-202°C.
Primjer E
Etilester 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-5-trimetilsililetinil-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline
1,95 g etilestera 5-brom-1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline, 2,7 g tri butil stanil- trimetilsilil-acetilena i 0,29 g tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) grije se u 20 ml apsolutnog toluola 4 sata u atmosferi dušika pri refluksu. Reakcijska smjesa filtrira se pri sobnoj temperaturi; čvrsta tvar ispere se s malo toluola i osuši. Dobije se 1,6 g naslovnog spoja (78% teorijskog).
Talište: 267-269°C.
Primjer F
Etilester 1-ciklopropil-5-etinil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline
1 g proizvoda iz primjera E i 0,45 g kalij fluorida miješa se u mješavini od 20 ml dimetilformaida, 10 ml kloroforma i 1 ml vode 1 sat pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka kloroforma organska faza se odvoji, protrese s vodom, osuši iznad natrij sulfata i zgusne. Ostatak se kratko prokuha s 20 ml metanola. Nakon hlađenja na 0°C dobivena čvrsta tvar se odsisa i osuši. Dobije se 0,63 g naslovnog spoja (77% teorijskog).
Talište: 190°C (raspad).
Primjer G
Etilester 1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-5-trimetilsilil-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline
1,1 g etilestera 5-brom-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-okso-3-kinolinkarbonske kiseline, 1,2 g tributilstanil-trimetilsilil-acetilena i 0,135 g tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) grije se u 10 ml apsolutnog toluola 3 sata pri refluksu. Reakcijska smjesa pomiješa se s daljih 5 ml toluola i vruća filtrira. Proizvod kristalizira iz filtrata. Nakon odsisavanja i sušenja dobije se 0,63 g naslovnog spoja (56% teorijskog). Talište: 231-233°C.
Pripremanje aktivnih tvari
Primjer 1
[image]
1,55 g (5 mmola) 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline grije se u mješavini od 10 ml acetonitrila i 5 ml dimetilformamida s 0,55 g (5 mmola) 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktana i 0,75 g (7,5 mmola) N-metilpiperazina 1 sat pod refluksom. Zgusne se, ostatak se pomiješa s vodom, neotopljeni talog se odsisa, ispere s vodom i acetonitrilom i osuši pri 100°C u visokom vakuumu. Iskorištenje: 1,0 g (51% teorijskog) 1- ciklo propil-6,8- difluor-1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metil-1-piperazin-il)-4 -okso-5- vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 242-245°C (uz raspad).
Primjer 2
[image]
Analogno primjeru 1 vrši se kemijska pretvorba sa cis-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonanom u 1-ciklopropil-7-(cis -2,8- diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-okso5-vinil-3-kinolinkarbonsku kiselinu s talištem od 217-219°C (uz raspad) (iz glikolmonometiletera).
Primjer 3
[image]
0,93 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,57 g S,S-2,8 –diaza biciklo [4.3.0]nonana i 0,34 g DABCO-a grije se u mješavini od 6 ml acetonitrila i 3 ml dimetilformamida 2 sata pri refluksu. Reakcijska smjesa zgusne se u vakuumu i ostatak se prokuha s 10 ml vode. Proizvod se odsisa vruć, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,76 g 1-ciklopropil-7-(S,S-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6,8-difluor-1,4- dihidro-4-okso-5- vinil-3- kinolin karbonske kiseline.
Talište: 195-197°C (uz raspad).
Primjer 4
[image]
0,93 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,51 g 4-etil-1,4-piperazina i 0,34 g DABCO-a grije se 2,5 sata u mješavini od 6 ml acetonitrila i 3 ml dimetilformamida pri refluksu. Reakcijska smjesa pomijša se pri sobnoj temperaturi s 15 ml vode, proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,79 g 1-ciklopropil-7-(4-etil-1-piperazinil)-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 198-200°C.
Primjer 5
[image]
A) Otopina od 0,39 g 3-amino-pirolidina u 4 ml acetonitrila pomiješa se s otopinom od 0,75 g 3-nitrobenzaldehida u 4 ml acetonitrila. Nakon 1 sata pri sobnoj temperaturi reakcijska smjesa pomiješa se otopinom od 1 g DABCO-a i 0,93 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline u 4 ml dimetilformamida. Nakon 1 sata pod refluksom reakcijska smjesa se ohladi na 0°C, proizvod se odsisa i osuši. Dobije se 1,33 g 1- ciklo propil-6,8- difluor-1,4-dihidro-7-(3-(3-nitrobenzilidenamino)-pirolidin-1-il)-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 193-195°C (s raspadom).
B) 1 g proizvoda iz odlomka A) propisa grije se u mješavini od 22 ml metilenklorida i 30 ml 3N vodene solne kiseline 1,5 sata pri refluksu. Nakon hlađenja na 0°C proizvod se odsisa, ispere s aceonitrilom i osuši. Dobije se 0,66 g hidroklorida 7-(3-amino-pirolidin-1-il)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vini1-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: >300°C.
Primjer 6
[image]
0,93 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,62 g 4-amino-1,3,3a, 4,7,7a- heksahidro-izoindola i 0,34 g DABCO-a grije se u mješavini od 6 ml acetonitrila i 3 ml dimetilformamida 1 sat pri refluksu. Reakcijska smjesa pomiješa se s 20 ml vode, proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 1 g 7-(4-amino- 1,3,3a,4,7,7a-heksahidro-izoindol-2-il)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4 -dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 224-227°C (uz raspadanje).
Primjer 7
[image]
0,46 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,34 g 4-metilamino- 1,3,3a,4, 7,7a-heksahidro-izoindola i 0,18 g DABCO-a grije se u mješavini od 3 ml acetonitrila i 1,5 ml dimetilformamida 2 sata pri refluksu. Reakcijska smjesa pomiješa se pri sobnoj temperaturi s 20 ml vode, proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,5 g 7-(4-metilamino-1,3,3a,4,7,7a-heksahidro -izoindola-2-il)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4- dihidro-4- okso- 5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 206-208°C (uz raspadanje).
Primjer 8
[image]
0,46 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,29 g 4-metil –oktahidropirolo [3,4-c]pirol i 0,18 g DABCO-a grije se u mješavini od 3 ml acetonitrila i 1,5 ml dimetilformamida 2 sata pri refluksu. Reakcijska smjesa se zatim zgusne i ostatak se pomiješa s 10 ml vode. Proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,5 g 1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(5-metil -heksahidro-pirolo[3,4-c]pirol-2-il)-4- okso-5- vinil-3-kinolin karbonske kiseline.
Talište 156-157°C.
Primjer 9
0.93 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,69 g dekahidropirolo [3,4-b] pirolizin i 0,36 g DABCO-a grije se u mješavini od 6 ml acetonitrila i 3 ml dimetilformamida 2 sata pri refluksu. Reakcijska mješavina pomiješa se pri sobnoj temperaturi s 20 ml vode, Proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,7 g 1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(oktahidro –pirolo[3,4-b]pirolizin-2-il-4- okso-5-vinil-3- kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 154-156°C.
Primjer 10
[image]
0,93 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,5 g 2-metil-2,5-diazabiciklo [2.2.1]heptana i 0,36 g DABCO-a grije se u mješavini od 6 ml acetonitrila i 3 ml dimetilformamida 2 sata pri refluksu. Reakcijska smjesa se pri sobnoj temperaturi pomiješa s 2 ml vode, čvrsta tvar se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,9 g 1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-(2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]-hept-5-il)-4- okso-5-vinil-3- kinolin karbonske kiseline.
Talište: 199-201°C.
Primjer 11
[image]
a) 0,46 g 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline, 0,55 g terc-butoksi karbonil-(heksahidro-furo[2,3-c]pirol-6a-metil)-amina i 0,18 g DABCO-a grije se u mješavini od 3 ml acetonitrila i 1,5 ml dimetilformamida 2 sata pri refluksu. Reakcijska smjesa se nakon hlađenja pomiješa s 10 ml vode, čvrsta tvar se odsisa, ispere s vodom i osuši. Dobije se 0,6 g 1-ciklopropil-6,8 -difluor-1,4- dihidro-4-okso-7-(6a- terc- butoksi karbonil-aminometil-heksahidro-furol[2,3-c]pirol-5-il)-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 152-153°C.
b) 0,53 g čvrste tvari iz dijela a) pri 50°C u obrocima se unese u 5 ml 20%-tne vodene solne kiseline. Nakon 2 sata miješanja pri sobnoj temperaturi doda se još 2 ml konc. solne kiseline. Nakon 2 sata pri sobnoj temperaturi reakcijska smjesa zgusne se u vakuumu uljne pumpe. Ostatak se pomiješa s 4 ml etanola, odsisa i osuši. Dobije se 0,33 g hidroklorida 7-(6a-aminometil-heksahidro-furo[2,3-c]pirol-5-il)-1-ciklopropil-6,8-difluor-1,4- dihidro-4-okso- 5- vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 244-247°C (raspad).
Primjer 12
[image]
A) 381 g (1 mmol) 1-(2,4-difluorfenil)-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline suspendira se u mješavini od 2 ml acetonitrila i 1 ml dimetilformamida, zatim se pomiješa sa 112 mg (1 mmol) 1,4- diaza biciklo[2.2.2]oktana i 150 mg (1,2 mmola) S,S-2,8-diazabiciklo[4.3.0]nonana i grije 1 sat pri refluksu. Smjesu se zgusne, ostatak se pomiješa s vodom, neotopljeni talog se odsisa, ispere s vodom i prekristalizira iz glikol monometiletera.
Iskorištenje: 250 mg (51 % teorijskog) 7-(S,S-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il-1-(2,4-difluorfenil)-6,8 B-difluor-1,4- dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište 212-215°C (uz raspadanje).
B) 150 mg (0,3 mmola) betaina iz stupnja A) otopi se u 15 ml polukoncentrirane solne kiseline na vrućem. Otopina se zgusne, ostatak se obradi s etanolom i hidroklorid se odsisa, ispere s etanolom i osuši.
Iskorištenje: 105 mg (67 % teorijskog) hidroklorida 7-(S,S-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il-1-(2,4 -difluorfenil)-6,8- difluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonske kiseline.
Talište: 224-228°C (uz raspadanje).
FAB-maseni spektar (pozitivan): m/e 488 [(M+H)+],
470 [(488-H2O)+], 975 [(2M+H)+].
Primjer 13
[image]
Analogno primjeru 12 A) vrši se kemijska pretvorba s N-metilpiperazinom u 1-(2,4-difluorfenil)-6,8- difluor-1,4- dihidro-7-(4-metil-1-piperazinil)-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonsku kiselinu s talištem od 218-220°C (uz raspadanje).
Claims (16)
1. Derivati kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline formule (I)
[image]
naznačeni time, da
R1 predstavlja razgranati C1-C9-alkil ravnog lanca po potrebi supstituiran s hidroksi, halogenim ili C1-C3-alkoksi, po potrebi s halogenim ili C1-C3-alkilom supstituirani C3-C6-cikloalkil, C2-C4-alkenil, nadalje C1-C3- alkoksi, amino, monoalkilamino s 1 do 3 C-atoma, dialkilamino s 2 do / 6 C-atoma ili po potrebi s halogenim jednostruko do trostruko supstituirani fenil,
R2 predstavlja vodik, alkil s 1 do 4 ugljikova atoma ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)-metil,
X predstavlja skupinu CH, C-halogen, COCH3, COCHF2, C-CH3 ili N,
Z predstavlja -C=CH-R3 ili -C≡C-R5,
│
R4
gdje
R3 predstavlja vodik, C1-C3-alkil, C1-C3-alkoksi ili alkiloksimetil s 1 do 3 C-atoma u alkoksilnom dijelu,
R4 je vodik ili halogen i
R5 je vodik, po potrebi s halogenim ili hidroksi jednostruko do trostruko supstituirani C1-C6-alkil, C2-C3-alkenil, alkoksi s 1 do 3 C-atoma, alkoksimetil s 1 do 3 C-atoma u alkoksilnom dijelu, halogen ili trimetilsilil i
Y predstavlja
[image]
gdje
R6 predstavlja vodik, po potrebi s hidroksi ili metoksi supstituirani razgranati ili C1-C4-alkil ravnog lanca, ciklopropil, oksoalkil s 1 do 4 C-atoma, acil s 1 do 3 C-atoma,
R7 predstavlja vodik, metil, fenil, tienil ili piridil,
R8 je vodik ili metil,
R9 je vodik ili metil,
[image]
R11 je vodik, metil ili
R12 predstavlja vodik, metil, amino, po potrebi s hidroksi supstituirani alkil- ili dialkilamino s 1 do 2 C-atoma u alkilnom dijelu, aminometil, aminoetil, po potrebi s hidroksi supstituirani alkil- ili dialkilaminometil s 1 ili 2 C-atoma u alkilnom dijelu ili 1-imidazolil,
R13 predstavlja vodik, hidroksi, metoksi, metiltio ili halogen, metil, hidroksimetil,
R14 je vodik ili metil,
R15 je vodik, metil ili etil,
R16 je vodik, metil ili etil,
R17 je vodik, metil ili etil,
[image]
R19 predstavlja vodik, po potrebi s hidroksi supstituirani C1-C3-alkil, alkoksikarbonil s 1 do 4 ugljikova atoma u alkoksilnom dijelu ili C1-C3-acil,
[image]
gdje
R21 predstavlja vodik ili metil,
A predstavlja CH2, O ili jednu izravnu vezu i
n je 1 ili 2,
i njihovi farmaceutski upotrebljivi hidrati i kiselinske adicijske soli, te alkalne, zemno alkalne, srebrne i guanidinske soli.
2. Derivati kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline prema zahtjevu 1,
naznačeni time, da
R1 predstavlja po potrebi s hidroksi ili halogenim supstituirani C1-C2-alkil, C3-C5-cikloalkil, vinil, amino, monoalkilamino s 1 do 2 C-atoma, dialkilamino s 2 do 4 C-atoma ili po potrebi s halogenim jednostruko ili dvostruko supstituirani fenil,
R2 predstavlja vodik, alkil s 1 do 3 ugljikova atoma ili (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)-metil,
X predstavlja skupinu CH, CF, CCl, COCH3 ili N,
Z predstavlja -C=CH-R3 ili -C≡C-R5,
│
R4
R3 predstavlja vodik, C1-C2-alkil, metoksi ili metoksimetil,
R4 je vodik i
R5 je vodik, po potrebi s fluorom jednostruko do trostruko supstituirani C1-C4-alkil, C2-C3-alkenil, metoksi ili trimetilsilil i
Y predstavlja
[image]
gdje
R6 predstavlja vodik, po potrebi s hidroksi supstituirani razgranati ili C1-C3-alkil ravnog lanca, oksoalkil s 1 do 4 C-atoma,
R7 predstavlja vodik, metil ili fenil,
R8 je vodik ili metil,
R9 je vodik ili metil,
R11 je vodik, metil ili -CH2-NH2,
R12 predstavlja vodik, metil, amino, metilamino, dimetilamino, aminometil, metilaminometil ili etilaminometil,
R13 predstavlja vodik, hidroksi, metoksi, fluor, metil ili hidroksimetil,
R15 je vodik ili metil,
R16 je vodik ili metil,
R17 je vodik ili metil,
[image]
R19 predstavlja vodik, metil ili etil,
[image]
gdje
R21 predstavlja vodik ili metil,
A predstavlja CH2, O ili jednu izravnu vezu i
n je 1 ili 2.
3. Derivati kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline prema zahtjevu 1,
naznačeni time, da
R1 predstavlja metil, etil, ciklopropil, fluorciklopropil ili po potrebi s fluorom jednostruko ili dvostruko supstituirani fenil,
R2 predstavlja vodik, metil ili etil,
X predstavlja skupine CH, CF ili CCl,
Z predstavlja -C=CH2 ili -C≡C-R5,
gdje
R5 je vodik ili trimetilsilil i
Y predstavlja
[image]
[image]
gdje
R6 predstavlja vodik, metil, supstituirani etil,
R7 predstavlja vodik ili metil,
R8 je vodik ili metil,
R9 je vodik ili metil,
R11 je vodik ili -CH2-NH2,
R12 predstavlja vodik, metil, amino, aminometil ili etilaminometil,
R13 predstavlja vodik, hidroksi ili metoksi,
R15 je vodik ili metil,
R16 je vodik ili metil,
R17 je vodik, metil ili etil,
[image]
R19 je vodik ili metil,
[image]
gdje
R21 predstavlja vodik ili metil,
A predstavlja CH2, O ili jednu izravnu vezu i
n je 1.
4. Derivati kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline formule (II)
[image]
naznačeni time, da
R1, R2, X i Z imaju značenje prema zahtjevu 1, a
B predstavlja halogen, a osobito fluor ili klor.
5. Postupak za pripremanje derivata kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj formule (II)
[image]
u kojoj
R1, R2, X i Z imaju gore značenja prema zahtjevu 1 i
B predstavlja halogen, a osobito fluor ili klor, kemijski se pretvara sa spojevima formule (III)
Y-H (III),
u kojoj
Y ima gore značenje prema zahtjevu 1,
po potrebi u prisutnosti sredstva za hvatanje kiseline.
6. Postupak za pripremanje derivata kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline prema zahtjevu 1, naznačen time, da spoj formule (IV)
[image]
u kojoj
R1, R2 i X imaju značenja prema zahtjevu 1, i
D predstavlja halogen, osobito klor, brom ili jod ili skupinu OSO2RF, pri čemu RF predstavlja perfluoralkilni ostatak s 1 do 8 C-atoma,
kemijski se pretvara s metalorganskim vinilnim ili alkinilnim spojevima formule (V)
M-Z (V)
u kojoj
Z ima značenje prema zahtjevu 1 i
M predstavlja SnR'3, ZnX', B(OR'')2,
gdje
R' je C1-C4-alkil,
R'' je vodik ili C1-C4-alkil i
X' je brom ili klor,
u prisutnosti prijelaznih metalnih katalizatora, a zaštitne skupine po potrebi se odcjepljuju.
7. Postupak za pripremanje derivata kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline prema zahtjevu 4, naznačen time, da se spoj formule (VI)
[image]
u kojoj
R1, R2, X, B i D imaju značenje prema zahtjevima 1 do 5,
kemijski pretvara s metalorganskim vinilnim ili alkilnilnim spojevima formule (V)
M-Z (V)
u kojoj
M i Z imaju značenja prema zahtjevu 6,
u prisutnosti prijelaznih metalnih katalizatora, a zaštitne skupine po potrebi se odcjepljuju.
8. Spoj, naznačen time, da je 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonska kiselina i njeni esteri.
9. Spoj, naznačen time, da je 6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluorfenil)-1,4-dihidro-4-okso-5-vinil-3-kinolinkarbonska kiselina i njeni esteri.
10. Spoj, naznačen time, da je 1-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-5-trimetilsililetinil-4-okso-3-kinolinkarbonska kiselina i njeni esteri.
11. Spoj, naznačen time, da je 1-ciklopropil-1-etinil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-okso-3-kinolinkarbonska kiselina i njeni esteri.
12. Spoj, naznačen time, da je 1-ciklopropil-7-(S,S-2,8-diazabiciklo[4.3.0]non-8-il)-6,8- difluor-1,4-dihidro-4- okso-5- vinil-3-kinolin-karbonska kselina.
13. Spoj, naznačen time, da je 7-(3-amino-pirolidin-1-il)-1-ciklopropil-6,8- difluor-1,4-dihidro-4-okso-5- vinil-3- kinolinkarbonska kiselina.
14. Derivati kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline prema zahtjevima 1-3, naznačen time, da se koriste za suzbijanje bolesti u području humane medicine i veterine.
15. Lijek, prema zahtjevima 1-3, naznačen time, da sadrži derivate kinolon- i naftiridon-karbonske kiseline.
16. Upotreba derivata kinolon- i naftiridonkarbonske kiseline, prema zahtjevima 1-3, naznačen time, da se oni koriste za pripremanje lijekova.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4408212A DE4408212A1 (de) | 1994-03-11 | 1994-03-11 | 5-Vinyl- und 5-Ethinyl-chinolon- und -naphthyridon-carbonsäuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP950077A2 true HRP950077A2 (en) | 1997-08-31 |
Family
ID=6512492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP4408212.6A HRP950077A2 (en) | 1994-03-11 | 1995-02-20 | 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolinone- and -naphthyridone-carboxylic acids |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5578604A (hr) |
| EP (1) | EP0671391A1 (hr) |
| JP (1) | JPH07285941A (hr) |
| KR (1) | KR950032177A (hr) |
| CN (1) | CN1111629A (hr) |
| AU (1) | AU689189B2 (hr) |
| BG (1) | BG62001B1 (hr) |
| CA (1) | CA2144231A1 (hr) |
| CO (1) | CO4340737A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ63895A3 (hr) |
| DE (1) | DE4408212A1 (hr) |
| DZ (1) | DZ1862A1 (hr) |
| EE (1) | EE9500020A (hr) |
| FI (1) | FI951101L (hr) |
| HR (1) | HRP950077A2 (hr) |
| HU (1) | HUT72071A (hr) |
| IL (1) | IL112936A0 (hr) |
| LV (1) | LV11469B (hr) |
| MA (1) | MA23475A1 (hr) |
| NO (1) | NO950936L (hr) |
| NZ (1) | NZ270657A (hr) |
| PE (1) | PE33895A1 (hr) |
| PL (1) | PL307583A1 (hr) |
| RU (1) | RU95103433A (hr) |
| SK (1) | SK31695A3 (hr) |
| SV (1) | SV1995000012A (hr) |
| TN (1) | TNSN95017A1 (hr) |
| YU (1) | YU15895A (hr) |
| ZA (1) | ZA952008B (hr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4230804A1 (de) * | 1992-09-15 | 1994-03-17 | Bayer Ag | 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate |
| DE4427530A1 (de) * | 1994-08-04 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| US6025154A (en) | 1995-06-06 | 2000-02-15 | Human Genome Sciences, Inc. | Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10 |
| US6743594B1 (en) | 1995-06-06 | 2004-06-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of screening using human G-protein chemokine receptor HDGNR10 (CCR5) |
| DE19652219A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(1-Aminomethyl-2-oxa-7-azabicyclo[3.3.0]oct-7-yl)-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| US6984499B2 (en) * | 1997-10-02 | 2006-01-10 | Idexx Laboratories, Inc. | Method and apparatus for concurrently detecting pathogenic organisms and antimicrobial susceptibility |
| JP2003516988A (ja) * | 1999-12-14 | 2003-05-20 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類 |
| US7175988B2 (en) | 2001-02-09 | 2007-02-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10 |
| EP1397365B1 (en) * | 2001-06-01 | 2005-02-16 | NeuroSearch A/S | Heteroaryl-diazabicyclo-alkanes as cns-modulators |
| EP1399479B1 (en) * | 2001-06-06 | 2009-09-16 | Neurosearch A/S | Cation conducting gaba a receptors and their use |
| US7393934B2 (en) | 2001-12-21 | 2008-07-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10 |
| SI1666477T1 (sl) | 2003-09-10 | 2013-10-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivati 7-(4-substituiran 3-ciklopropilaminometil-1-pirolidinil) kinolonkarboksilne kisline |
| CA2559809A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-11-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10 |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| CN103724262B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-05-18 | 广东省第二人民医院 | 一种氟喹诺酮银化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5591744A (en) * | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| EP0319906A3 (en) * | 1987-12-11 | 1990-05-02 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| AU5123690A (en) * | 1989-03-13 | 1990-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-nephthyridine-3-carboxylate antibacterial agents |
| US5140033A (en) * | 1989-04-03 | 1992-08-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| US5252734A (en) * | 1989-04-03 | 1993-10-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Antibacterial 5-alkylquinolonecarboxylic acids |
| DE3910663A1 (de) * | 1989-04-03 | 1990-10-04 | Bayer Ag | 5-alkylchinoloncarbonsaeuren |
| EP0593766B1 (en) * | 1991-05-28 | 2000-09-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivative |
-
1994
- 1994-03-11 DE DE4408212A patent/DE4408212A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-20 HR HRP4408212.6A patent/HRP950077A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-02-27 EP EP95102762A patent/EP0671391A1/de not_active Withdrawn
- 1995-03-03 US US08/398,328 patent/US5578604A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-06 PE PE1995263451A patent/PE33895A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-03-06 CO CO95008716A patent/CO4340737A1/es unknown
- 1995-03-06 DZ DZ950026A patent/DZ1862A1/fr active
- 1995-03-06 AU AU13649/95A patent/AU689189B2/en not_active Ceased
- 1995-03-08 EE EE9500020A patent/EE9500020A/xx unknown
- 1995-03-08 YU YU15895A patent/YU15895A/sh unknown
- 1995-03-08 IL IL11293695A patent/IL112936A0/xx unknown
- 1995-03-08 CA CA002144231A patent/CA2144231A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-08 NZ NZ270657A patent/NZ270657A/en unknown
- 1995-03-08 PL PL95307583A patent/PL307583A1/xx unknown
- 1995-03-09 FI FI951101A patent/FI951101L/fi unknown
- 1995-03-09 BG BG99490A patent/BG62001B1/bg unknown
- 1995-03-09 JP JP7077134A patent/JPH07285941A/ja active Pending
- 1995-03-09 TN TNTNSN95017A patent/TNSN95017A1/fr unknown
- 1995-03-10 NO NO950936A patent/NO950936L/no unknown
- 1995-03-10 SV SV1995000012A patent/SV1995000012A/es unknown
- 1995-03-10 CZ CZ95638A patent/CZ63895A3/cs unknown
- 1995-03-10 HU HU9500728A patent/HUT72071A/hu unknown
- 1995-03-10 LV LVP-95-48A patent/LV11469B/lv unknown
- 1995-03-10 SK SK316-95A patent/SK31695A3/sk unknown
- 1995-03-10 MA MA23803A patent/MA23475A1/fr unknown
- 1995-03-10 KR KR1019950004888A patent/KR950032177A/ko not_active Withdrawn
- 1995-03-10 ZA ZA952008A patent/ZA952008B/xx unknown
- 1995-03-10 CN CN95102213A patent/CN1111629A/zh active Pending
- 1995-03-10 RU RU95103433/04A patent/RU95103433A/ru unknown
-
1996
- 1996-05-03 US US08/642,662 patent/US5659038A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU647627B2 (en) | 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| HRP950077A2 (en) | 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolinone- and -naphthyridone-carboxylic acids | |
| RU2077533C1 (ru) | Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения | |
| CZ396692A3 (en) | Quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids derivatives | |
| IE81144B1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone-and -naphthyridone-carboxylic acid derivatives processes for their preparation and substituted mono- and bicyclic pyrrolidine derivatives as intermediate products for their preparation and antibacterial agents and feed additives containing them | |
| SK190192A3 (en) | Quinoline carboxylic and naphthyridone carboxylic acid derivatives | |
| IL108347A (en) | Quinolone - and naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| US5468742A (en) | 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids | |
| FI94524B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-syklopropyyli-6-fluori-7-(3,3-disubstituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| JPH04282384A (ja) | ７−（２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクチル）−３−キノロン及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| Mohammed et al. | Synthesis and spectral characterization of 1, 5-naphthyridine derivatives through cross-coupling Suzuki reaction | |
| SK137194A3 (en) | 1-(2-fluorinecyclopropyl)-quinoline-carboxylic) and 1-(2- -florinecyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid derivatives, method of their producing and their using in medicines | |
| JPH06192262A (ja) | ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |