HU190823B - Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof Download PDF

Info

Publication number
HU190823B
HU190823B HU823889A HU388982A HU190823B HU 190823 B HU190823 B HU 190823B HU 823889 A HU823889 A HU 823889A HU 388982 A HU388982 A HU 388982A HU 190823 B HU190823 B HU 190823B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
bromo
methyl ester
dihydroxy
phenoxy
Prior art date
Application number
HU823889A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Norbert Schwarz
Helmut Vorbuegger
Walter Elger
Original Assignee
Schering Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag,De filed Critical Schering Ag,De
Publication of HU190823B publication Critical patent/HU190823B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány új 9-bróm-prosztaglandin-származékok előállítási eljárására, valamint az új vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik.
A prosztaglandinok és analóg származékaik technológiájának igen terjedelmes irodalmából ismert, hogy ez az anyagcsoport biológiai és farmakológiái tulajdonságainál fogva alkalmas emlősállatok kezelésére, beleértve az embert is. Gyógyszerként való alkalmazásuk mégis gyakran nehézségekbe ütközik. A legtöbb természetes prosztaglandin hatásának időtartama gyógyászati célokra túl rövid, mivel ezek különféle enzimes folyamatok során igen gyorsan metabolitokra lebomlanak. Minden szerkezetváltozásnak az a célja, hogy a hatás időtartamát, továbbá annak szelektivitását megnöveljeA 9-dezoxi-9-klór-prosztaglandin-származékokat a 0 030 377 sz. Európai Szabadalmi bejelentés ismerteti. A 4 156 087 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 9-dezoxi-származékok szintézisét írja le, melynek során a 9-dezoxi-9bróm-16,16-dimetil-PGF2a-metil-észtert alkalmazzák köztitermékként; azonban ez utóbbi vegyület hatástani adatait nem ismertetik.
Azt találtuk, hogy az új 9-bróm-prosztaglandínszármazékok kiváló hatásszelektivitással, jobb hatékonysággal és időben hosszabban tartó hatással rendelkeznek, mint a természetes prosztaglandinok, és különösen alkalmasak orális adagolásra.
A találmány az (I) általános képletű 9-brömprosztaglandin-származékok előállítási eljárására vonatkozik, melyben a 9-brómatom a- vagy β-helyzetben lehet,
O
H
R,— CH2OH képletű vagy egy — C — OR2 általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig R,
O
II —C—NHR3 egy általános képletű csoport, ahol R3 jelentése egy hidrogénatom vagy egy alkánszulfonilcsoport,
A jelentése —CH2—CH2— vagy cisz-CH= =CH— csoport,
B transz-CH=CH— csoport,
W szabad, vagy tetrahidropiranil-csoporttal éterezett hidroxi-metilén-csoport, vagy pedig egy szabad vagy tetrahidropiranil-csoporttal éterezett ch3
S —C— képletű csoport, a hídroxilcsoport a- vagy s
OH β-helyzetü lehet,
D jelentése egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
E jelentése oxigénatom, közvetlen kötés, vagy egy —CR6=CR7— általános képletű csoport, ahol R6 és R7 különböznek egymástól és jelentésük hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése szabad vagy tetrahidropiranilcsoporttal éterezett hídroxilcsoport
R5 jelentése 1-4 szénatomos, elágazó vagy egyenes láncú alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a D-E-R5csoport nem jelent 1,1-dimetil-pentil-csoportot, ha A cisz-CH=CH—, W CHOH—, R4 hidroxilés R,—COOCH3 csoportot képvisel és a 9-bróm helyettesítő β-helyzetű.
A találmány tárgyához tartoznak még ezen vegyületek bázisokkal képezett fiziológiailag elviselhető sói, ha R2 hidrogénatomot jelent.
R2 alkilcsoport jelentése esetén egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok jönnek tekintetbe, mint a metil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport.
R3 savmaradékként egy fiziológiailag elviselhető sav maradékát jelenti. Az ilyen savak az 1-4 szénatomos alkálszulfonsavak, így a metánszulfonsav, az etánszulfonsav, izopropánszulfonsav.
A W és az R4 helyettesítőben lévő hidroxilcsoport és R4 is funkcionálisan módosítva lehet éterezés útján, mimellett a W helyettesítőben levő módosított hídroxilcsoport is a- vagy β-helyzetű lehet és a szabad hídroxilcsoport előnyös.
Etercsoportként a tetrahidropiranil-csoport szerepel.
Rj alkilcsoportként telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alifás csoportok, így a metil-, az etil-, propil-, butil-, a butenil-, és a propenil-csoport. Ha É jelentése oxigénatom, akkor R5 jelentése fenilcsoport is lehet.
D jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkiléncsoport, így metilén-, etilén-, 1,2propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, 1metil-trimetilén-, 1-metil-etilén-csoport.
Sóképzésre mindazok a szervetlen és szerves bázisok alkalmasak, melyeket a szakemberek fiziológiai szempontból elviselhető sók képzésére megfelelő bázisként ismernek és tartanak számon. Ezek közül példának okáért az alkálifém-hidroxidokat, így a nátrium-hidroxidot vagy a kálium-hidroxidot, az alkáliföldfém-hidroxidokat, így a kalciumhidroxidot, továbbá az ammóniát és az aminokat, így az etanol-amint, a dietanol-amint, a trietanolamint, az N-metil-glükamint, a morfolint, a trisz(hidroxi-metil)-metil-amint és a felsoroltakhoz hasonlókat említjük meg.
Az (I) általános képletű 9-bróm-prosztánszármazékot úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet - ebben a képletben a hidroxilcsoport a- vagy β-helyzetű lehet, R, valamilyen
O O —C—OR2 vagy —C—NHR3 általános képletű csoportot jelent, ezekben a csoportokban R2 a hidrogénatom kivételével és R3 az előbbiekben megadottjelentésű, A, B, D, E és Rj jelentése az előbbiekben már megadott és az R4, illetve a W helyettesítőben levő szabad hídroxilcsoport védett alakban van - tetrabróm-etán/trifenil-foszfin reagenssel ön-21
190 823 magában véve ismert módon brómozunk, ezt követően adott esetben és tetszőleges sorrendben a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, egy észteO
II rezett karboxilcsoportot (!<! = —C—OR2) elszappanosítunk és/vagy szabad karboxilcsoportot
O il (R2 = H) amiddá (Rj = — C—NHR3) alakítunk át és/vagy egy szabad vagy észterezett karboxilcso- O portot (R, = — c—OR2) redukálunk. 1
Amikor a (II) általános képletű vegyületeket tetrabróm-metánnal és trifenil-foszfinnal reagáltatva (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, ezt a reakciót valamilyen inért oldószerben, így például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, aceto- nitrilben vagy metilén-dikloridban, 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen 20 °C és - 45 °C-on - és valamilyen bázis, mint például piridin, trietil-amin stb. jelenlétében valósítjuk meg.
Amennyiben olyan (II) általános képletű vegyü- , letet alkalmazunk, melyben a 9-hidroxilcsoport βkonfigurációban áll, úgy olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben a brómatom 9ahelyzetű lesz, míg a-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó alkohol alkalmazása esetén 9fi-brómato- , mot tartalmazó I általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az R, helyén hidroxi-metil-csoporttal (—CH2OH) helyettesített vegyületeket eredményező redukciót az észterek vagy a karbonsavak redukálására alkalmas redukálószerrel, így például lítium-alumínium-hidriddrel, diizobutil-alumíniumhidriddel stb. valósítjuk meg. Oldószerként dietiléter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, toluol és hasonlók jönnek tekintetbe. Ezt a redukciót - 30 °Ctól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A funkcionálisan módosított hidroxijcsoportok felszabadítását ismert módon végezzük. így például a hidroxilcsoport védőcsoportjának, mint például a tetrahidropiranilcsoportnak a lehasítását vizes oldatban, valamilyen szerves savval, mint például oxálsavval, ecetsavval, propionsavval stb., vagy p< dig ugyancsak vizes oldatban egy szervetlen savval, mint például sósavval végezzük. Az oldhatóság ne - ! velése érdekében a reakcióelegyhez célszerűen még egy vízzel elegyedő inért szerves oldószert is adunk; az ilyen célra alkalmas szerves oldószer például egy alkohol, így metanol vagy etanol, továbbá valamilyen éter, így dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán lehet. A tetrahidrofurán alkalmazása előnyös. Az éterhasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az acilcsoportok elszappanosítását például egy alkálifém- vagy egy alkáliföldfém-karbonáttal vagy -hidroxiddal végezzük, valamilyen alkoholban vagy az alkohol vizes oldatában. Alkoholként az alifás alkoholok, így például a metanol, etanol, butanol stb. jönnek szóba, de előnyösen metanolt használunk. Az alkálifém-karbonátok és -hidroxidok közül kiemeljük a kálium- és a nátriumvegyületeket, ezek közül a káliumvegyületek alkalmazása különösen előnyös. Az ulkáliföldfém-karbonátok és -hidroxidok közül példának okáért a kalcium5 karbonát, a kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát használata előnyös. A reakciót - 10 °C-tól + 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 25 ’Con valósítjuk meg. θ 0 ll . ,
Az R, helyettesítő helyére a —C—OR2 általános képletű észtercsoportot, melyben R2 valamely 1^4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, a szakemberek számára jól ismert módszerekkel visszük be.
Az 1-karboxivegyületeket például ismert módon egy diazo-szénhidrogénnel reagáltatjuk. A diazoszénhidrogénekkel történő észterezést például úgy vaósítjuk meg, hogy a diazo-szénhidrogén inért oldószerrel - előnyösen dietil-éterrel - készített ol>0 datát az 1-karboxivegyületnek ugyanazzal az oldószerrel vagy valamilyen más inért oldószerrel, mint például metilén-dikloriddal készített oldatával elegyítjük. A reakció 1-30 perc alatt végbemegy, ezután az oldószert eltávolítjuk és az észtert a szoká25 sós módon tisztítjuk. A diazo-alkánok ismert vegyületek, illetve azokat ismert módszerekkel [Org. Reactions, 8. kötet, 389-394. oldal (1954)] elő lehet állítani.
Azokat az (I) általános képletű prosztaglandin30 származékokat, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, a szükséges mennyiségben alkalmazott megfelelő szervetlen bázisokkal semlegesíthetjük és így sókat állíthatunk elő. így például, ha a megfelelő PG-savat a sztöchiometrikus mennyiségű bázist
35 tartalmazó vízben oldjuk, majd a vizet elpárologtatjuk, vagy pedig az oldathoz valamilyen vízzel elegyedő oldószert, mint például alkoholt vagy acetont adunk, úgy a szóbanforgó prosztaglandinszármazék szilárd, szervetlen sóját kapjuk meg.
*0 Az aminokkal képezett sókat a szokásos módon állítjuk elő. Például a PG-savat egy alkalmas oldószerben, így például etanolban, acetonban, dietiléterben, acetonitrilben vagy benzolban oldjuk és a szükséges amint legalább sztöchiometrikus menynyiségben hozzáadjuk az előbbi oldathoz. A só ilyenkor rendszerint szilárd alakban kiválik, vagy azt a szokásos módon, az oldószer elpárologtatása révén, ki lehet nyerni.
O
II
Az Rj helyén levő — C—NHR3 általános képleté amidcsoportot a szakemberek előtt ismert módszerekkel visszük be. Az (I) általános képletű karbonsavakat (R2 = H) előbb egy tercier amin, mint például trietil-amin jelenlétében klórhangyasavizobutilészterrel vegyes anhidriddé alakítjuk át, majd ezt a vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálifémsójával, vagy ammóniával (R3 = H), vagy a megfelelő amin sójával reagáltatjuk. Az említett reakciókat valamilyen inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimeti -formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ilyen oldószerek elegyében valósítjuk meg és - 30 °C-tól + 60 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C-30 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
190 823
Ο
II
Egy további lehetőség a —C—NHR3 általános képletű amidcsoportnak - ahol R3 jelentése valamilyen sav maradéka - R, helyére történő bevitelére abból áll, hogy valamely (I) általános képletű 1karbonsavat (R2 = H), melyben a szabad hidroxilcsoportok adott esetben átmenetileg védett formában vannak, valamilyen (III) általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyület (R2 = H) és a (III) általános képletű izocianát közötti reakciót adott esetben egy tercier amin, mint például trietilamin vagy piridin hozzátétele mellett folytatjuk le. A reakciót véghezvihetjük oldószer nélkül is, vagy pedig valamilyen inért oldószert, előnyösen acetonitrilt, tetrahidrofuránt, acetont, dimetil-acetamidot, metilén-dikloridot, dietil-étert vagy toluolt használunk és -80°C-tól +100°C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 0-30 °C-on dolgozunk.
Amennyiben a kiindulási vegyület a prosztánrészben hidroxilcsoportokat tartalmaz, úgy ezek a hidroxilcsoportok is reakcióba léphetnek. Ezért, ha olyan végtermékeket kívánunk előállítani, melyek a prosztán-részben szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, úgy célszerűen olyan kiindulási vegyületeket alkalmazunk, melyekben a szóbanforgó csoportok előnyösen valamilyen könnyen lehasítható étercsoporttal vagy acilcsoporttal átmenetileg védve vannak.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános
O
II képletű ketont, ahol R, valamely —C — OR2 vagy
O
II —C—NHR3 általános képletű csoportot jelent, A, B, D, E és Rs jelentése az előbbiekben már megadott és a W-ben levő, illetve az R4 szabad hidroxilcsoport védett alakban van, nátrium-bór-hidriddel, lítium-tisz(terc-butoxi)-alummium-hidriddel és hasonlókkal redukálunk és ezt követően adott esetben az epimer 9a- és a 9β-konfigurációjú (II) általános hidroxivegyületeket szétválasztjuk.
Az új 9-bróm-prosztaglandinok az egyéb PGEszármazékokhoz képest nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki.
Az (I) általános képletű új 9-bróm-prosztánszármazékok értékes gyógyszerek, mivel ugyanolyan hatásspektrummal rendelkeznek, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok, de a hatásuk lényegesen jobb az utóbbiaknál, amennyiben ez a hatás specifikusabb és mindenekelőtt hosszabb időtartamú.
Az új prosztaglandin-analógok erős luteolitikus hatással rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy luteolízis kiváltására lényegesen kisebb dózisokra van szükség a megfelelő természetes prosztaglandinokhoz képest.
Abortusz előidézéséhez is jelentősen kisebb mennyiségű új prosztaglandin-analógot kell használni a természetes prosztaglandinokhoz képest, különösen orális vagy intravaginális alkalmazási mód esetén.
Narkotizált patkányokon és izolált patkányméhen az izotonikus méhösszehúzódások regisztrálása arra mutat, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek jelentős mértékben hatásosabbak, mint a természetes prosztaglandinok és hatásuk időtartama is hosszabb, mint a természetes prosztaglandinoké.
Az új prosztaglandinszármazékok képesek egyszeri enterális vagy parenterális alkalmazás esetén menstruáció előidézésére vagy terhesség megszakítására. Alkalmasak továbbá nőstény emlősállatok, így például nyulak, szarvasmarhák, lovak és sertések stb. nemi ciklusának szinkronizálására. A találmány szerinti prosztaglandinszármazékok méhnyaktágításra is alkalmasak, akár diagnosztikai akár terápiás beavatkozás előkészítése céljából.
A találmány szerinti antifertilis hatású vegyületek kiváló szövetspecifitását sima izomzattal rendelkező egyéb szerveken, igy például tengerimalac csipőbelén vagy nyúl izolált légcsövén is ki lehet mutatni, amikoris lényegesen kisebb stimulálást lehet megfigyelni, mint amilyeneket a természetes prosztaglandinok okoznak. A találmány szerinti vegyületek, így a hörgők görcsét oldó hatással is rendelkeznek és az orrnyálkahártya duzzadt állapotának mérséklésére is alkalmasak.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a gyomorsav szekrécióját, sejtvédő és fekélygyógyító hatással rendelkeznek, ennélfogva a nem-szteroid gyulladásgátlók (prosztaglandin-szintézis inhibitorok) által okozott nem kívánt mellékhatások ellen is hatásosak. Ezenkívül sejtvédő hatásúak mind a máj, mind a nyálkahártya vonatkozásában.
Összehasonlító farmakológiai vizsgálatok
A találmányunk szerinti vegyületek és a PGE2 citoprotektív hatását vizsgáltuk patkányokban az indometacinnal előidézett gyomornyálkahártya károsodásoknál.
A megítélés alapját az eróziók száma és hossza képezte. A sejtvédő-hatást a gyomornyálkahártya erózióknak a vizsgálandó vegyület orális adagolása után bekövetkezett %-os csökkenéséből - összehasonlítva a kontrollállatok eróziójával - állapítottuk meg. Az indometacint 20 mg/kg adagokban adagoltuk intraperitoneálisan.
Táblázat
A vizsgált Relatív vegyület citoprotektív hatás patkányokon
16. példa vegyülete (13 E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm1 l,15-dihidroxi-16-fenoxi17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 1000
190 823
Táblázat (folytatás)
A vizsgált Relatív
vegyűlet citoprotektív hatás patkányokon
17. példa vegyülete
(13E)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm11,15-dihidroxi-16-fenoXi17,18,19,20-tetranor-13-prosztén-
sav 1500
18. példa vegyülete (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm11,15-dihidroxi-16,16-dimetil-
5,13-prosztadiénsav 50
Természetes prosztaglandin E2 1
Amint a táblázatból látható, az összehasonlító farmakológiai vizsgálatok eredménye az, hogy az indometacinnal előidézett gyomornyálkahártya károsodás esetén a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyűlet 1500-szor hatásosabb, mint a PGEj.
Néhány vegyűlet vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, egyesek szívritmuszavarok szabályozására alkalmasak és gátolják a vérlemezkék aggregációját; alkalmazási lehetőségeik a fentiekből adódnak. Az új prosztaglandinokat például βblokkolókkal vagy diuretikumokkal kombinálva is lehet alkalmazni.
A találmány szerinti vegyületeket embereknek
1-1500 pg/kg/nap dózisban adjuk be.
Gyógyászati célokra a szóbanforgó hatóanyagokat inhalációs, orális, parenterális vagy lokális (például vaginális) alkalmazásra megfelelő gyógyszerkészítményekké lehet formulázni.
Inhalációs alkalmazásra célszerűen aeroszololdatokat állítunk elő.
Orális alkalmazás céljaira például a tabletták, a drazsék és a kapszulázott készítmények felelnek meg.
Parenterális alkalmazásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk.
Hüvelyi (vaginális) alkalmazásra rendszerint például az úgynevezett hüvelykúpok, illetve hüvelygolyók szokásosak és alkalmasak.
A találmány így az (I) általános képletű vegyületeket és a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
A találmány szerinti hatóanyagokat gyógyszerkészítmények előállítása céljából a galenusi készítményekhez szokásosan alkalmazott segédanyagokkal kombináljuk. Ezek a készítmények abortusz előidézésére, a nemi ciklus szabályozására, szülés megindítására vagy magas vérnyomás kezelésére szolgálnak. A készítmények a fenti célokra, de a többi alkalmazási terület esetében is, 0,01-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az alábbi példák a találmány közelebbi bemutatására és megmagyarázására szolgálnak, az oltalom bármilyen korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-Bróm-ll ,15-dihidroxi16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter
1,15 g (5Z, 13 E)-(9S, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19, 20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter, 772 mg trifenil-foszfin, 0,3 g piridin és 1,25 g tetrabróm-metán 18 ml acetonitrillel készített oldatát 27 órán át 22 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk éter-hexán 1 : 1 arányú eleggyel, majd a szerves kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék szilikagélen, hexán-éter 4 : 1 arányú eleggyel történő kromatografálás után 690 mg (5Z, 13E)-(9R,11R, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidroprán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13prosztadiénsav-metilésztert kapunk.
IR(CHC13): 2940, 2856, 1731, 1600, 1588, 1495, 972/cm.
A tetrahidropiraniléter-csoportok lehasítása céljából az élőbbek szerint kapott 690 mg terméket 16 órán át 22 °C-on keverjük 30 ml ecetsav-víz-tetrahidrofurán65 : 35 : 10 arányú eleggyel, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Toluol-izopropr nol 98 : 2 arányú eleggyel, színtelen olajos anyag formájában, 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3420 (széles), 2930, 2857, 1730, 1599, H94, 970/cm.
2. példa (5Z,13E)-(9S,llR,15R)-9-Bróm-ll ,15-dihidroxii 6-fenoxi-17,18,19,20-tetranor~5,13-prosztadiénsav-metilészter
574 mg (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-16,18,19, 20-tetranor-5,l3-prosztadiénsav-metilészter, 0,52 g tetrabróm-metán és 0,125 g piridin 7,5 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadagolunk 386 mg trifenil-foszfint és a reakcióelegyet 24 órán át 22 ’Con keverjük. Ezután az elegyet vízzel hígítjuk, éterhexán (1:1) eleggyel háromszor extraháljuk, a szerves kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot szilikagélen, hexánéter (7 : 3) eleggyel kromatografáljuk. így 380 mg (5Z, 13E)-(9S, 1 ÍR, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor5.13-prosztadiénsav-metilésztert kapunk.
IR: 2940, 2857, 1730, 1600, 1588, 1494, 970/cm.
A tetrahidropiraniléter-csoport lehasítása céljából az előbbiek szerint kapott 380 mg 9a-brómvegyületet 16 órán át 22 °C-on 18 ml ecetsav-víztetrahidrofurán (65 : 35 : 10) eleggyel keverjük, majd a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen, etil-acetát - hexán (7 : 3) eleggyel végzett kromatografálással tisz-51
190 823 títjuk. így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olajos anyag formájában.
IR: 3590, 3420 (széles), 2930, 2860, 1730, 1600, 1589, 1495, 971/cm.
3. példa (13E)~ (9R, 11R.15R)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-l 3-proszténsavmetilészter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, 0,65 g (13 E)-(9S, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilészterből kiindulva, 310 mg (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor13-proszténsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2942, 2857, 1731, 1600, 1588, 971/cm.
A védőcsoportokat az 1. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3410 (széles), 2931, 2858, 1731, 1599, 1588, 971/cm.
4. példa (13E)-(9S,11R,15R)~9- Bróm-11,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13 -proszténsavmetilészter
A 2. példában leírtakkal analóg módon, 300 mg (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-hidroxi-l 1,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilészterből kiindulva, 195 mg (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2940, 2858, 1730, 1600, 1588, 1494, 970/cm.
A védőcsoportokat a 2. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2930, 2858, 1730, 1599, 1589, 970/cm.
5. példa (5Z,13E)-(9R,1 lR,15R)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav-metilészter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, 0,7 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből kiindulva, 0,38 g (5Z,13E)(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán2-il-oxi)-16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2942, 2858, 1732, 972/cm.
A védöcsoportokat az 1. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2935, 1732, 973/cm.
6. példa (5Z,13E)-(9S,UR,15R)-9-Bróm-11,15-dihidroxi16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav-metilészter
A 2. példában leírtakkal analóg módon, 190 mg (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-16,16-dimetiI-9-hidroxi11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből kiindulva, 108 mg (5Z,13E)(9S, 11R, 15R)-9-bróm-16-16-dimetil-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2943, 2860, 1733, 973/cm.
A védőcsoportokat a 2. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 65 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3410 (széles), 2935, 1733, 973/cm.
7. példa (5Z,13E)-(9R,11R,15S,16RS)-9-Bróm-ll,15dihidroxi 16-metil-5,13-prosztadiénsav-metilészter
Az 1. példával leírtakkal analóg módon, 0,9 g (5Z, 13 E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-hidroxi-16-metil11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből kiindulva, 0,43 g (5Z,13E)(9R,1 lR,15S,16RS)-9-bróm-16-metil-l 1,15-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2940, 2858, 1731, 971/cm.
A védőcsoportokat az 1. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 138 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2936, 2860, 1731, 971/ cm.
8. példa ( 5Z,13E)-(9R,11 R.15S,16RS)-9-Bróm-ll,15dihidroxi-16-metiT5,13-prosztadiénsav-metilészter
A 2. példában leírtakkal analóg módon, 280 mg (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-9-hidroxi- 16-metil11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből kiindulva, 165 mg (5Z,13E)(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-bróm-16-metil-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsavmetilésztert állítunk elő.
IR: 2940, 2860, 1732, 972/cm.
A védőcsoportokat a 2. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3620, 3400 (széles), 2935, 2862, 1732, 972/ cm.
9. példa (5Z, 13E)-(9R.11R.15RS)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi-15-metil-5,13-prosztadiénsav~metilészter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, 1,2 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15RS)-9-hidroxi-15-metil-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadién-6190 823 ( sav-metilészterből kiindulva, 680 mg (5Z,13E)(9R, 11R, 15RS)-9-bróm-15-metil-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 1730, 974/cm.
A védőcsoportokat az 1. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 260 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3620, 3420 (széles), 2938, 1730, 974/cm.
lehasítjuk és így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2942, 2850, 1732, 970/cm.
13. példa (5Z,13E)-( 9S, 11R.15R) -9-Bróm-l 1,15-dihidroxi16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter
10. példa (13E)-(9R,11 R,15S,16RS)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi-16,19-dimetil-13,18-prosztadiénsavmetilészter /
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, 0,8 g (13 E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-16,19-dimetil-9-hidroxi11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-13,18-prosztadiénsav-metilészterből kiindulva, 480 mg (13E)(9R, 11R, 15S, 16RS)-9-bróm-16,19-dimetiI-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-13,18-prosztadiénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2962, 1731, 972/cm.
A védőcsoportokat az 1. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3410 (széles), 2933, 2856, 1731, 972/cm.
A 2. példában leírtakkal analóg módon, 0,7 g (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz15 (tetrahidropirán-2-il-oxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18prosztatriénsav-metilészterből kiindulva, 0,48 g (5Z,13E)-9S,1 lR,15R)-9-bróm-l l,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18prosztatriénsav-metilésztert állítunk elő.
2o IR: 2960, 1733, 972/cm.
A védőcsoportokat a 2. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2941, 2853, 1733,
25 972/cm.
14. példa (5Z, 13E)~ (9R,1JR,15R) -9-Bróm-l 1,15-dihidroxi30 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav
11. példa (13E)-(9S,11 R,15S,16RS)-9-Bröm-l 1,15-dihidroxi-16,19-dimetil-13,18-prosztadiénsav-metilészter
A 2. példában leírtakkal analóg módon, 0,38 g (13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-16,19-dimetil-9-hidroxi11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-13,18-prosztadiénsav-metilészterből kiindulva, 240 mg (13E)(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-bróm-16,19-dimetil-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-13,18-prosztadiénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2960, 1730, 970/cm.
A védőcsoportokat a 2. példában leírtak szerint lehasítjuk és így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles), 2935, 2855, 1730, 970/cm.
12. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-Bróm-ll,15-dihidroxi16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter
Az 1. példában leírtakkal analóg módon, 0,65 g (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16,16,19-tri metil-5,13,18prosztatriénsav-metilészterből kiindulva, 0,38 g (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav-metilésztert állítunk elő.
IR: 2962, 1732, 970/cm.
A védőcsoportokat az 1. példában leírtak szerint
Az 1. példa szerint előállított metilészterből 225 mg-ot 1 órán át 12 ml vizes-etanolos káliumhidroxid-oldattal keverünk. Az említett oldatot úgy készítjük, hogy 2 g kálium-hidroxidot feloldunk 75 ml etanolban és 25 ml vízben. A reakcióelegyet ezután 10%-os citromsavoldattal pH = 4 értékűre megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, a szerves kivonatot egyszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát-ecetsav (99,5 : 0,5) elegyet használunk. Ily módon 168 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR: 3600, 3430 (széles), 2925, 2855, 1710, 1599, 1587, 1493, 970/cm.
75. példa (5Z.I3E)- (9S, 1 ÍR, 15 R) -9-Bróm-l 1,15- dih idroxi16 fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav
A 2. példa szerint előállított 0,14 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módón járunk el. így 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viasszerű massza formájában.
IR: 3590, 3400 (széles), 2930, 2853, 1710, 1599, 1588, 1492, 969/cm.
190 823
16. példa (13E)-(9R,11R.15R) -9-Bróm-U,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13~proszténsav
A 3. példa szerint előállított 0,19 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3400 (széles),2932, 2853, 1709, 1599, 1588, 1492, 970/cm.
17. példa (13E)-( 9S, 11 R,15 R)-9-Bróm-11,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav
A 4. példa szerint előállított 0,3 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3420 (széles), 2933, 2852, 1710, 1599, 1588, 1493, 971/cm.
18. példa (5Z,13E)-(9R,11R,15R)-9-Bróm-11,15-dihidroxi16.16- dimetil~5,13-prosztadiénsav
Az 5. példa szerint előállított 0,24 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2935, 1709, 973/cm.
19. példa (5Z,13E)-(9S,11R,15) -9-Bróm-11,15-dihidroxi16.16- dimetil-5,13-prosztadiénsav
A 6. példa szerint előállított 0,14 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2938, 1710, 974/cm.
20. példa (5Z,13E)-(9R,llR,15S,16RS)-9-Bróm-11,15dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav
A 7. példa szerint előállított 0,14 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3405 (széles), 2940, 1710, 978/cm.
21. példa (5Z,13E)-(9S,llR,15S,16RS)-9-Bróm-ll ,15dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav
A 8. példa szerint előállított 0,2 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3405 (széles), 2938, 1710, 976/cm.
22. példa (5Z,13E)-(9R,11 R.15RS)-9-Bróm-11,15-dihidroxi-15-metil-5,13-prosztadiénsav
A 9. példa szerint előállított 0,25 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2945, 2860, 1712, 978/cm.
23. példa (13E)-(9R,llR,15S,16RS)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi- 16,19-dimetil-13,18 -prosztadiénsav
A 10. példa szerint előállított 0,25 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2940, 2855, 1710, 1605, 976/cm.
24. példa (13E)-(9S,11R, 15 S, 16 RS) -9-Bróm-11,15-dihidroxi- 16,19-dimetil- 13,18-prosztadiénsav
All. példa szerint előállított 0,23 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,19 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2938, 2854, 1710, 1605, 976/cm.
25. példa (5Z,13E)-(9R,11 R,15R)-9-Bróm-l 1,15-dihidroxi16 16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav
A 12. példa szerint előállított 0,2 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3410 (széles), 2945, 2852, 1708, 1603, 976/cm.
190 823
26. példa (5Z, 13E)-(9S,I IR.15R) -9-Bróm-11,15-dihidroxi]6,16,]9-trimetil-5,13,I8-prosztatriénsav
A 13. példa szerint előállított 0,2 g metilészterből indulunk ki és a 14. példában leírtakkal analóg módon járunk el. így 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3610, 3410 (széles), 2948, 2850, 1710, 1604, 976/cm.
27. példa (13E)-(9R,llR,15R)-9-Bróm-l,ll,l5-trihidroxi16-fenoxi-17,18,19,20-t&tranor-13-prosztén
A 3. példa szerint előállított 250 mg (13E)(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilészter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’Con, keverés közben, részletekben hozzáadagolunk 300 mg lítium-alumínium-hidridet, majd az elegyet további 30 percen át 0 ’C-on keverjük. A reagens feleslegét ezután cseppenként hozzáadott etilacetáttal 0 ’C hőmérsékleten megbontjuk, majd az elegyhez 1 ml vizet és 50 ml étert adunk és azt 3 órán át 25 ’C-on erőteljesen keverjük. Ezt követően az elegyet szűrjük, a maradékot éterrel mossuk, az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlással kapott maradékot szilikagélen, etil-acetát-hexán (4:1) eleggyel kromatografáljuk. Ily módon 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3425 (széles), 2950, 2858, 1600, 1588, 1485, 978/cm.
28. példa (I3E)-(9S,llR,l5R)-9-Bróm~l ,11,15-trihidroxi]6-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztén
A 27. példában leírt eljárással analóg módon, 200 mg (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15-dihidroxí-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavmetilészterből (a 4. példa szerint előállított vegyület) kiindulva, 150 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
IR: 3600, 3420 (széles), 2948, 2858, 1600, 1588, 1480, 976/cm.
va 280 mg metilszulfonamid-nátriumsót és 2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk és az elegyet 5 órán keresztül + 10 ’C-on keverjük. (A metilszulfonamid-nátriumsót metilszulfonamidból és nátri5 um-metilátból állítjuk elő). Az elegyet ezt követően 4 pHjú citrátpufferrel hígítjuk és azt etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-diklo10 riddal szilikagélen kromatografáljuk és így olajos ' anyag formájában 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
IR: 3600, 3410, 2954, 2860, 1718, 1600, 976/cm.
30. példa (13E)-(9S,llR,15R)-9-Bróm-ll,15-dihidroxi-16fencxi-17,18,19,20- tetranor-13-proszténsav-metil2q szulfonamid
A 29. példában leírt eljárással analóg módon, 100 mg (13E)-(9S,1 ÍR, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav25 ból (a 17. példa szerint előállított vegyület kiindulva, 60 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, színtelen olajos anyag formájában.
ÍR: 3600, 3405, 2956, 2860, 1718, 1601, 1588, 976 cm.
31. példa (13E)-(9R,llR,15R)-9-Bróm-ll,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor- 13-proszténsav-amid 35 200 mg (13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához
- 10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 85 mg klór40 hangyasav-izobutilésztert és 66 mg trietil-amint.
lóra múlva -10’C-on 15 percig ammóniagázt vezetünk az elegybe, majd azt 2 órán keresztül
- 5 ’C-on állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és több ízben metilén-diklorid45 dal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából a maradékot szilikagélen, metilén-dikloriddal kromatografáljuk. Ily módon olajos anyag ,-n formájában 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk. R: 3600, 3450, 2958, 2840, 1668, 1608, 1590,
976/cm.
29. példa ( J3E)-(9R,11 R,15R)-9-Bróm-l 1,I5-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilszulfonamid
A 16. példa szerint előállított 200 mg (13E)(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi- 16-fenoxi17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 5 ml dimetilformamiddal készített oldatához - 10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 85 mg klór-hangyasav-izobutilésztert és 66 mg trietil-amint. Ehhez 60 perc múl32. példa (13E)-(9R,llR,I5R)-9-Bróm-ll,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav trisz- (hidroxi-metil)-amin-metán sója
A 16. példa szerint előállított 200 mg (13E)(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav 35 ml acetonitrillel készített oldatához 65 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 55 mg trisz-(hidroxi-metil)-aminog5 metánt, 0,18 ml vízben oldva. Keverés közben
190 823 hagyjuk az elegyet 20 °C-ra lehűlni, majd az oldószert dekantáljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 175 mg cím szerinti vegyületet kapunk, viszkózus olaj formájában.

Claims (30)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az (I) általános képletű 9-bróm-prosztén-származékok és ha az (I) általános képletben R2 hidrogénatom, úgy ezen karbonsavak bázisokkal képezett fiziológiai szempontból elviselhető sói előállítására - ebben a képletben a
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy (5Z,13E)-(9S,1 lR,l5R)-9-hidroxi-ll,15-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter előállítására, azzaljellemezve, hogy (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavmetilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavmetilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (13E)-(9R, 1 !R,15R)-9-hidroxi-l l,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor- 13-proszténsav-rnetilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-di hidroxi-16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z,
13E)-(9S, 11R, 15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védócsoportokat lehasítjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
-101
190 823 módja (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z,
13E)-(9R, 11R, 15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z, 13E)-(9R, 11R, 15S, 16RS)-9-bróm-11,
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav előál45 lítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét
- előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
50 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-ll,15dihidroxi-16,16-dimetil-5,13-prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét
55 - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-bróm-11,15dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z,13E)-(9R,
11R, 15S, 16RS)-9-hidroxi-16-metil-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsavmetilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
9-brómatom a- vagy β-helyzetben lehet,
O
II
R, —CH2OH képletű vagy egy—C—OR2 általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig Rj egy
O
II —C—NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy egy 1-4 szénatomos alkánszulfonilcsoport,
A jelentése —CH2—CH2— vagy cisz-CH = =CH— csoport,
B jelentése egy transz-CH = CH— csoport,
W szabad, vagy tetrahidropiranil-csoporttal éterezett hidroxi-metilén-csoport, vagy egy szabad vagy tetrahidropiranil-csoporttal éterezett ch3
S —C — képletű csoport, emellett a hidroxilcsos
OH port a- vagy β-helyzetü lehet,
D egy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkiléncsoport
E jelentése oxigénatom, közvetlen kötés, vagy egy —CR6=CR7— általános képletű csoport, ahol R6 és R7 különböznek egymástól és hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelentenek,
R4 jelentése szabad vagy tetrahidropiranilcsoporttal éterezett hidroxilcsoport,
Rj jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil- 2-5 szénatomos alkenil- vagy fenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a D-E-R5 csoport nem 1,1-dimetil-pentil-csoportot jelent, ha A cisz-(JH = =CH— csoportot, W—CHOH csoportot, R4 hidroxilcsoportot, R, —COOCH3 csoportot jelent és a 9-brómatom β-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol a hidroxilcsoport a- vagy βO II helyzetű lehet, R, valamilyen —C—OR2 vagy
O
II —C—NHR3 általános képletű csoportot jelent, ezekben a csoportokban R2 a hidrogénatom kivételével és R3 az előbbiekben megadott jelentésű, A, B, D, E és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és az R4, illetve a W helyettesítőben levő szabad hidroxilcso10 port védett alakban van, tetrabróm-metán/trifenilfoszfin reagenssel brómozzuk, ezt követően kívánt esetben és tetszőleges sorrendben a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és/vagy egy észterezett
O
II karboxil-csoportot (R, =—C—OR2) elszappanosítunk és/vagy egy szabad karboxilcsoportot
O
II (R2 = H) amiddá (R, = —C—NHR3) alakítunk át és/vagy egy szabad vagy észterezett karboxilcsoO
II portot (R, =—C—OR2) redukálunk, majd kívánt esetben az R, helyettesítő helyén szabad karboxilcsoportot (R2 = Η) tartalmazó (I) általános képletű vegyületből valamilyen bázissal fiziológiai szempontból elviselhető sót képezünk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,1 lR,15RS)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-15-metil-5,13-prosztadiénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z,13E)-(9S,
11R, 15RS)-9-hidroxi-15-metil-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9R,1 lR,15S,16RS)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,19-dimetil-13,18-prosztadiénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (13E)(9S,11R, 15S, 16RS)-16,19-dimetil-9-hidroxi-11,15bisz-(tetrahidropi rán-2-il-oxi)-13,18-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9S,1 lR,15S,16RS)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,19-dimetil-13,18-prosztadiénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (13E)(9R, 11R, 15S, 16RS)-16,19-dimetil-9-hidroxi-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-13,18-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,1 ÍR, 15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18prosztatriénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z, 13E)-(9R, 1 ÍR, 15R)-9-hidroxi-11,15-bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18prosztatriénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcso5 portokat lehasítjuk.
15 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav 2θ valamilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,llR,15R)-9-bróm-ll,15dihidroxi-
15-dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav-metiIészter előállítására azzal jellemezve, hogy (5Z,
13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-hidroxi-16-metil-11,15bisz-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-5,13-prosztadiénsav-metilészterből indulunk ki és a brómozás után kapott termékben jelen levő védőcsoportokat lehasítjuk.
16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-5,13prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy 1 a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítá25 si módja (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliá30 val elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
18. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15-dihid35 roxi-16-fenoxi-17,18,
19,
20-tetranor-13-proszténsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valami40 lyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,llR,15S,16RS)-9-bróm60 11.15-dihidroxi-16-metil-5,l 3-prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét
- előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval 65 végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
-111
190 823
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9S,1 lR,15S,16RS)-9-bróm11,15-dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét
- előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
23. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,llR,15RS)-9-brórn-ll,15dihidroxi-15-metil-5,13-prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
24. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9R,1 lR,15S,16RS)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,19-dimetil-13,18-prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét
- előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
25. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9S, 11R, 15S, 16RS)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,19-dimetil-13,18-prosztadiénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét
- előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
26. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valamilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
27. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (5Z,13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav előállítására azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körében megnevezett sav valemilyen észterét - előnyösen metilészterét - egy alkáliával elszappanosítjuk, majd a kívánt savat valamilyen savval végzett kezeléssel felszabadítjuk és kinyerjük.
28. Az 1. és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l,l 1, 15-trihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13prosztén előállítására azzal jellemezve, hogy a (13E)-(9R, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilésztert valamilyen redukálószerrel - előnyösen litium-alumínium-hidriddel - redukáljuk.
29. Az 1. és 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l,l 1, 15-trihidroxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13prosztén előállítására azzal jellemezve, hogy a (13)-(9S, 11R, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilésztert valamilyen redukálószerrel - előnyösen lítiumalamínium-hidriddel - redukáljuk.
30. Az 1. és 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9R,llR,15R)-9-bróm-ll,15dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsav-metilszulfonamid előállítására azzal jellemezve, hogy a (13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavat vegyes anhidriddé alakítjuk át, amit azután metilszulfonamid-nátriumsóval reagáltatunk.
31. Az 1. és a 18. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm-l 1, 15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13proszténsav-metilszulfonamid előállítására azzal jellemezve, hogy a (13E)-(9S,1 lR,15R)-9-bróm11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13proszténsavat vegyes anhidriddé alakítjuk át, amit azután metilszulfonamid-nátriumsóval reagáltatunk.
32. Az 1. igénypont és a 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (13E)-(9R,11R,15R)9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-prosztensav-amid előállítására azzal jellemezve, hogy a (13E)-(9R,1 lR,15R)-9-bróm-l 1,15dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavat előbb vegyes anhidriddé alakítjuk át, majd ezt ammóniával reagáltatjuk.
30 33. Az 1. igénypont és a 17. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a (13E)-(9R,1 ÍR, 15R)-9-bróm-11,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19, 20-tetranor-13-proszténsav trisz-(hidroxi-metil)amino-metánnal képezett sójának előállítására az35 zal jellemezve, hogy a (13E)-(9R,1 lR,15R)-9bróm-11.15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-13-proszténsavat legalább sztöchiometrikus mennyiségű trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánnal reagáltatjuk.
4θ 34. Eljárás a természetes prosztaglandinokhoz képest szelektívebb és hosszabban tartó hatással rendelkező, elsősorban abortusz előidézésére, a nemi ciklus szabályozására, szülés bevezetésére és méhnyaktágításra, továbbá vérnyomás csökkenté45 sére, szívritmuszavarok szabályozására, a vérlemezkék aggregációjának gátlására, hörgőgörcsök oldására, az orrnyálkahártya duzzadt állapotának mérséklésére, valamint a gyomorsa vei választás csökkentésére és ezzel fekélybetegségek gyógyításá50 ra, illetve a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek nem kívánt mellékhatásainak mérséklésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletű 9-bróm-prosztaglandinszármazékot - ebben a kép55 letben a 9-brómatom a- vagy β-helyzetű lehet és R,, R2, R3, R4, Rj, R6, R7, A, B, W, D és E jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy R2 hidrogénatom jelentése esetén az (I) általános képletű vegyületek valamilyen bázissal képezett fiziológiai szem60 pontból elviselhető sóját a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal öszszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU823889A 1981-12-04 1982-12-03 Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof HU190823B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813148743 DE3148743A1 (de) 1981-12-04 1981-12-04 9-brom-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190823B true HU190823B (en) 1986-11-28

Family

ID=6148278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823889A HU190823B (en) 1981-12-04 1982-12-03 Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4487953A (hu)
EP (1) EP0081455B1 (hu)
JP (1) JPS58121268A (hu)
AT (1) ATE19064T1 (hu)
AU (1) AU561813B2 (hu)
CA (1) CA1223871A (hu)
DE (2) DE3148743A1 (hu)
DK (1) DK153785C (hu)
ES (1) ES8307740A1 (hu)
GR (1) GR77770B (hu)
HU (1) HU190823B (hu)
IE (1) IE54349B1 (hu)
IL (1) IL67402A (hu)
SU (1) SU1225486A3 (hu)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997587A (en) * 1975-06-26 1976-12-14 Syntex (U.S.A.) Inc. D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives
US4156087A (en) * 1977-04-11 1979-05-22 The Upjohn Company 9-Deoxy-16,16-dimethyl-PGF2 compounds
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3148743A1 (de) 1983-06-09
DK535982A (da) 1983-06-05
ES517915A0 (es) 1983-08-16
ATE19064T1 (de) 1986-04-15
EP0081455A2 (de) 1983-06-15
US4487953A (en) 1984-12-11
GR77770B (hu) 1984-09-25
JPS58121268A (ja) 1983-07-19
IE822881L (en) 1983-06-04
ES8307740A1 (es) 1983-08-16
CA1223871A (en) 1987-07-07
SU1225486A3 (ru) 1986-04-15
AU9070582A (en) 1983-06-09
IE54349B1 (en) 1989-08-30
DE3270496D1 (en) 1986-05-15
DK153785B (da) 1988-09-05
EP0081455A3 (en) 1983-08-03
IL67402A (en) 1986-04-29
AU561813B2 (en) 1987-05-21
DK153785C (da) 1989-06-12
EP0081455B1 (de) 1986-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0299914B1 (de) 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
SU1026652A3 (ru) Способ получени производных 9-хлорпростана или их солей
EP0069696B1 (de) 9-Fluor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
EP0198829B1 (de) 9-halogen-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL43589A (en) 16-phenoxy-15-hydroxy derivatives of 17,18,19,20-tetranorprostaglandins and their preparation
CA1092102A (en) 11-oxo-prostaglandin derivatives and processes for their manufacture
PL112539B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 11-desoxy-16-aryl-omega-tetranorprostaglandine
JPH038338B2 (hu)
EP0069049B1 (de) Delta 8,9-Prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5204371A (en) Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins
CS216217B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
HU190823B (en) Process for preparing 9-bromo-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0213129B1 (de) Neue 9-halogen-prostaglandine
CS252481B2 (en) Method of new carbacyclines production
KR800000315B1 (ko) 프로스타글란딘류 유사체의 제조방법
HU191111B (en) Process for producing 5-fluoro-carbacyclines
CS226442B2 (cs) Způsob výroby derivátů 9-chlorprostaglandinu
HU187643B (en) Process for preparing /13e/-/8r,11r,12r,15r/-11,15-dihydroxy-16,16,19-trimethyl-9-oxo-13,18-prostadienic acid derivatives and salts thereof