HUP0000766A2 - Eljárás benzo-tiazolon-származékok előállítására - Google Patents

Eljárás benzo-tiazolon-származékok előállítására

Info

Publication number
HUP0000766A2
HUP0000766A2 HU0000766A HUP0000766A HUP0000766A2 HU P0000766 A2 HUP0000766 A2 HU P0000766A2 HU 0000766 A HU0000766 A HU 0000766A HU P0000766 A HUP0000766 A HU P0000766A HU P0000766 A2 HUP0000766 A2 HU P0000766A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
prepared
derivative
raz
Prior art date
Application number
HU0000766A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Goodwin
Original Assignee
Astra Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Astra Pharmaceuticals Ltd.
Publication of HUP0000766A2 publication Critical patent/HUP0000766A2/hu
Publication of HUP0000766A3 publication Critical patent/HUP0000766A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/20—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/26—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylthioureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű vegyület ésintermedierjei előállítására. A találmány szerint 2-(4-metoxi-fenil)-etil-amint acetileznek N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-acetamiddá, ezt N-[2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etil]-acetamiddá (VII) nitrálják, melyetsavas közegben katalitikusan hidrogénezve N-[2-(3-amino-4-metoxi-fenil)-etil]-acetamid-hidrokloriddá (VI) redukálnak, majd benzoil-izo-cianáttal N-benzoil-N' -{2-metoxi-5-[2-(acetil-amino)-etil]-fenil}-tiokarbamiddá (V) kapcsolnak, utána vizes, lúgos közegben N-{2-metoxi-5-[2-(acetil-amino)-etil] -fenil}-tiokarbamiddá (IV) hidrolizálnak,savas közegben egy halogénező/oxidálószerrel 2-amino-4-metoxi-7-[2-(acetil-amino)-etil]-benzotiazollá (III) ciklizálják, réz (I) réz (II)-halogenid jelenlétében 2-klór-4-metoxi-7-[2-(acetil-amino)-etil]-benzo-tiazollá (II) alakítják, majd végül ezt az (I) képletűvegyületté konvertálják. A (II) (III) (IV) (V) (VI) és (VII)intermedierek új vegyületek. Ó

Description

5^· KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY:
Szabadalmi Iroda ···· ·*·· **·* *··* **·*
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
Eljárás benzo-tiazolon-származékok előállítására
P000076*
A találmány tárgya eljárás benzo-tiazolon-származékok és a találmány szerinti eljárás új intermedierjelnek előállítására.
A benzo-tiazolon-származékok ismert vegyületek. így például a WO 93/24473 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírják az
CH2CH2-NH-(CH2)p -X-(CH2)q -Y-(CH2)r -Z fX >°
OH H általános képletű 7-(2-amino-etil)-benzo-tiazolon-vegyületeket — amely képletben
X és Y jelentése egymástól függetlenül -S(O)n- általános képletű csoport vagy oxigénatom;
n értéke 0, 1 vagy 2;
p, q és r értéke egymástól függetlenül 2 vagy 3;
Z jelentése adott esetben halogénatommal·, -OR1 általános képletű csoporttal, nitrocsoporttal vagy -NR2R3 általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport; vagy egy 5vagy 6-tagú, nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport — és azok gyógyszerészetileg elfogadható származékait.
A WO 93/24473 számon közzétett nemzetközi szabadalmi beje2 lentésben szereplő vegyületek előállíthatok néhány eljárás egyike szerint, például a ch2ch2-nh2 (I)
OH H képletű benzo-tiazolon-származéknak egy
L-(CH2)p -X-(CH2)q -Y-(CH2)r -Z általános képletű alkilezőszerrel — amely képletben p, q, r értéke és X, Y és Z jelentése azonos a fentiekben meg- adottakkal, és egy kilépő csoportot jelent — való alkilezésével vagy a fentiekben meghatározott (I) képletű vegyületnek redukálószer jelenlétében egy
O=CH-(CH2)p_1 -X-(CH2)q -Y-(CH2)r -Z általános képletű vegyülettel — amely képletben p, q és r értéke és X, Y és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — végrehajtott alkilezésével.
A találmány különösen az (I) képletű vegyület szintézisére szolgáló új eljárásra vonatkozik.
A vegyület előállítására vezető utak ismertek, például Weinstock és munkatársainak közleményéből [ J.Med.Chem., 30,
1166-1176 (1987)] .
A találmány szerint az
68.577/RAZ
(I) képletü vegyület előállítására szolgáló eljárás abból áll, hogy a
CH3O
NHCOCH3 (II) képletü klór-benzo-tiazol-származékot átalakítjuk az (I) képletü vegyületté, például koncentrált hidrogén-bromid alkalmazásával.
A (II) képletü vegyület új, és előállítható a
NHCOCH3 (Hl) nh2 képletü 2-amino-benzo-tiazol-származék halogénezésével, például réz(II)-klorid és réz(I)-klorid és adott esetben etanol alkalmazásával, sósavas, így 20 %-os sósavas oldatban, amelyhez nátrium-nitritet adunk.
A (III) képletü vegyület új, és előállítható
NHCOCH3 (IV)
NH2 képletü tiokarbamidszármazékból egy halogénező/oxidáló ágens,
68.577/RAz például N-bróm-szukcinimid, bróm vagy N-klór-szukcinimid alkalmazásával savas oldószerben, például egy kevert savban, így metánszulfonsav/ecetsav elegyben.
A (IV) képletű vegyület új, és előállíható a
CH3O
(V) képletű vegyületnek például vízben való hidrolízisével, valami lyen bázis, így kálium-karbonát vagy egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkalmazásával.
Az (V) képletű vegyület új, és előállítható a
CH3O
NHCOCH3 (VI)
NH2 HCI képletű anilin-hiroklorid-származéknak benzoil-izotiocianáttal.
például acetonban vagy metil-izobutil-ketonban (MIBK-ban) való reagáltatásával.
A (VI) képletű vegyület új, és előállítható a
NHCOCH3
CH3O
NO2 (VII) képletű nitro-acetamid-származéknak bármely alkalmas oldószerben, így etanolban vagy izopropil-alkoholban csontszénre lecsapott palládium jelenlétében való hidrogénezésével és sósavval
68.577/RAz való kezelésével.
A (VII) képletű vegyület új, és előállítható a
NHCOCH3
CH3O (Vili) képletű acetamidszármazék nitrálásával, például ecetsavban salétromsav alkalmazásával.
A (VIII) képletű vegyület előállítható a
NH2 (IX) ch3o képletű vegyületből, például ecetsavanhidridnek vagy acetil-kloridnak oldószerként és reagensként való használatával, vagy metilén-diklorid és trietíl-amin jelenlétében.
Egy másik szempont szerint a találmány eljárást bocsát rendelkezésre az (I) képletű vegyület előállítására, amely abból áll, hogy (i) a (IX) képletű vegyületet a (VIII) képletű vegyületté alakítjuk át, például ecetsavanhidridnek vagy acetil-kloridnak oldószerként és reagensként való alkalmazásával, vagy metilén-diklorid és trietil-amin jelenlétében, és (ii) a (VIII) képletű vegyületet az (I) képletű vegyületté alakítjuk át, például a fentiekben leírt módon a (VII), (VI), (V), (IV), (III) és (II) képletű vegyületek lépésenként való előállításával.
A találmány szerinti eljárás egy könnyű módszert bocsát rendelkezésre a (II) képletű vegyület előállítására, nemkívánatos kiindulási anyagok felhasználásának szükségessége nélkül, és a terméket jó kitermeléssel szolgáltatva.
68.577/RAZ • ··· · ····· · ···· • ·«·· · ·· ·
A találmány úgyszintén rendelkezésre bocsátja a (II), (III), (IV), (V), (VI) és (VII) képletű új vegyületeket.
A következő példa a találmány szemléltetésére szolgál, de nem kívánjuk vele korlátozni a találmány oltalmi körét.
a) Nitrogénatmoszférában 100 g 2-(4-metoxi-fenil)-etil-amint oldunk metilén-dikloridban. Ehhez 92,18 ml trietil-amint adunk, és a kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra. A hideg oldathoz 35 per alatt 62,40 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. Maximálisan 6 °C-os exoterm reakciót észlelünk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük. A teljes adagolás után vékonyréteg-kromatográfiával (ZLC) nem mutatható ki a kiindulási anyag nyoma sem.
A reakcióelegyet 2x1 liter híg sósavoldattal és 2 x 1 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. így piszkosfehér szilárd anyagot kapunk. Ezt 40 °C-on vákuumban szárítjuk.
b) 70 g [ 2-(4-metoxi-fenil)-etil] -acetamid 350 ml ecetsavval készített oldatát 25 perc alatt hozzáadjuk 339,6 ml 20 °C-os tömény salétromsavhoz. Hűtést alkalmazunk, hogy a hőmérséklet 18 °C és 20 °C között maradjon. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten (24 °C) 45 percig keverjük. A reakció előrehaladtát nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiával (HPLC) figyeljük.
A reakcióelegyet ezután 2,7 liter jeges vízbe öntjük; így csapadék/szuszpenzió keletkezik. Szobahőmérsékleten keverve a termék olajos formában kiválik. A reakcióelegyet 2x1 liter metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktum egy mintáját mossuk nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, megszárítjuk, és vizsgálat
68.577/RAZ ··*· ·* ···· · · ···· • ··*· * ·· * céljára betöményítjük. Az extraktumot 2x1 liter telített nátrium-karbonát oldatt mossuk; így az extraktum vízzel telítetté válik. Az extraktumot ezután körülbelül 100 ml metilén-dikloriddal kissé meghígítjuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban betöményítjük.
c) 4,82 g [ 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etil] -acetamidot oldunk 9,5 ml meleg etil-acetátban, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 0 °C-ra való hűtés sárga kristályok képződését eredményezi. Ezeket kiszűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk, és vákuumban, 40 °C-on megszárítjuk.
d) 5,98 g [ 2-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-etil] -acetamidot oldunk 150 ml etanolban, majd az oldathoz 0,18 g csontszénre lecsapott 10 % palládiumot adunk, és az így kapott elegyet egy éjszakán át 3 x 105 Pa (3 bar) nyomáson hidrogénezzük.
A katalizátor kiszűrjük, és a szűrletet eredeti térfogatának körülbelül egyharmadára betöményítjük. Az oldaton ezután hidrogén-klorid gázt áramoltatunk át, amíg hűtésre halvány barna szilárd anyag válik ki. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük. A piszkosfehér szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és vákuumban, 50 °C-on megszárítjuk.
e) 40,0 anilin-hidroklorid-származékot oldunk 200 ml vízben, és az oldatot 25 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 11 pH-ra lúgosítjuk, 3 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk; így halvány rózsaszín szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 140 ml acetonban oldjuk.
12,35 g ammónium-tiocianátot oldunk 120 ml analitikai tisz
68.577/RAZ ··*· · ·»·· · · ··<· « ··«· « ·· * taságú acetonban, és ehhez az oldathoz keverés közben, 2 perc alatt 17,3 ml benzoil-kloridot csepegtetük. Az adagolás alatt a hőmérséklet 22 °C-ról 38 °C-ra emelkedik, és fehér csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 75 percig keverjük, majd leszűrjük, és 20 ml acetonnal mossuk; így benzoil-izotiocianát oldatot kapunk. Ezt keverés közben, 40 perc alatt az amin-oldathoz csepegtetjük. Az adagolás alatt a hőmérséklet 23 °C-ról 36 °C-ra emelkedik. Sűrű, krémszínű csapadék keletkezik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 16 órán át keverjük, majd a terméket szűrőre gyűjtjük, 30 ml vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, és vákuumban, 60 °C-on megszárítjuk.
f) 45,0 g N-benzoil-tiokarbamid-származékot szuszpendálunk 330 ml vízben. A szuszpenzióhoz 58 ml 25 tömeg/térf ogat %-os nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, és a kevert elegyet 20 percig 75-80 °C-ra melegítjük.
Az elegyet hideg vízfürdővel szobahőmérsékletre hűtjük, és utána körülbelül 80 ml 4 M sósavoldattal pH 7-8-ra savanyítjuk.
Az elegyet jeges vizes fürdőben 5 °C belső hőmérsékletre tovább hűtjük, hidegen 15 percig keverjük, és a terméket szűréssel összegyűjtjük, majd 50 ml vízzel mossuk, és szárazra szívatjuk. Vákuumban 50 °C-on szárítjuk.
g) Nitrogénatmoszférában 823 ml metánszulfonsavhoz 123 ml ecetsavat adunk. A hőmérséklet 30 °C alatt való tartásához hűtés szükséges. A kapott oldathoz 28 °C-on 93,5 g tio-karbamidot adunk. Az így kapott oldatot 2 °C-ra lehűtjük, és 59,14 g N-bróm-szukcinimid 187 ml metánszulfonsavval készült oldatát adagoljuk hozzá 30 perc alatt. A hőmérsékletet 2 °C és 5 °C között tartjuk.
68.577/RAZ *« »··«*«·« ··:·.:.. ”·· %.·
Az így kapott oldatot körülbelül 2 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten (észlelt hőmérséklet maximálisan 30 °C) 22 órán át keverjük. A reakció előrehaladtát nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal követjük. A reakcióelegyet csepegtetőtölcsérbe visszük át, majd 3,5 óra alatt 4,675 liter 4 °C-os 25 %-os nátrium-hidroxid oldathoz adagoljuk. Az egész adagolás alatt a hőmérsékletet 11 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyből piszkosfehér szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet 7 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 1,25 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 2 x 200 ml vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, és vákuumban, 50 °C-on megszárítjuk. így piszkosfehér szilárd anyagot kapunk.
h) Nitrogénatmoszférában, 22 °C-on 5 g 2-amino-benzo-tiazol-származékot oldunk tömény sósavoldatban. Ehhez 1,26 g réz(II)-kloridot, 0,93 g réz(I)-kloridot és 0,32 g etanolt adunk. Az amino-benzo-tiazol-származék teljes feloldódását észleljük. Az oldatot 15 °C-ra hűtjük, és 1,75 óra alatt fecskendővel a reakcióelegy felszíne alá 3, 9 g nátrium-nitrit vizes oldatát adagoljuk. A hőmérsékletet 13 °C és 18 °C között tartjuk. Nitrogéngáz fejlődése észlelhető. A reakció előrehaladtát nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal követjük. Szobahőmérsékleten végzett 1,75 órai keverés után a reakcióelegyet keverés közben 5 perc alatt szobahőmérsékletű vízbe csurgatva leállítjuk a reakciót. Tej szerű, sárga oldat keletkezik, amelyből az adagolás vége felé a termék olajosán kiválik. A reakcióelegyet körülbelül 60 órán át keverjük. Ezután a szilárd anyagot kiszűrjük, 250 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd 55
68.577/RÁZ • « V « · · € .: . ·’?* v ··*’ °C-on, vákuumban megszárítva narancsszínű szilárd anyagot kapunk.
i) 15,0 g klór-benzo-tiazol-származékot nitrogénatmoszférában 165 ml tömény hidrogén-bromidban szuszpendálunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 7,5 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át hűtjük, és a kicsapódott terméket szűréssel összegyűjtjük, 20 ml izopropil-alkohollal mossuk, és szárazra szívatjuk; így sárgásbarna port kapunk, amelyet vákuumban, 45 °C-on megszárítunk.
j) 13,3 g hidrobromidsó-származékot 130 ml vízben szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában 80-90 °C-ra melegítjük. További 20 ml vizet, majd 1,1 g csontszenet adagolunk hozzá, és az oldatot/szuszpenziót körülbelül 70 °C-on 15 percig keverjük, és azután melegen szűrjük; így tiszta oldatot kapunk.
A szűrlethez 18 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában egy éjszakán át keverjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 20 ml izopropil-alkohollal mossuk, és szárazra szívatjuk; így sárga port kapunk, amelyet vákuumban, 45 °C-on megszárítunk.
5,0 g terméket nitrogénatmoszférában 50 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenziót körülbelül 70 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 0,3 g csontszenet, és az elegyet 10 percig keverjük, majd lassan leszűrjük; így halványsárga oldatot kapunk. Ehhez 7 ml tömény sósavoldatot adunk, az elegyet keverjük, és nitrogén-atmoszmérában hagyjuk lehűlni. A kicsapódott terméket szűrőre gyűjtjük, 10 ml izopropil-alkohollal mossuk, és szárazra szívatjuk; így halványsárga port kapunk, amelyet 45 °C-on, vákuumban megszárítunk.
68.S77/RAZ

Claims (13)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Élj árás az
    képletű klór-benzo-tiazol-származékot az képletű vegyületté alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve.
    hogy a (II) képletű vegyületet a
    CH3O
    NH2 képletű 2-amino-benzo-tiazol-származék halogénezésével állítjuk elő.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet a ch3o
    (IV)
    68.577/RAz képletű tiokarbamidból egy halogénező/oxidáló ágens alkalmazásá val állítjuk elő.
  4. 4. A3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) képletű vegyület a
    (V) képletű vegyület hidrolízisével állítjuk elő.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) képletű vegyületet a
    CH3O
    (VI) képletű anilin-hidroklorid-származék benzoil-izotiocianáttal va ló reagáltatásával állítjuk elő.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) képletű vegyület a
    NHCOCH3
    CH3o'^y (V) no2 képletű nitro-acetamid-származék alkalmas oldószerben végzett hidrogénezésével és sósavval való kezelésével állítjuk elő.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) képletű vegyület a
    CH3O
    NHCOCH3 (Vili)
    68.577/RAZ képletü acetamid-származék nitrálásával állítjuk elő.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VIII) képletü vegyületet a
    Γ j (IX) ch3o^^ képletü vegyületből állítjuk elő, például ecetsavanhidridnek vagy acetil-kloridnak vagy oldószerként és reagensként való alkalmazásával, vagy metilén-diklorid és trietil-amin jelenlétében való alkalmazásával.
  9. 9. Eljárás az (I) képletü vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    i) a (IX) képletü vegyületet a (VIII) képletü vegyületté alakítjuk át; és ii) a (VIII) képletü vegyületet átalakítjuk az (I) képletü vegyületté.
  10. 10. A /^^^NHCOCH3 Γ jf (X)
    X általános képletü vegyületek, amelyek képletében
    Y jelentése hidrogénatom; és
    X jelentése a nitrocsoport, az -NH2-HC1, -NH-CS-NHCOPh és
    -NH-CS-NH2 képletü csoportok közül választott csoport; vagy
    X és Y együtt egy öttagú gyűrűt képeznek, mint a (II) vagy (III) képletü vegyületekben.
    68.577/RAZ
  11. 11. A
    képletű vegyület.
  12. 13. A ch3o
    NHCOCH3 (ív) nh2 képletű vegyület.
  13. 14 . Az
    (V) képletű vegyület.
    68.577/RAZ nhcoch3 NH2 HC1 képletű vegyület. 16. A ^^^/-^/NHCOCH3 ch3o^Y no2 képletű vegyület. í zQ Hutio— (VI) (VII) A meghatalmazott: , 'ife'W szabadalmi ügyvivő az S.B.G & K. Nemzetközi Szabadalmi Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrassy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
    68.577/RAZ
HU0000766A 1997-02-27 1998-02-17 Process for the preparation of benzothiazolone derivatives HUP0000766A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9700706A SE9700706D0 (sv) 1997-02-27 1997-02-27 Process for the preparation of benzothiazoline compounds
PCT/SE1998/000274 WO1998038180A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 Process for the preparation of benzothiazolone compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0000766A2 true HUP0000766A2 (hu) 2000-10-28
HUP0000766A3 HUP0000766A3 (en) 2001-12-28

Family

ID=20405955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000766A HUP0000766A3 (en) 1997-02-27 1998-02-17 Process for the preparation of benzothiazolone derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (6) US6087508A (hu)
EP (1) EP0970064A1 (hu)
JP (1) JP2001513770A (hu)
KR (1) KR20000075720A (hu)
CN (1) CN1083447C (hu)
AU (1) AU724616B2 (hu)
BR (1) BR9807785A (hu)
CA (1) CA2280010A1 (hu)
EE (1) EE9900373A (hu)
HU (1) HUP0000766A3 (hu)
ID (1) ID22430A (hu)
IL (1) IL131121A0 (hu)
IS (1) IS5162A (hu)
NO (1) NO994131D0 (hu)
NZ (1) NZ336877A (hu)
PL (1) PL334901A1 (hu)
SE (1) SE9700706D0 (hu)
SK (1) SK111499A3 (hu)
TR (1) TR199902057T2 (hu)
WO (1) WO1998038180A1 (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7158870B2 (en) * 2002-01-24 2007-01-02 Ford Global Technologies, Llc Post collision restraints control module
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7270805B1 (en) * 2006-03-30 2007-09-18 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
JP2011524896A (ja) 2008-06-18 2011-09-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器障害の処置用のベータ２−アドレナリン受容体アゴニストとして作用するベンズオキサジノン誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3832365A (en) * 1972-03-14 1974-08-27 Hoffmann La Roche Quinone intermediates for synthesis of 6-hydroxydopamine
CH592644A5 (hu) * 1975-01-22 1977-10-31 Lonza Ag
DE2631163B2 (de) * 1976-07-10 1978-06-29 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen
DE3231885A1 (de) * 1982-08-27 1984-03-01 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung halogensubstituierter 2-aminobenzthiazole
DE3507824A1 (de) * 1985-03-06 1986-09-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von substituierten styrolen
DE3522941A1 (de) * 1985-06-27 1987-01-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-aminobenzthiazolen
EP0529600B1 (de) * 1991-08-30 1996-11-06 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazolen
JPH0558998A (ja) * 1991-09-06 1993-03-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd カルバゾール誘導体
DE4313930A1 (de) * 1993-04-28 1994-11-03 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 2(3H)-Benzothiazolen

Also Published As

Publication number Publication date
SK111499A3 (en) 2000-05-16
PL334901A1 (en) 2000-03-27
IL131121A0 (en) 2001-01-28
US6124468A (en) 2000-09-26
EP0970064A1 (en) 2000-01-12
KR20000075720A (ko) 2000-12-26
HUP0000766A3 (en) 2001-12-28
ID22430A (id) 1999-10-14
IS5162A (is) 1999-08-23
CA2280010A1 (en) 1998-09-03
US6114578A (en) 2000-09-05
WO1998038180A1 (en) 1998-09-03
NO994131L (no) 1999-08-26
NZ336877A (en) 2001-07-27
US6194614B1 (en) 2001-02-27
US6147219A (en) 2000-11-14
AU6640798A (en) 1998-09-18
SE9700706D0 (sv) 1997-02-27
NO994131D0 (no) 1999-08-26
JP2001513770A (ja) 2001-09-04
BR9807785A (pt) 2000-02-22
US6118024A (en) 2000-09-12
AU724616B2 (en) 2000-09-28
US6087508A (en) 2000-07-11
CN1248252A (zh) 2000-03-22
TR199902057T2 (xx) 2000-02-21
CN1083447C (zh) 2002-04-24
EE9900373A (et) 2000-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1730129B1 (en) Intermediates for the preparation of pramipexole
CA2669069A1 (en) Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
JPH0518823B2 (hu)
CA2494323C (en) Amino benzothiazole compounds with nos inhibitory activity
US10450267B2 (en) Method for preparing N-[4-(2-{[2-(4-methane sulfonamidophenoxy) ethyl] (methyl)amino}ethyl)phenyl]methanesulfonamide (dofetilide)
US6194614B1 (en) Process for the preparation of benzothiazolone compounds
IE914003A1 (en) Biologically Active Amines
EP1395572B1 (en) Process for preparing a thiazole ppar-ligand and polymorphs thereof
CH654000A5 (fr) Acides 2-(amino thiazolyl) acetiques substitues et leur preparation.
US5446065A (en) Sulfonamides of phenylalkylamines or phenoxyalkylamines processes for their preparation and medicaments containing these compounds
US6232498B1 (en) Process for the preparation of benzothiazolone compounds
US8044078B2 (en) Amino-alkyl amide derivatives as CCR3 receptor ligands
CZ303499A3 (cs) Způsob přípravy benzothiazolonových sloučenin
AU734313B2 (en) Intermediates for the preparations of benzothiazolone compounds
CA1126280A (en) Benzimidazole and benzimidazolidine derivatives with diuretic and antihypertensive activity
MXPA99007649A (en) Process for the preparation of benzothiazolone compounds
JPH0667923B2 (ja) 新規なベンゾチアゾール誘導体
CS196279B2 (cs) Způsob výroby 2-alkoxykarbonylámino-5(6)-fenylsulfonyloxybenzimidazolů
CS196283B2 (cs) Způsob výroby fenylesterů 2-alkoxykarbonylamínobenzimidazol- -5(B)-ylsůlfOnové kyseliny
FR3008698A1 (fr) Procede pour la production d&#39;un actif pharmaceutique