JPH0558998A - カルバゾール誘導体 - Google Patents
カルバゾール誘導体Info
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- JPH0558998A JPH0558998A JP3226856A JP22685691A JPH0558998A JP H0558998 A JPH0558998 A JP H0558998A JP 3226856 A JP3226856 A JP 3226856A JP 22685691 A JP22685691 A JP 22685691A JP H0558998 A JPH0558998 A JP H0558998A
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- JP
- Japan
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- formula
- acid
- expressed
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- reduced
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-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動改善
作用を有する化合物を提供すること。 【構成】 式、 （式中、Ｒａは水素原子または炭素原子数１〜５のアル
キル基であり、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、ｎは１〜３の整数
である。）で表わされるカルバゾール誘導体およびその
塩。
作用を有する化合物を提供すること。 【構成】 式、 （式中、Ｒａは水素原子または炭素原子数１〜５のアル
キル基であり、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって炭
素原子数１〜５のアルキル基であり、ｎは１〜３の整数
である。）で表わされるカルバゾール誘導体およびその
塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は脳内ドーパミン神経系の
過活動抑制作用を有するカルバゾール誘導体に関する。
過活動抑制作用を有するカルバゾール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】脳血管障害や老年期痴呆に伴う精神神経
症状のうち攻撃的行為、神経興奮、徘徊、せん妄といっ
た問題行動は脳内ドーパミン神経系の過活動によって引
き起こされ、患者の看護の面から臨床現場で最も問題に
なっている症状である。これらの症状に対する薬剤とし
て脳代謝賦活薬（ホパテン酸カルシウムなど）や脳循環
改善薬（イフェンプロジルなど）が開発されているが、
問題行動を抑制する作用は未だ十分ではない。よって、
臨床現場においては抗精神病薬（クロルプロマジン、ス
ルピリドなど）が代用されている。しかし、抗精神病薬
は本来分裂病治療を目的に開発されたものであるため、
効果、副作用を含む随判症状（特に錐体外路障害、過鎮
静、過度の筋弛緩、２次的せん妄の誘発、循環器障害）
が強く、臨床状使用が制限されざるを得ない。これらの
状況から、問題行動に対し高い改善率を示し、安全性が
高く、使用し易い薬剤の開発が要望されている。
症状のうち攻撃的行為、神経興奮、徘徊、せん妄といっ
た問題行動は脳内ドーパミン神経系の過活動によって引
き起こされ、患者の看護の面から臨床現場で最も問題に
なっている症状である。これらの症状に対する薬剤とし
て脳代謝賦活薬（ホパテン酸カルシウムなど）や脳循環
改善薬（イフェンプロジルなど）が開発されているが、
問題行動を抑制する作用は未だ十分ではない。よって、
臨床現場においては抗精神病薬（クロルプロマジン、ス
ルピリドなど）が代用されている。しかし、抗精神病薬
は本来分裂病治療を目的に開発されたものであるため、
効果、副作用を含む随判症状（特に錐体外路障害、過鎮
静、過度の筋弛緩、２次的せん妄の誘発、循環器障害）
が強く、臨床状使用が制限されざるを得ない。これらの
状況から、問題行動に対し高い改善率を示し、安全性が
高く、使用し易い薬剤の開発が要望されている。
【０００３】脳内ドーパミン神経系の過活動を抑制する
薬剤としては、チアブリドが知られている［診療と新
薬，第２４巻（３号），第１９頁（昭和６２年）］。
薬剤としては、チアブリドが知られている［診療と新
薬，第２４巻（３号），第１９頁（昭和６２年）］。
【０００４】一方、本発明の化合物に構造が近似の化合
物として９−ベンジル−１，４−ジメチルカルバゾール
が知られているが、脳内ドーパミン神経系の過活動の抑
制作用については報告されていない。
物として９−ベンジル−１，４−ジメチルカルバゾール
が知られているが、脳内ドーパミン神経系の過活動の抑
制作用については報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、脳血
管障害や老年期痴呆に伴う問題行動改善作用を有する化
合物を提供することにある。
管障害や老年期痴呆に伴う問題行動改善作用を有する化
合物を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルバゾ
ール骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、脳
内ドーパミン神経系の過活動抑制作用を有する新規なカ
ルバゾール誘導体を見出し、本発明を完成した。本発明
は、式
ール骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、脳
内ドーパミン神経系の過活動抑制作用を有する新規なカ
ルバゾール誘導体を見出し、本発明を完成した。本発明
は、式
【０００７】
【化２】
【０００８】（化２中、Ｒａは水素原子または炭素原子
数１〜５のアルキル基であり、ＲｂおよびＲｃは同一ま
たは異なっては炭素原子数１〜５のアルキル基であり、
ｎは１〜３の整数である。）で表わされるカルバゾール
誘導体およびその塩である。
数１〜５のアルキル基であり、ＲｂおよびＲｃは同一ま
たは異なっては炭素原子数１〜５のアルキル基であり、
ｎは１〜３の整数である。）で表わされるカルバゾール
誘導体およびその塩である。
【０００９】本発明において、アルキル基とは直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基などである。また、化２の本発明化合物の塩と
は薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば硫酸、
塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、乳酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。
たは分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基などである。また、化２の本発明化合物の塩と
は薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば硫酸、
塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、乳酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。
【００１０】化２の化合物は、下記化３および化４の反
応式に従って合成することができる（化３および化４
中、Ｒｂ、Ｒｃおよびｎは前記と同意義であり、Ｒａ’
は水素原子を除くＲａである。）。
応式に従って合成することができる（化３および化４
中、Ｒｂ、Ｒｃおよびｎは前記と同意義であり、Ｒａ’
は水素原子を除くＲａである。）。
【００１１】
【化３】
【００１２】
【化４】
【００１３】すなわち、４−アルコキシフェネチルアミ
ン（１）を式（２）の酸クロライドと反応させて酸アミ
ド体（３）とし、これを水素化リチウムアルミニウムな
どを用いる通常の還元によりアミン体（４）にする。次
いで、先と同様に式（５）の酸クロライドと反応させて
酸アミド体（６）とした後、濃硝酸によりニトロ化を行
ってニトロ体（７）を得る。接触還元によるニトロ基の
アミノ基への還元、次いで通常のアセチル化を行いアセ
トアニリド体（９）とした後、ｏ−ニトロ−ブロモベン
ゼンと反応させてＮ−フェニル化したところ、ジフェニ
ルアミン体（１０）と共に少量の脱アセチル体（１１）
を得る。（１０）は塩基を用いた加水分解により（１
１）へと導くことができる。ジフェニルアミン体（１
１）のニトロ基を接触還元しアミノ体（１２）とした
後、亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化するとベンゾトリ
アゾール体（１３）が得られる。ベンゾトリアゾール体
（１３）をフェナンスレン中、熱分解してカルバゾール
体（１４）を得る。カルバゾール体（１４）を水素化ア
ルミニウムリチウムにより還元して、本発明の（１５）
の化合物を得ることができる。（１５）の化合物を三臭
化ホウ素にて脱メチルエーテルすることにより、本発明
の（１６）の化合物を得ることができる。
ン（１）を式（２）の酸クロライドと反応させて酸アミ
ド体（３）とし、これを水素化リチウムアルミニウムな
どを用いる通常の還元によりアミン体（４）にする。次
いで、先と同様に式（５）の酸クロライドと反応させて
酸アミド体（６）とした後、濃硝酸によりニトロ化を行
ってニトロ体（７）を得る。接触還元によるニトロ基の
アミノ基への還元、次いで通常のアセチル化を行いアセ
トアニリド体（９）とした後、ｏ−ニトロ−ブロモベン
ゼンと反応させてＮ−フェニル化したところ、ジフェニ
ルアミン体（１０）と共に少量の脱アセチル体（１１）
を得る。（１０）は塩基を用いた加水分解により（１
１）へと導くことができる。ジフェニルアミン体（１
１）のニトロ基を接触還元しアミノ体（１２）とした
後、亜硝酸ナトリウムによりジアゾ化するとベンゾトリ
アゾール体（１３）が得られる。ベンゾトリアゾール体
（１３）をフェナンスレン中、熱分解してカルバゾール
体（１４）を得る。カルバゾール体（１４）を水素化ア
ルミニウムリチウムにより還元して、本発明の（１５）
の化合物を得ることができる。（１５）の化合物を三臭
化ホウ素にて脱メチルエーテルすることにより、本発明
の（１６）の化合物を得ることができる。
【００１４】
【発明の効果】本発明により精神分裂病および脳血管障
害や老年期痴呆に伴う問題行動に対し優れた改善作用を
有する化合物が提供された。
害や老年期痴呆に伴う問題行動に対し優れた改善作用を
有する化合物が提供された。
【００１５】次に試験例を示す。 試験例［レセプター結合実験］ 動物はウィスター系雄性ラットを用いた。［3Ｈ］標識
リガンドとしてシグマレセプターには（＋）［3Ｈ］３
−ＰＰＰ［３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン］、Ｄ2レセプターには（−）
［3Ｈ］スルピリドをそれぞれ用いた。［3Ｈ］標識リガ
ンドを用いた結合反応は、それぞれモレキュラーファー
マコロジー、第３２巻、第７７２頁（１９８７年）、ジ
ャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロ
ジー、第３２巻、第８２０頁（１９８７年）に記載され
た以下（１）〜（３）の方法で行った。
リガンドとしてシグマレセプターには（＋）［3Ｈ］３
−ＰＰＰ［３−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−
プロピルピペリジン］、Ｄ2レセプターには（−）
［3Ｈ］スルピリドをそれぞれ用いた。［3Ｈ］標識リガ
ンドを用いた結合反応は、それぞれモレキュラーファー
マコロジー、第３２巻、第７７２頁（１９８７年）、ジ
ャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロ
ジー、第３２巻、第８２０頁（１９８７年）に記載され
た以下（１）〜（３）の方法で行った。
【００１６】（１）（＋）［3Ｈ］３−ＰＰＰ結合：ラ
ット線条体より得た膜標品、（−）［3Ｈ］３−ＰＰＰ
および被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中、２１℃で９０分間反応させた。 （２）（−）［3Ｈ］スルピリド結合：ラット線条体よ
り得た膜標品、（−）［3Ｈ］スルピリドおよび被験薬
を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）中、３７
℃で１０分間反応させた。
ット線条体より得た膜標品、（−）［3Ｈ］３−ＰＰＰ
および被験薬を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．
０）中、２１℃で９０分間反応させた。 （２）（−）［3Ｈ］スルピリド結合：ラット線条体よ
り得た膜標品、（−）［3Ｈ］スルピリドおよび被験薬
を、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）中、３７
℃で１０分間反応させた。
【００１７】各々反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ
／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーシ
ョンスペクトルメーターにて測定した。１０μＭ（＋）
３−ＰＰＰ、１０μＭ（−）スルピリド存在下で反応さ
せたときの結合を、それぞれ（＋）［3Ｈ］３−ＰＰ
Ｐ、（−）［3Ｈ］スルピリドの非特異結合とし、総結
合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の
［3Ｈ］標識リガンドと濃度を変えた被験薬を上記
（１）〜（２）の条件で反応させることで抑制曲線を
得、この抑制曲線からそれぞれの結合を５０％抑制する
被験薬の濃度（ＩＣ50）求め、結果を表１に示した。
／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーシ
ョンスペクトルメーターにて測定した。１０μＭ（＋）
３−ＰＰＰ、１０μＭ（−）スルピリド存在下で反応さ
せたときの結合を、それぞれ（＋）［3Ｈ］３−ＰＰ
Ｐ、（−）［3Ｈ］スルピリドの非特異結合とし、総結
合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の
［3Ｈ］標識リガンドと濃度を変えた被験薬を上記
（１）〜（２）の条件で反応させることで抑制曲線を
得、この抑制曲線からそれぞれの結合を５０％抑制する
被験薬の濃度（ＩＣ50）求め、結果を表１に示した。
【００１８】
【表１】
【００１９】（注１） Ａ：４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル−１−メ
トキシカルバゾール Ｂ：４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル−１−ヒ
ドロキシカルバゾール塩酸塩
トキシカルバゾール Ｂ：４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル−１−ヒ
ドロキシカルバゾール塩酸塩
【００２０】（注２）リムカゾールの値は、ヨーロピア
ン ジャーナル オブ ファーマコロジー、第１５５
巻、第３４５頁（１９８８年）に記載された値を引用し
た。また、Ｄ2レセプターの値は、［3Ｈ］スピペロン結
合に対する値で示した。
ン ジャーナル オブ ファーマコロジー、第１５５
巻、第３４５頁（１９８８年）に記載された値を引用し
た。また、Ｄ2レセプターの値は、［3Ｈ］スピペロン結
合に対する値で示した。
【００２１】
【実施例】以下に実施例を示し本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００２２】実施例１ ４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル−１−メトキ
シカルバゾールの合成 （１）４−メトキシフェネチルアミン（３ｇ，６６ミリ
モル）のクロロホルム溶液（１００ｍｌ）にピリジン
（１０．５ｇ，１３２ミリモル）を加え、氷冷下、プロ
ピオニルクロライド（９．２ｇ，９９ミリモル）のクロ
ロホルム溶液（１００ｍｌ）を加え、室温にて１４時間
攪拌した。反応液にエタノールを２〜３滴加え、４倍希
釈塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、Ｎ−プロピオニル
−４−メトキシフェニルエチルアミン１２．６８ｇを得
た。 ｍ．ｐ．７４〜７６℃
シカルバゾールの合成 （１）４−メトキシフェネチルアミン（３ｇ，６６ミリ
モル）のクロロホルム溶液（１００ｍｌ）にピリジン
（１０．５ｇ，１３２ミリモル）を加え、氷冷下、プロ
ピオニルクロライド（９．２ｇ，９９ミリモル）のクロ
ロホルム溶液（１００ｍｌ）を加え、室温にて１４時間
攪拌した。反応液にエタノールを２〜３滴加え、４倍希
釈塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、Ｎ−プロピオニル
−４−メトキシフェニルエチルアミン１２．６８ｇを得
た。 ｍ．ｐ．７４〜７６℃
【００２３】（２）無水テトラヒドロフラン（２００ｍ
ｌ）に水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（９ｇ）
を加え攪拌し、Ｎ−プロピオニル−４−メトキシフェニ
ルエチルアミン（９ｇ，４３．５ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を氷冷下滴下した
後、６０℃にて３時間攪拌した。氷冷下、２０％水酸化
ナトリウム（約５０ｍｌ）を滴下した後、セライト濾過
し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣を減圧蒸留により精製し、Ｎ−プロピル−
４−メトキシフェニルエチルアミンを７．３７ｇ得た。 ｂ．ｐ．１３０〜１３１℃／５ｍｍＨｇ
ｌ）に水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（９ｇ）
を加え攪拌し、Ｎ−プロピオニル−４−メトキシフェニ
ルエチルアミン（９ｇ，４３．５ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）を氷冷下滴下した
後、６０℃にて３時間攪拌した。氷冷下、２０％水酸化
ナトリウム（約５０ｍｌ）を滴下した後、セライト濾過
し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残渣を減圧蒸留により精製し、Ｎ−プロピル−
４−メトキシフェニルエチルアミンを７．３７ｇ得た。 ｂ．ｐ．１３０〜１３１℃／５ｍｍＨｇ
【００２４】（３）Ｎ−プロピル−４−メトキシフェニ
ルエチルアミン（１０．５ｇ，５６．５ミリモル）を
（１）と同様に処理して、実施例のクロロホルム溶液
（６０ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応
液にエタノール２〜３滴を加え、４倍希釈塩酸、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留により精製し、
Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−４−メトキシフェニ
ルエチルアミンを１２．９６ｇ得た。 ｂ．ｐ．１６３〜１６４℃／２ｍｍＨｇ
ルエチルアミン（１０．５ｇ，５６．５ミリモル）を
（１）と同様に処理して、実施例のクロロホルム溶液
（６０ｍｌ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。反応
液にエタノール２〜３滴を加え、４倍希釈塩酸、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を減圧蒸留により精製し、
Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−４−メトキシフェニ
ルエチルアミンを１２．９６ｇ得た。 ｂ．ｐ．１６３〜１６４℃／２ｍｍＨｇ
【００２５】（４）硝酸（１５０ｍｌ）に、１８〜２２
℃にてＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−４−メトキシ
フェニルエチルアミン（１９．１６ｇ，５２ミリモル）
を加え、室温にて２０分攪拌後、氷水（約５００ｍｌ）
中にあけた。クロロホルムにて抽出後、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（１
８０ｇ）に付し、５％メタノール−クロロホルム：ヘキ
サン（１：９）流分よりＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニ
ル−３−ニトロ−４−メトキシフェニルエチルアミンを
９．８３ｇ得た。 ｍ．ｐ．５７〜５８℃
℃にてＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−４−メトキシ
フェニルエチルアミン（１９．１６ｇ，５２ミリモル）
を加え、室温にて２０分攪拌後、氷水（約５００ｍｌ）
中にあけた。クロロホルムにて抽出後、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（１
８０ｇ）に付し、５％メタノール−クロロホルム：ヘキ
サン（１：９）流分よりＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニ
ル−３−ニトロ−４−メトキシフェニルエチルアミンを
９．８３ｇ得た。 ｍ．ｐ．５７〜５８℃
【００２６】（５）エタノール（１５０ｍｌ）中、Ｎ−
プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−ニトロ−４−メトキ
シフェニルエチルアミン（６．３７ｇ，２１．７ミリモ
ル）を、５％パラジウム炭素（１．０ｇ）下接触還元
（水素ガス約１５００ｍｌ）した。反応液をセライト濾
過後、濾液を濃縮し、ベンゼン−ヘキサンにて再結晶し
てＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−アミノ−４−
メトキシフェニルエチルアミンを５．５ｇ得た。 ｍ．ｐ．６０〜６１℃
プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−ニトロ−４−メトキ
シフェニルエチルアミン（６．３７ｇ，２１．７ミリモ
ル）を、５％パラジウム炭素（１．０ｇ）下接触還元
（水素ガス約１５００ｍｌ）した。反応液をセライト濾
過後、濾液を濃縮し、ベンゼン−ヘキサンにて再結晶し
てＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−アミノ−４−
メトキシフェニルエチルアミンを５．５ｇ得た。 ｍ．ｐ．６０〜６１℃
【００２７】（６）Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−
３−アミノ−４−メトキシフェニルエチルアミン（６．
７６ｇ，２５．６ミリモル）を希塩酸（３→８０，３０
ミリモル）の溶解した。これに氷冷下、無水酢酸（３ｍ
ｌ，３０ミリモル）を加え、直ちに用意しておいた酢酸
ナトリウム水溶液（２．５→２０，３０ミリモル）を加
えて氷冷下、３０分攪拌した。反応液を氷水に注ぎクロ
ロホルムにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をエ−
テル−ヘキサンで洗い、結晶を濾取しＮ−プロピル−Ｎ
−プロピオニル−３−アセトアミノ−４−メトキシフェ
ニルエチルアミンを６．５ｇ得た。 ｍ．ｐ．７２〜７３℃
３−アミノ−４−メトキシフェニルエチルアミン（６．
７６ｇ，２５．６ミリモル）を希塩酸（３→８０，３０
ミリモル）の溶解した。これに氷冷下、無水酢酸（３ｍ
ｌ，３０ミリモル）を加え、直ちに用意しておいた酢酸
ナトリウム水溶液（２．５→２０，３０ミリモル）を加
えて氷冷下、３０分攪拌した。反応液を氷水に注ぎクロ
ロホルムにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をエ−
テル−ヘキサンで洗い、結晶を濾取しＮ−プロピル−Ｎ
−プロピオニル−３−アセトアミノ−４−メトキシフェ
ニルエチルアミンを６．５ｇ得た。 ｍ．ｐ．７２〜７３℃
【００２８】（７）キシレン（１００ｍｌ）中、Ｎ−プ
ロピル−Ｎ−プロピオニル−３−アセトアミノ−４−メ
トキシフェニルエチルアミン（５．１８ｇ，１７ミリモ
ル）、ｏ−ニトロブロムベンゼン（６．９０ｇ，３４ミ
リモル）、炭酸カリウム（４．７０ｇ，３４ミリモ
ル）、塩化第一銅（１．０ｇ，１０．２ミリモル）およ
びトリス［２−（２−メトキシ）エチル］アミン（０．
８３ｇ，２．６ミリモル）を加え、窒素気流中、４日間
加熱還流した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで
洗い、有機層を４倍希釈アンモニア水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（７５ｇ）に付し、１０％酢酸エチル−ベンゼン流分
より脱アセチル体を０．４７ｇ得た。さらに、３０％酢
酸エチル−ベンゼン流分より目的のＮ−プロピル−Ｎ−
プロピオニル−３−（２−ニトロフェニル）アセトアミ
ノ−４−メトキシフェニルエチルアミンを４．１９ｇ得
た。
ロピル−Ｎ−プロピオニル−３−アセトアミノ−４−メ
トキシフェニルエチルアミン（５．１８ｇ，１７ミリモ
ル）、ｏ−ニトロブロムベンゼン（６．９０ｇ，３４ミ
リモル）、炭酸カリウム（４．７０ｇ，３４ミリモ
ル）、塩化第一銅（１．０ｇ，１０．２ミリモル）およ
びトリス［２−（２−メトキシ）エチル］アミン（０．
８３ｇ，２．６ミリモル）を加え、窒素気流中、４日間
加熱還流した。反応液をセライト濾過後、酢酸エチルで
洗い、有機層を４倍希釈アンモニア水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（７５ｇ）に付し、１０％酢酸エチル−ベンゼン流分
より脱アセチル体を０．４７ｇ得た。さらに、３０％酢
酸エチル−ベンゼン流分より目的のＮ−プロピル−Ｎ−
プロピオニル−３−（２−ニトロフェニル）アセトアミ
ノ−４−メトキシフェニルエチルアミンを４．１９ｇ得
た。
【００２９】（８）Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−
３−（２−ニトロフェニル）アセトアミノ−４−メトキ
シフェニルエチルアミン（４．６６ｇ，１０．９９ミリ
モル）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、５０％炭
酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、４日間加熱還
流した後、エタノールを濃縮し、クロロホルム抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（６０ｇ）に付し、５％酢酸エチル−ベン
ゼン流分より目的のＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−
３−（２−ニトロフェニル）アミノ−４−メトキシフェ
ニルエチルアミン（脱アセチル体）を１．９７ｇ得た。
また、３０％酢酸エチル−ベンゼン流分より原料を２．
０１ｇ回収、さらに、反応を繰り返した。
３−（２−ニトロフェニル）アセトアミノ−４−メトキ
シフェニルエチルアミン（４．６６ｇ，１０．９９ミリ
モル）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、５０％炭
酸カリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、４日間加熱還
流した後、エタノールを濃縮し、クロロホルム抽出し
た。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（６０ｇ）に付し、５％酢酸エチル−ベン
ゼン流分より目的のＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−
３−（２−ニトロフェニル）アミノ−４−メトキシフェ
ニルエチルアミン（脱アセチル体）を１．９７ｇ得た。
また、３０％酢酸エチル−ベンゼン流分より原料を２．
０１ｇ回収、さらに、反応を繰り返した。
【００３０】（９）エタノール（２００ｍｌ）中、Ｎ−
プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−（２−ニトロフェニ
ル）アミノ−４−メトキシフェニルエチルアミン（２．
４４ｇ，６．３ミリモル）を、５％パラジウム炭素
（１．０ｇ）下接触還元（水素ガス約３８０ｍｌ）し
た。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、Ｎ−
プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−（２−アミノフェニ
ル）アミノ−４−メトキシフェニルエチルアミンを２．
１２ｇ得た。ここで得られた化合物は着色しやすく不安
定であったため、未精製のままで次の反応に用いた。
プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−（２−ニトロフェニ
ル）アミノ−４−メトキシフェニルエチルアミン（２．
４４ｇ，６．３ミリモル）を、５％パラジウム炭素
（１．０ｇ）下接触還元（水素ガス約３８０ｍｌ）し
た。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧留去し、Ｎ−
プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−（２−アミノフェニ
ル）アミノ−４−メトキシフェニルエチルアミンを２．
１２ｇ得た。ここで得られた化合物は着色しやすく不安
定であったため、未精製のままで次の反応に用いた。
【００３１】（１０）Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル
−３−（２−アミノフェニル）アミノ−４−メトキシフ
ェニルエチルアミン（１３０ｍｇ，０．３７ミリモル）
を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、氷冷下、亜硝酸ナトリウム
（３０ｍｇ，０．４４ミリモル）の水溶液（１ｍｌ）を
滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら１時間攪拌
後、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２０ｇ）に付し、２０％酢酸エチル−ベンゼン流分よ
りＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−（１−ベンズ
トリアゾール）−４−メトキシフェニルエチルアミンを
１２０ｍｇ得た。
−３−（２−アミノフェニル）アミノ−４−メトキシフ
ェニルエチルアミン（１３０ｍｇ，０．３７ミリモル）
を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、氷冷下、亜硝酸ナトリウム
（３０ｍｇ，０．４４ミリモル）の水溶液（１ｍｌ）を
滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら１時間攪拌
後、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（２０ｇ）に付し、２０％酢酸エチル−ベンゼン流分よ
りＮ−プロピル−Ｎ−プロピオニル−３−（１−ベンズ
トリアゾール）−４−メトキシフェニルエチルアミンを
１２０ｍｇ得た。
【００３２】（１１）Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル
−３−（１−ベンズトリアゾール）−４−メトキシフェ
ニルエチルアミン（１．４０ｇ，３．８ミリモル）をフ
ェナンスレン（１５ｇ）中、１時間加熱還流した。冷
後、反応液をヘキサンにて洗浄しフェナンスレンをある
程度除いてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３０ｇ）に付し、ベンゼン流出にてフェナンスレンを
除去、５％酢酸エチル−ベンゼン流分より１−メトキシ
−４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノエチ
ルカルバゾールを０．３０ｇ得た。
−３−（１−ベンズトリアゾール）−４−メトキシフェ
ニルエチルアミン（１．４０ｇ，３．８ミリモル）をフ
ェナンスレン（１５ｇ）中、１時間加熱還流した。冷
後、反応液をヘキサンにて洗浄しフェナンスレンをある
程度除いてから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（３０ｇ）に付し、ベンゼン流出にてフェナンスレンを
除去、５％酢酸エチル−ベンゼン流分より１−メトキシ
−４−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノエチ
ルカルバゾールを０．３０ｇ得た。
【００３３】（１２）無水テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）にＬＡＨ（１ｇ）を加え攪拌し、１−メトキシ−４
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノエチルカ
ルバゾール（０．７９ｇ，２．３ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を氷冷下滴下した後、
室温にて１４時間攪拌した。これに、氷冷下２０％水酸
化ナトリウム（約１０ｍｌ）を滴下した後、セライト濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
ｇ）に付し、クロロホルム流分より４−（Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルアミノ）エチル−１−メトキシカルバゾールを
０．７１ｇ得た。
ｌ）にＬＡＨ（１ｇ）を加え攪拌し、１−メトキシ−４
−（Ｎ−プロピル−Ｎ−プロピオニル）アミノエチルカ
ルバゾール（０．７９ｇ，２．３ミリモル）の無水テト
ラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を氷冷下滴下した後、
室温にて１４時間攪拌した。これに、氷冷下２０％水酸
化ナトリウム（約１０ｍｌ）を滴下した後、セライト濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５
ｇ）に付し、クロロホルム流分より４−（Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルアミノ）エチル−１−メトキシカルバゾールを
０．７１ｇ得た。
【００３４】この０．４ｇをエーテル（２ｍｌ）に溶か
し、塩酸飽和エーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した結
晶を濾取し、４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル
−１−メトキシカルバゾール塩酸塩の結晶を３３５ｍｇ
（７５．４％）得た。 ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃
し、塩酸飽和エーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した結
晶を濾取し、４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル
−１−メトキシカルバゾール塩酸塩の結晶を３３５ｍｇ
（７５．４％）得た。 ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃
【００３５】実施例２ ４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）エチル−１−ヒドロ
キシカルバゾールの合成 窒素気流下、実施例１（１２）で得た４−（Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアミノ）エチル−１−メトキシカルバゾール
（０．２０ｇ，１．２３ミリモル）の無水塩化メチレン
溶液（２０ｍｌ）を−８０℃に冷却し、三臭化ホウ素
（０．９３ｇ，３．６９ミリモル）の無水塩化メチレン
溶液（３０ｍｌ）を加え、徐々に室温にもどして１４時
間攪拌した。反応液を多量の水（約２５０ｍｌ）にあ
け、析出した結晶を濾取した。これをイアトロビーズカ
ラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール−クロ
ロホルム流分より得た結晶をクロロホルム−ベンゼンに
て再結晶し、目的物を１６０ｍｇ得た。
キシカルバゾールの合成 窒素気流下、実施例１（１２）で得た４−（Ｎ，Ｎ−ジ
プロピルアミノ）エチル−１−メトキシカルバゾール
（０．２０ｇ，１．２３ミリモル）の無水塩化メチレン
溶液（２０ｍｌ）を−８０℃に冷却し、三臭化ホウ素
（０．９３ｇ，３．６９ミリモル）の無水塩化メチレン
溶液（３０ｍｌ）を加え、徐々に室温にもどして１４時
間攪拌した。反応液を多量の水（約２５０ｍｌ）にあ
け、析出した結晶を濾取した。これをイアトロビーズカ
ラムクロマトグラフィーに付し、５％メタノール−クロ
ロホルム流分より得た結晶をクロロホルム−ベンゼンに
て再結晶し、目的物を１６０ｍｇ得た。
【００３６】ｍ．ｐ．１６５〜１６８℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】式 【化１】 （化１中、Ｒａは水素原子または炭素原子数１〜５のア
ルキル基であり、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって
炭素原子数１〜５のアルキル基であり、ｎは１〜３の整
数である。）で表わされるカルバゾール誘導体およびそ
の塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3226856A JPH0558998A (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | カルバゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3226856A JPH0558998A (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | カルバゾール誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0558998A true JPH0558998A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=16851644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3226856A Pending JPH0558998A (ja) | 1991-09-06 | 1991-09-06 | カルバゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0558998A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028257A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aromatic amine derivatives having nos inhibitory effect |
| US6114578A (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-05 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| US6232498B1 (en) * | 1998-01-30 | 2001-05-15 | Astra Zeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| AU751526B2 (en) * | 1997-10-15 | 2002-08-22 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership No. 1 | Method for treating Alzheimer's disease |
-
1991
- 1991-09-06 JP JP3226856A patent/JPH0558998A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998028257A1 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aromatic amine derivatives having nos inhibitory effect |
| KR100559816B1 (ko) * | 1996-12-24 | 2006-03-10 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Ｎｏｓ 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체 |
| US6114578A (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-05 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| US6118024A (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-12 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| US6124468A (en) * | 1997-02-27 | 2000-09-26 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| US6147219A (en) * | 1997-02-27 | 2000-11-14 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| US6194614B1 (en) * | 1997-02-27 | 2001-02-27 | Astrazeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
| AU751526B2 (en) * | 1997-10-15 | 2002-08-22 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership No. 1 | Method for treating Alzheimer's disease |
| US6232498B1 (en) * | 1998-01-30 | 2001-05-15 | Astra Zeneca Uk Limited | Process for the preparation of benzothiazolone compounds |
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