HUP0200329A2 - Gyógyszerkészítmények nyálkahártyával összefüggő állapotok immunválaszt módosító hatóanyagokkal történő kezelésére - Google Patents
Gyógyszerkészítmények nyálkahártyával összefüggő állapotok immunválaszt módosító hatóanyagokkal történő kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0200329A2 HUP0200329A2 HU0200329A HUP0200329A HUP0200329A2 HU P0200329 A2 HUP0200329 A2 HU P0200329A2 HU 0200329 A HU0200329 A HU 0200329A HU P0200329 A HUP0200329 A HU P0200329A HU P0200329 A2 HUP0200329 A2 HU P0200329A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- composition
- amines
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims description 15
- 239000003607 modifier Substances 0.000 title claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 imidazoquinoline amines Chemical class 0.000 claims description 53
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 claims description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 14
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 14
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 13
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 13
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 12
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000007951 cervical intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 9
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 6
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(OC(N)=N3)C3=CC=C21 QOOXNMYDCWUEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VFTLXHXYGQSOEN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridine Chemical class C1=CN=C2NC3=NC=NC3=CC2=C1 VFTLXHXYGQSOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VIIYMKOWLFKDHA-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridin-2-amine Chemical class N1C2=NC=CC=C2C=C2C1NC(N)N2 VIIYMKOWLFKDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQFJXYBNTQREBM-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-h]quinoline Chemical compound C1=CC=NC2=C(SC=N3)C3=CC=C21 BQFJXYBNTQREBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical group C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 86
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 25
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N Trihydroxypropylpterisin Natural products OCC(O)C(O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 3
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N neopterin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 BMQYVXCPAOLZOK-XINAWCOVSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 2
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate 2-octanoyloxypropyl octanoate Chemical compound C(CCCCCCC)(=O)OCC(C)OC(CCCCCCC)=O.C(=O)(CCCCCCCCC)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC JVTIXNMXDLQEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTBVSIWYXRQED-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VMTBVSIWYXRQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical class C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-[[(3s,4r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OC2[C@@H](O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]2O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OCC([C@@H](O)[C@H]1O)OC1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002573 colposcopy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000017555 immunoglobulin mediated immune response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000030247 mild fever Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Chemical group 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
94899-3662/SG
Képviselő :
Danubia
Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTEU_PÉLDANX
Készítmények és eljárások nyálkahártyával összefüggő állapotok immunválaszt módosító hatóanyagokkal történő kezelésére
A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények és eljárások immunválaszt módosító imidazokinolin-aminok, imidazopiridin-aminok, 6,7-kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-aminok, 1,2 helyzetben áthidalt imidazokinolinaminok, tiazolo- és oxazolokinolin-aminok és piridinaminok, imidazonaftiridinek és tetrahidroimidazonaftiridin-aminok alkalmazása nyálkahártya-felületekre. A találmány egyik megvalósítási módja szerint, a találmány tárgyát képezik készítmények és eljárások, amelyek a méhnyak nyálkahártyáján helyileg alkalmazhatók, a méhnyak olyan állapotainak kezelésére, mint például a cervikális diszpláziák, beleértve a humán papillómavírussal (HPV) asszociált diszpláziát.
Számos imidazokinolin-amin, imidazopiridin-amin, 6,7kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-amin, 1,2 helyzet között áthidalt imidazokinolin-amin, tiazolo- és oxazoloAktaszámunk: 94899-3662/SG kinolinamin és -piridinamin, imidazonaftiridin és tetrahidro-imidazonaftiridin-amin vegyületről mutat erőteljes vírusellenes és tumorellenes (beleértve a rákellenes) aktivitást, továbbá kimutatták, hogy hasznosan alkalmazhatók vakcinaadjuvánsokként, a protektív immunrendszer vakcinákra adott válaszának fokozására. A leírásban ezeket a találmány szerinti vegyületeket gyűjtőnéven helyenként az IRM („immune response modifier , immunválaszt módosító) rövidítéssel jelöltük. Ilyen vegyületeket ismertetnek a 4 689 338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784,
5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944, 5525612 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a 99/29693 számú nemzetközi közzétételi irat, valamint a 09/361 544 alapszámú amerikai egyesült államokbeli bejelentés, amely leírások részletesen ismertetik ezen vegyületek immunstimuláló, vírusellenes és tumorellenes aktivitását, valamint megneveznek bizonyos betegségeket, amelyek fogékonyak az ezen vegyületekkel történő kezelésre, mint például bazálsejtes karcinóma, ekcéma, esszenciális trombocitémia, r hepatitisz-B, szklerózis multiplex, neoplasztikus elváltozások, pszoriázis, reumatoid artritisz, I-es típusú herpesz szimplex, Il-es típusú herpesz szimplex és szemölcsök. Az imikimod néven ismert egyik ilyen IRM vegyület kereskedelmi forgalomba került egy helyi kezelésre alkalmas készítményben (Aldara™) , humán papillómavírussal asszociált, anogenitális szemölcsök kezelésére. Ezen IRM vegyületek vírusellenes és tumorellenes aktivitásának a mechnizmusa nagyrészt az immunválasz serkentésének tulajdonítható, kü lönböző fontos citokinek (például interferonok, interleukinek, tumor nekrózis faktor és mások) indukciója révén. Az ilyen vegyületekről kimutatták, hogy stimulálják bizonyos monocita- és makrofágeredetű citokinek gyors felszabadulását, valamint képesek B-sejteket stimulálni olyan ellenanyagok szekretálására, amelyek fontos szerepet játszanak ezen IRM vegyületek vírusellenes és tumorellenes aktivitásában. Ezen vegyületekre adott leglényegesebb immunstimuláló válaszok egyike az a-interferon (IFN-α) termelés indukciója, amelyről úgy tudjuk, hogy nagyon fontos szerepet játszik a megfigyelhető akut vírusellenes és tumorellenes hatásban. Ezen túlmenően, más citokinek, például tumornekrózis-faktor (TNF), IL-1 és IL-6 szintjének az emelése, szintén lehetséges előnyös hatás, amelyről úgy tudjuk, hogy hozzájárul ezen vegyületek vírusellenes és tumorellenes tulajdonságához.
Bár az IRM vegyületek bizonyos előnyös hatásai jól ismertek, az IRM vegyületek azon tulajdonságait, hogy helyi alkalmazás során terápiás előnyöket nyújtsanak, gátolhatja a helyileg alkalmazott vegyület által okozott szöveti irritáció, a készítmény lemosódása, az elégtelen permeáció vagy a szervezetbe történő nem kívánt szisztémás bejutás. Ennek megfelelően, igény van új eljárásokra és készítményekre, amelyek az ezen osztályba tartozó vegyületek alkalmazásának a legnagyobb terápiás előnyét biztosítják.
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány lényegét. Leírásunkban, számos helyen, a kitanítást példák sorával szemléltetjük. Minden esetben, az ismertetett pél dák csupán - csoportonként - reprezentálják a találmányt; ez természetesen nem jelenti azt, hogy kizárólag a felsorolt példák lennének ilyenek.
A találmány tárgyát képezik immunválaszt módosító („IRM) vegyületeket tartalmazó gyógyhatású készítmények és eljárások nyálkahártya-felületekkel összefüggő állapotok kezelésére. A találmány szerinti eljárások és készítmények különösen előnyösek olyan méhnyak-állapotok kezelésére, mint például a méhnyak-diszpláziák, amelyekbe beletartozik a méhnyak intraepitheliális neopláziája.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben különösen előnyösen alkalmazható IRM vegyületek közé tartozik a 4-amino-2-etoximetil-a,α-dimetil-lH-imidazo[4, 5-c]kinolin-l-etanol és az imikimod néven ismert 1-(2-metilpropil)IH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
Az IRM vegyületek kiszerelhetők nyálkahártyafelületekre - előnyösen méhnyak-nyálkahártyára - történő felvitel céljára.
Az alábbiakban röviden ismertetjük a leírásokhoz csatolt ábrákat.
Az 1. ábra imikimod szertelen egérbőrön történő átjutását hasonlítja össze három, 5% imikimodot tartalmazó gyógyászati készítményből.
A 2. ábra imikimod szertelen egérbőrön történő átjutását hasonlítja össze négy, különböző imikimod- és sztearinsav-koncentrációt tartalmazó gyógyászati készítményből.
A 3. ábra imikimod átlagos koncentrációját mutatja patkányok szérumában, az A készítmény vagy a B készítmény egyetlen intravaginális alkalmazását követően.
A 4. ábra imkimod farmakokinetikai összehasonlítását mutatja patkányokban, az A készítmény vagy a B készítmény egyetlen intravaginális alkalmazását követően.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány lényegét.
A találmány tárgyát képezik eljárások és gyógyhatású készítmények, nyálkahártyával összefüggő állapotok hatékony megelőzésére és kezelésére. Leírásunkban a „nyálkahártyával összefüggő állapot alatt gyulladásos, fertőző, neoplasztikus vagy más olyan állapotot értünk, amely a nyálkahártyát érinti, vagy amely elég közel esik a nyálkahártyához ahhoz, hogy hasson rá a nyálkahártya-felületre helyileg felvitt terápiás vagy profilaktikus ágens.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint, a találmány tárgyát képezik új eljárások immunválaszt módosító (IRM) vegyületek alkalmazására, nyálkahártya-felülettel összefüggő állapotok kezelése vagy megelőzése céljából. Például, a találmány tárgyát képezik olyan IRM vegyületek, amelyek előnyösen felvihetők a méhnyak nyálkahártyájának a felületére méhnyaki állapotok kezelése céljából, beleértve a méhnyaki diszpláziák, mint például a méhnyaki intraepitheliális neoplázia kezelését.
A találmány néhány előnyös megvalósítási módja szerint, az új készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók IRM vegyületeknek nyálkahártya felületekre történő felvitelére. Néhány ilyen megvalósítási mód szerint, a készítmények fokozhatják az IRM vegyületek terápiás hatékonyságát azáltal, hogy megkönnyítik a nyálkahártyán történő átjutást, vagy növelik az IRM és a nyálkahártya felület közötti érintkezés időtartamát. A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények, amelyek tartósító rendszert tartalmaznak, hogy a készítmények alkalmasak legyenek többször használatos tartályokba történő csomagolásra.
A fent ismertetettek szerint, számos, a találmány szerinti imidazokinolin-amin, imidazopiridin-amin, 6,7kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-amin, 1,2 helyzetben áthidalt imidazokinolin-amin, tiazolo- és oxazolokinolinamin és piridin-amin, imidazonaftiridin- és tetrahidroimidazonaftiridin-amin eredetű IRM vegyület mutat jelentős immunmoduláló aktivitást. A találmány szerinti előnyös, immunválaszt módosító vegyületek közé tartozik az 1Himidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, amely az alábbi I-V. általános képlet bármelyikével definiálható
amely általános képletben
Rii jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoport, aciloxialkil-csoport, amelyben az aciloxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoiloxi-csoport, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos, benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, amely benzil, (fenil)etil vagy fenil szubsztituens csoport adott esetben a benzolgyűrűn egy vagy két csoporttal szubsztituálva van, amelyek egymástól függetlenül jelenthetnek 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy 1-4 szénatomos, halogént tartalmazó alkoxi-csoportot, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűt a fenti csoportok közül kettővel szubsztituáljuk, akkor a csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet;
R21 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, amely benzil-, (fenil)etil vagy fenil szubsztituensek adott esetben a benzolgyűrűn egy vagy két csoporttal szubsztituálva vannak, amelyek egymástól függetlenül jelenthetnek 1-4 szénatomos alkilcsoportot és 1-4 szénatomos, halogént tartalmazó alkoxi-csoportot, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűt a fenti csoportok közül kettővel szubsztituáljuk, akkor a csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet;
minden egyes Rí jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, halogén és 1-4 szénatomos alkilcsoport, n egész szám, amelynek értéke 0-2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az Rí csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet;
ahol
R12 jelentése 2-10 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport és szubsztituált, 2-10 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport, amelyen a szubsztituens 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport és 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport; és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoporttal van szubsztituálva; és
R£2 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, amely benzil-, (fenil)etil- és fenilszubsztituens adott esetben a benzolgyűrűn egy vagy két csoporttal szubsztituálva van, amely egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkoxi-csoport, és halogén, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két ilyen csoporttal van szubsztituálva, akkor a szubsztituensek együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet; és
R; jelentése 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkoxi-csoport, halogén, és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, n egész szám, amely értéke 0-2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az R; csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet;
(III) ahol
R23 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, amely benzil, (fenil)etil és fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyűrűn egy vagy két csoporttal szubsztituálva van, amely egymástól függetlenül 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkoxi-csoport, és halogén, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két ilyen csoporttal van szubsztituálva, a csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet; és minden egyes R3 jelentése 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkoxi-csoport, halogén, és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, n egész szám, amelynek értéke 0-2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az R3 csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatom nál többet;
(IV) ahol:
R14 jelentése -CHRxRy, ahol Ry jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés, azzal a megkötéssel, hogy ha Ry jelentése hidrogénatom, akkor Rx jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos hidroalkoxi-csoport, 2-10 szénatomos 1-alkinilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, alkoxialkil-csoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos, 2-, 3- vagy 4piridil, és azzal a további megkötéssel, hogy ha Ry jelentése szén—szén kötés, akkor Ry és Rx együttesen tetrahidrofuranil-csoportot képeznek, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel, amely egymástól függetlenül 1-4 szénatomos hidroxi- és hidroxialkil-csoport;
R?4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- és szabsztituált fenilcsoport, amelyen a szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport és halogén; és
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkoxi-csoport, halogén, és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport;
ahol:
R15 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport és 1-10 szénatomos, szubsztituált, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, amelyen a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport; 2-10 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport és 2-10 szénatomos, szubsztituált, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport, amelyen a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoporttal szubsztituált, · 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoport; alkoxialkilcsoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; aciloxialkil-csoport, amelyben a aciloxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy benzoiloxi, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, amely benzil-, (fenil)etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyűrűn szubsztituálva van egy vagy két csoporttal, amely egymástól függetlenül 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, és halogén, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű a fenti csopotok közül kettővel van
- 12 szubsztituálva, akkor a csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet;
R25 jelentése
(a) ahol
Rs és RT jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil és szubsztituált fenil, amelyen a szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, és halogén;
X jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, alkoxialkil-csoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, 1-4 szénatomos haloalkil-csoport, alkilamido-csoport, amelyben az alkilcsoport 1—4 szénatomos, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkilcsoport, azido-, kloro—, hidroxi, 1-morfolino, 1pirrolidino és 1-4 szénatomos alkiltio-csoport; és
Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkoxi-csoport, halogén, és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport;
vagy a fent ismertetett vegyületek bármely, gyógyászatilag elfogadható sója.
- 13 Előnyös, 6,7-helyzetben kondenzált ckloalkilimidazopiridin-amin IRM vegyületeket definiál az alábbi VI. általános képlet:
(VI) ahol m értéke 1, 2 vagy 3;
Ri6 jelentése hidrogénatom; 3, 4 vagy 5 szénatomos ciklikus alkilcsoport; 1-10 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport és 1-10 szénatomos, szubsztituált, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, amelyben a szubsztituens 36 szénatomos cikloalkil-csoport és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport; 1-10 szénatomos és egy vagy több fluorvagy klóratomot tartalmazó fluoro- vagy kloroalkil-csoport; 2-10 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport és 210 szénatomos, szubsztituált, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport, amelyben a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoporttal szubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoport; alkoxialkilcsoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; aciloxialkil, amelyben az aciloxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoil14 -
oxi-csoport, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos, azzal a megkötéssel, hogy az ilyen alkil-, szubsztituált alkil-, alkenil-, szubsztituált alkenil-, hidroxialkil-, alkoxialkil- vagy aciloxialkil-csoport nem tartalmazhat a nitrogénatommal közvetlenül kötésben lévő, teljesen szénatomszubsztituált szénatomot; benzil-, (feni!)etil és fenilcsoport; benzil-, (fenil)etil és fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van a benzolgyűrűn egy vagy két csoporttal, amely egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxycsoport, és halogén, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű a fenti csoportok közül kettővel van szubsztituálva, akkor a csoportok együttesen nem tartalmazhatnak 6 szénatomnál többet; és
-CHRxRy ahol
Ry jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés, azzal a megkötéssel, hogy ha Ry jelentése hidrogénatom, akkor Rx jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, 1-4 szénatomos hidroxialkoxi-csoport, 2-10 szénatomos 1-alkinilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, alkoxialkil-csoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos, és az alkilcsoport 1-4 szénatomos, 2-, 3- vagy 4-piridil, és azzal a további megkötéssel, hogy ha Ry jelentése szén-szén kötés, akkor Ry és Rx együttesen tetrahidrofuranil-csoportot képeznek, amely adott esetben 1-4 szénatomos hidroxi- és hidroxialkilcsoporttal van szubsztituálva;
- 15 R26 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport,. 1-6 szénatomos, lineáris vagy elágazó hidroxialkil-csoport, benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, amely benzil-, (fenil)etil- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn metil-, metoxicsoporttal és halogénnel van szubsztituálva; és
-C(RS) (RT) (X) ahol Rs és RT jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- és szubsztituált fenilcsoport, amelyen a szubsztituens 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport és halogén;
X jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, alkoxialkil-csoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos, 1-4 szénatomos haloalkilcsoport, alkilamido-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amelyben a szubsztituens 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxialkil-csoport, azidocsoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport és morfoli.noalkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és
R6 jelentése hidrogénatom, fluoro- és klorocsoport, 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, és 1-4 szénatomos, lineáris vagy elágazó fluoro- vagy kloroalkilcsoport és legalább egy fluor- vagy klóratom,· és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
Előnyös imidazopiridin-amin IRM vegyületeket definiál az alábbi, VII. általános képlet:
(VII) ahol Ri7 jelentése hidrogénatom, -CH2RW t ahol Rw jelentése 1-10 szénatomos, lineáris, elágazó, vagy ciklikus alkilcsoport, 2-10 ázénatomos, lineáris vagy elágazó alkenilcsoport, 1-6 szénatomos, lineáris vagy elágazó hidroxialkil-csoport, alkoxialkil-csoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos, és az alkilcsoport 1—6 szénatomos, és feniletil; és -CH=CR2RS , ahol minden egyes Rz jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos, lineáris, elágazó vagy ciklikus alkil;
R27 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos, lineáris vagy elágazó alkilcsoport, 1-6 szénatomos, lineáris vagy elágazó hidroxialkil-csoport, alkoxialkil-csoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos, benzil-, (fenil)etil- és fenilcsoport, a benzil-, (fenil)etil- vagy fenil szubsztituensek adott esetben a benzolgyűrűn metil-, metoxi- és halogéncsoporttal vannak szubsztituálva; és morfolinoalkil—csoport, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos;
Rr,? és R77 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-5 szénatomos alkilcsoport azzal a megkötéssel, hogy R67 és R77 együttesen nem tartalmazhat 6 szénatomnál többet, és azzal a további megkötéssel, hogy ha R77 jelentése hidrogénatom, akkor R67 jelentése nem lehet hidrogénatom, és R27 jelentése nem lehet hidrogénatom vagy morfolinoalkil-csoport, és azzal a további megkötéssel, hogy ha R67 jelentése hidrogénatom, akkor R77 és R27 jelentése nem lehet hidrogénatom;
és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
Előnyös 1,2 helyzetben áthidalt imidazokinolin-amin IRM vegyületeket definiál az alábbi, VIII. általános képlet :
(Re)q ahol
Z jelentése
-(CH2)P- amelyben p értéke 1-4;
- (CH2) a-C (RdRe) (CH2)b~z ahol a és b jelentése egész szám és a+b értéke 0-3, RD jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, RE jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és hidroxi-csoport, -ORr , ahol RF jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és -NRGR'G, ahol RG és R'G jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
- (CH-) a- (Y) -CH2) b~, ahol a és b jelentése egész szám és a+b értéke 0-3, és Y jelentése 0, S vagy -NRj-, ahol Rt jelentése hidrogénatom, és 1-4 szénatomos alkilcsoport;
és ahol q értéke 0 vagy 1 és Re jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, és halogén;
és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
Előnyös tiazolo- és oxazolo-kinolinamin és piridinamin IRM vegyületeket definiál az alábbi IX. álalános képlet:
(IX) ahol
R19 jelentése oxigén, kén és szelén;
R29 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkil-OH-, haloalkil-, alkenil-, alkil-X-alki1-, alkil-X-alkenil-, alkenil-X-alkil-, -alkenil-X-alkenil-, -alkil-N (R5Q) alkil-Nj-, alkil-O-C (O)-N (R59) 2-, heterociklil-, alkil-Xheterociklil-, alkenil-X-heterociklil-, aril-, alkil-Xaril-, alkenil-X-aril-, heteroaril-, alkil-X-heteroaril- és alkenil-X-heteroaril-csoport;
R39 és R49 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, X-alkilcsoport, halogén, haloalkil-, és N(R59)tcsoport, vagy R39 és R49 együttesen egy kondenzált aromás,
- 19 heteroaromás, cikloalkil vagy heterociklusos gyűrűt képeznek;
X jelentése -0-, -S-, -NR59-, -C(0)-, -C(0)0-,
OC(0)-csoport és vegyértékkötés; és minden egyes R59 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és 1-8 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös imidazo-naftiridin és tetrahidro-imidazonaftiridin IRM vegyületeket definiál az alábbi X. és XI. általános képlet:
(X) ahol
A jelentése =N-CR=CR-CR= , =CR-N=CR-CR= , =CR-CR=NCR= , és =CR-CR=CR-N= ;
Rno jelentése hidrogénatom, 1-20 szénatomos alkilcsoport és 2-20 szénatomos alkenilcsoport, amely nincs szubsztituálva, vagy szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel az alábbiak közül: aril-, heteroaril·-, heterociklil-, O-Ci-oo-alkil-, -O-(Ci-20-alkil) ο-^aril-, -0(Ci-20-alkil·) 0-1-heteroaril-, -0- (Ci-20-alkil) 0-1-heterociklil, -Ci-co-alkoxikarbonil-, -S (0) o.—C^r-alkil-, -S (0) ,:^2- (Ch-ooalkil) ΰ-i-aril-, -S (0) 0_2- (C^oalkil) 0-1-heteroaril-, -S (O) 0-2(C1-20alkil) 0-1-heterociklil-, -N(R3i0)2-, -N3-, -oxocsoport, halogén, -NO2-, -OH- és
- 2 0 -SH-csoport; és
-Ci<o-alkil-NR3i,:-Q-X-R41o vagy -Ci-2o-alkenil-NR3io-Q-XR4ic ahol Q jelentése -CO- vagy -S02~csoport; X jelentése vegyértékkötés, -0- vagy -NR310-csoport és R410 jelentése aril-, heteroaril-, heterociklil-csoport, vagy Ci-20-alkilvagy C
1-20“alkenil-csoport, amely nincs szubsztituálva, vagy egy vagy több szubsztituenssel van szubsztituálva az alábbiak közül:
-aril-, heteroaril-, heterociklil-, -O-Ci-20-alkil-, O- (Ci-2o-alkil) ú-i-aril-, -0- (Ci-20-alkil) o-i-heteroaril-, -0(Ci-20-alkil) 0-1-heterociklil-, -Ci-20-alkoxikarbonil-, -S(O)oj-Ci-2o-alkil-, -S (0) ο-?- (Ci-20-alkil) 0-i-aril-, -S (0) 0-2- (Ci-20alkil) ο-1-heteroaril-, -S (O) 0-2- (Ci-;o-alkil) n-i-heterociklil-, -N(R3io)2~, —NR3iq—CO-O-Ci-20-alkil-, -N3-, -oxccsoport, halogén, -NO2-, -OH-, és
-SH-csoport; vagy R410 jelentése (a)22 általános képletű csoport:
--\ /—Y—\ / “ (O)o.i {b) (CH2)j.6
N(R3ioh ahol Y jelentése -N- vagy -CR-csoport;
R210 jelentése hidrogénatom, C^o-alkil-, C2-io~ alkenil-, aril-, Ci-io-alkil-O-Ci-io-alkil-, Ci-11?-alkil-O-C2_ 10-alkenil-csoport, és Ci-10-alkil- vagy -alkenil-csoport, amely szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel az alábbiak közül: OH-csoport, halogénatom, N(R31o)2-, CO- 21 N(Rsio) 2 , CO-Ci-ioalkil-, N3—, aril-, heteroaril-, heterociklil-, CO-aril-, és CO-heteroarilcsoport;
minden egyes R310 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom és Ci-ic-alkil; és minden egyes R jelentése hidrogénatom, Ci-K,-alkil-, Ci-10-alkoxi-csoport, halogén és trifluorometil-csoport, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói.
(XI)
A XI általános képletben
B jelentése -NR-C(R)2-C(R)2-C (R)2-, -C (R) 2-NR-C (R) 2C(R)2-, C(R)7-C(R)2-NR-C(R) 2- vagy ~C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-;
Rni jelentése hidrogénatom, Ci-20-alkil vagy C2_20alkenil, amely nincs szubsztituálva, vagy szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel az alábbiak közül:
aril-, heteroaril-, heterociklil-, O-Ci-20-alkil-, -o(Ci-2,j-alkil) ή-i-aril-, -0- (Ci-2o-alkil) η-i-heteroaril-, -0- (0χ_ i. -alkil) ϋ-1-heterociklil-, -Ci-20-alkoxikarbonil-, -S (0) r,_--Ci20-alkil-, -S (O) ú-2-(Ci-2o-alkil) 0-1-aril-, -S(0)0-2-(Ci2r,alkil) 0-1-he te roar il-, -S (0) q-2- (Ci-2oalkil) 0-1-heterociklil-, -N(R3n)2-, -N3-, -oxocsoport, -halogén, -N0;-, -OH- és
-SH-csoport; és
-Ci-20-alkil-NR3ii-Q-X-R4ii vagy -C2-2o-alkenil-NR311-Q-XR4h ahol Q jelentése -CO- vagy -SO2-csoport; X jelentése
- 22 vegyértékkötés, -0- vagy NR311; R411 jelentése aril-, heteroaril-, és heterociklil-csoport, vagy Ci-2ü-alkil vagy C2-2o-alkenil, amely nincs szubsztituálva, vagy szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel az alábbiak közül:
aril-, heteroaril-, heterociklil-, O-Ci-2c,-alkil-, -o(Ci-^j-alkil) ο-1-aril-, -0- (Ci-20-alkil) o-i-heteroaril-, -0- (Ci20-alkil) 0-1-heterociklil-, -Ci-2o-alkoxikarbonil-, -s (0) 0-2-Cix-alkil-, -S (O) ο-c- (Ci-20-alkil) Q-i-aril-, -S (0) 0-2- (Ci_Malkil) o-i~heteroaril-, — S (Ο) 0-2- (Ci-2oalkil) o-i—heterociklil-, _N (R311) 2—CQ—OCi-20-alki 1 —, — N(R3n)2—, — N3-, —oxocsoport, — halogén, -NO2-, -OH- és
-SH-csoport; vagy R411 jelentése (b) általános képletű csoport:
(CH2)i.6 (c) ahol
Y jelentése -N- vagy -CR-;
R211 jelentése hidrogénatom, Ci-w-alkil-, C?_10alkenil-, aril-, C^io-alkil-o-Ci-iü-alkil- és Ci-11?-alkil-0Ci-iö-alkenil-csoport; Ci-10-alkil vagy C2-io-alkenil-csoport, amely szubsztituálva van egy vagy több szubsztituenssel az alábbi szubsztituensek közül:
- 23 -OH-csoport, halogén, -N(R3n)2-, -CO-Ch-io-alkU, -Ν3-, -aril-, heteroaril-, heterociklil-, -CO-aril- és -COhe teroaril-csoport;
minden egyes R3n jelentése hidrogénatom és Ci-i0alkil; és minden egyes R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Ci-io-alkil, Ci-i0-alkoxi-csoport, halogén, és trifluorometil-csoport, és azok gyógyászatilag elfogadható sóik.
A fent felsorolt vegyületeket ismertetik az idézett szabadalmi leírások és nemzetközi közzétételi iratok, amelyek teljes terjedelmükben a kitanítás részét képezik.
A fent ismertetett Rn-Rm szubsztituenseket leírásunkban általában „1-szubsztituenseknek nevezzük. Előnyös 1-szubsztituensek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok az és 16 szénatomos hidroxialkil-csoportok. Még előnyösebb 1szubsztituensek a 2-metopropil-csoport vagy 2-hidroxi-2metiIpropi1-csoport.
Az R21-R211 szubsztituenseket leírásunkban 2szubsztituenseknek nevezzük. Előnyös 2-szubsztituens a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, alkoxialkilcsoport, amelyben az alkoxi-csoport 1-4 szénatomos és az alkilcsoport 1-4 szénatomos, és 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport. Még előnyösebb 2-szubsztituensek a hidrogénatom, metil-, butil-, propil-, hidroximetil-, etoximetil- vagy metoxietil-csoportok.
Abban az esetben, amikor n értéke lehet nulla, egy, vagy kettő, n értéke előnyösen nulla, vagy egy.
- 24 Az alábbiakban előnyös IRM gyógyászati készítményeket ismertetünk.
Adott IRM vegyület azon mennyisége, amely adott helyzetben terápiásán hatásos, függ az adott vegyület aktivitásától, a beadás módjától, az adott kiszereléstől és a kezelni kívánt állapottól. Ennek megfelelően, leírásunkban nem célszerű meghatározott beadási mennyiségeket megjelölni; azonban szakember köteles tudásához tartozik eldönteni a terápiásán hatásos mennyiségeket a leírásban foglalt kitanítás, ezen vegyületekről a szakmában hozzáférhető információ, és rutin tesztelés alapján. Leírásunkban a „terápiásán hatásos mennyiség kifejezés alatt a vegyület azon mennyiségét értjük, amely elegendő ahhoz, hogy terápiás hatást indukáljon, mint például citokin indukciót, vírus elleni vagy tumor elleni aktivitást.
Az alábbi gyógyászati készítmények IRM vegyületek helyi beadás céljára alkalmazhatók. A találmány szerinti készítmények közül több készítmény kifejezetten nyálkahártyafelületre történő, helyi felvitelre alkalmas. A találmány néhány megvalósítási módja szerint, a készítmények úgy befolyásolják az IRM farmakokinetikáját, hogy a készítmények az IRM csökkentett koncentrációja mellett hasonló farmakodinamikai hatást mutatnak, mint a nagyobb IRM-koncentrációt tartalmazó készítmények.
Általában, a találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmaznak IRM vegyületet, zsírsavat, tartósító rendszert és viszkozitást fokozó ágenset, mint például karbomer vegyületet. Az IRM- vegyületek előállíthatok olyan
- 25 eljárások alkalmazásával, amelyeket a fentebb idézett szabadalmi leírások, valamint a 4 988 815, 5 367 076, 5 175 296, 5 395 937 és 5 741 908 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek és amelyek teljes terjedelmükben a kitanítás részét képezik. Ha másként nem jeleztük, a százalékos összetételeket tömegszázalékban adtuk meg, a készítmény összes tömegéhez viszonyítva.
A találmány szerinti gyógyászati készítményben jelen levő IRM mennyisége az a mennyiség, amely hatásos egy kezelni kívánt, megcélzott állapot kezelésére, megakadályozza az állapot újbóli kialakulását, vagy segíti az állapot kialakulása elleni immunitást. Az IRM vegyület mennyisége előnyösen 0,1-9% tömeg szerint, a készítmény tömegét tekintve. Előnyösen, az IRM mennyisége nem haladja meg a körülbelül 5% tömeget, előnyösebben a körülbelül 0,1-3% tömeget nyálkahártya-felületre történő felvitel céljára.
Jellemzően, a találmány szerinti gyógyászati készítmények ólaj-a-vízben emulziók. A készítmény olaj komponense tartalmaz IRM vegyületet és zsírsavat. A zsírsav olyan mennyiségben van jelen, amely elegendő az IRM szolubilizálásához. Ez általában körülbelül 2-45%, jellemzően 10-30% és előnyösen körülbelül 15-18% a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. A készítményekben olyan zsírsavakat alkalmazhatunk, mint például az izosztearinsav. Más megoldás szerint, az IRM szolubilizálható 1-8 szénatomos, lineáris karboxilsavakban.
- 26 A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak emulgeáló ágenst, például nem ionos felületaktív anyagot. Megfelelő felületaktív anyag például a poliszorbát 60, szorbitán-monosztearát, poliglicerol-4-oleát, polioxietilén(4)lauriléter és mások. Néhány készítmény esetében olyan felületaktív anyagok az előnyösek, mint például Poloxamer vegyületek [például Pluronic (BASF, Ludwigshafen, Németország)] vagy szorbitán-triolát [például Span 85 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA)], önmagukban vagy kombinációban alkalmazva. A nem ionos felületaktív anyag jellemzően körülbelül 0,5-10% tömegben van jelen a készítmény tömegére vonatkoztatva. Előnyös megvalósítási módok szerint, az emulgeáló anyagok összes mennyisége nem haladja meg a készítmény össztömegének 5%-át, és még előnyösebben, a készítmény össztömegének 3,5%-ának felel meg.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak viszkozitást növelő ágenset, például karbonért, előnyösen olyat, amelynek mukoadhezív (nyálkahártyához tapadó) tulajdonsága van. A karbomer jelen lehet körülbelül 0,1-8%, előnyösen körülbelül 0,5-4%, előnyösebben 0,5-3%, még előnyösebben körülbelül 1,0% tömegben a készítmény össztömegére vonatkoztatva. Megfelelő karbomer a poliakrilsavak, például Carbopol 934P, Carbopol 971P, Carbopol 940 és Carbopol 974P (B.F. Goodrich). Előnyösen alkalmazható karbomer a Carbopol 974P.
Néhány megvalósítási mód szerint, a készítmények tartalmazhatnak kelátképző ágenset. A kelátképző ágens funkciója fémionokból kelátok képzése. Ha jelen vannak, a nem kelátkomplexbe vitt fémionok gátolják a gélképződést azáltal, hogy gátolják az ionizációt, amely lehetővé teszi a gélképződést kardomért tartalmazó készítményben. Előnyös kelátképző ágens a dinátrium-etiléndiamin-tetraacetát (EDTA), körülbelül 0.0001-0,5%, jellemzően 0.0005-0,1% koncentrációban a készítmény össztömegére vonatkoztatva.
A készítményhez adott esetben tartósítószert is adunk, mint például metilparabent, szorbinsavat és/vagy propilénglikolt és másokat.· Egy előnyös megvalósítási mód szerint, a készítménybe metilparabent és szorbinsavat elegyítünk, egyenként körülbelül 0,05-0,3%, előnyösen körülbelül 0,15% koncentrációban, továbbá propilénglikolt akár körülbelül 30%, előnyösen körülbelül 5% koncentrációban, a készítmény össztömegére vonatkoztatva. Azt találtuk, hogy a tartósítószerek ezen kombinációja előnyösen megfelel a „Preservation Effectiveness Test (PET), 1997 European Pharmacopeia, Test 5.1.3 Efficacy Antimicrobial Preservation - Topical Preparations - A Criteria által támasztott követelményeknek. Ez lehetővé teszi a készítmény alkalmazását több adagot tartalmazó adagolóval, anélkül, hogy a készítmény stabilitását hátrányosan befolyásolnánk. A metilparaben és szorbinsav reagenseket propilénglikolban szolubilizálhatjuk, mielőtt hozzáadjuk a készítményhez.
A gyógyászati készítmény további alkotóeleme lehet víz, hogy olyan készítményt kapjunk, amely a nyálkahártya felületéről szokásos fiziológiás tisztító mechanizmusok ré vén eltávolítható.
- 28 Azon kívül, hogy mukoadhezív (nyálkahártyához tapadó) tulajdonságot kölcsönöz a készítménynek, a karbomer a viszkozitást is növeli azáltal, hogy stabilizáló gélt képez. Számos tényező, például az olaj fázis mennyisége, a hatóanyag mennyisége és az alkalmazott karbomer mennyisége befolyásolja azt az pH-értéket, amelynél a gélképződés végbemegy. Bizonyos készítmények esetén, fémionok és felületi feszültséget csökkentő szerek emelik azt a pH-értéket, amelynél a karbomer gélt képez. Ennek megfelelően, kelátképző ágens nélkül, vagy felületi feszültséget csökkentő szerek emelt szintje esetén, növelhető az a pH-érték, amelynél a karbomer gélt képez. Ennek megfelelően, szükség lehet szerves, vagy szervetlen bázis, vagy egyéb reagens hozzáadása a gélképződés elősegítésére. Megfelelő szervetlen bázis például a KOH, NaOH, és mások. A találmány szerinti gyógyászati készítmények jellemző pH-értéke körülbelül 3,0-7,0 , előnyösen körülbelül 4,0-6,0.
Nyálkahártya-felületekre történő adagolás
A találmány szerint, a készítményeket helyileg alkalmazzuk, elsősorban nem szarusodó epithel felületekre, mint például nyálkahártya-felületekre. A nyálkahártya-felület lehet bukkális, gingivális, nazális, tracheális, bronchiális, gasztrointesztinális, rektális, urethrális, uréterális, vaginális, cervikális, uterin és hasonlók. Az IRM koncentrációjától, a készítmény kiszerelésétől és a nyálkahártya-felülettől függően az IRM hatása csak a nyálkahártya-felület felszíni rétegeire terjed ki, vagy a felület alatti mélyebb szövetekre is.
- 29 Egyik megvalósítási mód szerint, a találmány szerinti IRM vegyületeket helyileg alkalmazzuk a méhnyak vaginális vagy szupravaginális régiójára, olyan diszplasztikus állapotok kezelésére, mint például a cervikális intraepitheliális neoplázia. Néhány megvalósítási mód szerint, az ismertetett készítmények- különösen előnyösen alkalmasak egy IRM vegyület cervikális adagolására olyan időtartamra, amely elegendő a kívánt terápiás hatás elérésére, az IRM nemkívánt szisztémás felszívódása nélkül.
Cervikális Intraepitheliális Neoplázia (CIN)
Évente körülbelül 16 000 új invazív méhnyakrák esetet diagnosztizálnak az Egyesült Államokban annal ellenére, hogy a nőket kiterjedten vizsgálják a rendellenességet előrejelző sejtes elváltozásokra nézve. Évente körülbelül 3 000 haláleset tulajdonítható méhnyakráknak egyedül az Egyesült Államokban, és ez csak másodlagosan tulajdonítható a primer rákos lézió nem időben történő felismerésének.
A Papanicoulaou Vizsgálat (Pap-kenet vizsgálat) az a szűrővizsgálat, amely az '50-es évek óta elfogadott, mint a méhnyak abnormális sejtjeinek detektálására alkalmas eljárás, beleértve a gyulladást, valamint a méhnyakrákot is magába foglaló diszpláziát. Ezt a szűrővizsgálatot széles körben bevezették az iparilag fejlett országokban, és erősen befolyásolta a méhnyakrákkal összefüggő halálozási arányt. Egy abnormális Pap-kenet vizsgálati eredmény lehetővé teszi a rendellenesség előrehaladásának pontos meghatározását, a tarápiás beavatkozás lehetőségével, amely állhat a rákos, vagy rákot megelőző állapotot mutató szövetek
elpusztításából, vagy kimetszéséből·. Ezek a kimetszést alkalmazó kezelések költségesek, kényelmetlenek, és 2-23% arányú sikertelenséggel járnak, és előrehaladottabb léziók esetén még magasabb sikertelenségről számoltak be. Újabban dokumentálták, hogy lézeres kezelést követően közel 10% a sikertelen beavatkozások aránya.
Eredetileg a méhnyakrák etiológiai ágensének a herpeszvírust tartották. Ezt követően azonban, a figyelem a herpeszvírusról fokozatosan áttevődött a humán papillómavírusra (HPV), amikor kimutatták, hogy a HPV citopátiás hatásai kísérleti rendszerekben nagyon hasonlóak a humán elváltozások során tapasztaltakkal. A közelmúlt továbbfejlesztett kísérleti eljárásai lehetővé tették HPV szubtípusok teljes spektrumának a jellemzését, ami azt a következtetést eredményezte, hogy a nagy rizikójú HPV típusok (HPV 16, 18 és ritkábban a 31, 33, 35 és 45 típusok) nagy valószínűséggel kizárólagos iniciáló tényezők (azaz onkogén ágensek) a cervikális diszplázia és következményes rákok előidézésében. A mechanizmus, amely normál sejtet HPV-transzformációt követően diszplasztikus sejtté alakít, a HPV által kódolt, nagy rizikójú genotípusokból származó onkoproteinekkel (E6 és E7) függ össze, amelyek hozzákötődnek a sejt p53 és Rb tumorszupresszor géntermékeihez, ami annak a sejtciklust szabályozó mechanizmusnak a felborulását eredményezi, amelyben a p52 és Rb fontos szerepet játszik. Ezen túlmenően, molekuláris eljárások azon járványtant megfigyeléshez vezettek, hogy a HPV izolálható a méhnyakrákok 93%-ából, ami tovább erősítette azt az általá- 31 nosan elfogadott következtetést, hogy a HPV-fertőzés a méhnyakrák legfontosabb iniciáló ágense. Szexuálisan aktív nők gyakran vannak kitéve HPV-fertőzésnek, ez azonban nem feltétlen vezet diszpláziához vagy rákhoz. Azoknak a fertőzött nőknek, akik tartósan hordoznak víruseredetű DNS-t, körülbelül ötször akkora esélyük van perzisztens diszplázia kialakulására mint azoknak a nőknek, akik képesek a vírust eradikálni. A sejtközvetített immunválasz [„cell-mediated immune (CMI) response] jelentőségét illusztrálja az a megfigyelés, hogy az ellenanyag által médiáit immunválasz nem hatékony a fennálló fertőzés eliminálására, amit az a tény demonstrál, hogy invazív méhnyakrákban szenvedő betegek gyakran mutatnak magas ellenanyag-titereket víruseredetű E6 és E7 proteinek ellen. Ez az ellenanyag-válasz valószínűleg azt tükrözi, hogy a növekvő tumorterhelés nyomán a szervezet nagymértékben van kitéve antigénhatásnak. Szemben a humorális immunválasz láthatóan nem következetes hatásával, a sejt által médiáit immunválasz (Th-1 típusú válasz) hatásosnak tűnik a tumor progressziójának a kontrolálására. Az intraepitheliális léziók regresszióját sejtes infiltrátum kíséri, amely CD+ T-sejteket, CD8+ T sejteket, természetes ölősejteket [„natural killer (NK) cells] és makrofágokat tartalmaz. Ez a gyulladásos infiltrátum általában a tumor regressziójával társul, szemben azon nőkkel, akik nem képesek erre a gyulladásos válaszra, és akiknél a betegség súlyosbodik. Ezen túlmenően, a sejt által médiáit immunválasz hibájában szenvedő nők körében nagyobb arányban fordul elő
- 32 méhnyakrák, míg az ellenanyag-termelés hibájában szenvedők nem mutatnak hasonló fogékonyságot.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint, feltételezzük, hogy az IRM vegyületek igen nagy valószínűséggel alkalmazhatók cervikális állapotok, mint például cervikális intraepitheliális neoplázia (CIN) nem invazív kezelésére.
IRM vegyületek bevitelére alkalmas intravaginális applikáló eszközök
Hogy jótékony terápiás vagy profilaktikus hatást érjünk el egy adott cervikális állapot esetén, a találmány szerinti IRM vegyületet előnyösen intravaginálisan ajuk be. Az IRM vegyületet egy dozírozó eszközzel vagy adagolóval adhatjuk be, amely biztosítja az IRM vegyület érintkeztetését a méhnyak nyálkahártyájának a felületével annyi ideig, amely elegendő a kívánt terápiás hatás kifejtésére.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint, az IRM vegyületet kiszerelhetjük kúp formájában és beadhatjuk intravaginálisan, kúpadagoló eszközt alkalmazva. Megfelelő kúpadagoló az ismert kartoncső, amellyel gyógyhatású készítmények adagolhatok a hüvelyüregbe.
A találmány szerinti készítmények beadhatók továbbá hordó típusú applikáló eszközzel. Megfelelő, hordó típusú applikáló eszközt ismertet az 5 282 789 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, amely teljes terjedelmében a kitanítás részét képezi.
Más megvalósítási mód szerint az IRM vegyületet közvetlenül a méhnyak nyálkahártyájára juttatjuk. Ilyen megvalósítás estén, az IRM vegyületet helyileg adagoljuk a cervikális nyálkahártyára, közvetlen cervikális applikáló eszköz, például méhnyaksapka alkalmazásával. Megfelelő méhnyaksapkára példa az az eszköz, amelyet a 4 858 624 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, és amely amely teljes terjedelmében a kitanítás részét képezi. Közvetlenül a méhnyakra vihető IRM vegyületeket fentebb, és a példákban ismertetünk. Általánosságban, a példákban ismertetett A-J készítményeknek megfelően kiszerelt IRM vegyület behelyezhető a méhnyaksapka konkáv régiójába, amely aztán közvetlenül a méhnyakra helyezhető. Előnyösen, az IRM vegyület úgy van kiszerelve, hogy tartalmaz egy viszkozitást növelő ágenst, például egy karbomert, hogy növeljük az IRM vegyület és a méhnyak érintkeztetésének az időtartamát.
Az alábbi példák a találmány szerinti IRM készítmények és eljárások közelebbi ismertetését szolgálják. A példákkal azonban nem szándékozzuk korlátozni a találmány oltalmi körébe tartozó készítményeket és eljárásokat, illetve azokat, amelyekben a találmányi gondolat megvalósul.
1. példa
Méhnyakra alkalmazott 1- (2-metilpropil) -1Himidazo(4,5-c)kinolin-4-amin (imikimod) biztonságossági, farmakokinetikai (PK) és farmakodinamikai (PD) vizsgálata
Ez egy egydózisú, randomizált, duplavak, placeboval kontrolált dózishatás-vizsgálat volt, amellyel öt imikimod
dózist vizsgáltunk. Ötven, 100, 150, 200 és 250 mg, kenőcs formában kiszerelt imikimod adagot alkalmaztunk méhnyakra 8 órán át. Az ezen vizsgálat során alkalmazott imikimod kenőcskészítmény összetevőit az alábbi 1. táblázat tartalmazza. Mindegyik dóziscsoport 8 személyből állt (6 aktív és 2 placebo), 2 személyt dózisvezetőként kezeltünk, a maradék 6 személyt azt követően kezeltük, hogy a dózisvezetők elfogadható választ adtak. A biztonságosságot nemkívánt események („adverse events, AE) regisztrálásával, laboratóriumi vizsgálatokkal és kolposzkópos vizsgálattal biztosítottuk, amely során fotodokumentáltuk a méhnyakat a kezelést megelőzően, kezelés után 24 és kívánt esetben 48 óra múlva. A szisztémás terhelést (PK) az imikimod és metabolitjainak a mérésével vizsgáltuk, a kezelést követő 48 órán keresztül, a PD választ az alábbi citokinek mennyiségének a szérumanalízisével határoztuk meg: a tumor nekrózis faktor (TNF-α) , a interferon (IFN-a), interleukin-1 receptor agonista (IL1RA) , interleukin-6 (IL-6), neopterin (NPT) és 2'5' oligoadenilát-szintetáz (2'5' AS), a kezelés alatt és kiválasztott időpontokban a kezelést követő 48 óra alatt. A nemkívánt eseményeket, demográfiás vizsgálatokat, laboratóriumi vizsgálatokat, életjeleket és ECG vizsgálatokat az alábbi statisztikai tesztekkel értékeltük: Fisher's Exact, Wilcoxon Rank-Sum és Kruskall Wallis Test. A citokineknek a dóziscsoportok között észlelt változásait a Wilcoxon RankSum teszttel, az alapértéktől történő eltéréseket a Spearman Rank Correlation teszttel értékeltük.
- 35 A vizsgálatba harminckilenc, általánosságban egészséges, sebészeti úton sterilizált, 18-50 éves, az ideális testsúlyhoz képest 25%-on belüli nőt vontunk be. Minden nőnek normális, alapvonal kolposzkópos eredménye volt, cervikális szövettannal kimutatott normális, vagy határeset diszkariózissal. Nemkivánt eseményről mind a 39 személy beszámolt, a leggyakoribb esemény enyhe hőemelkedés volt (92%). Nem voltak különbségek a csoportok között az egy vagy több eseményt tapasztaló személyek tekintetében, vagy olyan események tekintetében, amelyek droggal lehetséges vagy valószínű módon összefügghetett. (Két súlyos nemkívánt esemény fordult elő, ezek közbejött események voltak, amelyek egy megrepedt bokacsonttal· és sebészeti kezelésével voltak kapcsolatban.) Voltak statisztikailag szignifikáns eltérések néhány laboratóriumi eredményt és pulzusszámot illetően, amelyek klinikailag nem bizonyultak jelentősnek. Nem voltak különbségek ECG vagy fizikális vizsgálatok eredményei tekintetében sem. Medencei és kolposzkópos vizsgálatok a 250 mg-ot kapott 6 személyből kettőnél néhány reakciót mutattak ki, akik apró hólyagokat vagy kisebb fekélyt jelentő cervikális elváltozásokat tapasztaltak. Ezek a reakciók 48 órán belül megoldódtak. Kimutatható imikimodszérumszinteket (>5 ng/ml) nem találtunk. Szignifikáns eltéréseket találtunk az alapvonalhoz képest IFN és IL-6 esetében a 250 mg-os csoportban és az NPT esetében, a 2'5' AS és IL-1RA esetében a 150, 200 és 250 mg-os csoportokban.
A vizsgálatok kimutatták, hogy egészséges önkénteseken, egyetlen imikimod adag, 250 mg-ig, 8 órán keresztül a méhnyakra alkalmazva biztonságos, és minimális szisztémás bejutással jár. Nagyobb egyenlő 150 mg-os adag cervikális alkalmazása növeli bizonyos citokinek szisztémás koncentráció j át.
1. táblázat
| Összetevők | (A) készítmény (% tömeg/tömeg) |
| Imikimod | 5, 0 |
| Izosztearinsav | 25, 0 |
| Benzilalkohol | 2,0 |
| Cetilalkohol | 2,2 |
| Sztearilalkohol | 3,1 |
| Fehér petrolátum | 3, 0 |
| Poliszorbát 60 | 3, 4 |
| Szorbitán monosztearát | 0, 6 |
| Glicerol | 2, 0 |
| Metilparaben | 0,2 |
| Propilparaben | 0, 02 |
| Víz | 52,98 |
| Xanthál gumi | 0, 5 |
| pH | 5, 1 |
| Viszkozitás | 0,33 x 105 |
2. példa
A (B) gyógyászati készítmény előállítása
Ez a példa egy új készítményt ismertet vaginális al kalmazás céljára, amely egy stabil készítmény, magas visz
- 37 kozitással, és jól tartósítva, hogy megfeleljen az EP prezervációs hatékonysági teszt (PÉT) előírásainak. Az összetevők tömeg/tömeg%-os arányát mutatja az alábbi 2. táblázat.
Imikimodot oldottunk izosztearinsavban Span 85-tel. A Pluronic F68, EDTA, Carbopol 974P, propilénglikol, szorbinsav és metilparaben reagenseket vízben oldottuk. Miután emulgeáltattuk az elegyet, hogy olaj-a-vízben emulziót kapjunk, nátrium-hidroxidot adtunk az elegyhez, hogy körülbelül 5,2 pH-értéket kapjunk. Ezen készítmény pH-tartománya körülbelül 4,8-6,0 lehet.
| 2. táblázat | ||
| Összetevők Imikimod Izosztearinsav Pluronic F68 Tisztított víz Carbopol 974P Dinátrium-EDTA Propilénglikol Szorbinsav Metilparaben Span 85 5N NaOH PH Viszkozitás | (B) kész | ítmény (tömeg/tömeg % 5 28 2, 98 43, 78 1/7 0, 05 15 0, 15 0, 15 2, 02 1, 17 5, 1 6,4 x 105 |
- 38 3. példa
A (C)-(F) gyógyászati készítményeket az alábbi 3. táblázatban felsorolt összetevőkből állítottuk elő. A (C) (F) készítményeket ugyanazon eljárással állítottuk elő, mint a 2. példa szerinti (B) készítményt.
| 3, | táblázat | |||
| Összetevők | (C) ké- | (D) ké- | (E) ké- | (F) ké- |
| szítmény | szítmény | szítmény | szítmény | |
| t/t % | t/t % | t/t % | t/t % | |
| Imikimod | 1, 0 | 1,0 | 3, 0 | 3, 0 |
| Izosztearinsav | 5, 6 | 28, 0 | 16, 8 | 28,0 |
| Pluronic F68 | 1, 79 | 1, 79 | 1, 79 | 1,79 |
| Tisztított víz | 69, 05 | 48,3 | 56, 25 | 46, 75 |
| Carbopol 974P | 2,8 | 2,1 | 2, 5 | 1,8 |
| Dinátrium EDTA | 0, 05 | 0, 05 | 0, 05 | 0, 05 |
| Propilénglikol | 15, 0 | 15, 0 | 15, 0 | 15, 0 |
| Szorbinsav | 0, 15 | 0, 15 | 0, 15 | 0, 15 |
| Metilparaben | 0, 15 | 0, 15 | 0, 15 | 0, 15 |
| Span 85 | 1, 21 | 1,21 | 1,21 | 1,21 |
| 5N naOH | 3, 2 | 2,26 | 3, 1 | 2,1 |
| PH | 5,1 | 5, 2 | 5, 2 | 5, 3 |
Viszkozitás
5,8 x 105
8,8 x 105 ll,o x 105 10,0 x 105
- 39 4. pél da
Imikimod transzportja szőrtelen egérbőrön keresztül, (A) és (B) készítményekből, 5% (tömeg/tömeg) imikimodkoncentráció mellett
Az 1. ábra imikimod-penetrációs vizsgálatok eredményét mutatja az 1. és 2. példák szerinti (A) és (B) készítményekből, szőrtelen egérbőrön át, azzal az eljárással, amelyet az 5 238 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet, és amely teljes terjedelmében a kitanítás részét képezi.
Röviden, szőrtelen egérbőrt távolítottunk el nőstény szőrtelen egerekről, amelyek 5-7 hetesek voltak (hozzáférhető a Charles River cégtől) . A bőrt felhasználásig jégen tartottuk. Az egérbőrt olyan típusú diffúziós kamrára illesztettük, amelyet az 5 238 944 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Az egérbőrt epidermális oldalával felfelé illesztettük a kamra felső és alsó részei közé, amelyeket golyós szorítócsíptetők tartanak össze.
A kamrának a felillesztet bőr alatti részét teljesen megtöltöttük 0, 1 N HC1 receptor folyadékkal úgy hogy a folyadék érintkezett a bőrrel. A receptorfolyadékot mágnesrúd és mágneses keverő alkalmazásával kevertettük.
Körülbelül 100 +/-5 mg vizsgálni kívánt készítményt helyeztünk a bőr epidermális (felső) oldalára, hogy egyenletes rétegben bevonja azt a bőrterületet, amely érintkezik a receptorfolyadékkal, amikor a bőrt a diffúziós kamrába
- 40 illesztettük. A készítményeket azelőtt kentük a bőrre, mielőtt a receptorfolyadékot a bőr alatti kamrába juttattuk.
A kamrát ezután állandó hőmérsékletű (31°C) szekrényben tartottuk. Hogy fenntartsuk az állandó hőmérsékletet, a szekrény légkeverő ventillátorral és hőcserélővel volt ellátva, amely összeköttetésben állt egy állandó hőmérsékletű vízfürdővel. A receptortolyadékot mágneses keverőrúddal kevertük mindvégig a vizsgálat alatt, hogy biztosítsuk az egyenletes mintát, és csökkentsük a diffúziós barrierréteget a bőr dermális oldalán. Meghatározott időközönként (1, 2, 4, 6, 8, 12 és 24 óra) a receptorfolyadék teljes mennyiségét eltávolítottuk és azonnal feltöltöttük friss receptorfolyadékkal. A leszívott receptorfolyadékot imikimodtartalomra nézve vizsgáltuk szokásos negynyomású kromatográfiás eljárással, az alábbi paraméterek mellett:
Detektor: UV fény 258 nm-en; mobil fázis: 1% trietilamint és 0,2% 1-oktán-szulfonátot tartalmazó, 25/75 acetonitril/víz, a pH-értéket H3PO4 reagenssel állítottuk be; stacioner fázis: C8 Zorbax RX-C 5 μ; átfolyási sebesség: 2 ml/perc; futási idő: körülbelül 10 perc.
A penetráció kumulatív értékeit az idő függvényében ábrázoltuk, hogy megkapjuk az „steady state sebességet.
5. példa
Imikimod transzportjának vizsgálata szőrtelen („nude) egér bőrén keresztül a (C)-(F) készítményekből, 1 és 3 tömeg% imikimod-, és változó izosztearinsav-koncentrációk (ISA) mellett
Az alábbi 4. táblázat mutatja az imikimodkoncentrációkat, izosztearinsav-koncentrációkat, viszkozitási értékeket, pH-értékeket és a (C)-(F) készítmények szőrtelen egér bőrén keresztül történt transzportjának „steady state sebességét.
Az eredményeket a 2. ábra mutatja. A bőrön át történő penetráció vizsgálatát ugyanazon eljárással végeztük, mint amelyet 4. példában ismertettünk.
| 4. táblázat | ||||
| Készítmény | IRM kon- | ISA kon- | Viszkozitás | Egyensúlyi |
| centráció | centráció | (xlO-5 cps) | állapot rá- | |
| tömeg% | tömeg% | ta (μς/όΓΗ) | ||
| (O | 1 | 5, 6 | 5, 8 | 18, 1 |
| (D) | 1 | 28 | 8,8 | 26, 1 |
| (E) | 3 | 16,8 | 11 | 39, 9 |
| (F) | 3 | 28 | 10 | 71, 5 |
6. példa
Imikimod farmakokinetikai összehasonlító vizsgálata patkányokban az (A) és (B) készítmények egyetlen adagjának vaginális alkalmazását követően
Összehasonlítottuk a szérum imikimodkoncentrációját az idő függvényében, petefészekirtott patkányokban, az (A)
- 42 és (B) készítmények egyetlen intravaginális adagjának a beadását követően. A beadást követően, minden egyes patkány gallért kapott, hogy ne legyen képes a készítményt nyalakodással eltávolítani. Körülbelül hat óra múlva a hüvelyt kimostuk és a gallért eltávolítottuk. Vérmintákat gyűjtöttünk a kezelés előtt, és a kezelést követő 0,5., 1., 2., 3., 4. és 24. órában. A (B) készítmény magasabb viszkozitásának tulajdoníthatóan a patkányoknak történő intravaginális beadás lényegesen könnyebb volt, és a (B) készítmény retenciója jobb volt, mint az (A) készítménynek. A szérumokat HPLC eljárással vizsgáltuk imikimod jelenlétére. A 3. ábra mutatja a szérumok átlagos imikimod-koncentrációját az idő függvényében. Az idő, amely alatt a szérum a legmagasabb imikimodkoncentrációját (Tmax) elérte (1 óra), hasonló volt a két készítmény esetében. A maximum imikimodkoncentráció (Cmax) azonban a (B) készítmény esetében 1,6-szor magasabb volt, mint az (A) készítmény esetében és a megfelelő, görbe alatti terület az idő függvényében (AUC) 3,3-szor volt nagyobb (lásd a 4. ábrát). Ezen adatok alapján, az imikimod abszorbciójának rátája és mértéke nagyobb volt a (B) készítményből, mint az (A) készítményből.
7. példa
A (G) gyógyászati készítmény előállítása
A (G) készítmény összetevőinek tömeg/tömeg %-os arányát mutatja az alábbi 5. táblázat.
Olajos fázist állítottunk elő az alábbiak szerint. Imikimodot (20,0 g) adtunk lassan, keverés mellett
- 43 izosztearinsavhoz (3000 g) . Az elegyet kevertük és szükség szerint melegítettük 55 °C-ig, hogy megkönnyítsük az imikimod oldódását. Miután az oldódás teljes volt, a hőforrást kikapcsoltuk. Szorbitán-triolátot (200 g) adtunk az elegyhez és alaposan elkevertük. Carbomer 974P reagenst adtunk az elegyhez lassan, keverés mellett. A keverést addig folytattuk, amíg a karbomer egyenletesen el nem oszlott az olajos fázisban. Az olajos fázist ezután hagytuk lehűlni 30 °C alatti hőmérsékletre.
Vizes fázist állítottunk elő az alábbiak szerint. Szorbinsavat (30 g) és metilparabent (40 g) adtunk keverés mellett propilénglikolhoz (1000 g). Az így kapott elegyet kevertük és óvatosan melegítettük (<45 °C), amíg oldatot nem kaptunk. A hőforrást eltávolítottuk. Polaxamer 188 reagenst (500 g) adtunk az oldathoz. Az így kapott elegyet addig kevertük amíg a polaxamer teljesen el nem ázott. Az így kapott pépet hozzáadtuk tisztított vízben (13950 g) oldott dinátrium-edetát (10,0 g) oldathoz. Az így kapott elegyet addig kevertük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk.
Nátrium-hidroxid oldatot állítottunk elő úgy, hogy NaOH szemcséket (50,0 g) . oldottunk tisztított vízben (1000 g).
Az olajos fázist hozzáadtuk a vizes fázishoz, majd az elegyhez hozzáadtuk a nátrium-hidroxidot. Az így kapott elegyet legalább 30 percen át kevertük, amíg sima, fényes kenőcsöt nem kaptunk. Meghatároztuk a pH-értéket, és szükség szerint 5,6-5,8 értékre állítottuk NaOH oldattal.
8. példa
A (H)~(J) gyógyászati készítményeket a 7. példa szerinti eljárással állítottunk elő. A készítmények összetevőinek tömeg/tömeg %-os arányát az alábbi 5. táblázat tartalmazza.
| Összetevő | G | H | I | J |
| tömeg% | tömeg% | tömeg% | tömeg% | |
| Izosztearinsav | 15, 0 | 15, 0 | 15, 0 | 15, 0 |
| (874) | ||||
| Imikimod | 0,10 | 0, 50 | 1,50 | 3, 0 |
| Szorbitán- | 1,0 | 1, o | 1, o | 1, o |
| triolát | ||||
| Propilénglikol | 5, 0 | 5, 0 | 5, 0 | 5, 0 |
| Szorbinsav | 0, 15 | 0, 15 | 0, 15 | 0, 15 |
| Metilparaben | 0,20 | 0,20 | 0,20 | 0,20 |
| Tisztított víz | 75, 0 | 74, 60 | 73, 60 | 69, 10 |
| Dinátrium-edetát | 0, 05 | 0, 05 | 0, 05 | 0, 05 |
| Polaxamer 188 | 2, 50 | 2,50 | 2,50 | 2,50 |
| Carbomer 974 | 1, 0 | 1, o | 1,0 | 1, o |
| Nátrium hidroxid | qs | qs | qs | qs |
| Ennek megfelelően, a | fentebb ismertetettek | szerint | ||
| kitűnik, hogy a | találmány | szerinti imidazokinolin | -aminok, | |
| imidazopiridin-aminok, 6,7- | -kondenzált | cikloalkil- | imidazo- | |
| piridin-aminok | és 1,2 | helyzet | között | áthidalt |
imidazokinolin-aminok hatásosak lehetnek nyálkahártyával összefüggő állapotok kezelésére, beleértve a cervikális diszpláziákat. Továbbá, a találmány szerinti gyógyászati
- 45 '«·’ »·Χ * készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók IRM vegyületeknek nyálkahártya-felületekre történő helyi felvitelére.
A fenti részletes ismertetésből és a példákból nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti készítményeken és eljárásokon módosításokat és variációkat lehet eszközölni anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltávolodnánk. Ennek megfelelően, szándékunk szerint minden olyan módosítás és megerősítés, amely nem távolodik el a találmány szellemétől, az igénypontokban és megfelelőikben megfogalmazott oltalmi körbe tartozik.
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás nyálkahártya-felülettel összefüggő állapot kezelésére, azzal jellemezve, hogy a nyálkahártya-felületre az alábbi immunválasz-módosító (IRM) vegyületek bármelyikének terápiásán hatásos mennyiségét visszük fel: imidazokinolin-aminok, imidazopiridin-aminok, 6,7-kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-aminok és 1,2-helyzetben áthidalt imidazokinolin-aminok.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy IRM-ként 1-(2-metilpropil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyálkahártya-felületként a méhnyakon található nyálkahártya-felületet kezelünk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyálkahártya-felületként a méhnyak hüvelyi részén található nyálkahártya-felületet kezelünk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nyálkahártya-felülettel összefüggő állapotként méhnyaki intraepitheliális neopláziát kezelünk.
- 6. Eljárás méhnyaki diszplázia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a méhnyakra az alábbi immunválasz-módos!tó (IRM) vegyületek bármelyikének terápiásán hatásos mennyiségét visszük fel: imidazokinolin-aminok, imidazopiridin-aminok, 6,7-kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-aminok és 1,2helyzetben áthidalt imidazokinolin-aminok.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy IRM-ként 1-(2-metilpropil)-IH-imidazo[4,5-c]-kinolin4-amint alkalmazunk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy immunválasz-módosítóként 4-amino-2-etoximetilalfa,alfa-dimetil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanolt alkalmazunk.
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az immunválasz-módosítót az alábbiakat tartalmazó gyógyászati készítményként alkalmazzuk:- az immunválasz-módosító,- zsírsav,- tartósító rendszer, és- karbomer.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászati készítményként felületaktív anyagot is tartalmazó készítményt alkalmazunk.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartósító rendszerként a készítmény tömegére nézve mintegy 0,1-0,25 tömeg% metilparabént és a készítményre nézve mintegy 0,1-0,2 tömeg% szorbinsavat tartalmazó tartósító rendszert alkalmazunk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartósító rendszerként a készítmény tömegére nézve mintegy 0,2 tömeg% metilparabént és a készítményre nézve mintegy 0,15 tömeg% szorbinsavat tartalmazó tartósítórendszert alkalmazunk.
- 13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy készítményként többfunkciós adagolóban elhelyezett készítményt alkalmazunk.
- 14. Eljárás méhnyak! intraepithelialis neoplázia kezelésére, azzal jellemezve, hogy a méhnyakra az alábbi immunválasz-módosító (IRM) vegyületek bármelyikének terápiásán hatásos mennyiségét visszük fel: imidazokinolin-aminok, imidazopiridin-aminok, 6,7-kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-aminok és 1,2-helyzetben áthidalt imidazokinolinaminok .
- 15. Gyógyászati készítmény, amely:immunválaszt módosító (IRM) vegyületet, amely az alábbiak bármelyike: imidazokinolin-aminok, imidazopiridinaminok, 6,7-kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-aminok, 1,2 helyzetben áthidalt imidazokinolin-aminok, tiazolo- és oxazolokinolin-aminok és piridin-aminok, imidazonaftiridinek és tetrahidroimidazo-naftiridin-aminok;zsírsavat;tartósító rendszert; és kardomért tartalmaz.
- 16. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely felületaktív anyagot is tartalmaz.
- 17. A 15. igénypont szerinti készítmény, amelyben a tartósító rendszer mintegy 0,1-0,25 tömeg% metilparabént és a készítményre nézve mintegy 0,1-0,2 tömeg% szorbinsavat tartalmaz.
- 18. A 15. igénypont szerinti készítmény, amelyben a tartósító rendszer mintegy 0,2 tömeg% metilparabént és a készítményre nézve mintegy 0,15 tömeg% szorbinsavat tartalmaz.
- 19. A 15. igénypont szerinti készítmény, amely:(a) mintegy 0,1-9 tömeg% 1-(2-metilpropil)-1Himidazo[4,5-c]-kinolin-4-amint, (b) mintegy 2-30 tömeg% izosztearinsavt, (c) mintegy 0,5-5 tömeg% felületaktív anyagot, (d) mintegy 0,05-20 tömeg% tartósítószert, valamint (e) mintegy 0,1-8% kardomért tartalmaz.
- 20. A 15. igénypont szerinti készítmény, amely:(a) mintegy 0,1-3 tömeg% 1-(2-metilpropil)-1Himidazo[4,5-c]-kinolin-4-amint, (b) mintegy 15-18 tömeg% izosztearinsavat, (c) mintegy 0,5-3,5 tömeg% felületaktív anyagot, (d) mintegy 0,05-5 tömeg% tartósítószert, és (e) mintegy 0,5-1,5% kardomért tartalmaz.
- 21. Eljárás immunválasz-módosító anyag nyálkahártyafelületre történő eljuttatására, azzal jellemezve, hogy kiválasztunk egy gyógyászati készítményt, amely alábbiakat tartalmaz:(a) immunválaszt módosító (IRM) vegyületet, amely az alábbiak bármelyike: imidazokinolin-aminok, imidazopiridinaminok, 6,7-kondenzált cikloalkil-imidazopiridin-aminok, 1,2 helyzet között áthidalt imidazokinolin-aminok, tiazolo- 50 és oxazolokinolin-aminok és piridin-aminok, imidazonaftiridinek és tetrahidroimidazo-naftiridin-aminok;(b) zsírsavat;(c) tartósító rendszert; és (d) karbonért; valamint- a kiválasztott gyógyászati készítményt a nyálkahártya-felületre visszük fel.
- 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a készítményt hordó típusú applikáló eszközzel visszük fel.A meghatalmazott:DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.Svingor Ádám szabadalmi ügyvivőjelölt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11525399P | 1999-01-08 | 1999-01-08 | |
| PCT/US2000/000370 WO2000040228A2 (en) | 1999-01-08 | 2000-01-07 | Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating mucosal conditions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200329A2 true HUP0200329A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0200329A3 HUP0200329A3 (en) | 2004-03-29 |
| HU229441B1 HU229441B1 (en) | 2013-12-30 |
Family
ID=22360189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200329A HU229441B1 (en) | 1999-01-08 | 2000-01-07 | Formulations and methods for treating mucosal associated conditions with an immune response modifier |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6245776B1 (hu) |
| EP (1) | EP1140091B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002534377A (hu) |
| KR (1) | KR20010101420A (hu) |
| CN (1) | CN1555264A (hu) |
| AT (1) | ATE304852T1 (hu) |
| AU (1) | AU776654B2 (hu) |
| BR (1) | BR0007435A (hu) |
| CA (1) | CA2361936C (hu) |
| CZ (1) | CZ20012446A3 (hu) |
| DE (1) | DE60022735T2 (hu) |
| HU (1) | HU229441B1 (hu) |
| IL (2) | IL144028A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA01006876A (hu) |
| NO (1) | NO20013230L (hu) |
| NZ (1) | NZ512628A (hu) |
| PL (1) | PL349773A1 (hu) |
| SK (1) | SK287112B6 (hu) |
| TR (1) | TR200101943T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000040228A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105556B (hu) |
Families Citing this family (193)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6110929A (en) * | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6486168B1 (en) * | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) * | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6756382B2 (en) * | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| JP3436512B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2003-08-11 | 株式会社デンソー | アクセル装置 |
| US6894060B2 (en) | 2000-03-30 | 2005-05-17 | 3M Innovative Properties Company | Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation |
| JP2004508851A (ja) * | 2000-06-22 | 2004-03-25 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜表面を治療するためのシステムおよび方法 |
| JP2002145777A (ja) * | 2000-11-06 | 2002-05-22 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アラキドン酸誘発皮膚疾患治療剤 |
| US6677347B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) * | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| UA75622C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-05-15 | 3M Innovative Properties Co | Aryl ether substituted imidazoquinolines, pharmaceutical composition based thereon |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US20060142202A1 (en) * | 2000-12-08 | 2006-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| WO2002092070A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Elan Corporation, Plc | Isostearic acid salts as permeation enhancers |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| AU2002343728A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor pathways |
| AU2002364897A1 (en) * | 2001-11-17 | 2003-06-10 | Maria Martinez-Colon | Imiquimod therapies |
| RU2327460C2 (ru) * | 2001-11-29 | 2008-06-27 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US20040009212A1 (en) * | 2002-01-30 | 2004-01-15 | Pharma Power Biotec Co. Ltd. | Mucoadhesive thermoresponsive medicament-carrier composition |
| NZ534566A (en) * | 2002-02-22 | 2007-02-23 | 3M Innovative Properties Co | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
| DK1487485T3 (da) * | 2002-03-19 | 2011-03-14 | Powderject Res Ltd | Imidazoquinolinadjuvanser til DNA-vacciner |
| ATE420658T1 (de) * | 2002-03-19 | 2009-01-15 | Powderject Res Ltd | Imidazoquinolinamine als adjuvantien für hiv dna vakzine |
| DE50308334D1 (de) * | 2002-05-07 | 2007-11-22 | Schott Ag | Beleuchtungseinrichtung für Schaltflächen |
| MXPA04012199A (es) | 2002-06-07 | 2005-02-25 | 3M Innovative Properties Co | Imidazopiridinas sustituidas con eter. |
| NZ538812A (en) * | 2002-08-15 | 2009-02-28 | 3M Innovative Properties Co | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| US20040033968A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Lin Shun Y. | Optimal volume of intra-vaginal semisolid dosage forms for treating vaginal infections |
| US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US20040053895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-18 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| JP2006503068A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-01-26 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | １ｈ−イミダゾダイマー |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| MXPA05006740A (es) | 2002-12-20 | 2005-10-05 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas arilo-sustituidas. |
| AU2003300184B8 (en) | 2002-12-30 | 2009-12-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations |
| US7893083B2 (en) * | 2003-01-06 | 2011-02-22 | Eugene Mandrea | Method of treating genital herpes |
| US20060183767A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-08-17 | Eugene Mandrea | Methods of stimulating immune response in certain individuals |
| US20040136917A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-15 | Eugene Mandrea | Methods of stimulating immune response in virally infected individuals |
| JP2006517974A (ja) * | 2003-02-13 | 2006-08-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトル様受容体８に関する方法および組成物 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| MY140539A (en) * | 2003-03-07 | 2009-12-31 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolines |
| AU2004220465A1 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| CA2518082C (en) * | 2003-03-13 | 2013-02-12 | 3M Innovative Properties Company | Methods for diagnosing skin lesions |
| MXPA05009694A (es) * | 2003-03-13 | 2005-10-20 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para mejorar la calidad de la piel. |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| JP2007514644A (ja) * | 2003-04-10 | 2007-06-07 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応を向上させる方法および組成物 |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| AU2004244962A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds using metal-containing particulate support materials |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| US6943255B2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| US7521459B2 (en) | 2003-07-28 | 2009-04-21 | Metabeauty Inc. | Method for treating damaged skin |
| RU2006102188A (ru) * | 2003-07-31 | 2006-07-10 | ЗМ Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Биоактивные композиции, включающие триазины |
| CA2534625A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-24 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
| BRPI0413558A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| EP2939693A1 (en) * | 2003-08-14 | 2015-11-04 | 3M Innovative Properties Company | Lipid-modified immune response modifiers |
| WO2005020912A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| AU2004266162A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| MXPA06002199A (es) | 2003-08-27 | 2006-05-22 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi. |
| JP2007504172A (ja) * | 2003-09-02 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 粘膜に関連した症状の処置に関する方法 |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| CA2540541C (en) | 2003-10-03 | 2012-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| TW200526656A (en) | 2003-10-03 | 2005-08-16 | 3M Innovative Properties Co | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| EP1680080A4 (en) * | 2003-10-31 | 2007-10-31 | 3M Innovative Properties Co | NEUTROPHILIC ACTIVATION THROUGH COMPOUNDS TO MODIFY THE IMMUNE RESPONSE |
| US7897767B2 (en) * | 2003-11-14 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazoquinolines |
| WO2005048945A2 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds |
| KR20070005550A (ko) | 2003-11-17 | 2007-01-10 | 바이오마린 파머수티컬 인크. | 대사 장애 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| AU2004293096A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US7939526B2 (en) * | 2003-12-04 | 2011-05-10 | 3M Innovative Properties Company | Sulfone substituted imidazo ring ethers |
| JP2007517035A (ja) | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
| JP2007530450A (ja) * | 2003-12-29 | 2007-11-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ピペラジン、［１，４］ジアゼパン、［１，４］ジアゾカン、および［１，５］ジアゾカン縮合イミダゾ環化合物 |
| JP2007517055A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答の増強 |
| EP1699788A2 (en) | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| US20050201959A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Vvii Newco 2003, Inc. | Methods and compositions for altering skin coloration |
| ES2665342T3 (es) * | 2004-03-15 | 2018-04-25 | Meda Ab | Formulaciones y métodos para modificadores de la respuesta inmune |
| WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| EP1735010A4 (en) * | 2004-04-09 | 2008-08-27 | 3M Innovative Properties Co | METHODS, COMPOSITIONS AND PREPARATIONS FOR ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS (MRI) |
| CA2564855A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for mucosal vaccination |
| US20050244502A1 (en) * | 2004-04-28 | 2005-11-03 | Mathias Neil R | Composition for enhancing absorption of a drug and method |
| US20050267145A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Merrill Bryon A | Treatment for lung cancer |
| US20080015184A1 (en) * | 2004-06-14 | 2008-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US7897609B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| CA2571360C (en) * | 2004-06-18 | 2014-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals |
| US7915281B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-03-29 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method |
| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006026470A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Hiv immunostimulatory compositions |
| ATE555786T1 (de) * | 2004-09-02 | 2012-05-15 | 3M Innovative Properties Co | 1-alkoxy 1h-imidazo-ringsysteme und verfahren |
| WO2006029115A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 2-amino 1h imidazo ring systems and methods |
| WO2006029223A2 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for stimulating the immune response of newborns |
| DE102004049223A1 (de) | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Johannes-Gutenberg-Universität Mainz | Zubereitung zum Impfen, Impfverfahren und Verwendung einer Impf-Zubereitung |
| EP1804583A4 (en) * | 2004-10-08 | 2009-05-20 | 3M Innovative Properties Co | ADJUVANT FOR DNA VACCINE |
| US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
| WO2006055511A2 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin |
| US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| CA2594253C (en) | 2004-12-30 | 2015-08-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| AU2005326708C1 (en) | 2004-12-30 | 2012-08-30 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| WO2006073939A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine ethanesulfonate and 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine methanesulfonate |
| WO2006084251A2 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| AU2006210587A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aqueous gel formulations containing 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| ES2475728T3 (es) | 2005-02-09 | 2014-07-11 | 3M Innovative Properties Company | Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi |
| CA2597446A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2597587A1 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| US8343993B2 (en) | 2005-02-23 | 2013-01-01 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| CA2598656A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods |
| WO2006091647A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| CA2598695A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| US8354424B2 (en) | 2005-03-14 | 2013-01-15 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method of treating actinic keratosis |
| JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物 |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| JP2008539252A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫活性化組成物 |
| DE602006021408D1 (de) | 2005-04-27 | 2011-06-01 | Univ Leiden Medical Ct | Behandlung von hpv-induzierter intraepithelialer anogenitaler neoplasien |
| ES2577514T3 (es) * | 2005-08-22 | 2016-07-15 | The Regents Of The University Of California | Antagonistas de TLR |
| ZA200803029B (en) * | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| EA200800782A1 (ru) | 2005-09-09 | 2008-08-29 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДА И КАРБАМАТА N-{2-[4-АМИНО-2-(ЭТОКСИМЕТИЛ)-1Н-ИМИДАЗОЛО[4,5-c]ХИНОЛИН-1-IL]-1,1-ДИМЕТИЛЭТИЛ}МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И СПОСОБЫ |
| US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
| US20070081962A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Amit Munshi | Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos |
| KR20080083270A (ko) | 2005-11-04 | 2008-09-17 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법 |
| US9267937B2 (en) | 2005-12-15 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8088788B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-01-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| ES2776100T3 (es) | 2006-03-31 | 2020-07-29 | Massachusetts Inst Technology | Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos |
| US8367113B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
| US20070264317A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-15 | Perrigo Israel Pharmaceuticals Ltd. | Imiquimod cream formulation |
| EP2029597A4 (en) | 2006-05-31 | 2011-11-23 | Univ California | purine analogs |
| WO2007150030A2 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| US20100092401A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-04-15 | Graceway Pharmaceuticals, Llc | Immune response modifier formulations |
| US8124096B2 (en) * | 2006-07-31 | 2012-02-28 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compositions and methods |
| US20100144845A1 (en) * | 2006-08-04 | 2010-06-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Oligonucleotide systems for targeted intracellular delivery |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| US20080149123A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| US7666160B2 (en) * | 2006-12-29 | 2010-02-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery device |
| ES2552471T3 (es) | 2007-02-07 | 2015-11-30 | The Regents Of The University Of California | Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos |
| US9217129B2 (en) | 2007-02-09 | 2015-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
| WO2008124632A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
| EP2630966B1 (en) | 2007-10-12 | 2017-04-19 | Massachusetts Institute of Technology | Vaccine nanotechnology |
| JP2011502474A (ja) * | 2007-11-02 | 2011-01-27 | クネーベル ドーベリッツ， マグナス フォン | 上皮細胞におけるヒトパピローマウイルスゲノムの特異的なメチル化に関連する化合物および方法 |
| MX2010007410A (es) * | 2008-01-15 | 2011-02-25 | Dow Pharmaceutical Sciences | Formulacion de imiquimod. |
| EA201001264A1 (ru) * | 2008-02-07 | 2011-04-29 | Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7 |
| US20100160368A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-06-24 | Gregory Jefferson J | Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy |
| US9662481B2 (en) | 2008-10-07 | 2017-05-30 | Cristcot Llc | Method and apparatus for inserting a rectal suppository |
| US8192393B2 (en) | 2008-10-07 | 2012-06-05 | Christcot Medical Company | Method and apparatus for inserting a rectal suppository |
| US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
| US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
| US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
| US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
| WO2010080345A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Graceway Pharmaceuticals, Llc | Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating actinic keratosis |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| KR20110117705A (ko) * | 2009-02-11 | 2011-10-27 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료 |
| EA025993B1 (ru) | 2009-07-13 | 2017-02-28 | Медисис Фармасьютикал Корпорейшн | Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения остроконечных и перианальных бородавок |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| AU2011258165B2 (en) | 2010-05-26 | 2016-11-17 | Selecta Biosciences, Inc. | Dose selection of adjuvanted synthetic nanocarriers |
| ES2617451T3 (es) | 2010-08-17 | 2017-06-19 | 3M Innovative Properties Company | Composiciones lipidadas de compuestos modificadores de la respuesta inmunitaria, formulaciones, y métodos |
| WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| EP3153180A1 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| WO2012167088A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| JP2014521687A (ja) | 2011-07-29 | 2014-08-28 | セレクタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド | 体液性および細胞傷害性ｔリンパ球（ｃｔｌ）免疫応答を生成する合成ナノキャリア |
| US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
| CA2871490C (en) | 2012-04-27 | 2022-10-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of cpg oligonucleotides co-formulated with an antibiotic to accelerate wound healing |
| AU2013255511B2 (en) | 2012-05-04 | 2016-01-28 | Pfizer Inc. | Prostate-associated antigens and vaccine-based immunotherapy regimens |
| JP2015533306A (ja) | 2012-10-19 | 2015-11-24 | クリストコット インク | 坐薬挿入デバイス、坐薬、および坐薬を製造する方法 |
| WO2017197100A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Cristcot Llc | Single-use suppository insertion device and method |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| BR112019024177A2 (pt) | 2017-05-19 | 2020-06-02 | Superb Wisdom Limited | Derivados de resiquimode |
| EP3728255B1 (en) | 2017-12-20 | 2022-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3314941A (en) | 1964-06-23 | 1967-04-18 | American Cyanamid Co | Novel substituted pyridodiazepins |
| US3384541A (en) * | 1964-10-28 | 1968-05-21 | William G. Clark | Spermicidal vaginal pharmaceutical concentrate for producing nonaqueous foam with aerosol propellants |
| US3917624A (en) | 1972-09-27 | 1975-11-04 | Pfizer | Process for producing 2-amino-nicotinonitrile intermediates |
| ZA848968B (en) | 1983-11-18 | 1986-06-25 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
| IL92537A (en) * | 1988-12-15 | 1994-04-12 | Riker Laboratories Inc | Topical preparations and dermal systems containing 1-isobutyl-H1-imidazo [C-4,5] quinoline-4-amine |
| US4929624A (en) | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US5037986A (en) | 1989-03-23 | 1991-08-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US4988815A (en) | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| DK0553202T3 (da) | 1990-10-05 | 1995-07-03 | Minnesota Mining & Mfg | Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer |
| US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1992-12-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5268376A (en) | 1991-09-04 | 1993-12-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5266575A (en) | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
| US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| US5648516A (en) | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5352784A (en) | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| EP0708772B1 (en) | 1993-07-15 | 2000-08-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| US5644063A (en) | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| US5482936A (en) | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
| US5585612A (en) | 1995-03-20 | 1996-12-17 | Harp Enterprises, Inc. | Method and apparatus for voting |
| JPH09208584A (ja) | 1996-01-29 | 1997-08-12 | Terumo Corp | アミド誘導体、およびそれを含有する医薬製剤、および合成中間体 |
| CA2253971A1 (en) * | 1996-05-09 | 1997-11-13 | Pharma Pacific Pty.Ltd. | Use of high dose interferon by oralmucosal contact to treat viral infections and neoplastic conditions |
| EP0906307B1 (en) * | 1996-06-10 | 2005-04-27 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
| US5741908A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
| EP0894797A4 (en) | 1997-01-09 | 2001-08-16 | Terumo Corp | NEW AMID DERIVATIVES AND INTERMEDIATES ON YOUR SYNTHESIS |
| UA67760C2 (uk) | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP2000119271A (ja) | 1998-08-12 | 2000-04-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | １ｈ―イミダゾピリジン誘導体 |
-
2000
- 2000-01-07 TR TR2001/01943T patent/TR200101943T2/xx unknown
- 2000-01-07 HU HU0200329A patent/HU229441B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 CZ CZ20012446A patent/CZ20012446A3/cs unknown
- 2000-01-07 WO PCT/US2000/000370 patent/WO2000040228A2/en not_active Ceased
- 2000-01-07 MX MXPA01006876A patent/MXPA01006876A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 AU AU27216/00A patent/AU776654B2/en not_active Ceased
- 2000-01-07 PL PL00349773A patent/PL349773A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-01-07 CA CA002361936A patent/CA2361936C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 EP EP00905559A patent/EP1140091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 AT AT00905559T patent/ATE304852T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 SK SK954-2001A patent/SK287112B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 JP JP2000591985A patent/JP2002534377A/ja active Pending
- 2000-01-07 BR BR0007435-7A patent/BR0007435A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 IL IL14402800A patent/IL144028A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-07 KR KR1020017008628A patent/KR20010101420A/ko not_active Ceased
- 2000-01-07 US US09/479,578 patent/US6245776B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 CN CNA008026165A patent/CN1555264A/zh active Pending
- 2000-01-07 DE DE60022735T patent/DE60022735T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 NZ NZ512628A patent/NZ512628A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-27 NO NO20013230A patent/NO20013230L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 IL IL144028A patent/IL144028A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-05 ZA ZA200105556A patent/ZA200105556B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1140091A2 (en) | 2001-10-10 |
| DE60022735T2 (de) | 2006-07-06 |
| WO2000040228A2 (en) | 2000-07-13 |
| AU2721600A (en) | 2000-07-24 |
| IL144028A (en) | 2006-07-05 |
| WO2000040228A3 (en) | 2001-04-05 |
| US6245776B1 (en) | 2001-06-12 |
| PL349773A1 (en) | 2002-09-09 |
| IL144028A0 (en) | 2002-04-21 |
| CA2361936C (en) | 2009-06-16 |
| NO20013230D0 (no) | 2001-06-27 |
| ATE304852T1 (de) | 2005-10-15 |
| MXPA01006876A (es) | 2002-04-24 |
| SK287112B6 (sk) | 2009-12-07 |
| HUP0200329A3 (en) | 2004-03-29 |
| SK9542001A3 (en) | 2001-12-03 |
| AU776654B2 (en) | 2004-09-16 |
| TR200101943T2 (tr) | 2002-04-22 |
| CA2361936A1 (en) | 2000-07-13 |
| BR0007435A (pt) | 2001-12-04 |
| NZ512628A (en) | 2004-03-26 |
| KR20010101420A (ko) | 2001-11-14 |
| DE60022735D1 (de) | 2006-02-02 |
| CZ20012446A3 (cs) | 2002-01-16 |
| HU229441B1 (en) | 2013-12-30 |
| ZA200105556B (en) | 2002-10-07 |
| JP2002534377A (ja) | 2002-10-15 |
| CN1555264A (zh) | 2004-12-15 |
| EP1140091B1 (en) | 2005-09-21 |
| NO20013230L (no) | 2001-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0200329A2 (hu) | Gyógyszerkészítmények nyálkahártyával összefüggő állapotok immunválaszt módosító hatóanyagokkal történő kezelésére | |
| US6486168B1 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| EP1495758A2 (en) | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier | |
| US6706728B2 (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface | |
| EP1844201B1 (en) | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers | |
| EP1651190B1 (en) | Formulations containing an immune response modifier | |
| AU2002363954B2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier | |
| JP2008526752A (ja) | 免疫応答調節剤化合物の多経路投与 | |
| MXPA06002408A (es) | Metodos relacionados al tratamiento de condiciones asociadas a la mucosa. | |
| HUP0301233A2 (hu) | Készítmények és eljárások a nyálkahártya felületének kezelésére | |
| JP2008530014A (ja) | １−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを含む水性ゲル製剤 | |
| AU2006252154A1 (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface | |
| ZA200300568B (en) | Systems and methods for treating a mucosal surface. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |