HUP0200774A2 - Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates - Google Patents

Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HUP0200774A2
HUP0200774A2 HU0200774A HUP0200774A HUP0200774A2 HU P0200774 A2 HUP0200774 A2 HU P0200774A2 HU 0200774 A HU0200774 A HU 0200774A HU P0200774 A HUP0200774 A HU P0200774A HU P0200774 A2 HUP0200774 A2 HU P0200774A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
straight
carbon atoms
compounds
general formula
Prior art date
Application number
HU0200774A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Péter Arányi
László Balázs
Mária Balogh
Imre Bata
Sándor Bátori
NAGY Lajos T.
Géza Tímári
Kinga Boér
Olivier Finance
Zoltán Kapui
Endre Mikus
Zsuzsanna Szamosvölgyi
Gábor Szeleczky
Katalin Urbán-Szabó
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to HU0200774A priority Critical patent/HUP0200774A2/en
Priority to TW091110975A priority patent/TWI328581B/en
Priority to EA200301317A priority patent/EA006854B1/en
Priority to PCT/HU2002/000048 priority patent/WO2002096879A1/en
Priority to NZ529966A priority patent/NZ529966A/en
Priority to PL02366516A priority patent/PL366516A1/en
Priority to US10/478,721 priority patent/US6969723B2/en
Priority to AU2002304358A priority patent/AU2002304358B2/en
Priority to CZ20033510A priority patent/CZ20033510A3/en
Priority to EEP200300574A priority patent/EE05304B1/en
Priority to CNB02810840XA priority patent/CN1257160C/en
Priority to EP02732985A priority patent/EP1390349B1/en
Priority to SK1414-2003A priority patent/SK14142003A3/en
Priority to YUP-950/03A priority patent/RS95003A/en
Priority to CA2448561A priority patent/CA2448561C/en
Priority to IL15885402A priority patent/IL158854A0/en
Priority to HRP20031091AA priority patent/HRP20031091B1/en
Priority to KR1020037015646A priority patent/KR100745307B1/en
Publication of HUP0200774D0 publication Critical patent/HUP0200774D0/hu
Priority to RU2003137836/04A priority patent/RU2278112C2/en
Priority to MXPA03010870A priority patent/MXPA03010870A/en
Priority to JP2003500059A priority patent/JP4409935B2/en
Priority to MEP-186/08A priority patent/MEP18608A/en
Priority to BR0209719-2A priority patent/BR0209719A/en
Priority to ARP020102036A priority patent/AR036074A1/en
Priority to TNPCT/HU2002/000048A priority patent/TNSN03117A1/en
Priority to MA27388A priority patent/MA26236A1/en
Priority to IS7052A priority patent/IS2773B/en
Priority to NO20035300A priority patent/NO327710B1/en
Priority to CO03107462A priority patent/CO5550457A2/en
Priority to BG108477A priority patent/BG108477A/en
Publication of HUP0200774A2 publication Critical patent/HUP0200774A2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Aminoquinoline and aminopyridine derivatives (I) are new. Aminoquinoline and aminopyridine derivatives of formula (I), their optically active isomers, salts and solvates are new. [Image] R 1>, R 2>H or 1-4C alkyl; R 3>phenyl, thienyl, furyl (all optionally substituted by at least one 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy or halo), 5-6 membered heteroaromatic ring (optionally substituted by 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy or halo and containing either 1-3 N, N or S, or N or O atoms), H or R 1>; R 4>, R 5>H; or R 4>+R 5>1,3-butadienyl group optionally substituted by methylenedioxy, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, halo or OH; R 6>H, CN, aminocarbonyl, 1-4C alkoxycarbonyl or carboxy; R 7>phenyl, benzyl, thienyl, furyl (all optionally substituted by at least one 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, halo, methylenedioxy, OH, CF 3 or CN), 5-6 membered heteroaromatic ring (optionally substituted by 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy or halo and containing either 1-3 N, N or S, or N or O atoms) or H; X : -CH 2, -NH, -NR 8>, S, O, sulfo or sulfoxy group; R 8>1-4C alkyl or 3-6C cycloalkyl; and n : 0-2. Independent claims are also included for: (1) preparation of (I); and (2) intermediate compounds of formula (II)-(IV) (structures not given in the specification. ACTIVITY : Antiinflammatory; Antiallergic; Hypotensive; Dermatological; Antiarthritic; Immunosuppressive; Antipsoriatic; Ophthalmological; Antidiabetic; Antirheumatic; Vasotropic; Antiarrhythmic; Antiasthmatic; Cardiant; Nephrotropic; Antitumor. MECHANISM OF ACTION : Adenosine A3 Antagonist In tests, compounds (I) displayed K i values of 0.14-0.15 nM. No specific data given.

Description

Jelen találmány az (I) általános képletü adenozin A3 receptor ligandokra, ezen belül előnyösen antagonistákra, azok sóira, szolvátjaira és izomereire, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, az (I) általános képletü vegyületek, sóik, szolvátjaik és izomereik alkalmazására, valamint az (I) általános képletü vegyületek sóik, szolvátjaik és izomereik előállítására és a (II), (III) és (IV) általános képletü új intermedierekre és azok előállítására vonatkozik.The present invention relates to adenosine A 3 receptor ligands of general formula (I), including preferably antagonists, their salts, solvates and isomers, pharmaceutical compositions containing them, the use of compounds of general formula (I), their salts, solvates and isomers, and the preparation of salts, solvates and isomers of compounds of general formula (I) and novel intermediates of general formula (II), (III) and (IV) and their preparation.

Az adenozin számos biológiailag aktív endogén molekulának (ATP, NAD+, nukleinsavak) jól ismert komponense. Rendkívül hangsúlyos az a szabályozó szerep, melyet különböző fiziológiai folyamatokban tölt be. A szívre gyakorolt hatását már 1929-ben leírták (Drury és Szentgyörgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). Az adenozin szabályozó működésének mind alaposabb feltárása, valamint az adenozin receptorok újabb altípusainak felfedezése lehetőséget teremtenek specifikus ligandok terápiás alkalmazására (S. A. Poulse és R. J. Quinn, Bioorg. and Med. Chem. 6:619, 1998).Adenosine is a well-known component of many biologically active endogenous molecules (ATP, NAD + , nucleic acids). Its regulatory role in various physiological processes is extremely prominent. Its effect on the heart was described as early as 1929 (Drury and Szentgyörgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). The increasingly thorough exploration of the regulatory function of adenosine and the discovery of new subtypes of adenosine receptors create opportunities for the therapeutic use of specific ligands (SA Poulse and RJ Quinn, Bioorg. and Med. Chem. 6:619, 1998).

Ezidáig az adenozin receptoroknak három fő osztálya ismert: Ab A2 és A3. Az Ai receptor altípus részben az adenil-cikláz gátlásáért felelős a Gj membrán-fehérjén keresztül, részben más másodlagos hírvivő rendszerek működését befolyásolja. Az adenozin A? receptor altípus további két altípusra osztható - A2A-ra és A2B-re -, mely receptorok agonisták hatására az adenil-ciklázt aktiválják. Az A3 receptor aminosav sorrendjét elsőként patkány here cDNS könyvtárából azonosították, majd bebizonyosodott, hogy ez megfelel egy újabb funkcionális adenozin receptornak. Az A3 receptor aktiválása szintén több másodlagos hírvivő rendszerrel vanSo far, three main classes of adenosine receptors are known: A b A 2 and A 3 . The A 1 receptor subtype is partly responsible for the inhibition of adenylyl cyclase via the G j membrane protein, and partly affects the function of other second messenger systems. The adenosine A 2 receptor subtype can be further divided into two subtypes - A 2A and A 2B -, which receptors activate adenylyl cyclase under the influence of agonists. The amino acid sequence of the A 3 receptor was first identified from a rat testicular cDNA library, and it was later proven that this corresponds to a new functional adenosine receptor. Activation of the A 3 receptor is also mediated by several second messenger systems

2/62 kapcsolatban, mint például az adenil-cikláz enzim gátlása, a foszfolipáz C és D stimulálása.2/62 in connection, such as inhibition of the adenylyl cyclase enzyme and stimulation of phospholipase C and D.

Az adenozin receptorok számos szervben megtalálhatók, s végzik ezen szervek működésének szabályozását. Mind az Ab mind az A2a receptorok fontos szerepet töltenek be a központi idegrendszerben és a kardio-vaszkuláris rendszerben. A központi idegrendszerben az adenozin gátolja az ingerületátvivö anyagok felszabadulását, s ezt a hatását Ai receptorokon keresztül képes kifejteni. Szintén az Ai receptor közvetíti a szíven az adenozin negatív inotrop, kronotrop és dromotrop hatását. Az agy striátumán viszonylag nagyobb számban fellelhető A2a receptor a dopamin receptorral lép interakcióba az ingerületátvitel szabályozásában. Az endoteliális simaizmokon expresszálódó A2a receptor pedig az adenozin indukálta vazodilatációt közvetíti.Adenosine receptors are found in many organs and regulate the function of these organs. Both A b and A 2a receptors play an important role in the central nervous system and the cardiovascular system. In the central nervous system, adenosine inhibits the release of neurotransmitters, and this effect is exerted through A i receptors. The A i receptor also mediates the negative inotropic, chronotropic and dromotropic effects of adenosine on the heart. The A 2a receptor, which is found in relatively greater numbers in the striatum of the brain, interacts with the dopamine receptor in the regulation of impulse transmission. The A 2a receptor, expressed on endothelial smooth muscle, mediates adenosine-induced vasodilation.

Az adenozin A2b receptorok szöveti eloszlása nagyon gazdag a hírvivő RNS szintjén történt kimutatás szerint. Szinte minden sejttípuson fellelhető, de legnagyobb mennyiségben a bél egyes szakaszain és a húgyhólyagban expresszálódik. Ez az altípus is valószínűleg fontos funkciót tölt be az érizom-tónus szabályozásában, valamint szerepe van a hízósejtek működésében.The tissue distribution of adenosine A 2b receptors is very rich, as demonstrated by mRNA levels. It is found on almost all cell types, but is expressed in the highest amounts in certain parts of the intestine and in the urinary bladder. This subtype also probably plays an important role in the regulation of vascular muscle tone and has a role in mast cell function.

Az adenozin A3 receptor szervezeti eloszlását az A2b receptorhoz hasonlóan, s az Ai és A2a receptortól eltérően, nem fehérje szinten, hanem a hírvivő RNS szintjén keresztül térképezték fel. Az A3 receptorok száma meglehetősen alacsony a többi altípushoz viszonyítva, és erősen faj függő. Elsősorban a központi idegrendszerben, a herében, az immunrendszerben található, és szerepe lehet a hízósejtekből történő mediátor felszabadulás szabályozásában az azonnali túlérzékenységi reakciókban.The distribution of the adenosine A 3 receptor in the body, similar to the A 2b receptor, and unlike the A 1 and A 2a receptors, has been mapped not at the protein level but at the messenger RNA level. The number of A 3 receptors is quite low compared to the other subtypes and is highly species-dependent. It is primarily found in the central nervous system, testis, and immune system, and may play a role in regulating mediator release from mast cells in immediate hypersensitivity reactions.

3/623/62

Az irodalomban ezidáig publikált adenozin A3 antagonisták a flavonoidok, a 1,4-dihydropiridin származékok, a triazolokinazolinok, a tiazolonaftiridinek és a tiazolopirimidinek családjába tartoznak. Jelen találmány egy újabb szerkezeti típusra, amino-kinolin származékokra vonatkozik, mint hatékony A3 antagonistákra.The adenosine A 3 antagonists published in the literature so far belong to the families of flavonoids, 1,4-dihydropyridine derivatives, triazoloquinazolines, thiazolonaphthiridines and thiazolopyrimidines. The present invention relates to a new structural type, aminoquinoline derivatives, as effective A 3 antagonists.

A terápiás használhatóság szempontjából alapvető jelentőségű annak biztosítása, hogy a molekula ne kötődjön, vagy csak igen nagy koncentrációban kapcsolódjon az Ab A2a és A2b adenozin receptor altípusokhoz. Jelen találmányunk az adenozin A3 receptor altípusra nézve nagy szelektivitással bíró (I) általános képletü vegyületekre, azok sóira, szolvátjaira és izomereire vonatkozik.From the point of view of therapeutic utility, it is essential to ensure that the molecule does not bind, or binds only in very high concentrations, to the adenosine receptor subtypes A b A 2a and A 2b . The present invention relates to compounds of general formula (I), salts, solvates and isomers thereof, which have high selectivity for the adenosine receptor subtype A 3 .

Célul tűztük ki, hogy főleg kinolin vázas A3 ligandokat, ezen belül előnyösen antagonistákat állítsunk elő, melyek antagonista hatása igen erős, amellett szelektívek az A3 receptorra, azaz jóval kisebb koncentrációban gátolják az A3 receptort az Ab A2a és A2b receptorhoz képest. További cél volt, hogy az új vegyületek stabilitása, biohasznosíthatósága, terápiás indexe, toxicitásának mértéke lehetővé tegye a gyógyszerhatóanyaggá való fejleszthetőséget. Cél volt továbbá, hogy a vegyületek orálisan alkalmazhatók legyenek, enterális felszívódásuk ezt biztosítsa.Our goal was to produce mainly quinoline-based A 3 ligands, preferably antagonists, which have a very strong antagonistic effect and are selective for the A 3 receptor, i.e. they inhibit the A 3 receptor at a much lower concentration compared to the A b A 2a and A 2b receptors. Another goal was that the stability, bioavailability, therapeutic index, and toxicity of the new compounds would enable their development into active pharmaceutical ingredients. Another goal was that the compounds should be orally applicable, and their enteral absorption would ensure this.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek, - aholWe have found that the compounds of general formula (I), - where

R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R 1 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomosR represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally one or more alkyl groups having 1-4 carbon atoms

4/62 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenik, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;4/62 a phenyl, thienyl or furyl group substituted with a straight or branched alkyl group, a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, optionally substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, a 5 or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom;

R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1,3-butadienil-csoport;R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or, together, a 1,3-butadienyl group optionally substituted by a methylenedioxy group or by one or more C 1-4 straight or branched alkyl groups, C 1-4 straight or branched alkoxy groups, hydroxyl groups or halogen atoms;

R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;R 6 represents a hydrogen atom, a cyano group, an aminocarbonyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group, or a carboxy group;

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egyR represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted with a methylenedioxy group, or a phenyl, benzyl, thienyl, or furyl group substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, a cyano group, a halogen atom, or a phenyl, benzyl, thienyl, or furyl group substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a halogen atom, containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one

5/62 oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, o5/62 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing oxygen atoms or one nitrogen atom and one sulfur atom, o

X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR - csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport oX represents a -CH 2 - group, a -NH- group, a -NR - group, or a sulfur atom, or an oxygen atom, or a sulfo group or a sulfoxy group o

- ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;- where R is a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms;

n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, izomereik és ezek sói és szolvátjai a fentiekben ismertetett követelményeknek megfelelnek.n is zero, 1 or 2 and their salts, solvates, isomers and salts and solvates thereof meet the requirements set forth above.

A fent felsorolt egyes szubsztituensek részletes jelentése a következő: Az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporton metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, sekunder-butil-, terciel-butil-, előnyösen etil- vagy metilcsoportot értünk.The detailed meaning of each of the substituents listed above is as follows: The alkyl group with a straight or branched chain of 1-4 carbon atoms means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary-butyl, tertiary-butyl, preferably ethyl or methyl.

Az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporton metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, sekunder-butoxi, terciel-butoxi-, előnyösen etoxi- vagy metoxicsoportot értünk.The term "C1-C4 straight or branched alkoxy group" means a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, preferably ethoxy or methoxy group.

A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot jelent.A cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms means a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.

Az 1,3-butadienil-csoport alatt a (-CH=CH-CH=CH-)-csoportot értjük, azaz az R4 és R5 szubsztituenssel szubsztituált piridingyürű egy benzopiridin-, vagy triviális néven egy kinolingyürű.The 1,3-butadienyl group is understood to mean the (-CH=CH-CH=CH-) group, i.e. the pyridine ring substituted with the R 4 and R 5 substituents is a benzopyridine, or trivially a quinoline ring.

Az egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű pírról, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin és 1,3,4-triazin gyűrűt jelent. A gyűrű adott esetben 1-4The heteroaromatic ring containing one or two or three nitrogen atoms refers to a pyrrole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine and 1,3,4-triazine ring. The ring is optionally 1-4

6/62 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet.It may be substituted with a C6/C62 alkyl group, an alkoxy group or a halogen atom.

Az egy nitrogénatomot és egy oxigén vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol gyűrűt jelenthet. A gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet.The heteroaromatic ring containing one nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom may be an oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole ring. The ring may optionally be substituted with an alkyl group having 1-4 carbon atoms, an alkoxy group or a halogen atom.

Az (I) általános képletű vegyületek sói szervetlen és szerves savakkal, valamint bázisokkal képzett sókat jelentenek. Előnyösek a farmakológiailag elfogadható savakkal, például sósavval, kénsavval, etánszulfonsavval borkősavval, almasavval, citromsavval, valamint bázisokkal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, etanolaminnal képzett sók.Salts of the compounds of formula (I) are salts formed with inorganic and organic acids and bases. Preferred are salts formed with pharmacologically acceptable acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, ethanesulfonic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, and bases, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, ethanolamine.

A szolvátok különböző oldószerekkel, például vízzel vagy etanollal képzett szolvátokat jelentenek.Solvates refer to solvates formed with various solvents, such as water or ethanol.

Az (I) általános képletű vegyületek geometriai és optikai izomériát is mutatnak, ezért a találmány tárgyát képezik a geometriai izomerek keverékei, a racém vagy optikailag aktív geometriai izomerek és ezek sói és szolvátjai is.The compounds of general formula (I) exhibit both geometric and optical isomerism, therefore the invention also encompasses mixtures of geometric isomers, racemic or optically active geometric isomers and their salts and solvates.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (IA) általános képletű vegyületek, aholA preferred group of compounds of formula (I) are those compounds of formula (IA) wherein

R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R 1 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;

R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos 7/62 egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;R 3 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a phenyl, thienyl, or furyl group substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom;

R9, R10, R11, és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagyR 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are independently hydrogen, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkoxy, hydroxy, or halogen, or

R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és Rn együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;R 9 and R 12 are hydrogen and R 10 and R n together form a methylenedioxy group;

R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;R 6 represents a hydrogen atom, a cyano group, an aminocarbonyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group, or a carboxy group;

R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egyR 7 represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted with a methylenedioxy group, or a phenyl, benzyl, thienyl, or furyl group substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, a cyano group, a halogen atom, or a phenyl, benzyl, thienyl, or furyl group substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a halogen atom, containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one

8/62 oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű,8/62 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing oxygen atoms or one nitrogen atom and one sulfur atom,

X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR8- csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoportX represents a -CH 2 - group, a -NH- group, a -NR 8 - group, or a sulfur atom, or an oxygen atom, or a sulfo group or a sulfoxy group

QQ

- ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;- where R is a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms;

n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.n is zero, 1 or 2 and their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof.

Az (IA) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, aholA preferred group of compounds of general formula (IA) are those compounds wherein

R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group;

R jelentese hidrogénatom, vagy metilcsoport;R represents a hydrogen atom or a methyl group;

R3 jelentése fenil- vagy tienil- vagy furilcsoport;R 3 is phenyl or thienyl or furyl;

R9, R10, R11, és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagyR 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are independently hydrogen, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkoxy, hydroxy, or halogen, or

R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és R11 együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;R 9 and R 12 are hydrogen and R 10 and R 11 together form a methylenedioxy group;

R6 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport;R 6 represents a hydrogen atom or a cyano group;

R7 jelentése 4-metoxifenil-, 3-metilfenil-, 3-metoxifenil-, 3-tienil-, vagy 3furil-csoport,R 7 is 4-methoxyphenyl, 3-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-thienyl, or 3-furyl,

X jelentése -NH-csoport - vagy oxigénatom és n értéke 1 -,X is an -NH- group - or an oxygen atom and n is 1 -,

9/62 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.9/62 and their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof.

Különösen előnyösek az alábbi vegyületek, melyek a fentiekben ismertetett követelményeknek megfelelnek: 3-metil-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid;The following compounds which meet the requirements described above are particularly preferred: 3-methyl-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide;

4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3,4-metiléndioxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-2-karboxamid;4-Methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; 3-Methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; 3,4-methylenedioxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-2-carboxamide;

N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid; 4-metoxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3,4-metiléndioxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-[2-furilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamid;N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-3-carboxamide; 4-methoxy-N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)-benzamide; 3,4-methylenedioxy-N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)-benzamide; N-(4-[2-furylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)-furan-2-carboxamide;

N-(4- [2-furilmetilamino] -3 -ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3 -karboxamid, valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.N-(4-[2-furylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)thiophene-3-carboxamide, as well as their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof.

Jelen találmányunk további tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületeket, izomereiket, sóikat, szolvátjaikat tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek előnyösen orális készítmények, de az inhalálható, a parenterálisan adagolható, illetve a transzdermálisan alkalmazható készítmények is a találmány tárgyát képezik. A fenti gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, például tabletták, pelletek, kapszulák, tapaszok, oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. A szilárd adagolási formák, mindenekelőtt a tabletták és kapszulák a preferáltak.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula (I), their isomers, salts, solvates, which are preferably oral compositions, but also inhalable, parenterally administrable, or transdermally applicable compositions. The above pharmaceutical compositions may be solid or liquid, for example tablets, pellets, capsules, patches, solutions, suspensions, or emulsions. Solid dosage forms, in particular tablets and capsules, are preferred.

10/6210/62

A fenti gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott segédanyagok felhasználásával és szokásos gyógyszertechnológiai műveletekkel állíthatók elő.The above pharmaceutical preparations can be prepared using excipients commonly used in pharmaceutical production and by standard pharmaceutical technological operations.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmasak olyan kórképek kezelésére, melyek létrejöttében az A3 receptor szerepet játszik.The compounds of general formula (I) according to the invention are suitable for the treatment of pathologies in the development of which the A 3 receptor plays a role.

Az A3 receptoron szelektíven ható molekulák terápiás kezelésre és/vagy megelőző kezelésre lehetnek alkalmasak a szív, a vese, a légzőrendszer, a központi idegrendszer működési zavarai esetén. Gátolják az adenozinnak a növekvő daganatos sejtekre gyakorolt védő hatását, megakadályozzák a hízósejtek degranulációját, gátolják a citokinek termelődését, csökkentik a szembelnyomást, gátolják a TNFa felszabadulást, gátolják az eozinofil és neutrofil granulociták, valamint más gyulladásos sejtek vándorlását, gátolják a légcsövek összehúzódását és a vérplazma érfalon való kijutását.Molecules that selectively act on the A 3 receptor may be suitable for therapeutic treatment and/or preventive treatment in cases of dysfunction of the heart, kidney, respiratory system, and central nervous system. They inhibit the protective effect of adenosine on growing tumor cells, prevent mast cell degranulation, inhibit cytokine production, reduce intraocular pressure, inhibit TNFα release, inhibit the migration of eosinophils and neutrophils, and other inflammatory cells, and inhibit tracheal contraction and the escape of blood plasma through the vascular wall.

A fenti hatások alapján az adenozin A3 receptor antagonistái mint gyulladásgátló, antiasztmatikus, antiiszkémiás, antidepresszáns, antiarritmiás, vese funkciót védő, tumor gátló, antiparkinson és kognitív tevékenységet serkentő szerek lehetnek terápiásán alkalmazhatók. Ezenkívül használhatók lehetnek az alábbi megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére: szívizom károsodása reperfúzió során, krónikus obstructiv tüdőbetegség (COPD) és felnőttkori légzési elégtelenség (ARDS) - beleértve az idült hörghurut, a pulmonáris emphysema vagy nehézlégzés -, allergiás reakciók (pl. rhinitis, szömörce kiváltotta reakciók, csalánkiütés, scleroderma, arthritis), egyéb autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, Addison kór, Crohn betegség, psoriasis, izületi betegségek,Based on the above effects, adenosine A 3 receptor antagonists may be used therapeutically as anti-inflammatory, antiasthmatic, anti-ischemic, antidepressant, antiarrhythmic, renal protective, anti-tumor, anti-Parkinson and cognitive enhancing agents. They may also be used for the treatment and prevention of the following diseases: myocardial damage during reperfusion, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and adult respiratory failure (ARDS) - including chronic bronchitis, pulmonary emphysema or dyspnea -, allergic reactions (e.g. rhinitis, sumac-induced reactions, urticaria, scleroderma, arthritis), other autoimmune diseases, inflammatory bowel diseases, Addison's disease, Crohn's disease, psoriasis, joint diseases,

11/62 magasvérnyomás, rendellenes neurológiai funkciók, glaukóma és diabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).11/62 hypertension, abnormal neurological functions, glaucoma and diabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi and P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).

A jelen találmány szerinti vegyületek előnyösen használhatók olyan kórképek kezelésére, mint az asthma, COPD és ARDS, glaukóma, tumor, allergiás és gyulladásos megbetegedések, ischemia, hypoxia, a szív ritmuszavarai és vese betegségek.The compounds of the present invention are advantageously useful for the treatment of diseases such as asthma, COPD and ARDS, glaucoma, tumors, allergic and inflammatory diseases, ischemia, hypoxia, cardiac arrhythmias and renal diseases.

Találmányunk további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületek alkalmazása a fenti kórképek kezelésére. A javasolt napi dózis 1-100 mg hatóanyag a betegség természetétől és súlyosságától, a beteg nemétől, testsúlyától stb. függően.A further subject of our invention is the use of the compounds of general formula (I) for the treatment of the above diseases. The recommended daily dose is 1-100 mg of active ingredient depending on the nature and severity of the disease, the sex, body weight of the patient, etc.

A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületek valamint a (II), (III) és (IV) általános képletü intermedierek előállítása.The invention further relates to the preparation of compounds of general formula (I) and intermediates of general formulae (II), (III) and (IV).

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületek újak. A (II), (III) és (IV) általános képletben feltüntetett szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.The compounds of formulae (II), (III) and (IV) used in the process of the invention are novel. The substituents in formulae (II), (III) and (IV) have the same meanings as defined above.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü bisz-savamidot szelektíven hidrolizáljuk és a kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben sójává, szolvátjává alakítjuk vagy sójából, szolvátjából felszabadítva geometriai izomereire, optikai izomereire bontjuk.According to our invention, we proceed by selectively hydrolyzing the bis-acid amide of general formula (II) and, if desired, converting the resulting compound of general formula (I) into its salt or solvate or, after being released from its salt or solvate, resolving it into its geometric isomers or optical isomers.

Az (I) általános képletü vegyületek szubsztituensei ismert módon egymásba átalakíthatóak.The substituents of the compounds of general formula (I) can be converted into each other in known manner.

Szelektív hidrolízist előidéző ágensként alkoholban, előnyösen metanolban oldott alkálihidroxidot, előnyösen káliumhidroxidot és/vagyAs an agent causing selective hydrolysis, an alkali hydroxide, preferably potassium hydroxide, dissolved in alcohol, preferably methanol, and/or

12/62 nátriumhidroxidot alkalmazhatunk, de más, a szerves kémiából ismert, amidok hidrolízisét elősegítő vegyületek is alkalmazhatóak.12/62 sodium hydroxide can be used, but other compounds known from organic chemistry that promote the hydrolysis of amides can also be used.

A szelektív hidrolízis széles hőmérséklet tartományban végrehajtható; előnyös a 20 °C- 100 °C közötti hőmérséklet tartomány.Selective hydrolysis can be carried out over a wide temperature range; the temperature range between 20°C and 100°C is preferred.

A (II) általános képletű intermedierek -mely képletben R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , X és n jelentése a fentiekben megadott- több ismert módszer közül például az 1. reakcióséma szerint állíthatók elő a (III) képletü vegyületekből a szerves kémiából ismert acilezési eljárásoknak megfelelően. Acilezési ágensként előnyösen savkloridot, savmegkötöként pedig trietilamint és/vagy piridint alkalmazhatunk, de más savmegkötö ágensként ismert vegyületek is alkalmazhatóak.The intermediates of general formula (II) - in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R , R , R , X and n have the meanings given above - can be prepared from the compounds of formula (III) by several known methods, for example according to reaction scheme 1, in accordance with the acylation methods known from organic chemistry. Acid chloride can be preferably used as the acylation agent, and triethylamine and/or pyridine can be used as the acid scavenger, but other compounds known as acid scavengers can also be used.

A (III) általános képletü vegyületek - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, a (IV) képletü vegyületekből - önmagában ismert módszerekkel (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000) állíthatók elő.The compounds of general formula (III) - where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , X and n are as defined in claim 1, from the compounds of formula (IV) - can be prepared by methods known per se (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).

A (IV) általános képletü vegyületek - ahol R4, R5 valamint R6 jelentése a fent megadott a (V) képletü vegyületből - önmagában ismert módszerekkel (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987) állíthatók elő.The compounds of general formula (IV) - where R 4 , R 5 and R 6 have the same meanings as those given above from the compound of formula (V) - can be prepared by methods known per se (DL Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987).

A (V) általános képletü vegyületek előállítása - ahol R4, R5 valamint R6 jelentése a fent megadott - önmagában ismert módszerekkel (Pfizer (Inc) USP 4,175,193) történik.The compounds of general formula (V) - where R 4 , R 5 and R 6 have the meanings given above - are prepared by methods known per se (Pfizer (Inc) USP 4,175,193).

A találmány szerinti (I), (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületeket, előállításukat és biológiai aktivitásukat az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban leírtakra korlátoznánk.The compounds of formula (I), (II), (III) and (IV) according to the invention, their preparation and biological activity are described in the following examples without limiting our claim to protection to what is described in the examples.

13/6213/62

PéldákExamples

1. példaExample 1

3-Metil-N-(4-benzilamíno-3-ciano-kinolin-2-il)benzamid:3-Methyl-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide:

Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése <“T cianocsoport, R jelentése 3-metilfenil-csoport, X jelentésé -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents a phenyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a <“T cyano group, R represents a 3-methylphenyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

a.) 2-Amino-3-ciano-4-klór-kinolin·.a.) 2-Amino-3-cyano-4-chloroquinoline·.

g 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-kinolin és 15 ml foszforoxiklorid keverékét 110 °C-n kevertetjük. Ezt követően a lehűtött reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük és 60 ml 10 %-os nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük A sárga csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. Szárítás után 7.5 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 210 °C.A mixture of 2-amino-3-cyano-4-hydroxyquinoline (100 g) and 15 ml of phosphorus oxychloride was stirred at 110 °C. The cooled reaction mixture was then poured into 100 ml of ice water and neutralized with 60 ml of 10% sodium hydroxide solution. The yellow precipitate was filtered off and washed with 50 ml of water. After drying, 7.5 g of the above compound were obtained, melting at 210 °C.

NMR, δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, 1H, 8-H)NMR, δ Η (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7.21 ppm, (s, 2H, NH 2 ), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, 1H, 8-H)

b.) 2-Amino-3-ciano-4-benzilamino-kinolin g 2-amino-3-ciano-4-klór-kinolint 11 ml benzilaminnal 3 órán át 130 °Con kevertetünk, majd a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A kapott halványsárga anyagot 25 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk, így 5.2 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 206 °C.b.) 2-Amino-3-cyano-4-benzylamino-quinoline g 2-amino-3-cyano-4-chloro-quinoline with 11 ml benzylamine was stirred for 3 hours at 130 °C, then the reaction mixture was poured into 50 ml water and the precipitate formed was filtered and washed with 50 ml water. The resulting pale yellow material was recrystallized from 25 ml dimethylformamide, thus obtaining 5.2 g of the above compound, whose melting point was 206 °C.

14/6214/62

NMR, δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22 ppm, (s, 2H, NH2), 7.14-7.16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26 ppm,(dd,lH, 5H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33 ppm, (t, 1H, NH)NMR, δ Η (400 MHz, DMSO-d 6 ): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH 2 ), 6.22 ppm, (s, 2H, NH 2 ), 7.14-7.16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26 ppm, (dd,lH, 5H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33 ppm, (t, 1H, NH)

Benzilamin helyett 2-aminometilpiridint, vagy 3-aminometilpiridint vagy 4aminometilpiridint alkalmazva a megfelelő III általános képletű vegyületek állíthatók elő.By using 2-aminomethylpyridine, or 3-aminomethylpyridine or 4-aminomethylpyridine instead of benzylamine, the corresponding compounds of general formula III can be prepared.

c.) 3-Metil-N-(3-metilbenzoil)-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)benzamíd:c.) 3-Methyl-N-(3-methylbenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide:

g 2-amino-3-ciano-4-benzilamino-kinolin 30 ml piridinnel készült oldatába keverés közben 0 °C-on 6 ml 3-metilbenzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 8 órán át 80 °C-on kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vízre öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd kétszer egymás után 40 ml vízzel mossuk. A kapott fehér kristályos anyagot 200 ml etanolból átkristályosítjuk. így 9.2 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 234 °C.To a solution of 1 g of 2-amino-3-cyano-4-benzylaminoquinoline in 30 ml of pyridine at 0 °C, 6 ml of 3-methylbenzoyl chloride were added dropwise while stirring. The reaction mixture was stirred at 80 °C for 8 hours. It was then poured into 150 ml of ice water and the precipitate was filtered off and washed twice with 40 ml of water. The resulting white crystalline material was recrystallized from 200 ml of ethanol. Thus, 9.2 g of the above compound were obtained, melting point 234 °C.

Acilezőszerként piridin-3-karbonsavkloridot alkalmazva a megfelelő II általános képletű vegyület állítható előUsing pyridine-3-carboxylic acid chloride as an acylating agent, the corresponding compound of general formula II can be prepared.

d.) 3-Metil-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid g 3-metil-N-(3-metilbenzoil)-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)benzamid 80 ml acetonitrillel készített oldatához 20 ml IN-os káliumhidroxid metanolos oldatát öntjük. A reakcióelegyet 3 percen keresztül forraljuk, majd 3 ml jégecetet öntünk hozzá, majd 50 ml IM-osd.) 3-Methyl-N-(4-benzylamino-3-cyano-quinolin-2-yl)-benzamide g 20 ml of 1N potassium hydroxide methanolic solution was added to a solution of 3-methyl-N-(3-methylbenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyano-quinolin-2-yl)benzamide prepared in 80 ml of acetonitrile. The reaction mixture was boiled for 3 minutes, then 3 ml of glacial acetic acid was added, followed by 50 ml of 1M

15/62 nátriumhidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és a kivált kristályokat leszűrjük. A fehér kristályos anyagot 130 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, így 3.1 g fenti, (I) általános képletü vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C.The mixture was neutralized with 15/62 sodium bicarbonate solution and the precipitated crystals were filtered off. The white crystalline material was recrystallized from 130 ml of acetonitrile to give 3.1 g of the above compound of general formula (I), melting point 230 °C.

2. példaExample 2

4-Metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid4-Methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide

Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 4-metoxifenil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents a phenyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R represents a 4-methoxyphenyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint és a 4-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(4-benzilamino-3ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 188 °C.2-Amino-3-cyano-4-benzylaminoquinoline and 4-methoxybenzoyl chloride prepared in a manner analogous to that described in Example 1 are converted into 4-methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide by the method described in Example 1, the selective hydrolysis of which yields the title compound of general formula (I) in a manner analogous to that described in Example 1. The melting point of the title compound is 188 °C.

A címszerinti vegyület nátrium sóját az alábbiak szerint állítjuk elő: 4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamidot metanolban feloldunk és ekvivalens metanolban oldott nátriumhidroxidot adunk hozzá.The sodium salt of the title compound was prepared as follows: 4-methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide was dissolved in methanol and an equivalent of sodium hydroxide dissolved in methanol was added.

A kivált fehér kristályos anyagot leszűrjük. Op.: 255 °C.The white crystalline substance that precipitated was filtered off. Melting point: 255 °C.

A címszerinti vegyület etánszulfonát sóját az alábbiak szerint állítjuk elő:The ethanesulfonate salt of the title compound is prepared as follows:

16/6216/62

4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamidot metanolban feloldunk és ekvivalens mennyiségű etánszulfonsavat adunk hozzá. A kivált fehér kristályos anyagot leszűrjük. Op.: 223 °C.4-Methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide was dissolved in methanol and an equivalent amount of ethanesulfonic acid was added. The white crystalline substance that precipitated was filtered off. M.p.: 223 °C.

3. példaExample 3

3-Metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid3-Methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide

Az (I) általános összegképletü képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R jelentése cianocsoport, R jelentése 3-metoxifenil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In the general formula (I), R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents a phenyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R represents a cyano group, R represents a 3-methoxyphenyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint és a 3-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 3-metoxi-N-(3-metoxibenzoil)-N-(4-benzilamino-3ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 186 °C.2-Amino-3-cyano-4-benzylaminoquinoline and 3-methoxybenzoyl chloride prepared in a manner analogous to that described in Example 1 are converted into 3-methoxy-N-(3-methoxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3cyanoquinolin-2-yl)benzamide by the method described in Example 1, the selective hydrolysis of which yields the title compound of general formula (I) in a manner analogous to that described in Example 1. The melting point of the title compound is 186 °C.

4. példaExample 4

3,4-Metiléndioxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid3,4-Methylenedioxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide

Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 3,4-metiléndioxifenil-csoport, X jelentése -NHcsoport, n értéke 1.In general formula (I), R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents a phenyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R represents a 3,4-methylenedioxyphenyl group, X represents a -NH group, n is 1.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint és a 4-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában2-Amino-3-cyano-4-benzylaminoquinoline and 4-methoxybenzoyl chloride prepared in an analogous manner to those described in Example 1 were used in Example 1.

17/62 ismertetett módszerrel 3,4-metiléndioxi-N-(3,4-metiléndioxibenzoil)-N-(4benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyidet olvadáspontja 231 °C.17/62 is converted into 3,4-methylenedioxy-N-(3,4-methylenedioxybenzoyl)-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)-benzamide, the selective hydrolysis of which is analogous to that described in Example 1 to give the title compound of general formula (I). The melting point of the title compound is 231 °C.

5. példaExample 5

N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-2-karboxamidN-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-2-carboxamide

22

Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 2-tieml-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R and R represent a hydrogen atom, R represents a phenyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R represents a 2-thieml group, X represents a -NH- group, n is 1.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint tiofén-2-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(2-tiofénkarbonil)-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)tiofén-2-karboxamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1.2-Amino-3-cyano-4-benzylaminoquinoline prepared in an analogous manner to that described in Example 1 is converted with thiophene-2-carboxylic acid chloride by the method described in Example 1 to N-(2-thiophenecarbonyl)-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)thiophene-2-carboxamide, by selective hydrolysis of which 1.

i példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 197 °C.In an analogous manner to that described in Example 1, the title compound of formula (I) is obtained. The melting point of the title compound is 197°C.

6. példaExample 6

N-(4-[2-tienilmetilamino1-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamidN-(4-[2-thienylmethylamino1-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-3-carboxamide

99

Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése 2tienilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 3-tienil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R and R represent a hydrogen atom, R represents a 2-thienyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R 7 represents a 3-thienyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

18/6218/62

a.) 2-amino-3-ciano-4-(2-tienilmetilamino)-kinolina.) 2-amino-3-cyano-4-(2-thienylmethylamino)-quinoline

Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 5 g 2-amino-3-ciano-4klór-kinolint 11 ml 2-tienilmetilaminnal 3 órán át 130 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A kapott halványsárga anyagot 25 ml etanolból átkristályosítjuk. így 5.2 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 208 °C.5 g of 2-amino-3-cyano-4-chloroquinoline prepared in a manner analogous to that described in Example 1 were stirred with 11 ml of 2-thienylmethylamine for 3 hours at 130 °C, then the reaction mixture was poured into 50 ml of water, the precipitate formed was filtered off and washed with 50 ml of water. The pale yellow material obtained was recrystallized from 25 ml of ethanol. Thus, 5.2 g of the above compound were obtained, the melting point of which was 208 °C.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon az előzőleg előállított 2-amino-3ciano-4-(2-tienilmetilamino)l-kinolint tiofén-3-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(3-tiofénkarbonil)-N-(4-(2tienilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamiddá alakítunk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapunk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 223 °C.Analogously to Example 1, the previously prepared 2-amino-3-cyano-4-(2-thienylmethylamino)-1-quinoline is converted with thiophene-3-carboxylic acid chloride by the method described in Example 1 to N-(3-thiophenecarbonyl)-N-(4-(2thienylmethylamino)-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-3-carboxamide, which is selectively hydrolyzed to give the title compound of formula (I) in a manner analogous to Example 1. The melting point of the title compound is 223 °C.

7. példaExample 7

4-metoxi-N-(4-12-tienilmetilamino1-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid 12 34-Methoxy-N-(4-12-thienylmethylamino-1-3-cyano-quinolin-2-yl)-benzamide 12 3

Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése 2tienilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 4-metoxifenil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R and R represent a hydrogen atom, R represents a 2-thienyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R represents a 4-methoxyphenyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

A 6. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4-(2tienilmetilamino)-kinolint és 4-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(4-(2-tienilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítunk, melynek szelektív2-Amino-3-cyano-4-(2-thienylmethylamino)quinoline and 4-methoxybenzoyl chloride prepared in an analogous manner to that described in Example 6 are converted into 4-methoxy-N-(4-methoxybenzoyl)-N-(4-(2-thienylmethylamino)-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide by the method described in Example 1, the selective

19/62 hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 173 °C.Hydrolysis of 19/62 in a manner analogous to that described in Example 1 gives the title compound of formula (I). The melting point of the title compound is 173°C.

8. példa 3,4-metiléndioxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2tienilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 3,4-metiléndioxifenil-csoport, X jelentése -NHcsoport, n értéke 1.Example 8 3,4-methylenedioxy-N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)-benzamide In general formula (I), R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents a 2-thienyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R 7 represents a 3,4-methylenedioxyphenyl group, X represents a -NH group, n is 1.

A 6. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4-(2tienilmetilaminoj-kinolint és 3,4-metiléndioxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 3,4-metiléndioxi-N-(3,4metiléndioxibenzoíl)-N-(4-(2-tienilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)benzamiddá alakítunk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 241 °C.2-Amino-3-cyano-4-(2thienylmethylamino)-quinoline and 3,4-methylenedioxybenzoyl chloride prepared in a manner analogous to that described in Example 6 are converted into 3,4-methylenedioxy-N-(3,4methylenedioxybenzoyl)-N-(4-(2-thienylmethylamino)-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide by the method described in Example 1, the selective hydrolysis of which yields the title compound of general formula (I) in a manner analogous to that described in Example 1. The melting point of the title compound is 241 °C.

9, példaExample 9

N-(4-[2-furilmetilamino1-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamidN-(4-[2-furylmethylamino1-3-cyanoquinolin-2-yl)-furan-2-carboxamide

Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2furilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 2-furil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, R 3 represents a 2-furyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R 7 represents a 2-furyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

a.) 2-amino-3-cíano-4-(2-furilmetilamino)-kinolina.) 2-amino-3-cyano-4-(2-furylmethylamino)-quinoline

20/6220/62

Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 5 g 2-amino-3-ciano-4klór-kinolint 1 ml 2-furilmetil-metilaminnal (furfurilamin) 3 órán át 130 °Con kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A kapott halványsárga anyagot 20 ml etanolból átkristályosítjuk. így 4.8 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 208 °C.5 g of 2-amino-3-cyano-4-chloroquinoline prepared in a manner analogous to that described in Example 1 were stirred with 1 ml of 2-furylmethylmethylamine (furfurylamine) for 3 hours at 130 °C, then the reaction mixture was poured into 50 ml of water, the precipitate formed was filtered off and washed with 50 ml of water. The resulting pale yellow substance was recrystallized from 20 ml of ethanol. Thus, 4.8 g of the above compound were obtained, the melting point of which was 208 °C.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon az előzőleg előállított 2-amino-3ciano-4-(2-furilmetilamino)l-kinolint furán-2-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(2-furánkarbonil)-N-(4-(2furilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 196 °C.Analogously to Example 1, the previously prepared 2-amino-3-cyano-4-(2-furylmethylamino)-1-quinoline is converted with furan-2-carboxylic acid chloride by the method described in Example 1 to N-(2-furancarbonyl)-N-(4-(2furylmethylamino)-3-cyanoquinolin-2-yl)-furan-2-carboxamide, which is selectively hydrolyzed to give the title compound of formula (I) in a manner analogous to Example 1. The melting point of the title compound is 196 °C.

10. példaExample 10

N-(4-r2-furilmetilaminol-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid 19. 9N-(4-[2-furylmethylaminol-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-3-carboxamide 19. 9

Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése 2furilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 3-tienil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.In general formula (I), R and R represent a hydrogen atom, R represents a 2-furyl group, R 4 and R 5 together represent a 1,3-butadienyl group, R 6 represents a cyano group, R 7 represents a 3-thienyl group, X represents a -NH- group, n is 1.

Az 1. példában leírtakkal analóg módon az előzőleg előállított 2-amino-3ciano-4-(2-furilmetilamino)l-kinolint tiofén-3-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(3-tiofénkarbonil)-N-(4-(2furilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamiddá alakítunk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon aAnalogously to Example 1, the previously prepared 2-amino-3-cyano-4-(2-furylmethylamino)-1-quinoline is converted with thiophene-3-carboxylic acid chloride by the method described in Example 1 to N-(3-thiophenecarbonyl)-N-(4-(2furylmethylamino)-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-3-carboxamide, by selective hydrolysis of which, in analogy to Example 1, the

21/62 címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 118 °C.21/62 The title compound of general formula (I) is obtained. The melting point of the title compound is 118 °C.

Az 1. példa szerint előállított további (I) általános képletü vegyületek szerkezetét és fizikai állandóit az I. és II. táblázatok tartalmazzák.The structures and physical constants of further compounds of formula (I) prepared according to Example 1 are given in Tables I and II.

22/6222/62

I. TÁBLÁZATTABLE I

R3 / /(CH2)n R 3 / /(CH 2 ) n

HH

No.: No.: X X R3 R 3 R6 R6 R7 R 7 n n Op [°C] Op [°C] 11. 11. NH NH CN CN 1 1 237 237 12. 12. NH NH CN CN OMe Oh my 1 1 128 128 13. 13. NH NH CN CN ^^^.OMe ^^OMe ^^^.OMe ^^OMe 1 1 116 116 14. 14. NH NH CN CN OMe Oh my 1 1 100,5 100.5 15. 15. NH NH CN CN \^^.OMe y^OMe OMe \^^.OMe y^OMe OMe 1 1 223 223

23/6223/62

16. 16. NH NH CN CN 1 1 193,5 193.5 17. 17. NH NH CN CN \^.CI \^.CI 1 1 193 193 18. 18. NH NH CN CN 1 1 208 208 19. 19. NH NH CN CN \θ/θΡ3 \θ/θΡ 3 1 1 215 215 20. 20. NH NH CN CN 1 1 250 250 21. 21. NH NH CN CN ^ζ^Μθ ^ζ^Μθ 1 1 205 205 22. 22. NH NH CN CN 1 1 238 238 23. 23. NH NH CN CN ^.0 11 ^.0 11 1 1 212 212 24. 24. NH NH CN CN P P 1 1 215 215 25. 25. NH NH CN CN P P 1 1 234 234

24/6224/62

26. 26. NH NH CN CN 1 1 160,5 160.5 27. 27. NH NH CN CN —Me —Me 1 1 184 184 28. 28. NH NH CN CN Me Me 1 1 141,5 141.5 29. 29. NH NH CN CN Me .. \ .Me k^ivie Me .. \ .Me k^ivie 1 1 194 194 30. 30. NH NH c* kJ c* kJ CN CN 1 1 203 203 31. 31. NH NH 0. kJ 0. kJ CN CN ^^^OMe ^^^OMe 1 1 152 152 32. 32. NH NH kJ kJ CN CN χγ^ΟΜε χγ^ΟΜε 1 1 190 190 33. 33. NH NH kJ kJ CN CN ^χ^χ^-Ο ^χ^χ^-Ο 1 1 202 202 34. 34. NH NH .0 kJ .0 kJ CN CN \^^/Μθ \^^ / Mθ 1 1 . 207 . 207 35. 35. NH NH ^/0. kJ ^/0. kJ CN CN P P 1 1 159 159

25/6225/62

36. 36. NH NH kJ kJ CN CN kJ kJ 1 1 200 200 37. 37. NH NH kJ kJ CN CN 1 1 206 206 38. 38. NH NH kJ kJ CN CN 1 1 221 221 39. 39. NH NH kJ kJ CN CN kJ kJ 1 1 198 198 40 40 NH NH kJ kJ CN CN P P 1 1 158 158 41. 41. NH NH ^/S kJ ^/S kJ CN CN kJ kJ 1 1 178 178 42. 42. NH NH CN CN 1 1 198,5 198.5 43. 43. NH NH TJ TJ CN CN 1 1 197,5 197.5 44. 44. NH NH OMe Oh my CN CN OMe Oh my 1 1 191 191 45. 45. NH NH CN CN 1 1 168,5 168.5

26/6226/62

46. 46. N-Me N-Me CN CN 1 1 155 155 47. 47. NH NH H H 1 1 172 172 48. 48. NH NH H H \^\^0Me \^\^ 0Me 1 1 250 250 49. 49. NH NH H H 1 1 264 264 50. 50. NH NH Ίθ Ίθ H H C) C) 1 1 265 265 51. 51. NH NH H H ^s. 1J ^s. 1J 1 1 163 163 52. 52. O O CN CN 1 1 157 157 53. 53. S S CN CN 1 1 196 196 54. 54. s=o s=o CN CN 1 1 205 205 55. 55. NH NH H H CN CN ^^OMe ^^OMe 0 0 266 266

27/6227/62

56. 56. NH NH CN CN 1 1 154 154 57 57 NH NH __,S. __,S. CN CN 1 1 145 145

28/6228/62

II. TÁBLÁZATTABLE II

R1 R 1 R2 R2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R5 R7 R 7 Op [°C] Op [°C] 58. 58. Me Me Η The Q Q '^^^OMe '^^^OMe 165 165 59. 59. Η The Me Me 145 145 60. 60. Η The Η The 119 119 61. 61. Η The Η The 1J 1J 119 119

29/6229/62

62. 62. Η The Η The 243 243 63. 63. Η The Η The Cl Cl ^^^OMe ^^^OMe 176 176 64. 64. Η The Η The _/s. _/s. Cl Cl ^ζ^ΟΜβ ^ζ^ΟΜβ 171 171 65. 65. Η The Η The Cl^^^ Cl^^^ 199 199 66. 66. Η The Η The 1J 1J XX^^OMe XX ^^OMe 203 203 67. 67. Η The Η The 180 180 68. 68. Η The Η The 117 117 70. 70. Η The Η The 1J 1J 153 153

30/6230/62

71. 71. Η The Η The 215 215 72. 72. Η The Η The 237 237 73. 73. Η The Η The ^ /S. V? ^ /S. V? 275 275 74. 74. Η The Η The s. s. ^^ζ'^ΟΜθ ^^ζ'^ΟΜθ 245 245 75. 75. Η The Η The 0 0 247 247 76. 76. Η The Η The 222 222 77. 77. Η The Η The 218 218 78. 78. Η The Η The 1J 1J ^ζ^ΟΜβ ^ζ^ΟΜβ 214 214 79. 79. Η The Η The .sx .s x Q Q 252 252

31/6231/62

80. 80. Η The Η The 178 178 81. 81. Η The Η The Me Me 173 173 82. 82. Η The Η The Q Q V? W? 212 212 83. 83. Η The Η The ^''(JMe ^''(JMe 184 184 84. 84. Η The Η The Q Q 150 150 85. 85. Η The Η The Me Me ^^^'OMe ^^^'OMe 195 195 86. 86. Η The Η The ,sx \kJ ,s x \kJ Me Me ^ζ^ΟΜβ ^ζ^ΟΜβ 171 171 87. 87. Η The Η The ^^^OMe ^^^OMe 217 217

32/6232/62

88. 88. Η The Η The kJ kJ 149 149 89. 89. Η The Η The Me Me 135 135 90. 90. Η The Η The kJ kJ JJ Me JJ Me 127 127 91. 91. Η The Η The ,δχ kJ , δχ kJ 257 257 92. 92. Η The Η The kJ kJ ^/S kJ ^/S kJ 260 260 93. 93. Η The Η The Ιχ^\ Ιχ^\ ,S kJ ,S kJ 153 153 94. 94. Η The Η The <5χ kJ <5 χ kJ S o So 145 145 95. 95. Η The Η The ^/S kJ ^/S kJ MeO^^ MeO^^ ^^^OMe ^^^OMe 214 214 96. 96. Η The Η The MeO^^\ MeO^^\ 183 183

33/6233/62

97. 97. H H H H H H H H OMe Ome 167 167 98. 98. H H H H H H H H -x^x^/OMe -x^x^/OMe 162 162 99. 99. H H H H H H H H ^^^OMe ^^^OMe 183 183 100 100 H H H H H H H H \x°x V? \x°x V? 216 216 101 101 H H H H H H H H tJ tJ 206 206

Az 1. példa szerint előállított (II) általános intermedierek szerkezetét és fizikai paramétereit a III. táblázat tartalmazza.The structures and physical parameters of the general intermediates (II) prepared according to Example 1 are given in Table III.

34/6234/62

III. TÁBLÁZATTABLE III

No.: No.: X X R3 R 3 R6 R6 R7 R 7 Op [°C] Op [°C] 102 102 NH NH CN CN 0 0 213 213 103. 103. NH NH CN CN OMe Oh my 208 208 104 104 NH NH CN CN x^OMe x^OMe 178 s 178 s 105 105 NH NH CN CN 158 158 106 106 NH NH CN CN \^-^OMe OMe \^-^OMe OMe 210 210

35/6235/62

107 107 NH NH CN CN ^^^^Me ^^^^Me 223 223 108 108 NH NH CN CN ^^^^k^Me ^^^^k^Me 224 224 109 109 NH NH CN CN Jjl Hello 212 212 110 110 NH NH CN CN 198 198 111 111 NH NH OMe Oh my CN CN ^^^OMe ^^^OMe 208 208 112 112 NH NH OMe Oh my CN CN ^^^OMe ^^^OMe 168 168 113 113 NH NH Cl Cl CN CN ^^^OMe ^^^OMe 168 168 114 114 NH NH CN CN ..(l· kJ ..(l· kJ 225 . 225 . 115 115 NH NH CN CN Me Me 152 152

36/6236/62

116 116 NH NH CN CN Et This 192 192 117 117 NH NH 11 11 CN CN 177 177 118 118 NH NH 11 11 CN CN x^X^OMe x^X^OMe 169 169 119 119 NH NH 11 11 CN CN 151 151 120 120 NH NH C) 11 C) 11 CN CN X^^Me X^^Me 218 218 121 121 NH NH ^ox 11 ^o x 11 CN CN ^0. 11 ^0. 11 194 194 122 122 NH NH 11 11 CN CN 188 188 123 123 NH NH ^/S 11 ^/S 11 CN CN XX > XX > 179 179 124 124 NH NH 11 11 CN CN 239 239 125 125 NH NH H H 162 162

37/6237/62

126 126 NH NH H H 262 262 127 127 S S CN CN 170 170 128 128 O ω // o O ω // o CN CN 228 228

Az 1. példa szerint előállított (III) és (Illa) általános képletü intermedierek szerkezetét és fizikai paramétereit a IV. táblázat tartalmazza.The structures and physical parameters of the intermediates of general formula (III) and (IIIa) prepared according to Example 1 are given in Table IV.

IV TÁBLÁZATTABLE IV

No. No. R1 R 1 R2 R2 R3 R 3 R4 R 4 R5 R5 X X n n Op [°C] Op [°C] 129 129 H H H H OMe Oh my NH NH 1 1 192 192 130 130 H H H H NH NH 1 1 202 202

38/6238/62

131 131 Η The Η The ΝΗ ΝΗ 1 1 250 250 132 132 Η The Η The ΝΗ ΝΗ 1 1 167 167 133 133 Η The ΝΗ ΝΗ 1 1 183 183 134 134 Η The ^Me ^Me ΝΗ ΝΗ 1 1 182 182 135 135 Η The Η The Q Q ΝΗ ΝΗ 2 2 172 172 136 136 Η The Η The \^,OMe ^^ΌΜθ \^,OMe ^^ΌΜθ ΝΗ ΝΗ 2 2 143 143 137 137 Η The .cMe .cMe ΝΗ ΝΗ 2 2 129 129 138 138 Η The ^Me ^Me ΝΗ ΝΗ 2 2 136 136 139 139 Η The Η The Ν- Me Ν- Me 1 1 212 212

39/6239/62

140 140 Η The Η The S S 1 1 168 168 141 141 Η The Η The 0 0 1 1 213 213 142 142 Η The Η The ΝΗ ΝΗ 1 1 234 234 143 143 Η The Η The V? W? Cl\^\ Cl\^\ ΝΗ ΝΗ 1 1 221 221 144 144 Η The Η The Μθν^^\ Mθν^^\ ΝΗ ΝΗ 1 1 198 198 145 145 Η The Η The MeO\^\ MeO\^\ ΝΗ ΝΗ 1 1 201 201 146 146 Η The Η The ~^xsx ~^x s x χχ ΝΗ ΝΗ 1 1 213 213 147 147 Η The Η The 11 11 ΝΗ ΝΗ 1 1 198 198 147 147 Η The Η The ΝΗ ΝΗ 1 1 201 201

40/6240/62

148 148 Η The Η The Me Me NH NH 1 1 167 167 149 149 Η The Η The Me Me NH NH 1 1 156 156 150 150 Η The Η The OMe Oh my NH NH 1 1 187 187 151 151 Η The Η The ^OMe ^OMe NH NH 1 1 178 178 152 152 Η The Η The S. 1J S. 1J NH NH 1 1 207 207 153 153 Η The Η The Q Q Cl^^ Cl^^ NH NH 1 1 217 217 154 154 Η The Η The ^/S ^/S cT cT NH NH 1 1 204 204 155 155 Η The Η The cT cT NH NH 1 1 216 216

41/6241/62

156 156 Η The Η The 1J 1J Cl Cl NH NH 1 1 205 205 158 158 Η The Η The Cl Cl NH NH 1 1 213 213 159 159 Η The Η The Η0χζ^ Η0χ ζ^ NH NH 1 1 200 200 160 160 ^θ ^θ NH NH 0 0 214 214

42/6242/62

Az 1. példa szerint előállított (IV) általános képletü intermedierek szerkezetét és fizikai paramétereit a V. táblázat tartalmazza.The structure and physical parameters of the intermediates of general formula (IV) prepared according to Example 1 are given in Table V.

V. TáblázatTable V

ClCl

I RkA/CN sX·I RkA/CN sX·

R N NH2 RN NH 2

No: No: R4 R5 R 4 R 5 Op [°C] Op [°C] 161. 161. 360 360 162. 162. 250 250 163. 163. 278 278 164 164 283 283 165. 165. 360 360 166. 166. ΟΛΛβ ΟΛΛβ 234 234

43/6243/62

167 167 Me Me 246 246 168 168 267 267 169 169 293 293 170 170 Cl Cl 289 289 171 171 cT cT 307 307

44/6244/62

172. példaExample 172

Ismert módon az alábbi összetételű tablettát állítjuk előA tablet with the following composition is prepared in a known manner

Hatóanyag: Active ingredient: 25 mg 25 mg Laktóz Lactose 50 mg 50 mg A vicéi His jokes 21 mg 21 mg Crospovidone Crospovidone 3 mg 3mg Magnéziumsztearát Magnesium stearate 1 mg 1mg

Biológiai vizsgálatokBiological tests

Metodikai leírásokMethodological descriptions

Humán Adenozin A3 receptor kötésHuman Adenosine A3 receptor binding

Membrán preparátum elkészítése: humán A3 receptort expresszáló klónozott aranyhörcsög ovárium sejteket (továbbiakban lásd CHO-hA3) megfelelő módon fenntartunk és szaporítunk. Konfluens sejtréteg elérése után a sejtekről a tenyésztő folyadékot 37 °C-os PBS-sel lemossuk, majd jéghideg PBS-sel a sejteket felvesszük. Az összegyűjtött sejteket PBS-sel 3szor mossuk, centrifugáljuk (1000 x g 10 perc) (Sigma 3K30), majd teflonos homogenizálóval (B.Braun Potter S) 1500/perc fordulatszámon 15 sec-ig homogenizáljuk az alábbi pufferben: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8.0. A homogenizátumot centrifugáljuk 43.000 g-vel 10 percig. A csapadékot a fenti pufferrel felvesszük 0.1 mg/ml fehérje koncentráció (Bradford módszer) beállításával. Az alikvótozott membrán preparátumokat további felhasználásig -80 °C-on tároljuk.Preparation of membrane preparation: Cloned golden hamster ovary cells expressing human A3 receptor (hereinafter referred to as CHO- hA3 ) are maintained and propagated in an appropriate manner. After reaching a confluent cell layer, the culture medium is washed off the cells with 37 °C PBS, then the cells are harvested with ice-cold PBS. The collected cells are washed 3 times with PBS, centrifuged (1000 xg for 10 min) (Sigma 3K30), then homogenized with a Teflon homogenizer (B.Braun Potter S) at 1500 rpm for 15 sec in the following buffer: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2 , 1 mM EDTA, pH 8.0. The homogenate is centrifuged at 43,000 g for 10 min. The precipitate is taken up with the above buffer to a protein concentration of 0.1 mg/ml (Bradford method). Aliquoted membrane preparations are stored at -80 °C until further use.

45/6245/62

Receptor-kötési vizsgálat: a CHO-hA3 membrán preparátumot (2 pg fehérje tartalom) a vizsgálati anyag és 0.5 nM [125I]AB-MECA (4-amino-3jód-benzil-5'-N-metilkarboxamid-adenozin) (100.000 cpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/mL adenozin deamináz, pH 8.0) inkubáljuk. A nem specifikus radioligand kötődés meghatározása 100 μΜ R-PIA (N6-[L-2-fenil-isopropil]adenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 50 pL, inkubációs idő 60 perc szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/B üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával, (filter előáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA pH 8.0) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás detektálása gammasugárzás-mérőn történik (1470 Wizard, Wallac). Gátlás [%] = 100((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitásnem specifikus aktivitás))* 100Receptor binding assay: CHO-hA 3 membrane preparation (2 pg protein content) is incubated in the presence of the test substance and 0.5 nM [ 125 I]AB-MECA (4-amino-3iodobenzyl-5'-N-methylcarboxamide-adenosine) (100,000 cpm) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/mL adenosine deaminase, pH 8.0). Non-specific radioligand binding is determined in the presence of 100 μΜ R-PIA (N 6 -[L-2-phenylisopropyl]adenosine). The final reaction volume is 50 pL, incubation time 60 min at room temperature. The reaction mixture is aspirated through a cell harvester under a vacuum of 25 mmHg with Whatman GF/B glass fiber filter paper (pre-soaked in 0.5% polyethylimine for 3 hours). The filter paper is washed four times with 1 mL of ice-cold wash buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA pH 8.0) in a 96-well Brandel Cell Harvester. Radioactivity is detected using a gamma radiation meter (1470 Wizard, Wallac). Inhibition [%] = 100((activity in the presence of test substance-nonspecific activity)/(total activity-nonspecific activity))* 100

Humán Adenozin Aj receptor kötésHuman Adenosine Aj receptor binding

Membrán preparátum elkészítése: humán Aj receptort expresszáló klónozott aranyhörcsög ovárium sejteket (továbbiakban lásd CHO-hAi) megfelelő módon fenntartunk és szaporítunk. Kontinens sejtréteg elérése után a sejtekről a tenyésztő folyadékot 37 °C-os PBS-sel lemossuk, majd jéghideg PBS-sel a sejteket felvesszük. Az összegyűjtött sejteket PBS-sel 3szor mossuk, centrifugáljuk (1000 x g 10 perc) (Sigma 3K3O), majd teflonos homogenizálóval (B.Braun Potter S) 1500/perc fordulatszámon 15 sec-ig homogenizáljuk az alábbi pufferben: 50 mM TrisHCl, pH 7.4. A homogenizátumot centrifugáljuk 43.000 g-vel 10 percig. A csapadékot aPreparation of membrane preparation: cloned golden hamster ovary cells expressing human Aj receptor (hereinafter referred to as CHO-hAi) are maintained and propagated in an appropriate manner. After reaching a confluent cell layer, the culture medium is washed off the cells with 37 °C PBS, then the cells are harvested with ice-cold PBS. The collected cells are washed 3 times with PBS, centrifuged (1000 x g 10 min) (Sigma 3K3O), then homogenized with a Teflon homogenizer (B.Braun Potter S) at 1500 rpm for 15 sec in the following buffer: 50 mM TrisHCl, pH 7.4. The homogenate is centrifuged at 43,000 g for 10 min. The precipitate is

46/62 fenti pufferrel felvesszük 5 mg/mL fehérje koncentráció (Bradford módszer) beállításával. Az alikvótozott membrán preparátumokat további felhasználásig -80 °C-on tároljuk.46/62 are taken up with the above buffer to a protein concentration of 5 mg/mL (Bradford method). Aliquoted membrane preparations are stored at -80 °C until further use.

Receptor-kötési vizsgálat: a CHO-hAi membrán preparátumot (50 pg fehérje tartalom) a vizsgálati anyag és 10 nM [3H]CCPA (2-klór-N6ciklopentil-adenozin) (80.000 dpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM TrisHCl, pH 7.4, 3 U/mL adenozin deamináz) inkubáljuk. A nem specifikus radioligand kötődés meghatározása 10 μΜ R-PIA (N6-[L-2-fenilisopropil]adenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 100 pL, inkubációs idő 3 óra szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/B üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával. (Szűrőpapír előáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM TrisHCl, pH 7.4) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás detektálása bétasugárzás-mérön történik (1450 Microbeta, Wallac) 200 pL HiSafe 3 koktél jelenlétében. Gátlás [%] = 100-((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitás-nem specifikus aktivitás)) *100Receptor binding assay: CHO-hAi membrane preparation (50 pg protein content) is incubated in the presence of the test substance and 10 nM [ 3 H]CCPA (2-chloro-N 6 cyclopentyl-adenosine) (80,000 dpm) in incubation buffer (50 mM TrisHCl, pH 7.4, 3 U/mL adenosine deaminase). Non-specific radioligand binding is determined in the presence of 10 μΜ R-PIA (N 6 -[L-2-phenylisopropyl]adenosine). The final reaction volume is 100 pL, incubation time 3 hours at room temperature. The reaction mixture is aspirated through a cell harvester under a vacuum of 25 mm Hg with Whatman GF/B glass fiber filter paper inserted. (Pre-soak the filter paper in 0.5% polyethylimine for 3 hours). The filter paper is washed four times with 1 mL of ice-cold wash buffer (50 mM TrisHCl, pH 7.4) in a 96-well Brandel Cell Harvester. Radioactivity is detected using a beta-radiometer (1450 Microbeta, Wallac) in the presence of 200 pL of HiSafe 3 cocktail. Inhibition [%] = 100-((activity in the presence of test substance-nonspecific activity)/(total activity-nonspecific activity)) *100

Humán Adenozin Á2a receptor kötésHuman Adenosine A 2a receptor binding

Receptor-kötési vizsgálat: 7 pg fehérjét tartalmazó, humán A2a receptort expresszáló HEK-293 sejtek membrán preparátumát (Receptor Biology, Inc.) a vizsgálati anyag és 20 nM [3H]CGS-21680 (2-[p-(2karboniletil)feniletilamino]-5'-N-etilkarboxamid-adenozin) (200.000 dpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 2 U/mL adenozin-deamináz pH 7.4) inkubáljuk. A nem specifikusReceptor binding assay: A membrane preparation of HEK-293 cells expressing human A2a receptor (Receptor Biology, Inc.) containing 7 pg of protein is incubated in the presence of the test substance and 20 nM [ 3 H]CGS-21680 (2-[p-(2carbonylethyl)phenylethylamino]-5'-N-ethylcarboxamide-adenosine) (200,000 dpm) in incubation buffer (50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 2 U/mL adenosine deaminase pH 7.4). The non-specific

47/62 radioligand kötődés meghatározása 50 μΜ NECA (5'-N-etilkarboxamidadenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 100 pL, inkubációs idő 90 perc szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/B üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával. (Szűrőpapír elöáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM TrisHCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.9% NaCl pH 7.4) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás detektálása bétasugárzás-mérön történik (1450 Microbeta, Wallac) 200 pL HiSafe 3 koktél jelenlétében. Gátlás [%] = 100-((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitás-nem specifikus aktivitás))*10047/62 radioligand binding is determined in the presence of 50 μΜ NECA (5'-N-ethylcarboxamidadenosine). The final reaction volume is 100 pL, incubation time 90 min at room temperature. The reaction mixture is aspirated through a cell harvester under a vacuum of 25 mm Hg with Whatman GF/B glass fiber filter paper. (Pre-soak the filter paper in 0.5% polyethylimine for 3 h). The filter paper is washed four times with 1 mL ice-cold wash buffer (50 mM TrisHCl, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 0.9% NaCl pH 7.4) in a 96-well Brandel Cell Harvester. Radioactivity is detected on a beta-radiometer (1450 Microbeta, Wallac) in the presence of 200 pL HiSafe 3 cocktail. Inhibition [%] = 100-((activity in the presence of test substance-non-specific activity)/(total activity-non-specific activity))*100

Humán Adenozin A2b receptor kötésHuman Adenosine A2b receptor binding

Receptor-kötési vizsgálat: 20.8 pg fehérjét tartalmazó, humán A2b receptort expresszáló HEK-293 sejtek membrán preparátumát (Receptor Biology, Inc.) a vizsgálati anyag és 32.4 nM [3H]DPCPX (8-ciklopentil-l,3dipropilxantin) (800.000 dpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 mM benzamidin, 2 U/mL adenozindeamináz pH 6.5) inkubáljuk. A nem specifikus radioligand kötődés meghatározása 100 μΜ NECA (5'-N-etilkarboxamid-adenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 100 pL, inkubációs idő 30 perc szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/C üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával. (Szűrőpapír elöáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM TrisHCl pH 6.5) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitásReceptor binding assay: A membrane preparation of HEK-293 cells expressing human A2b receptor (Receptor Biology, Inc.) containing 20.8 pg of protein was incubated with the test substance and 32.4 nM [ 3 H]DPCPX (8-cyclopentyl-1,3dipropylxanthine) (800,000 dpm) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, 0.1 mM benzamidine, 2 U/mL adenosine deaminase pH 6.5). Nonspecific radioligand binding was determined in the presence of 100 μΜ NECA (5'-N-ethylcarboxamide-adenosine). The final reaction volume was 100 pL, incubation time 30 min at room temperature. The reaction mixture is aspirated through a cell harvester under a vacuum of 25 mm Hg with Whatman GF/C glass fiber filter paper inserted. (Pre-soak the filter paper in 0.5% polyethylimine for 3 hours). The filter paper is washed four times with 1 mL ice-cold wash buffer (50 mM TrisHCl pH 6.5) in a 96-well Brandel Cell Harvester. The radioactivity

48/62 detektálása bétasugárzás-mérőn történik (1450 Microbeta, Wallac) 200 pL HiSafe 3 koktél jelenlétében. Gátlás [%] = 100-((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitás-nem specifikus aktivitás)) *10048/62 is detected on a beta radiation meter (1450 Microbeta, Wallac) in the presence of 200 pL HiSafe 3 cocktail. Inhibition [%] = 100-((activity in the presence of test substance-non-specific activity)/(total activity-non-specific activity)) *100

Biológiai eredményekBiological results

Biológiailag hatásosnak azokat a vegyületeket tekintjük, melyek 1 μΜ-os koncentrációban 80 %-nál nagyobb hatással gátolják a radioizotópos ligand kötődését a humán adenozin A3 receptorokhoz a fent ismertetett mérési körülmények között.We consider compounds to be biologically active if they inhibit the binding of the radioisotope ligand to human adenosine A 3 receptors by more than 80% at a concentration of 1 μΜ under the measurement conditions described above.

A radioizotópos telítési görbe alapján Scatchard analízissel (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949) meghatározzuk az [125I]ABMECA radioligand disszociációs állandóját (Kd) a CHO-hA3 membrán preparátumon. A Kd ismeretében a Cheng-Prusoff képlettel (Y. J. Cheng és W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) kiszámoljuk a vizsgált vegyületek K; állandóit az IC50 értékeik alapján.Based on the radioisotope saturation curve, the dissociation constant (K d ) of the [ 125 I]ABMECA radioligand on the CHO-hA 3 membrane preparation is determined by Scatchard analysis (G. Scatchard, Ann. NY Acad. Sci. 51:660, 1949). Knowing AK d , the K d constants of the tested compounds are calculated using the Cheng-Prusoff formula (YJ Cheng and WH Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) based on their IC 50 values.

Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek közül számosán bizonyulnak biológiailag hatásosnak. Leghatásosabbnak az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek szükebb csoportját képező, 2. igénypont szerinti (IA) általános képletü vegyületek bizonyulnak. Ezek Ki értékei 5 vegyület kivételével nem haladják meg a 20 nM-t. Különösen előnyösek a példaképpen megadott molekulák, melyek K, értékei 0,69 nM és 0,19 nM közötti értéket mutatnak. A legelőnyösebb molekulák Kj értékei 0,15 és 0,14 nM.Several of the compounds of general formula (I), (II), (III) and (IV) have been shown to be biologically active. The most effective are the compounds of general formula (IA) according to claim 2, which constitute a narrower group of the compounds of general formula (I) according to claim 1. Their Ki values do not exceed 20 nM, with the exception of 5 compounds. The molecules given as examples are particularly preferred, which show Ki values between 0.69 nM and 0.19 nM. The most preferred molecules have Ki values between 0.15 and 0.14 nM.

49/6249/62

A vegyületeknek jó a biohasznosíthatósága és 4 nagyságrendnyi a receptorkötési szelektivitása a humán adenozin Ab A2a és A2b receptor altípusok tekintetében.The compounds have good bioavailability and 4 orders of magnitude of receptor binding selectivity for the human adenosine A b A 2a and A 2b receptor subtypes.

Továbbá hatástartamuk intravénás és orális adagolás után hosszabb, ED5o értékük alacsony, toxikológiai és mellékhatás profiljuk előnyös.Furthermore, their duration of action is longer after intravenous and oral administration, their ED 50 value is low, and their toxicological and side effect profile is favorable.

A fentiek valószínűsítik az (I) általános képletü vegyületek terápiás alkalmazhatóságát.The above suggests the therapeutic utility of the compounds of general formula (I).

50/6250/62

Claims (20)

Szabadalmi igénypontokPatent claims 1. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol1. Compounds of general formula (I), wherein Rl jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; R1 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált feni!-, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;R represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, a phenyl, thienyl or furyl group optionally substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a halogen atom, a 5 or 6-membered heteroaromatic ring optionally substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a halogen atom, containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom; R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1,3-butadienil-csoport;R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or, together, a 1,3-butadienyl group optionally substituted by a methylenedioxy group or by one or more C 1-4 straight or branched alkyl groups, C 1-4 straight or branched alkoxy groups, hydroxyl groups or halogen atoms; R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;R 6 represents a hydrogen atom, a cyano group, an aminocarbonyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group, or a carboxy group; R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy R represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally with a methylenedioxy group, or 51/62 egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű,51/62 a phenyl, benzyl, thienyl or furyl group substituted by one or more C1-4 straight or branched alkyl groups, C1-4 straight or branched alkoxy groups, hydroxy groups, trifluoromethyl groups, cyano groups, halogen atoms, or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring optionally substituted by one or more C1-4 straight or branched alkyl groups, C1-4 straight or branched alkoxy groups, or halogen atoms, containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom or one nitrogen atom and one sulfur atom, X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR8- csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport - ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;X represents a -CH 2 - group, a -NH- group, a -NR 8 - group, or a sulfur atom, or an oxygen atom, or a sulfo group or a sulfoxy group - where R represents a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms -; n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.n is zero, 1 or 2 and their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof. 2. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletű vegyületek, ahol2. Compounds of general formula (IA) forming a narrower group of compounds of general formula (I) according to Claim 1, wherein R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R 1 represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;R represents a hydrogen atom or a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos R represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally one or more alkyl groups having 1-4 carbon atoms 52/62 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;52/62 a phenyl, thienyl or furyl group substituted with a straight or branched alkyl group, a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, optionally substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, a 5 or 6-membered heteroaromatic ring containing one or two or three nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom; R9, R10, R1\ és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagyR 9 , R 10 , R 1 \ and R 12 independently represent a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, a hydroxyl group, or a halogen atom, or R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és R11 együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;R 9 and R 12 are hydrogen and R 10 and R 11 together form a methylenedioxy group; R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;R 6 represents a hydrogen atom, a cyano group, an aminocarbonyl group, a C 1-4 alkoxycarbonyl group, or a carboxy group; R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három R represents a hydrogen atom, a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, optionally substituted with a methylenedioxy group, or a phenyl, benzyl, thienyl, or furyl group substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, a hydroxy group, a trifluoromethyl group, a cyano group, a halogen atom, or optionally substituted with one or more straight or branched alkyl groups having 1-4 carbon atoms, a straight or branched alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or a halogen atom, one or two or three 53/62 nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű,53/62 a 5- or 6-membered heteroaromatic ring containing nitrogen atoms, or containing one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom, X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR8- csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport - ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;X represents a -CH 2 - group, a -NH- group, a -NR 8 - group, or a sulfur atom, or an oxygen atom, or a sulfo group or a sulfoxy group - where R 8 represents a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, or a cycloalkyl group having 3-6 carbon atoms -; n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.n is zero, 1 or 2 and their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof. 3. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletü vegyületek, ahol3. Compounds of general formula (IA) according to claim 2, wherein R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group; R jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;R represents a hydrogen atom or a methyl group; R3 jelentése fenil- vagy tienil- vagy furilcsoport;R 3 is phenyl or thienyl or furyl; R9, R10, R11, és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagyR 9 , R 10 , R 11 , and R 12 are independently hydrogen, C 1-4 straight or branched alkyl, C 1-4 straight or branched alkoxy, hydroxy, or halogen, or R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és R11 együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;R 9 and R 12 are hydrogen and R 10 and R 11 together form a methylenedioxy group; R6 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport;R 6 represents a hydrogen atom or a cyano group; R7 jelentése 4-metoxifenil-, 3-metilfenil-, 3-metoxifenil-, 3-tienil-, vagy 3-furil-csoport,R 7 is 4-methoxyphenyl, 3-methylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-thienyl, or 3-furyl, X jelentése -NH-csoport - vagy oxigénatom és n értéke 1 -,X is an -NH- group - or an oxygen atom and n is 1 -, 54/62 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.54/62 and their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof. 4. Az 1-3. igénypontok szerinti alábbi vegyületek: 3-metil-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)benzamid; 4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3,4-metiléndioxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-2-karboxamid;4. The following compounds according to claims 1-3: 3-methyl-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; 4-methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; 3-methoxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; 3,4-methylenedioxy-N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; N-(4-benzylamino-3-cyanoquinolin-2-yl)thiophene-2-carboxamide; N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid; 4-metoxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid;N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)-thiophene-3-carboxamide; 4-Methoxy-N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; 3,4-metiléndioxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-[2-furilmetilaminol-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamid;3,4-methylenedioxy-N-(4-[2-thienylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)benzamide; N-(4-[2-furylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)furan-2-carboxamide; N-(4-[2-furilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid, valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.N-(4-[2-furylmethylamino]-3-cyanoquinolin-2-yl)thiophene-3-carboxamide, as well as their salts, solvates, optically active isomers and salts and solvates thereof. 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és izomereik előállítására, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű bisz-savamidot, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, szelektíven hidrolizálunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület szubsztituenseit ismert módon egymásba átalakítjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, szolvátjává alakítjuk, vagy sójából, szolvátjából felszabadítjuk és/vagy optikailag aktív izomereire bontjuk, vagy az optikailag aktív izomert racém vegyületté alakítjuk.5. A process for the preparation of compounds of general formula (I), their salts, solvates and isomers, wherein in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are as defined in claim 1, characterized in that a bis-acid amide of general formula (II), wherein in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are as defined in claim 1, is selectively hydrolyzed, optionally the substituents of the compound of general formula (I) obtained are converted into each other in a known manner, and/or the compound of general formula (I) obtained is converted into its salt, solvate, or is liberated from its salt, solvate and/or is optically isomers, or the optically active isomer is converted into a racemic compound. 55/6255/62 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szelektív hidrolízist alkoholos közegben oldott alkáli-hidroxiddal, előnyösen metanolban oldott kálium- vagy nátriumhidroxiddal végezzük.6. The method according to claim 5, characterized in that the selective hydrolysis is carried out with alkali hydroxide dissolved in an alcoholic medium, preferably with potassium or sodium hydroxide dissolved in methanol. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1 igénypontban megadott - és/vagy sóját, szolvátját optikailag aktív izomerjét, ezek sóját, szolvátját és a gyógyszeriparban alkalmazott egy vagy több segédanyagot tartalmaz.7. A pharmaceutical composition, characterized in that it contains one or more compounds of general formula (I) - where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are as defined in claim 1 - and/or a salt, solvate, optically active isomer thereof, a salt, solvate thereof and one or more excipients used in the pharmaceutical industry. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (IA) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 X és n jelentése a 2. igénypontban megadott és/vagy sóját, szolvátját optikailag aktív izomerjét, ezek sóját, szolvátját és a gyógyszeriparban alkalmazott egy vagy több segédanyagot tartalmaz.8. A pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that it contains one or more compounds of general formula (IA) - where R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 X and n are as defined in claim 2 and/or a salt, solvate, optically active isomer thereof, a salt, solvate thereof and one or more excipients used in the pharmaceutical industry. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.9. Pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that it contains one or more compounds according to claim 4 as active ingredient. 10. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, alkalmazása olyan kórképek kezelésére, melyek létrejöttében az A3 receptor szerepet játszik.10. Use of compounds of general formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are as defined in claim 1, for the treatment of diseases in which the A 3 receptor plays a role. 56/6256/62 11. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor ligandként a szív, a vese, a légzőrendszer, és a központi idegrendszer zavarai esetén, az adenozinnak a növekvő daganatos sejtekre gyakorolt védő hatásának gátlására, a hízósejtek degranulácíójának megakadályozására, a citokinek termelődésének gátlására, a szembelnyomást csökkentésére, TNFa felszabadulás gátlására, az eozinofil és neutrofil granulociták, valamint más gyulladásos sejtek vándorlásának megakadályozására, a légcsövek összehúzódásának és a vérplazma érfalon való kijutásának gátlására.11. Use of compounds of general formula (I), where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are as defined in claim 1, as A 3 receptor ligands in disorders of the heart, kidney, respiratory system and central nervous system, for inhibiting the protective effect of adenosine on growing tumor cells, for preventing mast cell degranulation, for inhibiting cytokine production, for reducing intraocular pressure, for inhibiting TNFα release, for preventing the migration of eosinophil and neutrophil granulocytes and other inflammatory cells, for inhibiting the contraction of the trachea and the escape of blood plasma through the vascular wall. 12. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor antagonistaként, mint gyulladásgátló, antiasztmatikus, antiiszkémiás, antidepresszáns. antiarritmiás, vese funkciót védő, tumor gátló, antiparkinson és kognitív tevékenységet serkentő gyógyászati készítmény hatóanyaga, valamint olyan készítmények aktív komponense melyek használhatók lehetnek az alábbi megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére: szívizom károsodása reperfúzió során, krónikus obstruct!v tüdőbetegség (COPD) és felnőttkori légzési elégtelenség (ARDS) beleértve az idült hörghurut, a pulmonáris emphysema vagy nehézlégzés -, allergiás reakciók (pl. rhinitis, szömörce kiváltotta reakciók, csalánkiütés, scleroderma, arthritis), egyéb autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, Addison kór, Crohn betegség, psoriasis, izületi betegségek, magasvérnyomás, rendellenes neurológiai funkciók, glaukóma és diabetes.12. Use of compounds of general formula (I), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R , R , R , X and n are as defined in claim 1, as A 3 receptor antagonists, as anti-inflammatory, anti-asthmatic, anti-ischemic, antidepressant. an active ingredient of an antiarrhythmic, kidney-protective, tumor-inhibiting, antiparkinson and cognitive-stimulating medicinal product, as well as an active component of preparations that may be used for the treatment or prevention of the following diseases: myocardial damage during reperfusion, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and adult respiratory failure (ARDS) including chronic bronchitis, pulmonary emphysema or dyspnea -, allergic reactions (e.g. rhinitis, sumac-induced reactions, urticaria, scleroderma, arthritis), other autoimmune diseases, inflammatory bowel diseases, Addison's disease, Crohn's disease, psoriasis, joint diseases, high blood pressure, abnormal neurological functions, glaucoma and diabetes. 57/6257/62 13. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése a 1. igénypontban megadott, according to claims 10, 11 and 12 alkalmazása olyan kórképek kezelésére, mint az asthma, COPD és ARDS, glaukóma, tumor, allergiás és gyulladásos megbetegedések, ischemia, hypoxia, a szív ritmuszavarai és vese betegségek, mint aktív komponensek (?).13. The use of compounds of general formula (I), where in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , X and n are as defined in claim 1, according to claims 10, 11 and 12 for the treatment of diseases such as asthma, COPD and ARDS, glaucoma, tumors, allergic and inflammatory diseases, ischemia, hypoxia, cardiac arrhythmias and kidney diseases, as active components (?). 14. Az (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazása olyan kórképek kezelésére, melyek létrejöttében az A3 receptor szerepet játszik.14. Use of compounds of general formula (IA), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , X and n are as defined in claim 2, for the treatment of diseases in which the A 3 receptor plays a role. 15. Az (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor ligandként a szív, a vese, a légzörendszer, és a központi idegrendszer zavarai esetén, az adenozinnak a növekvő daganatos sejtekre gyakorolt védő hatásának gátlására, a hízósejtek degranulációjának megakadályozására, a citokínek termelődésének gátlására, a szembelnyomást csökkentésére, TNFa felszabadulás gátlására, az eozinofil és neutrofil granulociták, valamint más gyulladásos sejtek vándorlásának megakadályozására, a légcsövek összehúzódásának és a vérplazma érfalon való kijutásának gátlására.15. Use of compounds of general formula (IA), where in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , X and n are as defined in claim 2, as A 3 receptor ligands in disorders of the heart, kidney, respiratory system and central nervous system, for inhibiting the protective effect of adenosine on growing tumor cells, for preventing mast cell degranulation, for inhibiting cytokine production, for reducing intraocular pressure, for inhibiting TNFα release, for preventing the migration of eosinophil and neutrophil granulocytes and other inflammatory cells, for inhibiting the contraction of the trachea and the escape of blood plasma through the vascular wall. 16. Az (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor antagonistaként, mint gyulladásgátló, antiasztmatikus, antiiszkémiás, antidepresszáns, antiarritmiás, vese funkciót 16. Use of compounds of general formula (IA), wherein in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , X and n are as defined in claim 2, as A 3 receptor antagonists, as anti-inflammatory, antiasthmatic, anti-ischemic, antidepressant, antiarrhythmic, renal function 58/62 védő, tumor gátló, antiparkinson és kognitív tevékenységet serkentő gyógyászati készítmény hatóanyaga, valamint olyan készítmények aktív komponense, melyek használhatók lehetnek az alábbi megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére: szívizom károsodása reperfúzió során, krónikus obstructiv tüdőbetegség (COPD) és felnőttkori légzési elégtelenség (ARDS) - beleértve az idült hörghurut, a pulmonáris emphysema vagy nehézlégzés -, allergiás reakciók (pl. rhinitis, szömörce kiváltotta reakciók, csalánkiütés, scleroderma, arthritis), egyéb autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, Addison kór, Crohn betegség, psoriasis, izületi betegségek, magasvérnyomás, rendellenes neurológiai funkciók, glaukóma és diabetes.58/62 is an active ingredient in a protective, anti-tumor, anti-Parkinson and cognitive-stimulating medicinal product, as well as an active component of preparations that may be used to treat or prevent the following diseases: myocardial damage during reperfusion, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and adult respiratory failure (ARDS) - including chronic bronchitis, pulmonary emphysema or dyspnea -, allergic reactions (e.g. rhinitis, sumac-induced reactions, urticaria, scleroderma, arthritis), other autoimmune diseases, inflammatory bowel diseases, Addison's disease, Crohn's disease, psoriasis, joint diseases, high blood pressure, abnormal neurological functions, glaucoma and diabetes. 17. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R3, R . R . R‘, X es n jelentése a 1. igénypontban megadott, according to claims 14, 15 and 16 alkalmazása olyan kórképek kezelésére, mint az asthma. COPD és ARDS. glaukóma, tumor, allergiás és gyulladásos megbetegedések, ischemia, hypoxia, a szív ritmuszavarai és vese betegségek, mint aktív komponensek (?).17. The use of compounds of general formula (I), wherein in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 3 , R . R . R', X and n have the meanings given in claim 1, according to claims 14, 15 and 16 for the treatment of diseases such as asthma. COPD and ARDS. glaucoma, tumors, allergic and inflammatory diseases, ischemia, hypoxia, cardiac arrhythmias and kidney diseases, as active components (?). 18. A (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , X és n jelentése az 1. igénypontban megadott.18. Compounds of general formula (II), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R , R , R , R , X and n are as defined in claim 1. 19. A (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, 5 6 819. Compounds of general formula (III), where in the formula R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , 5 6 8 R , R , R , X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése fenilcsoporttól eltérő, ha R és R jelentése hidrogénatom, n=l, X jelentése -NH- csoport, R4 és R5 együttesen 1,3butadienil-csoportot képeznek és R6 jelentése cianocsoport.R, R, R, X and n are as defined in claim 1, with the proviso that R is other than phenyl when R and R are hydrogen, n=1, X is -NH-, R and R together form a 1,3- butadienyl group and R is cyano. 59/6259/62 20. A (IV) általános képletü vegyületek, ahol R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott.20. Compounds of formula (IV) wherein R 4 , R 5 and R 6 are as defined in claim 1. Bejelentő helyett a MeghatalmazottInstead of the notifier, the Authorized 60/6260/62
HU0200774A 2001-05-31 2002-03-01 Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates HUP0200774A2 (en)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200774A HUP0200774A2 (en) 2002-03-01 2002-03-01 Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
TW091110975A TWI328581B (en) 2002-03-01 2002-05-24 New compounds
IL15885402A IL158854A0 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
HRP20031091AA HRP20031091B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
NZ529966A NZ529966A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
PL02366516A PL366516A1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
US10/478,721 US6969723B2 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
AU2002304358A AU2002304358B2 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
CZ20033510A CZ20033510A3 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
EEP200300574A EE05304B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as adenosine A3 receptor ligands
CNB02810840XA CN1257160C (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
EP02732985A EP1390349B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
SK1414-2003A SK14142003A3 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
YUP-950/03A RS95003A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
CA2448561A CA2448561C (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands
EA200301317A EA006854B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine as ligands
KR1020037015646A KR100745307B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline Derivatives and Uses thereof as Adenosine A3 Ligands
MEP-186/08A MEP18608A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
BR0209719-2A BR0209719A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as a3 adenosine ligands
RU2003137836/04A RU2278112C2 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Derivatives of aminoquinoline and aminopyridine and their using as adenosine ligands a3
MXPA03010870A MXPA03010870A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands.
JP2003500059A JP4409935B2 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
PCT/HU2002/000048 WO2002096879A1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
ARP020102036A AR036074A1 (en) 2001-05-31 2002-05-31 DERIVATIVES OF AMINOQUINOLINE, THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, THE USE OF THE SAME FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION, A PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION AND THE INTERMEDIARIES USED IN SUCH PREPARATION PROCEDURE
TNPCT/HU2002/000048A TNSN03117A1 (en) 2001-05-31 2003-07-08 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
MA27388A MA26236A1 (en) 2001-05-31 2003-11-10 AMINOQUINOLINE AND AMINOPYRRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ADENOSINE A3 LIGANDS
IS7052A IS2773B (en) 2001-05-31 2003-11-26 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
NO20035300A NO327710B1 (en) 2001-05-31 2003-11-28 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A <N> 3 </N> ligands
CO03107462A CO5550457A2 (en) 2001-05-31 2003-12-05 AMINOQUINOLINE DERIVATIVES
BG108477A BG108477A (en) 2001-05-31 2003-12-19 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200774A HUP0200774A2 (en) 2002-03-01 2002-03-01 Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0200774D0 HUP0200774D0 (en) 2002-05-29
HUP0200774A2 true HUP0200774A2 (en) 2005-10-28

Family

ID=89575035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200774A HUP0200774A2 (en) 2001-05-31 2002-03-01 Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HUP0200774A2 (en)
TW (1) TWI328581B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200774D0 (en) 2002-05-29
TWI328581B (en) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7709489B2 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands
JP2011042653A (en) Triazolo-quinoline derivative useful as adenosine receptor ligand
JP4409935B2 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
JP2007500689A (en) Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
KR100725298B1 (en) Imidazoquinoline derivatives
HUP0200774A2 (en) Aminopyridine and aminoquinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates
HUP0400302A2 (en) Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0102279A2 (en) A3 antagonist amino-quinoline-derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
HUP0302440A2 (en) Aminoquinoline derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
KR20070020335A (en) Aminoquinoline Derivatives and Their Uses as Adenosine A3 Ligands
HUP0402424A2 (en) Imidazoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HK1077819B (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished