HUP0200774A2 - Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik - Google Patents

Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik Download PDF

Info

Publication number
HUP0200774A2
HUP0200774A2 HU0200774A HUP0200774A HUP0200774A2 HU P0200774 A2 HUP0200774 A2 HU P0200774A2 HU 0200774 A HU0200774 A HU 0200774A HU P0200774 A HUP0200774 A HU P0200774A HU P0200774 A2 HUP0200774 A2 HU P0200774A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
straight
carbon atoms
compounds
general formula
Prior art date
Application number
HU0200774A
Other languages
English (en)
Inventor
Péter Arányi
László Balázs
Mária Balogh
Imre Bata
Sándor Bátori
NAGY Lajos T.
Géza Tímári
Kinga Boér
Olivier Finance
Zoltán Kapui
Endre Mikus
Zsuzsanna Szamosvölgyi
Gábor Szeleczky
Katalin Urbán-Szabó
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to HU0200774A priority Critical patent/HUP0200774A2/hu
Priority to TW091110975A priority patent/TWI328581B/zh
Priority to CNB02810840XA priority patent/CN1257160C/zh
Priority to PL02366516A priority patent/PL366516A1/xx
Priority to YUP-950/03A priority patent/RS95003A/sr
Priority to MXPA03010870A priority patent/MXPA03010870A/es
Priority to KR1020037015646A priority patent/KR100745307B1/ko
Priority to PCT/HU2002/000048 priority patent/WO2002096879A1/en
Priority to RU2003137836/04A priority patent/RU2278112C2/ru
Priority to BR0209719-2A priority patent/BR0209719A/pt
Priority to MEP-186/08A priority patent/MEP18608A/xx
Priority to AU2002304358A priority patent/AU2002304358B2/en
Priority to NZ529966A priority patent/NZ529966A/en
Priority to CZ20033510A priority patent/CZ20033510A3/cs
Priority to EP02732985A priority patent/EP1390349B1/en
Priority to SK1414-2003A priority patent/SK14142003A3/sk
Priority to EA200301317A priority patent/EA006854B1/ru
Priority to IL15885402A priority patent/IL158854A0/xx
Publication of HUP0200774D0 publication Critical patent/HUP0200774D0/hu
Priority to HRP20031091AA priority patent/HRP20031091B1/xx
Priority to JP2003500059A priority patent/JP4409935B2/ja
Priority to US10/478,721 priority patent/US6969723B2/en
Priority to CA2448561A priority patent/CA2448561C/en
Priority to EEP200300574A priority patent/EE05304B1/xx
Priority to ARP020102036A priority patent/AR036074A1/es
Priority to TNPCT/HU2002/000048A priority patent/TNSN03117A1/en
Priority to MA27388A priority patent/MA26236A1/fr
Priority to IS7052A priority patent/IS2773B/is
Priority to NO20035300A priority patent/NO327710B1/no
Priority to CO03107462A priority patent/CO5550457A2/es
Priority to BG108477A priority patent/BG108477A/bg
Publication of HUP0200774A2 publication Critical patent/HUP0200774A2/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentésehidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncúalkilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenesvagy elágazó szénláncú alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom, 1-4szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetbenegy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncúalkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncúalkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, tienil-vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenesvagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagyelágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált,egy vagy két, vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egynitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egykénatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű; R4 és R5jelentése hidrogénatom, vagy együttesen, adott esetbenmetiléndioxicsoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagyelágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazószénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy halogénatommalszubsztituált 1,3-butadienil-csoport; R6 jelentése hidrogénatom,cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomosalkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport; R7 jelentése hidrogénatom,1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adottesetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomosegyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoporttal, 1-4 szénatomosegyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoporttal, hidroxicsoporttal,trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommalszubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adottesetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncúalkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncúalkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két,vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egyoxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5-vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, X jelentése -CH2- csoport, -NH-csoport, -NR8- csoport vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagyszulfocsoport vagy szulfoxicsoport - ahol R8 jelentése 1-4 szénatomosegyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomoscikloalkilcsoport - n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik,szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai. Atalálmány tárgyát képezik továbbá a (II), (III) és (IV) általánosképletű intermedierek is

Description

Jelen találmány az (I) általános képletü adenozin A3 receptor ligandokra, ezen belül előnyösen antagonistákra, azok sóira, szolvátjaira és izomereire, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, az (I) általános képletü vegyületek, sóik, szolvátjaik és izomereik alkalmazására, valamint az (I) általános képletü vegyületek sóik, szolvátjaik és izomereik előállítására és a (II), (III) és (IV) általános képletü új intermedierekre és azok előállítására vonatkozik.
Az adenozin számos biológiailag aktív endogén molekulának (ATP, NAD+, nukleinsavak) jól ismert komponense. Rendkívül hangsúlyos az a szabályozó szerep, melyet különböző fiziológiai folyamatokban tölt be. A szívre gyakorolt hatását már 1929-ben leírták (Drury és Szentgyörgyi, J. Physiol. 68:213, 1929). Az adenozin szabályozó működésének mind alaposabb feltárása, valamint az adenozin receptorok újabb altípusainak felfedezése lehetőséget teremtenek specifikus ligandok terápiás alkalmazására (S. A. Poulse és R. J. Quinn, Bioorg. and Med. Chem. 6:619, 1998).
Ezidáig az adenozin receptoroknak három fő osztálya ismert: Ab A2 és A3. Az Ai receptor altípus részben az adenil-cikláz gátlásáért felelős a Gj membrán-fehérjén keresztül, részben más másodlagos hírvivő rendszerek működését befolyásolja. Az adenozin A? receptor altípus további két altípusra osztható - A2A-ra és A2B-re -, mely receptorok agonisták hatására az adenil-ciklázt aktiválják. Az A3 receptor aminosav sorrendjét elsőként patkány here cDNS könyvtárából azonosították, majd bebizonyosodott, hogy ez megfelel egy újabb funkcionális adenozin receptornak. Az A3 receptor aktiválása szintén több másodlagos hírvivő rendszerrel van
2/62 kapcsolatban, mint például az adenil-cikláz enzim gátlása, a foszfolipáz C és D stimulálása.
Az adenozin receptorok számos szervben megtalálhatók, s végzik ezen szervek működésének szabályozását. Mind az Ab mind az A2a receptorok fontos szerepet töltenek be a központi idegrendszerben és a kardio-vaszkuláris rendszerben. A központi idegrendszerben az adenozin gátolja az ingerületátvivö anyagok felszabadulását, s ezt a hatását Ai receptorokon keresztül képes kifejteni. Szintén az Ai receptor közvetíti a szíven az adenozin negatív inotrop, kronotrop és dromotrop hatását. Az agy striátumán viszonylag nagyobb számban fellelhető A2a receptor a dopamin receptorral lép interakcióba az ingerületátvitel szabályozásában. Az endoteliális simaizmokon expresszálódó A2a receptor pedig az adenozin indukálta vazodilatációt közvetíti.
Az adenozin A2b receptorok szöveti eloszlása nagyon gazdag a hírvivő RNS szintjén történt kimutatás szerint. Szinte minden sejttípuson fellelhető, de legnagyobb mennyiségben a bél egyes szakaszain és a húgyhólyagban expresszálódik. Ez az altípus is valószínűleg fontos funkciót tölt be az érizom-tónus szabályozásában, valamint szerepe van a hízósejtek működésében.
Az adenozin A3 receptor szervezeti eloszlását az A2b receptorhoz hasonlóan, s az Ai és A2a receptortól eltérően, nem fehérje szinten, hanem a hírvivő RNS szintjén keresztül térképezték fel. Az A3 receptorok száma meglehetősen alacsony a többi altípushoz viszonyítva, és erősen faj függő. Elsősorban a központi idegrendszerben, a herében, az immunrendszerben található, és szerepe lehet a hízósejtekből történő mediátor felszabadulás szabályozásában az azonnali túlérzékenységi reakciókban.
3/62
Az irodalomban ezidáig publikált adenozin A3 antagonisták a flavonoidok, a 1,4-dihydropiridin származékok, a triazolokinazolinok, a tiazolonaftiridinek és a tiazolopirimidinek családjába tartoznak. Jelen találmány egy újabb szerkezeti típusra, amino-kinolin származékokra vonatkozik, mint hatékony A3 antagonistákra.
A terápiás használhatóság szempontjából alapvető jelentőségű annak biztosítása, hogy a molekula ne kötődjön, vagy csak igen nagy koncentrációban kapcsolódjon az Ab A2a és A2b adenozin receptor altípusokhoz. Jelen találmányunk az adenozin A3 receptor altípusra nézve nagy szelektivitással bíró (I) általános képletü vegyületekre, azok sóira, szolvátjaira és izomereire vonatkozik.
Célul tűztük ki, hogy főleg kinolin vázas A3 ligandokat, ezen belül előnyösen antagonistákat állítsunk elő, melyek antagonista hatása igen erős, amellett szelektívek az A3 receptorra, azaz jóval kisebb koncentrációban gátolják az A3 receptort az Ab A2a és A2b receptorhoz képest. További cél volt, hogy az új vegyületek stabilitása, biohasznosíthatósága, terápiás indexe, toxicitásának mértéke lehetővé tegye a gyógyszerhatóanyaggá való fejleszthetőséget. Cél volt továbbá, hogy a vegyületek orálisan alkalmazhatók legyenek, enterális felszívódásuk ezt biztosítsa.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületek, - ahol
R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos
4/62 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenik, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;
R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1,3-butadienil-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy
5/62 oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, o
X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR - csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport o
- ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;
n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, izomereik és ezek sói és szolvátjai a fentiekben ismertetett követelményeknek megfelelnek.
A fent felsorolt egyes szubsztituensek részletes jelentése a következő: Az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporton metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, sekunder-butil-, terciel-butil-, előnyösen etil- vagy metilcsoportot értünk.
Az 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporton metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, sekunder-butoxi, terciel-butoxi-, előnyösen etoxi- vagy metoxicsoportot értünk.
A 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexilcsoportot jelent.
Az 1,3-butadienil-csoport alatt a (-CH=CH-CH=CH-)-csoportot értjük, azaz az R4 és R5 szubsztituenssel szubsztituált piridingyürű egy benzopiridin-, vagy triviális néven egy kinolingyürű.
Az egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű pírról, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, piridin, pirimidin, piridazin, pirazin és 1,3,4-triazin gyűrűt jelent. A gyűrű adott esetben 1-4
6/62 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet.
Az egy nitrogénatomot és egy oxigén vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol gyűrűt jelenthet. A gyűrű adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sói szervetlen és szerves savakkal, valamint bázisokkal képzett sókat jelentenek. Előnyösek a farmakológiailag elfogadható savakkal, például sósavval, kénsavval, etánszulfonsavval borkősavval, almasavval, citromsavval, valamint bázisokkal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, etanolaminnal képzett sók.
A szolvátok különböző oldószerekkel, például vízzel vagy etanollal képzett szolvátokat jelentenek.
Az (I) általános képletű vegyületek geometriai és optikai izomériát is mutatnak, ezért a találmány tárgyát képezik a geometriai izomerek keverékei, a racém vagy optikailag aktív geometriai izomerek és ezek sói és szolvátjai is.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok az (IA) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos 7/62 egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;
R9, R10, R11, és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagy
R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és Rn együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;
R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;
R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy
8/62 oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű,
X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR8- csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport
Q
- ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;
n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
Az (IA) általános képletü vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;
R jelentese hidrogénatom, vagy metilcsoport;
R3 jelentése fenil- vagy tienil- vagy furilcsoport;
R9, R10, R11, és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagy
R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és R11 együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;
R6 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport;
R7 jelentése 4-metoxifenil-, 3-metilfenil-, 3-metoxifenil-, 3-tienil-, vagy 3furil-csoport,
X jelentése -NH-csoport - vagy oxigénatom és n értéke 1 -,
9/62 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek, melyek a fentiekben ismertetett követelményeknek megfelelnek: 3-metil-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid;
4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3,4-metiléndioxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-2-karboxamid;
N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid; 4-metoxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3,4-metiléndioxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-[2-furilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamid;
N-(4- [2-furilmetilamino] -3 -ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3 -karboxamid, valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
Jelen találmányunk további tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületeket, izomereiket, sóikat, szolvátjaikat tartalmazó gyógyászati készítmények, melyek előnyösen orális készítmények, de az inhalálható, a parenterálisan adagolható, illetve a transzdermálisan alkalmazható készítmények is a találmány tárgyát képezik. A fenti gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, például tabletták, pelletek, kapszulák, tapaszok, oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. A szilárd adagolási formák, mindenekelőtt a tabletták és kapszulák a preferáltak.
10/62
A fenti gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott segédanyagok felhasználásával és szokásos gyógyszertechnológiai műveletekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek alkalmasak olyan kórképek kezelésére, melyek létrejöttében az A3 receptor szerepet játszik.
Az A3 receptoron szelektíven ható molekulák terápiás kezelésre és/vagy megelőző kezelésre lehetnek alkalmasak a szív, a vese, a légzőrendszer, a központi idegrendszer működési zavarai esetén. Gátolják az adenozinnak a növekvő daganatos sejtekre gyakorolt védő hatását, megakadályozzák a hízósejtek degranulációját, gátolják a citokinek termelődését, csökkentik a szembelnyomást, gátolják a TNFa felszabadulást, gátolják az eozinofil és neutrofil granulociták, valamint más gyulladásos sejtek vándorlását, gátolják a légcsövek összehúzódását és a vérplazma érfalon való kijutását.
A fenti hatások alapján az adenozin A3 receptor antagonistái mint gyulladásgátló, antiasztmatikus, antiiszkémiás, antidepresszáns, antiarritmiás, vese funkciót védő, tumor gátló, antiparkinson és kognitív tevékenységet serkentő szerek lehetnek terápiásán alkalmazhatók. Ezenkívül használhatók lehetnek az alábbi megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére: szívizom károsodása reperfúzió során, krónikus obstructiv tüdőbetegség (COPD) és felnőttkori légzési elégtelenség (ARDS) - beleértve az idült hörghurut, a pulmonáris emphysema vagy nehézlégzés -, allergiás reakciók (pl. rhinitis, szömörce kiváltotta reakciók, csalánkiütés, scleroderma, arthritis), egyéb autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, Addison kór, Crohn betegség, psoriasis, izületi betegségek,
11/62 magasvérnyomás, rendellenes neurológiai funkciók, glaukóma és diabetes (K. N. Klotz, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; P. G. Baraldi és P. A. Borea, TiPS 21:456, 2000).
A jelen találmány szerinti vegyületek előnyösen használhatók olyan kórképek kezelésére, mint az asthma, COPD és ARDS, glaukóma, tumor, allergiás és gyulladásos megbetegedések, ischemia, hypoxia, a szív ritmuszavarai és vese betegségek.
Találmányunk további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületek alkalmazása a fenti kórképek kezelésére. A javasolt napi dózis 1-100 mg hatóanyag a betegség természetétől és súlyosságától, a beteg nemétől, testsúlyától stb. függően.
A találmány további tárgyát képezi az (I) általános képletü vegyületek valamint a (II), (III) és (IV) általános képletü intermedierek előállítása.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületek újak. A (II), (III) és (IV) általános képletben feltüntetett szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott.
Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü bisz-savamidot szelektíven hidrolizáljuk és a kapott (I) általános képletü vegyületet kívánt esetben sójává, szolvátjává alakítjuk vagy sójából, szolvátjából felszabadítva geometriai izomereire, optikai izomereire bontjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek szubsztituensei ismert módon egymásba átalakíthatóak.
Szelektív hidrolízist előidéző ágensként alkoholban, előnyösen metanolban oldott alkálihidroxidot, előnyösen káliumhidroxidot és/vagy
12/62 nátriumhidroxidot alkalmazhatunk, de más, a szerves kémiából ismert, amidok hidrolízisét elősegítő vegyületek is alkalmazhatóak.
A szelektív hidrolízis széles hőmérséklet tartományban végrehajtható; előnyös a 20 °C- 100 °C közötti hőmérséklet tartomány.
A (II) általános képletű intermedierek -mely képletben R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , X és n jelentése a fentiekben megadott- több ismert módszer közül például az 1. reakcióséma szerint állíthatók elő a (III) képletü vegyületekből a szerves kémiából ismert acilezési eljárásoknak megfelelően. Acilezési ágensként előnyösen savkloridot, savmegkötöként pedig trietilamint és/vagy piridint alkalmazhatunk, de más savmegkötö ágensként ismert vegyületek is alkalmazhatóak.
A (III) általános képletü vegyületek - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, a (IV) képletü vegyületekből - önmagában ismert módszerekkel (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000) állíthatók elő.
A (IV) általános képletü vegyületek - ahol R4, R5 valamint R6 jelentése a fent megadott a (V) képletü vegyületből - önmagában ismert módszerekkel (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987) állíthatók elő.
A (V) általános képletü vegyületek előállítása - ahol R4, R5 valamint R6 jelentése a fent megadott - önmagában ismert módszerekkel (Pfizer (Inc) USP 4,175,193) történik.
A találmány szerinti (I), (II), (III) és (IV) általános képletü vegyületeket, előállításukat és biológiai aktivitásukat az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban leírtakra korlátoznánk.
13/62
Példák
1. példa
3-Metil-N-(4-benzilamíno-3-ciano-kinolin-2-il)benzamid:
Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése <“T cianocsoport, R jelentése 3-metilfenil-csoport, X jelentésé -NH-csoport, n értéke 1.
a.) 2-Amino-3-ciano-4-klór-kinolin·.
g 2-amino-3-ciano-4-hidroxi-kinolin és 15 ml foszforoxiklorid keverékét 110 °C-n kevertetjük. Ezt követően a lehűtött reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük és 60 ml 10 %-os nátriumhidroxid oldattal semlegesítjük A sárga csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. Szárítás után 7.5 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 210 °C.
NMR, δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.53-7.57 ppm, (d, 1H, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, 1H, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, 1H, 8-H)
b.) 2-Amino-3-ciano-4-benzilamino-kinolin g 2-amino-3-ciano-4-klór-kinolint 11 ml benzilaminnal 3 órán át 130 °Con kevertetünk, majd a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A kapott halványsárga anyagot 25 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk, így 5.2 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 206 °C.
14/62
NMR, δΗ (400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22 ppm, (s, 2H, NH2), 7.14-7.16 ppm, (dd, 1H, 6-H), 7.24-7.26 ppm,(dd,lH, 5H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, 1H, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, 1H, 8-H), 8.30-8.33 ppm, (t, 1H, NH)
Benzilamin helyett 2-aminometilpiridint, vagy 3-aminometilpiridint vagy 4aminometilpiridint alkalmazva a megfelelő III általános képletű vegyületek állíthatók elő.
c.) 3-Metil-N-(3-metilbenzoil)-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)benzamíd:
g 2-amino-3-ciano-4-benzilamino-kinolin 30 ml piridinnel készült oldatába keverés közben 0 °C-on 6 ml 3-metilbenzoil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 8 órán át 80 °C-on kevertetjük. Ezután 150 ml jeges vízre öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük, majd kétszer egymás után 40 ml vízzel mossuk. A kapott fehér kristályos anyagot 200 ml etanolból átkristályosítjuk. így 9.2 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 234 °C.
Acilezőszerként piridin-3-karbonsavkloridot alkalmazva a megfelelő II általános képletű vegyület állítható elő
d.) 3-Metil-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid g 3-metil-N-(3-metilbenzoil)-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)benzamid 80 ml acetonitrillel készített oldatához 20 ml IN-os káliumhidroxid metanolos oldatát öntjük. A reakcióelegyet 3 percen keresztül forraljuk, majd 3 ml jégecetet öntünk hozzá, majd 50 ml IM-os
15/62 nátriumhidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük és a kivált kristályokat leszűrjük. A fehér kristályos anyagot 130 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, így 3.1 g fenti, (I) általános képletü vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 230 °C.
2. példa
4-Metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid
Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 4-metoxifenil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint és a 4-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(4-benzilamino-3ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 188 °C.
A címszerinti vegyület nátrium sóját az alábbiak szerint állítjuk elő: 4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamidot metanolban feloldunk és ekvivalens metanolban oldott nátriumhidroxidot adunk hozzá.
A kivált fehér kristályos anyagot leszűrjük. Op.: 255 °C.
A címszerinti vegyület etánszulfonát sóját az alábbiak szerint állítjuk elő:
16/62
4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamidot metanolban feloldunk és ekvivalens mennyiségű etánszulfonsavat adunk hozzá. A kivált fehér kristályos anyagot leszűrjük. Op.: 223 °C.
3. példa
3-Metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid
Az (I) általános összegképletü képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R jelentése cianocsoport, R jelentése 3-metoxifenil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint és a 3-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 3-metoxi-N-(3-metoxibenzoil)-N-(4-benzilamino-3ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 186 °C.
4. példa
3,4-Metiléndioxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid
Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 3,4-metiléndioxifenil-csoport, X jelentése -NHcsoport, n értéke 1.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint és a 4-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában
17/62 ismertetett módszerrel 3,4-metiléndioxi-N-(3,4-metiléndioxibenzoil)-N-(4benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyidet olvadáspontja 231 °C.
5. példa
N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-2-karboxamid
2
Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése fenilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 2-tieml-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4benzilamino-kinolint tiofén-2-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(2-tiofénkarbonil)-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)tiofén-2-karboxamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1.
i példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 197 °C.
6. példa
N-(4-[2-tienilmetilamino1-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid
9
Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése 2tienilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 3-tienil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
18/62
a.) 2-amino-3-ciano-4-(2-tienilmetilamino)-kinolin
Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 5 g 2-amino-3-ciano-4klór-kinolint 11 ml 2-tienilmetilaminnal 3 órán át 130 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A kapott halványsárga anyagot 25 ml etanolból átkristályosítjuk. így 5.2 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 208 °C.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon az előzőleg előállított 2-amino-3ciano-4-(2-tienilmetilamino)l-kinolint tiofén-3-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(3-tiofénkarbonil)-N-(4-(2tienilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamiddá alakítunk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapunk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 223 °C.
7. példa
4-metoxi-N-(4-12-tienilmetilamino1-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid 12 3
Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése 2tienilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R jelentése 4-metoxifenil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
A 6. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4-(2tienilmetilamino)-kinolint és 4-metoxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 4-metoxi-N-(4-metoxibenzoil)-N-(4-(2-tienilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamiddá alakítunk, melynek szelektív
19/62 hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 173 °C.
8. példa 3,4-metiléndioxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2tienilcsoport, R4és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 3,4-metiléndioxifenil-csoport, X jelentése -NHcsoport, n értéke 1.
A 6. példában leírtakkal analóg módon előállított 2-amino-3-ciano-4-(2tienilmetilaminoj-kinolint és 3,4-metiléndioxibenzoil-kloridot az 1. példában ismertetett módszerrel 3,4-metiléndioxi-N-(3,4metiléndioxibenzoíl)-N-(4-(2-tienilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)benzamiddá alakítunk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 241 °C.
9, példa
N-(4-[2-furilmetilamino1-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamid
Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése 2furilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 2-furil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
a.) 2-amino-3-cíano-4-(2-furilmetilamino)-kinolin
20/62
Az 1. példában leírtakkal analóg módon előállított 5 g 2-amino-3-ciano-4klór-kinolint 1 ml 2-furilmetil-metilaminnal (furfurilamin) 3 órán át 130 °Con kevertetjük, majd a reakcióelegyet 50 ml vízre öntjük, a kivált csapadékot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A kapott halványsárga anyagot 20 ml etanolból átkristályosítjuk. így 4.8 g fenti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 208 °C.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon az előzőleg előállított 2-amino-3ciano-4-(2-furilmetilamino)l-kinolint furán-2-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(2-furánkarbonil)-N-(4-(2furilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamiddá alakítjuk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a címszerinti (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 196 °C.
10. példa
N-(4-r2-furilmetilaminol-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid 19. 9
Az (I) általános képletben R és R jelentése hidrogénatom, R jelentése 2furilcsoport, R4 és R5 együttes jelentése 1,3-butadienilcsoport, R6 jelentése cianocsoport, R7 jelentése 3-tienil-csoport, X jelentése -NH-csoport, n értéke 1.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon az előzőleg előállított 2-amino-3ciano-4-(2-furilmetilamino)l-kinolint tiofén-3-karbonsavkloriddal az 1. példában ismertetett módszerrel N-(3-tiofénkarbonil)-N-(4-(2furilmetilamino)-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamiddá alakítunk, melynek szelektív hidrolízisével az 1. példában leírtakkal analóg módon a
21/62 címszerinti (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A címszerinti vegyület olvadáspontja 118 °C.
Az 1. példa szerint előállított további (I) általános képletü vegyületek szerkezetét és fizikai állandóit az I. és II. táblázatok tartalmazzák.
22/62
I. TÁBLÁZAT
R3 / /(CH2)n
H
No.: X R3 R6 R7 n Op [°C]
11. NH CN 1 237
12. NH CN OMe 1 128
13. NH CN ^^^.OMe ^^OMe 1 116
14. NH CN OMe 1 100,5
15. NH CN \^^.OMe y^OMe OMe 1 223
23/62
16. NH CN 1 193,5
17. NH CN \^.CI 1 193
18. NH CN 1 208
19. NH CN \θ/θΡ3 1 215
20. NH CN 1 250
21. NH CN ^ζ^Μθ 1 205
22. NH CN 1 238
23. NH CN ^.0 11 1 212
24. NH CN P 1 215
25. NH CN P 1 234
24/62
26. NH CN 1 160,5
27. NH CN —Me 1 184
28. NH CN Me 1 141,5
29. NH CN Me .. \ .Me k^ivie 1 194
30. NH c* kJ CN 1 203
31. NH 0. kJ CN ^^^OMe 1 152
32. NH kJ CN χγ^ΟΜε 1 190
33. NH kJ CN ^χ^χ^-Ο 1 202
34. NH .0 kJ CN \^^/Μθ 1 . 207
35. NH ^/0. kJ CN P 1 159
25/62
36. NH kJ CN kJ 1 200
37. NH kJ CN 1 206
38. NH kJ CN 1 221
39. NH kJ CN kJ 1 198
40 NH kJ CN P 1 158
41. NH ^/S kJ CN kJ 1 178
42. NH CN 1 198,5
43. NH TJ CN 1 197,5
44. NH OMe CN OMe 1 191
45. NH CN 1 168,5
26/62
46. N-Me CN 1 155
47. NH H 1 172
48. NH H \^\^0Me 1 250
49. NH H 1 264
50. NH Ίθ H C) 1 265
51. NH H ^s. 1J 1 163
52. O CN 1 157
53. S CN 1 196
54. s=o CN 1 205
55. NH H CN ^^OMe 0 266
27/62
56. NH CN 1 154
57 NH __,S. CN 1 145
28/62
II. TÁBLÁZAT
R1 R2 R3 R4 R5 R7 Op [°C]
58. Me Η Q '^^^OMe 165
59. Η Me 145
60. Η Η 119
61. Η Η 1J 119
29/62
62. Η Η 243
63. Η Η Cl ^^^OMe 176
64. Η Η _/s. Cl ^ζ^ΟΜβ 171
65. Η Η Cl^^^ 199
66. Η Η 1J XX^^OMe 203
67. Η Η 180
68. Η Η 117
70. Η Η 1J 153
30/62
71. Η Η 215
72. Η Η 237
73. Η Η ^ /S. V? 275
74. Η Η s. ^^ζ'^ΟΜθ 245
75. Η Η 0 247
76. Η Η 222
77. Η Η 218
78. Η Η 1J ^ζ^ΟΜβ 214
79. Η Η .sx Q 252
31/62
80. Η Η 178
81. Η Η Me 173
82. Η Η Q V? 212
83. Η Η ^''(JMe 184
84. Η Η Q 150
85. Η Η Me ^^^'OMe 195
86. Η Η ,sx \kJ Me ^ζ^ΟΜβ 171
87. Η Η ^^^OMe 217
32/62
88. Η Η kJ 149
89. Η Η Me 135
90. Η Η kJ JJ Me 127
91. Η Η ,δχ kJ 257
92. Η Η kJ ^/S kJ 260
93. Η Η Ιχ^\ ,S kJ 153
94. Η Η <5χ kJ S o 145
95. Η Η ^/S kJ MeO^^ ^^^OMe 214
96. Η Η MeO^^\ 183
33/62
97. H H H H OMe 167
98. H H H H -x^x^/OMe 162
99. H H H H ^^^OMe 183
100 H H H H \x°x V? 216
101 H H H H tJ 206
Az 1. példa szerint előállított (II) általános intermedierek szerkezetét és fizikai paramétereit a III. táblázat tartalmazza.
34/62
III. TÁBLÁZAT
No.: X R3 R6 R7 Op [°C]
102 NH CN 0 213
103. NH CN OMe 208
104 NH CN x^OMe 178 s
105 NH CN 158
106 NH CN \^-^OMe OMe 210
35/62
107 NH CN ^^^^Me 223
108 NH CN ^^^^k^Me 224
109 NH CN Jjl 212
110 NH CN 198
111 NH OMe CN ^^^OMe 208
112 NH OMe CN ^^^OMe 168
113 NH Cl CN ^^^OMe 168
114 NH CN ..(l· kJ 225 .
115 NH CN Me 152
36/62
116 NH CN Et 192
117 NH 11 CN 177
118 NH 11 CN x^X^OMe 169
119 NH 11 CN 151
120 NH C) 11 CN X^^Me 218
121 NH ^ox 11 CN ^0. 11 194
122 NH 11 CN 188
123 NH ^/S 11 CN XX > 179
124 NH 11 CN 239
125 NH H 162
37/62
126 NH H 262
127 S CN 170
128 O ω // o CN 228
Az 1. példa szerint előállított (III) és (Illa) általános képletü intermedierek szerkezetét és fizikai paramétereit a IV. táblázat tartalmazza.
IV TÁBLÁZAT
No. R1 R2 R3 R4 R5 X n Op [°C]
129 H H OMe NH 1 192
130 H H NH 1 202
38/62
131 Η Η ΝΗ 1 250
132 Η Η ΝΗ 1 167
133 Η ΝΗ 1 183
134 Η ^Me ΝΗ 1 182
135 Η Η Q ΝΗ 2 172
136 Η Η \^,OMe ^^ΌΜθ ΝΗ 2 143
137 Η .cMe ΝΗ 2 129
138 Η ^Me ΝΗ 2 136
139 Η Η Ν- Me 1 212
39/62
140 Η Η S 1 168
141 Η Η 0 1 213
142 Η Η ΝΗ 1 234
143 Η Η V? Cl\^\ ΝΗ 1 221
144 Η Η Μθν^^\ ΝΗ 1 198
145 Η Η MeO\^\ ΝΗ 1 201
146 Η Η ~^xsx χ ΝΗ 1 213
147 Η Η 11 ΝΗ 1 198
147 Η Η ΝΗ 1 201
40/62
148 Η Η Me NH 1 167
149 Η Η Me NH 1 156
150 Η Η OMe NH 1 187
151 Η Η ^OMe NH 1 178
152 Η Η S. 1J NH 1 207
153 Η Η Q Cl^^ NH 1 217
154 Η Η ^/S cT NH 1 204
155 Η Η cT NH 1 216
41/62
156 Η Η 1J Cl NH 1 205
158 Η Η Cl NH 1 213
159 Η Η Η0χζ^ NH 1 200
160 ^θ NH 0 214
42/62
Az 1. példa szerint előállított (IV) általános képletü intermedierek szerkezetét és fizikai paramétereit a V. táblázat tartalmazza.
V. Táblázat
Cl
I RkA/CN sX·
R N NH2
No: R4 R5 Op [°C]
161. 360
162. 250
163. 278
164 283
165. 360
166. ΟΛΛβ 234
43/62
167 Me 246
168 267
169 293
170 Cl 289
171 cT 307
44/62
172. példa
Ismert módon az alábbi összetételű tablettát állítjuk elő
Hatóanyag: 25 mg
Laktóz 50 mg
A vicéi 21 mg
Crospovidone 3 mg
Magnéziumsztearát 1 mg
Biológiai vizsgálatok
Metodikai leírások
Humán Adenozin A3 receptor kötés
Membrán preparátum elkészítése: humán A3 receptort expresszáló klónozott aranyhörcsög ovárium sejteket (továbbiakban lásd CHO-hA3) megfelelő módon fenntartunk és szaporítunk. Konfluens sejtréteg elérése után a sejtekről a tenyésztő folyadékot 37 °C-os PBS-sel lemossuk, majd jéghideg PBS-sel a sejteket felvesszük. Az összegyűjtött sejteket PBS-sel 3szor mossuk, centrifugáljuk (1000 x g 10 perc) (Sigma 3K30), majd teflonos homogenizálóval (B.Braun Potter S) 1500/perc fordulatszámon 15 sec-ig homogenizáljuk az alábbi pufferben: 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8.0. A homogenizátumot centrifugáljuk 43.000 g-vel 10 percig. A csapadékot a fenti pufferrel felvesszük 0.1 mg/ml fehérje koncentráció (Bradford módszer) beállításával. Az alikvótozott membrán preparátumokat további felhasználásig -80 °C-on tároljuk.
45/62
Receptor-kötési vizsgálat: a CHO-hA3 membrán preparátumot (2 pg fehérje tartalom) a vizsgálati anyag és 0.5 nM [125I]AB-MECA (4-amino-3jód-benzil-5'-N-metilkarboxamid-adenozin) (100.000 cpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 3 U/mL adenozin deamináz, pH 8.0) inkubáljuk. A nem specifikus radioligand kötődés meghatározása 100 μΜ R-PIA (N6-[L-2-fenil-isopropil]adenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 50 pL, inkubációs idő 60 perc szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/B üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával, (filter előáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA pH 8.0) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás detektálása gammasugárzás-mérőn történik (1470 Wizard, Wallac). Gátlás [%] = 100((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitásnem specifikus aktivitás))* 100
Humán Adenozin Aj receptor kötés
Membrán preparátum elkészítése: humán Aj receptort expresszáló klónozott aranyhörcsög ovárium sejteket (továbbiakban lásd CHO-hAi) megfelelő módon fenntartunk és szaporítunk. Kontinens sejtréteg elérése után a sejtekről a tenyésztő folyadékot 37 °C-os PBS-sel lemossuk, majd jéghideg PBS-sel a sejteket felvesszük. Az összegyűjtött sejteket PBS-sel 3szor mossuk, centrifugáljuk (1000 x g 10 perc) (Sigma 3K3O), majd teflonos homogenizálóval (B.Braun Potter S) 1500/perc fordulatszámon 15 sec-ig homogenizáljuk az alábbi pufferben: 50 mM TrisHCl, pH 7.4. A homogenizátumot centrifugáljuk 43.000 g-vel 10 percig. A csapadékot a
46/62 fenti pufferrel felvesszük 5 mg/mL fehérje koncentráció (Bradford módszer) beállításával. Az alikvótozott membrán preparátumokat további felhasználásig -80 °C-on tároljuk.
Receptor-kötési vizsgálat: a CHO-hAi membrán preparátumot (50 pg fehérje tartalom) a vizsgálati anyag és 10 nM [3H]CCPA (2-klór-N6ciklopentil-adenozin) (80.000 dpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM TrisHCl, pH 7.4, 3 U/mL adenozin deamináz) inkubáljuk. A nem specifikus radioligand kötődés meghatározása 10 μΜ R-PIA (N6-[L-2-fenilisopropil]adenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 100 pL, inkubációs idő 3 óra szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/B üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával. (Szűrőpapír előáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM TrisHCl, pH 7.4) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás detektálása bétasugárzás-mérön történik (1450 Microbeta, Wallac) 200 pL HiSafe 3 koktél jelenlétében. Gátlás [%] = 100-((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitás-nem specifikus aktivitás)) *100
Humán Adenozin Á2a receptor kötés
Receptor-kötési vizsgálat: 7 pg fehérjét tartalmazó, humán A2a receptort expresszáló HEK-293 sejtek membrán preparátumát (Receptor Biology, Inc.) a vizsgálati anyag és 20 nM [3H]CGS-21680 (2-[p-(2karboniletil)feniletilamino]-5'-N-etilkarboxamid-adenozin) (200.000 dpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM Tris HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 2 U/mL adenozin-deamináz pH 7.4) inkubáljuk. A nem specifikus
47/62 radioligand kötődés meghatározása 50 μΜ NECA (5'-N-etilkarboxamidadenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 100 pL, inkubációs idő 90 perc szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/B üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával. (Szűrőpapír elöáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM TrisHCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.9% NaCl pH 7.4) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás detektálása bétasugárzás-mérön történik (1450 Microbeta, Wallac) 200 pL HiSafe 3 koktél jelenlétében. Gátlás [%] = 100-((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitás-nem specifikus aktivitás))*100
Humán Adenozin A2b receptor kötés
Receptor-kötési vizsgálat: 20.8 pg fehérjét tartalmazó, humán A2b receptort expresszáló HEK-293 sejtek membrán preparátumát (Receptor Biology, Inc.) a vizsgálati anyag és 32.4 nM [3H]DPCPX (8-ciklopentil-l,3dipropilxantin) (800.000 dpm) jelenlétében inkubációs pufferben (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1 mM benzamidin, 2 U/mL adenozindeamináz pH 6.5) inkubáljuk. A nem specifikus radioligand kötődés meghatározása 100 μΜ NECA (5'-N-etilkarboxamid-adenozin) jelenlétében történik. A reakció végtérfogata 100 pL, inkubációs idő 30 perc szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet sejt-gyűjtőn átszívjuk 25 Hgmm-es vákuum alatt Whatman GF/C üvegszálas szűrőpapír közbeiktatásával. (Szűrőpapír elöáztatása 0.5% polietiliminben 3 órán át). A szűrőpapírt négyszer mossuk 1 mL jéghideg mosópufferrel (50 mM TrisHCl pH 6.5) 96-lyukú Brandel Cell Harvester-en. A radioaktivitás
48/62 detektálása bétasugárzás-mérőn történik (1450 Microbeta, Wallac) 200 pL HiSafe 3 koktél jelenlétében. Gátlás [%] = 100-((aktivitás teszt anyag jelenlétében-nem specifikus aktivitás)/(total aktivitás-nem specifikus aktivitás)) *100
Biológiai eredmények
Biológiailag hatásosnak azokat a vegyületeket tekintjük, melyek 1 μΜ-os koncentrációban 80 %-nál nagyobb hatással gátolják a radioizotópos ligand kötődését a humán adenozin A3 receptorokhoz a fent ismertetett mérési körülmények között.
A radioizotópos telítési görbe alapján Scatchard analízissel (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949) meghatározzuk az [125I]ABMECA radioligand disszociációs állandóját (Kd) a CHO-hA3 membrán preparátumon. A Kd ismeretében a Cheng-Prusoff képlettel (Y. J. Cheng és W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) kiszámoljuk a vizsgált vegyületek K; állandóit az IC50 értékeik alapján.
Az (I), (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek közül számosán bizonyulnak biológiailag hatásosnak. Leghatásosabbnak az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek szükebb csoportját képező, 2. igénypont szerinti (IA) általános képletü vegyületek bizonyulnak. Ezek Ki értékei 5 vegyület kivételével nem haladják meg a 20 nM-t. Különösen előnyösek a példaképpen megadott molekulák, melyek K, értékei 0,69 nM és 0,19 nM közötti értéket mutatnak. A legelőnyösebb molekulák Kj értékei 0,15 és 0,14 nM.
49/62
A vegyületeknek jó a biohasznosíthatósága és 4 nagyságrendnyi a receptorkötési szelektivitása a humán adenozin Ab A2a és A2b receptor altípusok tekintetében.
Továbbá hatástartamuk intravénás és orális adagolás után hosszabb, ED5o értékük alacsony, toxikológiai és mellékhatás profiljuk előnyös.
A fentiek valószínűsítik az (I) általános képletü vegyületek terápiás alkalmazhatóságát.
50/62

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol
    Rl jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált feni!-, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom, vagy együttesen, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1,3-butadienil-csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy
    51/62 egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű,
    X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR8- csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport - ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;
    n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (IA) általános képletű vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos
    52/62 egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált fenil-, tienil-, vagy furilcsoport, adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot, vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű;
    R9, R10, R1\ és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagy
    R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és R11 együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;
    R6 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminokarbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy karboxicsoport;
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, adott esetben metiléndioxi-csoporttal, vagy egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil-, tienil-, vagy furilcsoport, vagy adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal szubsztituált, egy vagy két vagy három
    53/62 nitrogénatomot tartalmazó, vagy egy nitrogénatomot és egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot és egy kénatomot tartalmazó 5 vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű,
    X jelentése -CH2- csoport, -NH- csoport, -NR8- csoport, vagy kénatom, vagy oxigénatom, vagy szulfocsoport vagy szulfoxicsoport - ahol R8 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport-;
    n értéke nulla, 1 vagy 2 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletü vegyületek, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport;
    R3 jelentése fenil- vagy tienil- vagy furilcsoport;
    R9, R10, R11, és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, hidroxicsoport, vagy halogénatom, vagy
    R9 és R12 jelentése hidrogénatom és R10 és R11 együttesen metiléndioxicsoportot képeznek;
    R6 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport;
    R7 jelentése 4-metoxifenil-, 3-metilfenil-, 3-metoxifenil-, 3-tienil-, vagy 3-furil-csoport,
    X jelentése -NH-csoport - vagy oxigénatom és n értéke 1 -,
    54/62 valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok szerinti alábbi vegyületek: 3-metil-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)benzamid; 4-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3-metoxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; 3,4-metiléndioxi-N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-benzilamino-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-2-karboxamid;
    N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid; 4-metoxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid;
    3,4-metiléndioxi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-benzamid; N-(4-[2-furilmetilaminol-3-ciano-kinolin-2-il)-furán-2-karboxamid;
    N-(4-[2-furilmetilamino]-3-ciano-kinolin-2-il)-tiofén-3-karboxamid, valamint sóik, szolvátjaik, optikailag aktív izomereik és ezek sói és szolvátjai.
  5. 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, sóik, szolvátjaik és izomereik előállítására, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű bisz-savamidot, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, szelektíven hidrolizálunk, kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület szubsztituenseit ismert módon egymásba átalakítjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává, szolvátjává alakítjuk, vagy sójából, szolvátjából felszabadítjuk és/vagy optikailag aktív izomereire bontjuk, vagy az optikailag aktív izomert racém vegyületté alakítjuk.
    55/62
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a szelektív hidrolízist alkoholos közegben oldott alkáli-hidroxiddal, előnyösen metanolban oldott kálium- vagy nátriumhidroxiddal végezzük.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (I) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1 igénypontban megadott - és/vagy sóját, szolvátját optikailag aktív izomerjét, ezek sóját, szolvátját és a gyógyszeriparban alkalmazott egy vagy több segédanyagot tartalmaz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (IA) általános képletü vegyületet - ahol R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 X és n jelentése a 2. igénypontban megadott és/vagy sóját, szolvátját optikailag aktív izomerjét, ezek sóját, szolvátját és a gyógyszeriparban alkalmazott egy vagy több segédanyagot tartalmaz.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
  10. 10. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, alkalmazása olyan kórképek kezelésére, melyek létrejöttében az A3 receptor szerepet játszik.
    56/62
  11. 11. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor ligandként a szív, a vese, a légzőrendszer, és a központi idegrendszer zavarai esetén, az adenozinnak a növekvő daganatos sejtekre gyakorolt védő hatásának gátlására, a hízósejtek degranulácíójának megakadályozására, a citokinek termelődésének gátlására, a szembelnyomást csökkentésére, TNFa felszabadulás gátlására, az eozinofil és neutrofil granulociták, valamint más gyulladásos sejtek vándorlásának megakadályozására, a légcsövek összehúzódásának és a vérplazma érfalon való kijutásának gátlására.
  12. 12. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor antagonistaként, mint gyulladásgátló, antiasztmatikus, antiiszkémiás, antidepresszáns. antiarritmiás, vese funkciót védő, tumor gátló, antiparkinson és kognitív tevékenységet serkentő gyógyászati készítmény hatóanyaga, valamint olyan készítmények aktív komponense melyek használhatók lehetnek az alábbi megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére: szívizom károsodása reperfúzió során, krónikus obstruct!v tüdőbetegség (COPD) és felnőttkori légzési elégtelenség (ARDS) beleértve az idült hörghurut, a pulmonáris emphysema vagy nehézlégzés -, allergiás reakciók (pl. rhinitis, szömörce kiváltotta reakciók, csalánkiütés, scleroderma, arthritis), egyéb autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, Addison kór, Crohn betegség, psoriasis, izületi betegségek, magasvérnyomás, rendellenes neurológiai funkciók, glaukóma és diabetes.
    57/62
  13. 13. Az (I) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X és n jelentése a 1. igénypontban megadott, according to claims 10, 11 and 12 alkalmazása olyan kórképek kezelésére, mint az asthma, COPD és ARDS, glaukóma, tumor, allergiás és gyulladásos megbetegedések, ischemia, hypoxia, a szív ritmuszavarai és vese betegségek, mint aktív komponensek (?).
  14. 14. Az (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazása olyan kórképek kezelésére, melyek létrejöttében az A3 receptor szerepet játszik.
  15. 15. Az (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor ligandként a szív, a vese, a légzörendszer, és a központi idegrendszer zavarai esetén, az adenozinnak a növekvő daganatos sejtekre gyakorolt védő hatásának gátlására, a hízósejtek degranulációjának megakadályozására, a citokínek termelődésének gátlására, a szembelnyomást csökkentésére, TNFa felszabadulás gátlására, az eozinofil és neutrofil granulociták, valamint más gyulladásos sejtek vándorlásának megakadályozására, a légcsövek összehúzódásának és a vérplazma érfalon való kijutásának gátlására.
  16. 16. Az (IA) általános képletü vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, X és n jelentése a 2. igénypontban megadott, alkalmazása A3 receptor antagonistaként, mint gyulladásgátló, antiasztmatikus, antiiszkémiás, antidepresszáns, antiarritmiás, vese funkciót
    58/62 védő, tumor gátló, antiparkinson és kognitív tevékenységet serkentő gyógyászati készítmény hatóanyaga, valamint olyan készítmények aktív komponense, melyek használhatók lehetnek az alábbi megbetegedések kezelésére illetve megelőzésére: szívizom károsodása reperfúzió során, krónikus obstructiv tüdőbetegség (COPD) és felnőttkori légzési elégtelenség (ARDS) - beleértve az idült hörghurut, a pulmonáris emphysema vagy nehézlégzés -, allergiás reakciók (pl. rhinitis, szömörce kiváltotta reakciók, csalánkiütés, scleroderma, arthritis), egyéb autoimmun betegségek, gyulladásos bélbetegségek, Addison kór, Crohn betegség, psoriasis, izületi betegségek, magasvérnyomás, rendellenes neurológiai funkciók, glaukóma és diabetes.
  17. 17. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R3, R . R . R‘, X es n jelentése a 1. igénypontban megadott, according to claims 14, 15 and 16 alkalmazása olyan kórképek kezelésére, mint az asthma. COPD és ARDS. glaukóma, tumor, allergiás és gyulladásos megbetegedések, ischemia, hypoxia, a szív ritmuszavarai és vese betegségek, mint aktív komponensek (?).
  18. 18. A (II) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, R , R , R , R , X és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
  19. 19. A (III) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1, R2, R3, R4, 5 6 8
    R , R , R , X és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése fenilcsoporttól eltérő, ha R és R jelentése hidrogénatom, n=l, X jelentése -NH- csoport, R4 és R5 együttesen 1,3butadienil-csoportot képeznek és R6 jelentése cianocsoport.
    59/62
  20. 20. A (IV) általános képletü vegyületek, ahol R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott.
    Bejelentő helyett a Meghatalmazott
    60/62
HU0200774A 2001-05-31 2002-03-01 Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik HUP0200774A2 (hu)

Priority Applications (30)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200774A HUP0200774A2 (hu) 2002-03-01 2002-03-01 Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik
TW091110975A TWI328581B (en) 2002-03-01 2002-05-24 New compounds
SK1414-2003A SK14142003A3 (sk) 2001-05-31 2002-05-29 Aminochinolínové a aminopyridínové deriváty a ich použitie ako adenozínových A3 ligandov
EA200301317A EA006854B1 (ru) 2001-05-31 2002-05-29 Производные аминохинолина и его применение в качестве лигандов аденозина a
YUP-950/03A RS95003A (sr) 2001-05-31 2002-05-29 Derivati aminohinolina i aminopiridina i njihova upotreba kao liganada adenozinskih a3 receptora
MXPA03010870A MXPA03010870A (es) 2001-05-31 2002-05-29 Derivados de aminoquinolina y aminopiridina y su uso como ligandos de a3 de adenosina.
KR1020037015646A KR100745307B1 (ko) 2001-05-31 2002-05-29 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의 용도
PCT/HU2002/000048 WO2002096879A1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
RU2003137836/04A RU2278112C2 (ru) 2001-05-31 2002-05-29 Производные аминохинолина и аминопиридина и их применение в качестве лигандов аденозина a3
BR0209719-2A BR0209719A (pt) 2001-05-31 2002-05-29 Derivados de aminoquinolina e aminopiridina e seu uso como ligandos de adenosina a3
MEP-186/08A MEP18608A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
AU2002304358A AU2002304358B2 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
NZ529966A NZ529966A (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands
CZ20033510A CZ20033510A3 (cs) 2001-05-31 2002-05-29 Aminochinolinové a aminopyridinové deriváty a jejich použití jako adenosinových A3 ligandů
EP02732985A EP1390349B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
CNB02810840XA CN1257160C (zh) 2001-05-31 2002-05-29 氨基喹啉衍生物和它们的作为腺苷a3配体的应用
IL15885402A IL158854A0 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
CA2448561A CA2448561C (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands
EEP200300574A EE05304B1 (et) 2001-05-31 2002-05-29 Aminokinoliini derivaadid, meetod nende valmistamiseks, neid sisaldavad ravimkoostised ja nende kasutamine adenosiini A3-retseptori ligandidena
HRP20031091AA HRP20031091B1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
JP2003500059A JP4409935B2 (ja) 2001-05-31 2002-05-29 アミノキノリンおよびアミノピリジン誘導体およびそのアデノシンａ３リガンドとしての使用
US10/478,721 US6969723B2 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
PL02366516A PL366516A1 (en) 2001-05-31 2002-05-29 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
ARP020102036A AR036074A1 (es) 2001-05-31 2002-05-31 Derivados de aminoquinolina, las composiciones farmaceuticas que los contienen, el uso de los mismos para la preparacion de una composicion farmaceutica, un procedimiento para su preparacion y los intermediarios empleados en dicho procedimiento de preparacion
TNPCT/HU2002/000048A TNSN03117A1 (en) 2001-05-31 2003-07-08 Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands
MA27388A MA26236A1 (fr) 2001-05-31 2003-11-10 Derives d'aminoquinoline et d'aminopyrridine et leur utilisation comme ligands d'adenosine a3
IS7052A IS2773B (is) 2001-05-31 2003-11-26 Amínókínólínafleiður og notkun þeirra sem adenósín A3-bindlar
NO20035300A NO327710B1 (no) 2001-05-31 2003-11-28 Aminokinolinderivater og deres anvendelse som adenosin A<N>3</N>-ligander
CO03107462A CO5550457A2 (es) 2001-05-31 2003-12-05 Derivados de aminoquinolina
BG108477A BG108477A (bg) 2001-05-31 2003-12-19 Аминохинолинови и аминопиридинови производни и тяхното използване като аденозин-а3-лиганди

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0200774A HUP0200774A2 (hu) 2002-03-01 2002-03-01 Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0200774D0 HUP0200774D0 (hu) 2002-05-29
HUP0200774A2 true HUP0200774A2 (hu) 2005-10-28

Family

ID=89575035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0200774A HUP0200774A2 (hu) 2001-05-31 2002-03-01 Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik

Country Status (2)

Country Link
HU (1) HUP0200774A2 (hu)
TW (1) TWI328581B (hu)

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200774D0 (hu) 2002-05-29
TWI328581B (en) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7709489B2 (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands
JP2011042653A (ja) アデノシン受容体リガンドとして有用なトリアゾロ−キノリン誘導体
JP4409935B2 (ja) アミノキノリンおよびアミノピリジン誘導体およびそのアデノシンａ３リガンドとしての使用
JP2007500689A (ja) アミノキノリン誘導体およびアデノシンａ３リガンドとしてのそれらの使用
KR100725298B1 (ko) 이미다조퀴놀린 유도체
HUP0400302A2 (hu) Amino-kinolin és aminopiridinszármazékok és alkalmazásuk A3 adenozine-ligandként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0102279A2 (hu) A3 antagonista amino-kinolin-származékok, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
HUP0302440A2 (hu) Amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR20070020335A (ko) 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의용도
HUP0402424A2 (hu) Imidazo-kinolin-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HK1077819B (en) Imidazoquinoline derivatives as adenosine a3 receptor ligands
TWI328581B (en) New compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished